CZ116194A3 - 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes, pharmaceutical preparation containing them and process for preparing said compounds - Google Patents
1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes, pharmaceutical preparation containing them and process for preparing said compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CZ116194A3 CZ116194A3 CZ941161A CZ116194A CZ116194A3 CZ 116194 A3 CZ116194 A3 CZ 116194A3 CZ 941161 A CZ941161 A CZ 941161A CZ 116194 A CZ116194 A CZ 116194A CZ 116194 A3 CZ116194 A3 CZ 116194A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenyl
- methyl
- cyclohexen
- substituted
- halogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Oblast techniky · i - _
Předložený vynález se týká nových substituovaných 1 ,.3-c.ykloalkenů a cykloalkanů použitelných jako· farmaceutická činidla, způsobů jejich přípravy, farmaceutických přípravků, které obsahují tyto sloučeniny a farmaceuticky přijatelný nosič: a farmaceutických metod? léčby» Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu: jsou činidly centrálního nervového systému» Přesněji jsou nové sloučeniny podle: vynálezu; dopaminergními činidly»
Dosavadní' stav techniky
Serie substituovaných c.yklohexenů vzorce- 1
(I)
kde R je aryl, 2-r3- neba 4-pyridinyl nebo 2-,3- nebo 4-pyridinyl: substituovaný? nižším alkylem, nižším alkoxyiem nebo. halogenem, 2-, 4- neba 5-pyrimidinyl nebo: 2-,4- nebo 5pyrimidinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2-pyrazin.yl nebo- 2-pyrazinyl substituovaný? nižším alkylem, nižším alkoxylem· nebo halogenem, 2- nebo. 3thienyl nebo 2- neba 3-thien.yl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 2-, nebo 3-furanyl nebo 2- nebo 3-furanyl substituovaný?nižším alkylem nebo halogenem^ 2-,4- nebo 5thiazolyl nebo 2-, 4- nebo 5-thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem,
-2m je nula nebo celé číslo od jedné do dvou,
kde R1 má výše definovaný význam, n je nula nebo; celé číslo od jedné do čtyř· a jejich odpovídající optické isomery, nebo; jejich, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami, vhodné' jako dopaminergní činidla, jsou popsány v US patentu č. 4975445·
Serie? 1-indolylalkyl-4-substituovaný pyridiny1-piperazinů vzorce I
kde R^ ,R^ je H nebo· C^^alkyl.^ r3,R4, R8, R^ jsou H, nižší alkyl, nižší alkoxyl, karmadidová skupina, halogen, CF, nebo thio-nižší alkyl s tou podmínkou,
9 -5 že R a R nejsou oba H,
A je 5-7členný cykloalky1 nebo cykloalkenyl, nebo - (CH^ )n.-CHR5-, n je 1,2 nebo: 3, c·,.· . 1
R7 R , ό7
soli vhodné.' při léčení deprese, úzkostí a panických stavů je popsána v evropské patentové přihlášce EP-345808A.
Nicméně sloučeniny popsané ve výše uvedených odkazech nepopisují ani nenaznačují kombinaci strukturních variací sloučenin podle předloženého vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatou předloženého vynálezu; je sloučenina vzorce z-ch2-y (I) kde R je aryl, 2-,3- n bo 4-pyridinyl neba 2-,3- nebo 4pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižší* alkoxylem, hydroxy nebo halogenem, 2-,4- neba 5-p.yrimidinyI neba 2-,
4- neba 5-pyrimidinyI. substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxylem nebo halogenem, 2-pyrazinyl. nebo
2- pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxylem? nebo halogenem^ 2- nebo 3,-thienyl neba 2- nebo;
3- thien.yl substituovaným nižším alkylem nebo halogenem, 2nebo J-íuranyl nebo 2- nebo 3-íaranyl. substituovaný'nižším alkylem; nebo halogenem, 2-,4- nebo 5-thiazolyl nebo 2-,4- nebo
5- thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 3indolyl1, 2-,3-. nebo' 4-chinolinyl a m je celé číslo; 1,2 neba 3,
kde R a m mají výše definovaný význam, kde R a m mají výše definovaný význam, nebo kde R má výše definovaný význam,
kde R má výše definovaný význam nebo kde R má výše definovaný význam a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelné adiční' sole s kyselinami.
Jako dopaminergní činidla jsou sloučeniny vzorce I vhodné- jako antipsychotická činidla pro léčbu; psychóz jaká je schizofrenie^ Jsou také vhodné jakro antihypertenziva a pro léčba poruch, které odpovídají' dopaminergní aktivaci. Jiná provedení předloženého vynálezu zahrnují léčbu?., sloučeninou vzorce I, hyperprolaktinemie a s ní spojených stavů jako j-'e galaktorhea, amenorhea, menstruální poruchy a sexuální dysfunkce a některých poruch centrálního nervového
-5systémui jako je Parkinsonova choroba aHuntingtonova chorea.
Ještě dalším provedením předloženého vynálezu 'je farmaceutický přípravek pro podání účinného, množství sloučeniny vzorce I v jednotkové dávkové formě při výše uvedených metodách léčby.
Konečně j& předložený vynález veeen na metody přípravy sloučenin vzorce I.
^e sloučeninách obecného vzorce I, výraz nižší alkyl znamená přímý nebo rozvětvený’- uhlovodíkový radikál, mající jeden až šest atomů uhlíku a zahrnující, například’, methyl, ethyl, n-propyl, isoprop.yl, n-butyl, sek-»but.yl, isobut.ylr terč. butyl, n-pent.yl, n-hexyl a podobně.
Výraz aryl znamená aromatický radikál, kterým je fenylová skupina, fenylová skupina substituovaná jedním až čtyřmi substituenty vybranými ze skupiny, zahrnující nižší alkyl, nižší alkoxy, nižší thioalkoxy, hydroxy, halogen, trifluormethyl, amino, nižší alkylamino nebo nižší dialkylamino nebo. 1,3-benzodioxol-5-ylNižší alkoxy a thioalkoxy jsou O-alkyl nebo.,
S-alkyl od jednoho do šesti atomů uhlíku jak je definováno výše pro- nižší alkyl.
Halogen je fluor, chlor, brom nebo joď.
Alkalický kov je kow skupiny IA periodické tabulky a zahrnuje, například, lithium, sodík, draslík a podobně.
Kov alkalických zemin je kov skupiny IIA periodické tabulky a zahrnuje, například,, vépník, baryum, stroncium, hoř čík a podobně.
-6Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce I zahrnují' soli odvozené od netoxických anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková, dpsičná, fosforečná, sírová, bromovodíková, jodovodíková, fosforitá' a podobná, jakož i: soli odvozené od organických kyselin jako K jsou; alifatické' mono- a dikarboxylové kyseliny, fenyl-substituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny, alkandioové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické' a aromatické sulfonové kyseliny atd. Takové soli zahrnují' sulfáty, pyrosulfáty, hydrogensulfáty, sulfiťy, hydrogensulfity, nitráty, fosfáty, monohydrogenfosfát.y, dih.ydrogenfosfáty, metafosfáty, pyrofosfáty, chloridy, bromidy, jodidy, acetáty, propionáty, kapryláty, isobutyráty, oxaláty, malonáty, sukcináty, suberáty, sebakáty, fumaráty, maleáťy, mandeláťy, benzoáty, chlorbenzoát.y, methylbenzoáty, dinitrobenzoáty, ftaláty, benzensulf onáty, toluensulf onát,y, f en.ylacetáty, citráty, laktáty, maleáty, tarťráty, methansulfonáty a podobně. Přijatelné jsou také soli aminokyselin jako jsou arginát.y a podobně a glukonáty, galakturonát.y (viz např. Serge S.M. a spol..,. Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, vol.66, str.1-19 (1977))·
Adiční soli uvedených bázických sloučenin se připraví kontaktem· volné báze s dostačujícím· množstvím požadované kyseliny za vzniku soli obvyklým způsobem. Forma volné báze může být regenerována kontaktem solné formy s bázf a izolací volné báze obvyklým způsobem. Volné formy báze se liší oď jejich solných forem: poněkud v určitých fyzikálních vlastnostech jako je rozpustnost v polárních rozpouštědlech, ale jinak: jsou soli ekvivalentní jejich odpovídajícím volným bázím pro účely předloženého vynálezu.
Některé sloučeniny podle předloženého vynálezu: mohou existovat v nesolvatovaných formách jakož i v solvatovaných formách, zahrnujících hydratované formy. Obecně jsou sol
-7vatované formy včetně hydratovaných forem ekvivalentní nesolvatovaným formám a jsou hodnoceny jako vyhovující a spadající do rozsahu vynálezu.
Některé ze sloučenin podle předloženého vynálezu vykazují asymetrické uhlíkové atomy (optická centra), racemát.y jakož i individuální' enentiomery jsou zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu. V souladu s tím mohou některé sloučeniny existovat jako směs cis a trans isomerů nebo jako individuální cis a trans isomery. Směs isomerů jakož i individuální isomery jsou zahrnuty v rozsahu, předloženého vynálezu·.
Preferované sloučeniny vzorce I jsou ty, kde R je fenyl, fenyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkox.ylem, nižším dialkoxylem, halogenem, hydrox.ylem·, dihydroxy, amino, nižšín alk.ylamino, nižším dialk.ylamino
2- neba 3-pyridyl , 2- nebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem,
2- neba 3-thienyl, 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižšíhr. alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenam,
2- ,3- nebo 5-pyrimidinyl, 2-,3- nebo 4-chinolinyl,
3- indol.yl nebo m je celé čísla
kde R je definován výše.
Jiným preferovaným provedením jsou sloučeniny vzorce
I, kde
-8R je fenyl, fenyl substituovaná para-halogenem, para-methox.y, ortho nebo para nižším alkylem, para mono- nebo dfnižší alkylamino, 2- nebo 3-pyridyl, 2- nebo 3-thienyl, 5-pyrimidinyl, 3-chinolinyl, 3-indolyl' nebo:
kde R má výše definovaný význam·.
Dalším výhodným provedením jsou sloučeniny vzorce I, kde
R je fenyl, fenyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, nižším dialkoxylem, halogenem, hydroxylem, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino, 2- nebo 3-pyridylem,. 2- nebo 3-pyridylem substituovaným nižším: alkylem·, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2nebo 3-thienyl, 2-nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem. nebo halogenem1, 2-,3.- nebo 5-pyrimidinyl, 2-,3- nebo; 4-chinolinyl, 3-indolyl nebo
0' m je celé číslo 1 nebo 2 a Ϊ je -N
Ν'-R kde R má výše definovaný význam.
-9Dalším výhodným provedením jsou sloučeniny vzorce
I, kde
R je fenyl., fenyl substituovaný para-halogenent, para-methoxy nebo para nižším alkylem, para mono- nebo di nižší alkyl amino·, 2- nebo 3-pyridylem., 2- neba 3-thienylem, 5-pyrimidinylem, 3-chinolinylem, 3-indolylem nebo
m je celé číslo 2 a X je? -N^_^N-R kde R má výše definovaný významZvláště výhodné jsou; :
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-feny1-1-/(3-fenyl-3-cyklohexen-1yl)methyl/pyridin, ( + )-1 , 2,3.,.6.-tetrahydro-4-fenyl-1-/(3-f enyl-2-cyklohexen+1-yl) methyl/pyridin, (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-//3-(2-thienyl)-3-cyklohexen-1-yl/methyl/pyridin, (+)-1 ,2,3-, 6-tetrahydro-4-fenyl-1 -//3- (2-thienyl)-2-c.yklohexen-1-yl/methyl/pyridln, (+) 1 -//3- (4-fluorof enyl )-3-cyklohexen-1 -yl/methyl/-1 , 2,3, βίε trahydro-4-f enylpy ridin, ( +)-1 -//3-(4-fluorfenyl)-2-cykloftexen-1 -yl/methy1-1 ,2,3,6tetrahydro-4-fenylpyridin, (+,)-1 -/(3-f enyl-3-cyklohexen-1 -yl )methyl/-4- (2-pyridinyl-)— piperazin, ( +)_i-/(3-fenyl-2-cyklohexen—1 -yl)methyl/-4-(2-pyridinyl )piperazin,.
( + )-1 _//3_ (4-f luorf enyl )-3-c,yklohexen-1 -yl/methyl/-4- (2pyridinyl )piperazin,
-10(+,)-1 -//3- (4-fluorf enyl )-2-cyklohexen-1 -yl/methyl/-4- (2pyridinyUpiperazin, (+)-1 ,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-/(3-fenyl-3-c.yklohexen1-yl )meth,yl/pyridin a (-)-1 ,2,3,6-tetrah.ydro-4-f enyl-1 -/(3-f eny 1-3-c.yklohexen-1 -yl) — methyl/pyridin, (R)-1 -//3-(4-chlorfenyl)-3-cyklohexen-1 -yl/methyl/-1,2,3,6tetrahydro-4-fenylpyridin-monohydrochlorid, (R)-1 -//3-(4-chlorfenyl)-2-cyklohexen-1 -yl/methyl/-1,2,3,6tetrahydro-4-fenylpyridin, (R)-1 -//3- (4-fluorf enyl )-3-cyklohexen-1 -yl/methyl/-1 ,2,3,6tetrahydro-4-fenylpyridin, (R)-1 ,2,3,6-tetrahydro-/3- (4-methylf enyl )-3-cyklohexen1-yl/methyl/-4-f enylpyridin.,.
(R)-1 ,2,3,6-tetrahydro-4-feny1-1-//3-(2-thienyl)-3-cyklohexen>1 -yl/me thyl/pyridin-monohydrochloriď, (R)-1 ,2,3,6-tetrahydro-4-feny1-1 -//3-(2-thienyl)-2-cyklohexen-1 -yl/me thyl/p.yridirr-monohydrochloriď, (R)-1 ,2,3,6=tetrah.ydro-1 -//3- (4-methoxyf enyl )-3-c.yklohexen1 -y1/methyl/-4-fenylpyridin-monohydrochloriď, (R43-/5-/(3,6-dihydro-4-fen.yI-1 (2ff)-pyridinyl )methyl/-1cyklohexen-1-yl/pyridin-monohydrochlorid, (r)-3-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl)methyl/-1cyklohexen-1-yl/pyridin-dihydrochlorid, (R)-1 ,2,3,6Ttetrahydro-1 -//3- (2-methylf enyl )-2-c.yklohexen1-yl/methyl/-4-fenylpyridin, (R)-1 ,2,3,6-tetrahydro-l-//3-(2-methylfenyl)-3-cyklohexen1 -yl/methyl/-4-fenylpyridin, (R)-5-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl )methyl/1 -cyklohexen-1 -yl/pyrimidinr-monohydrochlorid, (R)-5-/3-/(3,6-ďihydro-4-fenyI-1 (2H)-pyridinyl )methyl/-1cyklohexen-1-yl/pyrimidin-dihydrochlorid,
1(R)-1,2 *3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-//3-(3-thienyl)-2-cyklohexen-1-yl/methyl/pyridin, (R)-4-/5-/(3 r6-dihydro-4-feny1-1 (2H)-pyridiny!) methyl/1 -cyklohexen-1-yl/-N*N-dimethylbenzenamin , (R)-4-/3-/(3,6-dihydro-4-f enyl-1 (2H)-pyridinyl )meth,yl/-1 cyklohexen-1-yl/-N,N-óimethylbenzenamin, (R)-3-/5-/( 3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2ff) pyridiny! )methyl/-1 c.yklohexen-1 -yl/chinolin, (R)-3-/3-/(3,6-dih.ydro-4-f en.yl-1 (2H)-pyridinyl)methyl/-1 c.yklohexen-1 -yl/chinolin, (R)-1 -//3- (1 , 3-benzodioxol-5-yl)-3-cyklohexen-,T.-yl/methyl/1,2,3,6.-tetrahydro-4-f enylpyridin-monohydrochlorid, (1S-cis )-N~/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl)methyl/cyklohexyl/benzamid, /IR-cís )-1 ,2,3,6-tetrahydro-4-fen.yl-1 -/(3-f enylcyklohexyl ) — methyl/pyridin-monohydrochlorid, (1 R-trans )-1 ,2 ,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -/ (3-f enylcyklohexyl )methyl/pyridin-monohydrochloridy (R)-1 -/(3,-fenyl-3-cyklohexen-1 -yl)meth.yl/-4- (2-pyridinyl )piperazin, (+)-1 -fenyl-4-/(3-f enyl-3-cyklohexen-1-yl )methyl/piperazindihydrochlorid, (+)-2-/ 4-//3-f enyl-3-cyklohexen.-1 -yl) methyl/-1 -piperazin.yl/pyrimidin * (+.)-1 ,2,3,6. tetrahydro-1 -/(3-f enyl-3-cyklohexen-1 -yl )meth.yl/4-(2-thienyl)pyridin-monohydrochlorid, (+,)-1 -/(3-fenyl-3-cyklopenten-1-yl )methyl/-4- (2-pyridinyl )piperazin a (+)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl) methy 1/1 -cyklohexen-1-yl/-1H-indol nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami.
Nejhodnotnější je; (+)-1,2,3,6-teťrahydro-4-fenyl-1-/(3I
-12f enyl-3-c,yklohexen-1 -yl )methyl/pyridint
Sloučeniny vzorce I jsou cennými dopaminergními činidly- Použita testy dokládají, že sloučeniny vzorce I vykazují dopaminergní aktivitu:. Sloučeniny vzorce I byly těsto- \ vány na jejich schopnost inhibovat lokomotorickou aktivitu myší a krys, byla měřena jejich antipsychotická aktivita podle studie- popsané J.R.^cLean-em· a spol., Pharmacology7, Biochemistry and Behavior, vol-8, str.97-99 (1978), na jejich schopnost vázat se k dopaminovým receptorům měřením jejich inhibice vazby /^H/spiroperidolu v receptorové studii popsané; D.Grigoriadisemi a P..Seemanem, Journal ofT N-eurochemistry- vol.44. str.1925-193? (1985) a na jejich schopnost ovlivňovat dopaminovou syntézu: u krys podle protokolu popsaného? J.R. Walt ersem.· a R-H.Rothenr, Naunyn-Schniedeberg's Archives of Pharmacology, vol.295, str.5-14 (1976). Výše uvedené zkušební metody jsou zde zahrnuty jako odkazy. Údaje? v7 tabulkách představují dopaminergní aktivitu reprezentativních sloučenin vzorce I.
ι
| P | |||
| G | >3 | ||
| ω | ro | ||
| O. | S3 | ||
| o | CO | 33 | |
| á) | G | > | 3 |
| o | P | \ | |
| P | c. | -to | |
| JO | cn | > | — |
| P | \ | O | O |
| JO | K | i—) | trs |
| g m | O | O | |
| P | 30 | p |
I a
| 3 | CO CU r\ | cl M | |||
| M tí | O > | 33 | cn >2 f , | ||
| to | O | ΞΙ | b3 | ||
| ro | 34 | 34 | |||
| o | N | 6J | 34 | \ | |
| w | O | Ό | bO | ||
| •3 | a | P | 13 | a | |
| ft | G | ||||
| co | >> | 3 | o | ||
| —· | 3 | cn | c | ·— | |
| OS | |||||
| XO | |||||
| 3 | 1 | 1 P | |||
| ,_ | o | P | CL | ||
| * | 34 | 34 | P | ||
| G | O | 3 | SP | - | |
| P | *—1 | xn | bfl | ||
| w | <Q) | >2 | 34 | ||
| —' | to | 34 | a | \ | |
| O | O | bO | |||
| l-l | •P | P | 3 | a | |
| ro | G | — | |||
| <3 | Ή | O | c | ) | |
| O | JO | P | -P | trs | |
| G | G | o | •H | O | |
| O | •P | a | > | W |
MO
I
N >
G •H g
to
XJ 3 O t—t cn
CO >
| •H | |
| -P 34 3 | 3 |
| XO | G P |
| 34 | G |
| o | to |
| •H | xo |
| bfl | 3 |
| o | o |
| <—1 | i—1 |
| o | cn |
| P cn |
CCS 33
CO •—I Ή
34 ro m co >G *
E-c řb XO
CM trs o
o
CM
M
O
CM
O
CM
O
M m os i i
| o | o |
| o | os |
| p | o |
| *x | •X |
| o | o |
| kO | trs | CO | '‘O >3 | CM |
| •X | - ro | ** | ||
| ,— | CM | — | CM +-> | M |
| >5 x: P to | iH >í | |||||||||||||
| 1 | I O | |||||||||||||
| i f—{ | a | 1 | 1 | 1 P | 1 G | 1 P | 1 c | H Ud | ||||||
| >. | <—1 | >3 | p | >2 | to | rš | to | r-*b | ||||||
| G | >5 | G | >3 | c | X | G | X | O | ||||||
| to | I | to | 1 | to | o | to | to | 1 | 1 | |||||
| Cp 1 | 1 | Cp | | | | 1 | ro o | Cp 1 | ro o | ΠΊ 1 | MO | G | ||||
| 1 | 1 tí | -4- | G | •Μ- | i—1 | 4 | i—1 | m | P | |||||
| I | G) | | | to | Ι | 34 | 1 | 34 | r—í | 33 | |||||
| o | N | O | O | ř? | o | >3 | >0 | CM | •H | |||||
| ř-t | Q | G | to | G | O | G | CO | *- | £-r | |||||
| x; | 33 | JO | 33 | 1 | 33 | 1 | <P | *“ | ||||||
| >X | o | O | >> | ΡΊ | Q | >3 | CM | 1 | cx | |||||
| JZ | rH | ro | P | ro | 1 | P | JO | 1 | £-4 | \ | H | |||
| G3 | 2d | 3 | 34 | 3 | 33 | 3 | ~~ | O | t | |||||
| >> | G | >> | G | P | p | G | P | r-*3 | c | |||||
| +-> | o’ | P | O | P | G | -P | >3 | rH | ro | <D | ||||
| Φ | I | to | 1 | c | to | G | >3 | to | G | -P | ch | |||
| 4-2 | P | CM | -P | P | to | CL | -P | to | i | to | 1 | |||
| I | 1 | I | 1 | Ό | 1 | P | \ | 1 | »r4 | a | ||||
| kO | f4 | MO | P | P | MO | ro | P | MO | ro | 1 | ||||
| >-> | >3 | G | — | P | >3 | *x | P | 1 | P | o | ||||
| m | C | Γ3 | G | >> | m | 1 | ro | i i | m | >3 | H | |||
| o | to | cl | «» | CM | P | ·* | CM | \ | 1 | Ό | ||||
| CM | CM | <P | \ | CM | '— | to | CM | '— | e | \ | -— | ^5 | ||
| I | •H | I | P | •X | 1 | a | ♦* | 1 | P | 1 | 1 | JX | ||
| __ | γ*Ί | P| | >3 | ,— | m | \ | »— | C | 33 | X— | G | cú | ||
| •rH | 1 | ro | 1 | \ | *—I | 1 | \ | •P | 1 | to | ř-e | |||
| \ | G | \ | -P | \ | >3 | \ | G | 4-> | ||||||
| Ti | Pl | 1 | to | Ti | 1 | 1 | 4-1 | 1 | >3 | 4-1 | to | ω | ||
| CL | a | «— | — | CL | JO | H |
cO s- CM
Cfl
CM
Příklad sloučenina inhibice loko- % působení inhibice motorické akti- na mozkovou /^H/spiroperivity u myší syntézu dopaminu dolové vazby
o
H bo
Λί — —
CQ \ St- VO >5 bO I i tí a x
o o -'S· o
co
Lf\
I
| a l-l | |||
| ho | |||
| Λί | ir\ | OJ | |
| OA | co | ||
| taC | — | ·* | |
| a | OJ | o |
o ir\ β
M
I vO
CT\ ooj o
M·
I
| | | CO ·* C\J | 1 c ω | I χ—χ «-Η | 1 G Φ | 1 ř—| | 1 | |||||||||
| Od | X | X | >> | CO | 1 | OJ | ||||||||
| I | G | ω | g | Φ | G | 1 | 'ř | 1 | ||||||
| I | •H | jg | •r4 | X | Ή | ,—X | 1 | z~' | J | G | ||||
| χ—I | \ | Ό | o | Ό | o | Ό | '—1 | \ | <—1 | \ | ||||
| r—1 | •H | *—1 | -H | i—4 | •H | i—l | G | >7 | i-4 | td | ||||
| c | >5 | tí | Λ1 | tí | tí | c | >- | •H | G | >5 | C3 | |||
| Φ | XI | >> | >ϊ | >5 | >» | >> | Φ | X | tj | Φ | X | O | ||
| <4-t | -tí | a | O | a | O | a | «η | -tí | G | <η | -tí | Φ | ||
| φ | r-4 | 1 | 1 | 1 | 1 | tí | Φ | C-. | tí | Φ | o- | |||
| o | s | co | OJ | OJ | OJ | o | a | Φ | o | .a | •rl | |||
| 3 | \ | tí' | I | ____ | 1 | — | 3 | \ | a | o | O- | |||
| —1 | 0) | r“4 | 1 | h4 | | | *—i | i—1 | tH | •—1 | «—í | ||||
| «Η | >5 | β | >ϊ | >> | •<a- | a | >s | a | Ch | >5 | rH | |||
| I | | | 1 | tí | 1 | C | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | >> | |||
| •'tf- | ·*!· | Φ | \ | Φ | \ | -— | <—( | -tf- | — | c | ||||
| --- | I | 1 | «Η | <H | r—1 | 1—' | 1 | 1 | •H | |||||
| I | G | o | 1 | >> | 1 | >5 | 1 | G | G | 1 | G | |||
| co | φ | tí | co | X | G | co | X | G | O | Φ | t4 | co | Φ | •H |
| \ | Ό | -tí | t4 | -tí | t4 | X | Ό | \ | X | O | ||||
| \ | φ | >5 | \ | Φ | N | \ | Φ | S3 | \ | φ | -H | \ | Φ | |
| 1 | X | x | 1 | a | CO | 1 | a | CO | 1 | X | tí | 1 | X | Ο- |
| o | CO | x—x | tí | tí | o | '— | o | Ι | ||||||
| I | r—i | tí | T | Ή | Φ | 1 | ř-i | Φ | 1 | i-4 | a | 1 | Ή | Od |
| -tí | >x | a | >5 | a | Λ1 | 1 | X | |||||||
| +Ϊ | >5 | Φ | 7i | 1 | ♦H | +1 | 1 | •r4 | +1 | >> | OJ | +1 | >> | 1 |
| O | -tí | T— | a | a | x—x | O | >—' | O |
m g co to co to
Příklad sloučenina inhibice loko- % působení' inhibice č_ motorické: akti- na mozkovou /^H/spiroperivity u myší syntézu· dopa- dolové vazby
| r~CJ | o OJ | |
| - | OJ | M- |
| o | fe | |
| ir\ | o | o |
O t—I
| Ctí | |||
| co | H | ||
| >> | |||
| tí | et | ||
| 44 | bQ | ||
| 44 | |||
| 3 | \ | o | Μ |
| b0 | LO\ | on | |
| 3 | a | + | 1 |
| tí | |||
| o | |||
| a | r— |
Ptí
H bo \
bO o jo
-em jo
M
OJ on
CJ o τ- tr\ MO w
to\ ril II
| 1 | o | ca | O | 3 | |||||||
| rH | 1 | 1 | 1 | *—I | c. | 1 | ·—1 | tí | |||
| í>- | i—1 | 44 | -tí | O | 44 | -tí | |||||
| tí | r-H | >5 | h| | >> | φ | tí | í-n | Φ | |||
| Φ | tí | >5 | O | -tí | TO | o | -tí | ||||
| Ch | 1 | ω | 1 | 1 | 1 | >ϊ | 1 | 1 | |||
| 1 | ,— | <H | «— | on | J0 | 44 | OJ | JO | |||
| m- | 1 | 1 | 1 | 1 | Λ | o | 1 | — | |||
| l | tí | m- | tí | r-* | on | C | on | ||||
| o | Φ | 1 | ω | »—H | « | O | -H | — | |||
| tí | X | o | x | >> | OJ | a | CJ | ||||
| TO | ω | tí | φ | tí | - | 1 | G | — | |||
| >- | .tí | TO | 44 | ω | -— | c | ω | '— | G | ||
| 44 | o | >> | o | <H | 1 | -H | <H | 1 | *rA | ||
| tí | 1—1 | 44 | Ή | tí | \ | TO | tí | \ | TO | ||
| tí | 44 | cc | 44 | O | Ή | -H | o | Γ—1 | •rH | ||
| -tí | >> | tí | >5 | >—1 | >> | tí | <—1 | tí | |||
| Φ | O | -tí | O | 44 | 44 | 44 | 44 | ||||
| -tí | 1 C | ω | L | tí | O | -tí | Cl | O | -tí | CL | |
| 1 | on -η | +-> | on | -H | 1 | Φ | •—1 | 1 | ω | <—i | |
| JO | 1 Ό | 1 | 1 | TO | M | a | M | a | >> | ||
| •s | rH Ή | JO | <—1 | •H | — | \ | tí | '— | G | ||
| m | ΪΗ tí | >> | tí | 1 | iH | ω | 1 | Γ—I | Φ | ||
| - | G >> | on | tí | >> | on | >s | C-i | on | <h | ||
| OJ | Φ CL | r. | Φ | CL | \ | 1 | 1 | \ | 1 | 1 | |
| tí, \ | OJ | <H | \ | \ | Τ- | Μ- | TO | \ | Μ- | ||
| ,— | 1 M | — | 1 | 1 | Ι | Ι | nt | 1 | 1 | Ι | |
| 1 | on >> | Τ- | on | >> | ·— | tí | O | ί- | .— | c | O |
| χ—S | — 44 | Ι | 44 | 1 | φ | tí | ο | 1 | Φ | tí | |
| J | \ -tí | \ | -tí | X | TO | *—1 | X | TO | |||
| + | i oj | 1 | 1 | 0) | Ctí | ω | >> | 44 | Ctí | Φ | ΪΗ |
| — a | --- | a | — | 44 | 44 | O | —' | 44 | 44 |
(R)-1-//3-(4-f luorf enyl )-3-c.yklo- 4,0 -74 0,076 hexen-1 -yl/methyl/-1 , 2,3,6-te trah.ydro-4fenylpyridin
LO
JO <
Příklad sloučenina inhibice lokomo- % působení inhibice'
č. torické aktivity na mozkovou- /^H/ spiroperiu myší syntézu dopa- dolové vazby
| σ\ | o | |||
| co | r- | *— | ||
| o | »— | o | V— | |
| IT\ | — | X. | ||
| o | o | o | o | |
| t—) | ||||
| h, | ||||
| n | M | |||
| G | ||||
| 24 | ho | |||
| 24 | ||||
| 3 | \ | OJ | g- | co |
| hO | ir\ | ir\ | ||
| 3 | 6 | 1 | 1 | 1 |
| G | ||||
| •H | O |
a — ho \
hO s
o
IT\ o
w b-eI h-
| co | 40 | ir\ | r-1 | ||||||||
| o | , - | __ | o | 1 r—4 | |||||||
| 1 | >? | ||||||||||
| \ | TO | 2tí | |||||||||
| i—H | •G | -G | |||||||||
| >5 1 | G | Φ | |||||||||
| O | a | ||||||||||
| r—i | 1 | ||||||||||
| 1 | 1 | TO | 1 | 1 | 2tí | -á | |||||
| »—1 | G | Ή | ř—i | G | O | — | >> | ||||
| >> | Φ | G | řs | Φ | O | 1 | 1 | ||||
| 1 | c | X | O | G | X | G | rg | ||||
| o | 1 | φ | Φ | »—i | φ | Φ | TO | X. | 1 | ||
| <-1 | <—1 | 2tí | 2tí | 2tí | >7 | \ | G | ||||
| 1 | 24 | >> | t | O | O | 1 | O | 2tí | 1 | Φ | |
| Τ- | >> | c | -'j· | r—i | O | <± | —) | O | X— | X | |
| Ι | O | Φ | 1 ó | 24 | G | 1 | 24 | C | 1 | Φ | |
| ó | 1 | >5 | o | >5 | O | o | 2tí | ||||
| u. | rg | 1 | g | O | >> | G | O | a | G | O | |
| TO | I | ^r | TO | 1 | 2tí | TO | 1 | 1 | TO | i—1 | |
| >ϊ | x^ | < | >> | rn | O | >> | C\l | G | >> | 24 | |
| »—) | 2tí | 1 | G | 2tí | 1 | •H | 2tí | >r | |||
| ffl | >= | Ή | CO | x-^ | O | 3 | TO | CO | O | ||
| G | 3 | >> | G | <-4 | a | G | f—4 | •G | G | 1 | |
| -G | φ | X3 | +J | >> | 1 | -G | G | -G | rn | ||
| Φ | <g | -G | Φ | G | G | Φ | c | >> | Φ | 1 | |
| -G | <—1 | Φ | -(-> | Φ | •G | -G | Φ | Ctí | -G | X— | |
| 1 | a | 1 | •G | Ό | 1 | ♦rH | \ | 1 | ÍG | ||
| 40 | 2tí | \ | 40 | _r^ | •G | 40 | 2tí | Ή | 40 | y- | |
| — | •G | <—1 | - | 4-> | G | -G | >> | — | G | ||
| rg | Φ | >> | rg | 1 | >5 | rn | 1 | 2tí | rn | Φ | |
| a | 1 | *» | C\l | Ctí | - | C\J | -G | — | Ch | ||
| cu | 1 | tí | C\J | x | \ | C4 | —' | Φ | C4 | >> | |
| — | •á | 1 | T~í | ·. | 1 | »—i | 1 | a | — | X | |
| .— | '—X | g | TO | 1— | rg | >> | m | \ | r— | o | |
| 1 | 1 | ω | •H | 1 | \ | 2tí | 1 | \ | i—1 | 1 | 2tí |
| x-^ | rn | X | G | \ | -G | X— | >> 1 | •G | |||
| Ctí | \ | Φ | ^5 | Otí | 1 | Φ | 0tí | 1 | Qtí | Φ | |
| '— | \ | utí | cx | — | a | — | ·— | '— | a |
CO o
4-fenyipyridin-monohydrochlorid
-1 7· ι
| X | |||||
| tí | >5 | ||||
| to | -9 | ||||
| PX | to | 3 \ | |||
| o | ca | ||||
| to | tí | > | b- | ||
| o | ♦i—i | — | Cd | ||
| X | PX | Xl) | O | CO | co |
| X | co | > | tr\ | o | o |
| •iH | \ | O | o | ||
| x | X | *—1 | t—1 | o | o |
| C X | o | ||||
| •H | X |
to tu Dl
| X | 3 O | 1 o | tí dd | H | ||
| tí | > | XJ | ** | |||
| to | O | 3 | ho | |||
| -O | dd | 3 | dd | b- | ||
| o | Cd | td | 3 | tr\ | ||
| CO | O | X3 | tí | bO | co | co |
| 6 | X | •rd | a | 1 | 1 | |
| px | C | ε | ||||
| ca | tu | ca | o | |||
| c | co | PX | -- |
| 1 o | 1 X x | PX H | |||
| dd | dd | — | |||
| o | ca | Ή | ho | ||
| <—1 | xo | dd | |||
| XU | >5 | ||||
| OJ | dd | a | ho | <— | |
| o | o | ε | o | o | |
| X | X | 3 | |||
| X | tí | — | o | o | |
| •H | O | >> | o | ||
| X | x | X | IfX | ||
| tí | o | X | tí5 | ||
| X | ε | > |
cd
XJ α
tí já ο
χ ca tí tí ω
xj
O co tu x
| 1 f—) | 1 o Ή | -X) tí o »—1 X | 1 X | 1 o X | X X tí o | X to ε 1 cd | 1 x 1 | |
| r—Í >> | xa > o | |||||||
| tu | X | o | tu | dd | '—1 | 1 | X | X |
| G | tu | o | c | tu | X | X | X | X |
| ω | O | tí | <3 | o | CJ | \ | (3 | tí |
| <χ | 1 | X | X | 1 | o | \ | ε | o |
| 1 | t» | I | ,_ | tí | 1 | \ | '—C | |
| •V | f | X | xj· | 1 | X | — | X | X |
| 1 | \ | o | 1 | \ | 1 | tu | o | |
| o | r-H | tí | o | <—1 | X | o | 1 | o |
| tí | >5 | o | tí | >x | X | tí | ·— | tí |
| 03 | X | ε | X | X | X | X | 1 | X |
| >» | 4-» | 1 | tu | X | 1 | tu | c | tu |
| X | OJ | c | X | <3 | tí | X | to | X |
| jřl | ε | X | X | S | X | ca | K | o |
| T3 | X | X | —. | X | tí | to | G | |
| 1 | rH | Ή | 1 | X | X | X | X | o |
| X> | tí | M0 | >s | tí | <3 | o | a | |
| c | ř>> | — | c | tu | X | 1—i | I | |
| X | Ή | cx | X | X | tx | 1 | X | c |
| Ό | \ | — | X | \ | d3 | >i | X | |
| \ | Ή | »—1 | X | i—1 | — | o | X | |
| 1 | tí | >5 | 1 | tí | >> | X | 1 | X |
| irx | t^ | 1 | (X | X | 1 | — | Cd | tí |
| \ | PX | \ | cx | r— | Cd | 1 | tu | |
| l | | | 1 | 1 | 1 | 1 | — | ' | cx |
| X | c | X | tí | Τ- | X | X | ||
| 1 | X | to | 1 | K | <3 | Ι | tu | tu |
| OJ | X | x-χ | cd | X | G | c | ||
| Cd | ω | Cd | —' | <3 | cd | to | to | |
| X | x- | X | —' | ch | Ch |
| Cd | |||
| — | χ4 | ||
| 1 | tu | ||
| X | 1 | ||
| \ | |||
| \ 1 | 1 tí | ě | |
| to | |||
| 1 | X | to | |
| o | to | tí | |
| tí | X | •rM | |
| X | o | ||
| tu | X | ||
| X | dd | tí | |
| ca | >2 | tu | |
| tí | o | PX | |
| X | 1 | r—| | |
| <3 | X | tu | |
| X | 1 | tí | |
| co | 1 | s~Ί | to |
| X | 1—í | X | |
| ca | - | >> | 1 |
| tí | X | c | X |
| X | — | to | 1 |
| tí | Cd | X | \ |
Φ ** '—( '—i
XJ — >5 tu
I -tí -tí
O X X ,—i cd oj co ' £ me ca x μ ca l-{ I-1 dd
-O X ca x ·
H PX *J ca cm cd x
Přiklaď sloučenina inhibice loko- % působení inhibice
č. motorické akti- na mozkovou /^H/spiroperivity. u myší syntézu do- dolové vazby o co ir\ ro o oi—i * o
— ro ir\ ir\ cm o w
>5 c
ká
G
-r4 a
as cu
CL,
H4 bO taO €
O co οι bO
Λί \
bO a
o
LT\ o
W ts
O ro
CM
GG i—1 CM >I
I
Ή
L.
>ϊ
I CU — \ GG >—1 CM
I
I \
rH >5
JG
4J <D a
te >H CM >5
I i <—i
| a | ·- | J. G | I | ř-r | | | 1 | |||||
| 1 ř-H | 1 G | 1 řH | 1 rH | I | 1 | 1 G | |||||
| 0) | rO | ω | >> | 1 | >> | <D | |||||
| c | x | c | X | c | G | c | X | ||||
| ω | <D | OJ | o | a> | CD | <D | CD | ||||
| «Η | JG | TG | ch | JG | Ch | X | ch | JG | |||
| I | o | u4 | I | o | 1 | CD | 1 | o | |||
| θ' | —í | C. | nj· | —1 | éř | JG | Ťř | rH | |||
| ι | O | 1 | 1 | o | J | J4 | |||||
| o | >> | Ή | o | >5 | O | >—1 | o | >s | G | ||
| Ci | O | JG | c, | O | TG | Ci | Ci | O | 44 | ||
| TG | 1 | o | TG | 1 | TG | TG | 1 | a | |||
| >> | o | >s | M | >> | O | >5 | .— | CO | |||
| JG | 1 | C. | JG | i | C | JG | 1 | JG | 1 | G | |
| *tH | \ | na | -r4 | \ | O | CO | CM | •H | \ | (D | |
| no | ř-4 | >> | TG | Ή | i—i | Cl | 1 | TG | i-4 | N | |
| 1 | >; | JG | | | řo | JG | -H | 1 <o | >5 | C | ||
| CO | JG | o | CO | JG | O | <D | r4 | JG | CD | ||
| - | -h | G | 4-» | o | •H | — | Ή | JG | |||
| ro | Φ | o | ro | cu | C. | 1 | c | co | (D | 1—í | |
| —- | a | a | —, | a | TG | co | CD | '— | a | h? | |
| 1 | \ | •H | JG | ||||||||
| 1 | ř-4 | c | 1 | JG | n | JG | 1 lr\ | J4 | -H | ||
| cr\ | >> | tH | rO | >5 | •H | -H | >5 | <D | |||
| \ | G | tG | \ | G | TG | CM | 1 | s | \ | c | a |
| 1 | •H | •H | 1 | H | 1 | k | ro | tr4 | 1 | •rH | •i4 |
| to | TG | s | tó | TG | C | i— | TG | xt | TG | TG | |
| 1 | -H | »rM | 1 | •r4 | H | i | 1 | t4 | 1 | •r4 | 1 |
| C, | Cl | Ci | TG | s—' | ro | Cl | — | C, | Z. | ||
| « | >5 | K | >> | Ή | K | \ | >5 | K | >s | ·» | |
| '— | Cu | CU | Cu | a | \ | Cu | — | Cu | Z. |
Vfffl
V
ITC co c,4.
(1 S-cis )-N-/-3-/(3 r6-dih.ydro-4-f enyl1 (2H)-pyridin.yl )methyl/cyklohexyl/benzamiď
-20Příklad sloučenina inhibice1 loko- % působení' inhibicer
č. motorické akti- na mozkovou /^H/spiroperivity u myší syntézu do- dolové vazby
| - | rí- | VO | M- | |||
| o | r- | 0- | o- | OJ | LT\ | o |
| tr\ | o | 00 | o | -ί- | >- | |
| O | — | — | — | - | v— | |
| H | o | o | o | ο | o | * |
| w | ||
| >5 | tú | |
| íj | M | |
| 44 | o | |
| 3 | ho | o |
| 44 | «— | |
| 3 | \ | 1 |
| C | hO | |
| •H | a | |
| a | ||
| C0 | o | |
| a |
oC\l
I (ú
M \
hO a
o in «
M tn σ\ θ'»
OJ t t rH I I --
| 1 | >s | G | c | TO | r—i | ||||||
| •—( | G | -H | 1 | OJ | •H | >5 | |||||
| ri | 1 | Φ | TO | x | íj | 1 | |||||
| G | Ή | <H | H | <—1 | φ | O | J— | ||||
| φ | ÍM | 1 | íj | >> | G | JZ | i-( | 1 | |||
| >> | tJ- | >5 | 1 | •H | o | 4G | G | G | |||
| 1 | O. | i | Oj | ,— | tsl | r—i | O | ω | •H | ||
| Tí- | \ | o | \ | 1 | 3 | 44 | O | X | ho | ||
| 1 | Γ—| | ÍJ | t—{ | c | íj | >> | íj | φ | Ή | ||
| o | >> | TO | >> | φ | Φ | O | TO | JG | a | ||
| ÍJ | JZ | ř>3 | JZ | X | a | 1 | >> | O | •rH | ||
| TO | -P | 40 | -P | 3 | J-J | m | JG | *—1 | ÍJ | ||
| >5 | OJ | 3 | Φ | JG | a | 1 | tJ | 44 | >5 | ||
| -G | a | íj | a | o | 1—J | TO | >5 | a | |||
| co | -P | *—i | i—1 | 1 | O | ||||||
| íj | ί—í | φ | Sí | >2 | G | c | 1 | <-=t | |||
| 4-> | >5 | Ό | P | >5 | >5 | G | φ | •H | ro | >> | |
| Φ | X | 1 | X | O | Ή | 4—i | tsl | 1 | G | ||
| J-> | Φ | Íj | SO | o | 1 | TO | 1 | 3 | r—1 | -H | |
| 1 | sz | O | - | JZ | m | 3 | m | íj | >> | to | |
| VO | o | i—J | ΓΠ | o | 1 | íj | -— | ω | G | 3 | |
| >—í | jG | - | ·—J | •H | ř-| | >> | \ | a | Φ | íj | |
| n | 44 | o | OJ | 44 | ÍJ | řv | a | 1 | •rJ | Φ | |
| >> | o | - | >í | o | -G | 1 | -í- | a | 1 | a | |
| OJ | O | ÍJ | .— | o | «—J | Φ | OJ | 1 | \ | ΓΟ | •H |
| t—í | TO | 1 | i—! | jz | Cp | '— | íH | r~J | \ | a | |
| >> | >; | <-s | u | 1 | 1 | ř>> | >5 | \ | 1 | ||
| 1 | G | Λ | w | c | o | m | rř | C | jG | 1 | .— |
| φ | O | c | (0 | ÍJ | 1 | 3 | j-> | -í- | 1 | ||
| M | Ch | C | 3 | <P | o | \ | \ | <P | φ | \ | \ |
| 1 | O | íj | 1 | >ϊ· | 1 | i—i | 1 | a | 1 | <—1 | |
| O | m | a | -P | G | Μ- | ř>s | »— | OJ | >3 | ||
| 1 | 1 | 1 | o | Ι | jG | 1 | *—1 | 1 | JG | ||
| PO | \ | G | Ctí | \ | G | j-> | >5 | j-> | |||
| M | 1 | •H | 1 | O | Pí | <0 | + 1 | 1 | + 1 | Φ | |
| — | Ό | — | r- | a | '— | a | — | —‘ | a |
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-1-/(3-fenyl3-c.yklohexen-1 -yl )methyl/-4- (2-thieny 1 )pyridin-monoh.ydr o chlorid
O
OJ
CO o
OJ
OJ
OJ
OJ m ττ
OJ OJ
-21I
| ώ | Ή q 3 CX ο | >» 93 | ||||
| -Ο Ν 3 | 3 \ | |||||
| 5-ι | > | •κ | ο | co | ||
| ο | τ4 | ο | ο> | co | ||
| •Η | Ο. | ΧΟ | ΙΓ\ | .— | CM | |
| jO | ω | > | ο | — | — | |
| •Η | \ | Ο | (Η | ο | O | |
| JG | Κ | Γ~1 | ||||
| C | Ο | |||||
| •Η | \ | Ό | W | |||
| >7 | Οη | |||||
| 3 | 1 | Í-. | H | |||
| Ή | Ο | ο | Λ! | |||
| α | > | ΤΟ | »% | |||
| ο | ο | 3 | 60 | |||
| _ο | Λ | 3 | Λ | |||
| ο | Ν | C4 | 3 | \ | ||
| W | Ο | Ό | C | 60 | ΙΓ\ | Γ3 |
| «π | ε | +J | ε | χί- | CM | |
| Ο. | C | ε | I | 1 | ||
| C0 | >7 | 3 | ο | |||
| C | ω | CU | *- | |||
| I | (ί | |||||
| 1 | Ή | H | ||||
| ο | +J | |||||
| Λ | Λ | <- | ||||
| ο | 3 | Ή | ha | |||
| '—i | χο | Λ! | ||||
| ΧΟ | >7 | \ | ||||
| 3 | Λ4 | ε | 60 | |||
| ο | ο | ε | ||||
| •Η | Η | 3 | Γ— | O | ||
| -Ο | q | *» | — | «- | ||
| •Η | Ο | 3 | ο | CM | CM | |
| -G | Λ> | +J | ΙΓ\ | |||
| G | Ο | -Η | η | |||
| •Η | ε | > |
ι ι
| 1 | ||||||
| .—- | ÍG | |||||
| <—1 | CM | >7 | ||||
| >7 | V-, | 1 | ||||
| t | G | 1- | •— | |||
| ,— | •r4 | 1 | 1 | |||
| t | Μ | ι-H | e | |||
| G | 3 | >7 | 3 | |||
| ω | q | G | X | |||
| 4-> | 3 | 3 | 3 | |||
| G | o. | «Η | 4G | |||
| 3 | -c~f | 1 | O | |||
| Q. | q. | x± | <—i | |||
| o | ) | Λ | ||||
| i—1 | 1—1 | O | >7 | |||
| Λ | >7 | q | 3 | |||
| ř*7 | c | Ό | 1 | |||
| O | •r4 | >7 | •— | |||
| 1 | TO | -G | 1 | |||
| m | •rH | :r* | \ | |||
| 1 | ř-< | Ό | r—i | |||
| ι—E | >7 | 1 | >7 | |||
| 3 | >7 | q. | MO | .G | ||
| G | G | 1 | 4-> | |||
| •H | 3 | CM | m | 3 | ||
| C | Cn | -— | — | ε | ||
| OJ | 1 | 1 | \ | <—·> | ||
| • | XJ | Γ3 | xj· | 1 | <—1 | |
| XJ | 3 | — | 1 | LfJ | >7 | »—1 |
| 3 | O | \ | \ | G | p | |
| C-. | —t | 1 | i-H | 1 | •H | TO |
| Λ | W | »— | >7 | m | TO | G |
| O | 1 | JZ | 1 | •H | •H | |
| q. | ,—' | q | 1 | |||
| Ή | 3 | +1 | >7 | ÍG | ||
| ε | — | q. | ·— |
-o
ΛΙ CO
Ή
Λί
-Ο ή
CO >G *
ΕΗ (X. xj ιή μο cm (Μ
-22Údaje v tabulce 2 představují porovnání mezi aktivitami 1,3-substituovaných cyklohexenových sloučenin jak jsou popsány v předloženém vynálezu a aktivitami 1,4-cyklohexenových sloučenin, jak jsou popsány v US patentu 4975445. Sloučeniny A, 3 a C jsou 1 ,4-cyklohexen.y vzorce
kde p= ϋ,1 nebo 2 a údaje v tabulce 2 představují jejich vazbu a lokomotorickou aktivitu’.. Sloučeniny D, 1 a E jsou 1,3-substituované cyklohexenové sloučeniny vzorce kde p má výše definovaný význam. Hodnoty pro tyto sloučeniny představují neočekávaný trend. 1,3-Sloučeniny D a E, které odpovídají 1,4-sloučeninám A a C, kde p=0 nebo 2 ukazují podobnou aktivitu jako 1 ,4-sloučenin.y. 1 ,3-cyklohexenovh sloučenina s jediným methylenovým spojovníkem, odpovídající m=1 je překvapivě mnohem aktivnější ve své vazebné a lokomotorické aktivitě. Nejdúležitější test je lokomotorické aktivita orálně u krys, protože-' nejvíce odpovídá orálnímu podání u člověka pro antipsychotickou sloučeninu·. V tomto testu; je sloučenina 1 jasně nejpotentnější, je 4,8krát aktivnější než 1 ,4-slo.učenina 0.
-23Také sloučeniny F,G a ff jsou 1,4-suostituované c.ykloheoceny vzorce-
kde p= 0,1 nebo 2. údaje zřetelně ukazují, že sloučeniny F a H jsou- mnohem aktivnější než sloučenina G.
Tato serie ukazuje, že aktivita je optimalizována je-li počet methylenů ve spojovníku 0 nebo 2 (tj. p= 0 nebo 2). Sloučeniny J a 4 jsou 1 ,3-substituované c.yklohexeny vzorce
kde q=0 nebo 1 . S překvapením a neočekávaně ukazují hodnoty pro tyto sloučeniny, že sloučenina J, nemající žádný methylenový spojovník (q=0) je v podstatě neaktivní., zatímco sloučenina 4, mající methylenový spojovník (q=1 ) je velmi potentní. Tento objev je v rozporu s dříve uváděnými poznatky pro 1 ,4-sérii.·
Existují zde tedy 2 neočekávané rysy v sérii 1,3-cyklohexenů podle předloženého vynálezu- ve srovnání s 1,4-cyklohexenovými seriemi z US patentu 4975445· Nejprve - aktivita
-24je vynikající u 1,3-substituovaných sloučenin. Za druhé, aktivita je nejlepší v 1,4-seriích, jestliže počet methylenových jednotek ve spojovníku je 0 nebo 2. V 1,3-seriích je aktivita nejlepší' ve sloučeninách, majících 1 methylenový^ spojovník.
| 1 | XU | |||||
| Φ | o tí | > o | ||||
| o | •rl | •—i | ||||
| •τ-Ί | tí. | o | O | O | ||
| JO | w | x | >> | — | co | o |
| •rl | \ | •tí | X | o | o | o |
| x | oo | tí | N | to | - | ** |
| tí ro | <u | tí | o | r— | ||
| •rl | \ | tí. | > | 1—1 | ||
| 1 | 1 -rl | |||||
| o | -tí | |||||
| 24 | 34 | O | ||||
| o | tí | co | Px | |||
| l~X | >> | |||||
| XU | tí | *· | ||||
| ω | 34 | 34 | 6o | |||
| o | tí | 34 | O | o | ||
| •H | Ή | tí | \ | m | rn | |
| JO | tí | 60 | A | |||
| •rl | O | >> | a | |||
| X! | tí | -tí | ||||
| tí | O | •H | CO | |||
| -rl | S | > | ||||
| 1 | 1 -rl | |||||
| O | -tí | K | ||||
| 34 | 34 | — | ||||
| o | tí | Ή | 60 | |||
| 1—i | XO | 34 | ||||
| XU | \ | |||||
| <u | 34 | Ě | 60 | |||
| o | O | a | ||||
| •rl | -rl | tí | CA | CM | ||
| JO | tí | |||||
| •rl | O | í>> | o | CM | ||
| x | -tí | -tí | LT\ | Ί- | ’— | |
| c | O | •rl | o | |||
| ♦rd | 6 | > | M |
| o | r- | CJ |
| C\J | o | r— |
| o | OJ | o |
| *» | ||
| co | σ\ | o |
xř O OJ r- ro
Λ
CO
LO O
ΓΟ
Tabulka 2 Porovnání aktivity 1,2 versus 1,4-serií tí
C
-rl tí <U
X
O
X tí —í 34 XX >tí Px
I
| I | É2 | \ j—4 | ΪΟ 1 X | 1 | |||||
| Ό | 1 | X | .— | -+-> | ,— | ||||
| | | *rH | -tí | 1 | <u | í | P | |||
| r— | Cm | 1 | <u | Ή | r-\ | r—| | |||
| >- | rX | a | >> | rX | >b | no | |||
| ρ | pl | —- | tí | >> | P | ||||
| 0) | tí | r—1 | <u | 1 | Φ | P | |||
| r-i | <u | 6x | ·— | ||||||
| >s | Ctí | 1 | 1 | 1 | 1 | P- | |||
| 1 | •a- | tí | |||||||
| xí- | 1 | 1 | (U | 1 | rP | ||||
| o | I | 1 | tí | o | X | o | r5“? | ||
| P | ρ | o | <u | tí | <u | P | 1 | ||
| nO | φ | tí | X | X | nj | ’— | |||
| X | to | <u | o | I | |||||
| JO | Φ | >5 | X | X | »—1 | rP | P | ||
| C5 | .p | X | o | tí | 34 | P | Φ | ||
| p | o | tí | /—1 | tí | >7 | P | * | ||
| -P | r—·I | tí | 34 | tí | O | -P | Φ (•X | ||
| φ | Jsá | -tí | >; | <u | I | Φ | |||
| -P I | >> ϋ | <u -tí | O 1 | -tí 1 | ro 1 | -P 1 | o /—( | ||
| +O | I | 1 | ro | X | rX | <O | Jsi | ||
| ΓΊ | <o | 1 | - | *· | >- | ||||
| 1 | řX | ro | c | O | |||||
| r—| | ro | řo | — | <u | ** | 1, | |||
| CM | >5 ρ | OJ | tí <u | tí •H | OJ | <tí 1 | C XX | CM | rn 1 |
| Φ | Ctí | Ό | •a· | X | *— | rp | |||
| <H | 1 | ‘H | 1 | *r4 | i | r*> | |||
| J | -a- | P | z—. | 1 | tí | P | |||
| Ti | +! | >5 | +1 | OJ | >> | + 1 | Φ | ||
| P- | -— | \ | O- | <P |
(+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-l-/(3fenyl-3-cyklohexent-l -yl )methyl/pyridin
-27Sloučenina vzorce la
Za-CH2-Y kde Za je
'm /la/ kde R je aryl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyI nebo 2-, 3- nebo
4-pyridinyH substituovaný nižším alkylem, nižším alkox.ylem’, hydroxy nebo halogenem, 2-, 4- nebo. 5-pyrimidin,yl nebo 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkox.ylem, hydroxy nebo halogenem·, 2-p.yrazinyl nebo 2-pyrazin.yl substituovaný nižším alkylem, nižším alkox.ylem, hydroxy nebo halogenem·, 2- nebo 3-thienyl nebo 2- nebo 3-thienyl substituovaný' nižším alkylem nebo halogenem·, 2- nebo 3-furanyl nebo 2- nebo· 3-furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 2-, 4-, nebo 5-thia zolyl, nebo 2-, 4- nebo 5-thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 3-indolyI, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl a m je celé čísla 1 ,2 nebo 3. a
R
> CH/f 4 m kde R a m mají výše definovaný význam Y je-:
R
-28kde R má výše definovaný význam nebo / \
-N N-R \_/ kde R má výše definovaný význam a její odpovídající isomery nebo její farmaceuticky přijatelné' adiční soli s kyselinou mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorc.e II ruCH» dl) kde m a Y mají výše definovaný význam, se sloučeninou vzorce III
R-M (III) kde M je MgHal, kde Hal je halogen nebo Li v rozpouštědle jako je například tetrahydrofuran a podobně při asi 0 °C po asi 30 minut až asi 2 hodiny s následující reakcí s kyselinou jako je například kyselina trifluoroctové v? rozpouštědle? jako je, například, chloroform a podobně při teplotě asi odpovídající teplotě místnosti po asi 2 hodiny až asi 24- hodin za získání sloučeniny vzorce la. Výhodně se reakce provádí' v tetrahydrofuranu. při asi 0 °C až asi 1 hodině s následující' reakcí, s kyselinou trifluoroctovou v chloroformu při asi teplotě místnosti po asi 18 hodin.
-29Sloučenina obecného vzorce Ib
Zb-CH2-Ya (Ib) kde Zb je kde R a m mají výše definovaný význam-,
Ya je / \
-Ν’ R-R \_/ kde R má výše definovaný význam a její' odpovídající isomer.y nebo její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou; mohou být připraveny reakcí' sloučeniny vzorce Ic
Za-CR2-Ya (Ic) kde Z3 a Ya mají výše definovaný význam- s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je, například’, palladium na uhlí a podobně, v rozpouštědle jako je?, například, methanol a podobně, za získání sloučeniny vzorce Ib. Výhodně se reakce provádí' s palladiem'· na uhlí v methanolu.
Sloučenina vzorce Id
Zb-Cff2-Y (Id) kde Z a Y' mají výše definovaný význam, může být připravena reakcí sloučeniny vzorce IV
30OH
Cff2-Y (IV) kde R,m- a Y mají výše definovaný význam·, s redukčním činidlem·, jako je, například, triethylsilan v? kyselině trifluoroctové a podobně, a získá se sloučenina vzorce IdVýhodně se reakce provádí' s triethylsilanem v kyselině trifluoroctové.
Sloučenina vzorce IV může být připravena reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninou vzorce III v rozpouštědle jako je, například,, tetrahydrof uran a podobně při asi 0 °c po asi 10 minut až asi 2 hodiny a získá se sloučenina vzorce: IV.. Výhodně se reakce provádí v tetrahydrofuranu při asi 0 °C po asi 1 hodinu.
Sloučenina vzorce II (II)
kde m a Y mají' výše definovaný význam může být připravena ze sioučeniny vzorce? V
kde m a Y mají výše definovaný význam·, reakcí s kyselinou jako je, například, kyselina chlorovodíková a podobně, v
-31rozpouštědle jako je, například, aceton a podobně, za získá ní sloučeniny vzorce II. Výhodně se reakce provádí se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou v acetonu.
Sloučenina vzorce V může být připravena ze sloučeniny vzorce VI
kde m a í mají' výše definovaný význam, reakcí s hydridóvým činidlem jako je, například, hydrid hliníku; a podobně v rozpouštědle jako je, například tetrahydrofuraa a podobně a získá se sloučenina vzorce V. Výhodně se reakce provádí s aluminiumh.ydridem v tetrahydrofuranu·.
Alternativně může být sloučenina vzorce V připravena ze sloučeniny vzorce VII
(IX)
G
CO2H kde m má výše definovaný význam, reakcí fonylchloridem za přítomnosti báze jako ridin: a podobně a následující reakcí se s para-tolúensulje, například, pysloučeninou vzorce
VIII
-32HY (VIII) kde Y má výše definovaný význam, za vzniku sloučeniny vzorce V» \
Sloučenina vzorce VI může být připravena ze sloučeniny vzorce IX
reakcí s thíonylchloridem nebo ethylchlorformiátem neba isobutylchlorformiátem a sloučeninou vzorce VIII za přítomnosti báze jako je, například, triethylamin. a podobně za přítomnosti rozpouštědla jako je, například, dichlormethan a podobně, při asi Q °C- až asi' 30 po asi 30 minut až asi 8 hodin, za vzniku sloučeniny vzorce VI» Výhodně se reakce provádí s isobutylchlorformiátem v. přítomnosti triethylaminu v dichlormethanu při asi 25 °C po asi 4 hodiny»
Sloučenina vzorce VII může být připravena ze sloučeniny vzorce IX a hybridového^ činidla jako je, například lithiumaluminiumh.ydriď a podobně v rozpouštědle jako je, například, tetrahydrofuran a podobně, za vzniku sloučeniny vzorce VII. Výhodně se reakce provádí s lithiumaluminiumhydridem v tetrahydrofuranu.
Sloučenina vzorce IX může být připravena ze sloučeniny vzorce X'
kde m má výše definovaný význam reakcí, s kyselinou jako je, například, vodná kyselina chlorovodíková' a podobně a následující reakcí s ethylenglykolem za přítomnosti kyseliny, jako je, například, kyselina para-toluensulfonová a podobně v rozpouštědle jako jě, například, benzen a podobně za vzniku sloučeniny vzorce IX. Výhodně se reakce provádí' s 10% vodhou kyselinou chlorovodíkovou a potom; se provede reakce s ethylenglykolem za přítomnosti kyseliny para-toluensulfonové v benzenu. Alternativně může? být sloučenina vzorce IV připravena ze sloučeniny vzorce XI
kde R1 je alkyl s jedním až šesti atomy uhlíku a m má výše definovaný význam a bází jako je, například hydroxid alkalického kovo. jako je hydroxid sodný nebo draselný s následující reakcí s ethylenglykolem za přítomnosti kyseliny para-toluensulfonové v rozpouštědle jako je, například, benzen a podobně za vzniku sloučeniny vzorce IX. Výhodně se reakce provádí s hydroxidem sodným a následují cí reakce s ethylenglykolem za přítomnosti kyseliny paratoluensulf onové' v benzenu.
Sloučenina vzorce X může .být připravena ze sloučeniny vzorce XII
-340 \\
(XII) kde m má výše definovaný význam, reakcí s kyanidem draselným za přítomnosti kyseliny jako je, například, kyselina sírová' a podobně ve vodě nebo reakci s trimethylsilylkyanidem za přítomnosti Lewisovy kyseliny jako je, napříklaď, chlorid zinečnatý- a podobně za vzniku sloučeniny vzorce X. Výhodně se reakce provádí s trimethylsilylkyanióem za přítomnosti chloridu zinečnatého.
Sloučenina vzorce 1e
NHC-R ch2-y kde R a Y máji výše definovaný význam· může být připravena reakcí sloučeniny vzorce XIII (XIII) kde R má výše definovaný význam·, se sloučeninou vzorce ΧΒΓ
-35nh2 (XIV)
Cff2-Y kde Y má výše definovaný význam·, za přítomnosti báze7 jako je trieth.ylamin a podobně, v rozpouštědle jako je' dichlormethan a podobně při 0 °C až 50 po 1 až 72 hodin. Výhodně se reakce provádí s triethylaminem· v dichlormethanu při asi. 25 °θ po asi 24 hodin.
Sloučenina vzorce XIV může být připravena reakcí sloučeniny vzorce II s redukčním činidlem· za přítomnosti octanu amonnéhn a podobně v rozpouštědle jako je alkohol a podobně při 0 až 50 °C po 1 až 72 hodin. Výhodně se reakce provádí s kyanoborohydridem sodným v methanolu s octanem amonným při asi 25 °C po asi 4 hodiny.
Sloučeniny vzorce III, vzorce VIII, vzorce XI, vzorce XII a vzorce XIII jsou bučí známé nebo je možno je připravit metodami v oboru známými.
Sloučenina vzorce I, kterou je racemická směs, může být dále rozštěpena na své enantiomery. V souladu s tím,, jako další aspekt vynálezu, může být sloučenina vzorce (+)I rozštěpena na své enantiomery použitím: obvyklého postupu; jako je, například použitím opticky aktivních kyselin. Výsledné diastereomerní soli mohou být separovány krystalizací a potom převedeny konvenčním postupem· na opticky aktivní enantiomer (+)I nebo (-)I. Například se slou čénina vzorce (+ýl zpracuje s -(R)-(-)-1,1 -binaf tyl-2,2 diiyl-hydrogenf osfátem- v rozpouštědle jako je, například
-36acetonitril. a podobná za vzniku diastereomerní soli, která potom reaguje s bází jako je, například hydroxid alkalického kovu, například hydroxid sodný, za vzniku sloučeniny vzorce? (+)I. Sloučenina vzorce (-)I se získá ze sloučeniny vzorce (+)I náhradou'. (S)—(+)-1,1 -binaftyi-2,2 -diylh.ydrogenf osfátu za (R)-(-)—1,1 -binaftyl-2,2 -diyl-h.ydrogenfosfát a použitím dříve uvedené metody.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny a podávány v mnoha různých orálních a parente?rálních dávkových formách. Odborníkům v oboru bude zřejmé, Že takové^ dávkové formy mohou obsahovat jako aktivní' složku, buč sloučeninu vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny vzorce I.
Pro přípravu farmaceutických přípravků ze sloučenin podle předloženého vynálezu, mohou být farmaceuticky přijatelné nosiče buč pevné nebo kapalné. Pevné formy přípravků zahrnuji prášky,, tablety, pililky, kapsle?, sáčky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může tvořit jedna nebo- více substancí, které mohou také působit jako· ředidla, ochucovadla, solubdlizátory, lubrikanty, suspen.dační činidla, pojivá, ochranné látky, činidla dezintegrující tablety, vzorec XV, nebo enkapsulující materiál.
V prášcích je nosič jemně rozdělená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozdělenou aktivní složkou..
V tabletách je aktivní složka smísena s nosičem, majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodných poměrech, a. je slisována da. požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují od pěti nebo deseti do asi sedmdesáti procent aktivní sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, talek, cukr, laktoza, pektin, dextrin, škrob, želatina, traganth,
f.....
-πmethylcelulóza, sodná karboxymethylceluloza, nízko tající vosk', kakaové máslo- a podobně. Výraz příprava je míněn tak, že zahrnuje formulaci aktivní sloučeniny s enkapsulujícím materiálem jako je nosič za získání kapsle?, ve které aktivní složka, s nebo bez nosiče,, je obklopena nosičem, který tak je s ní ve spojení. Podobně jsou tvořeny prášky v oplatkách a lozengy. Tablety, prášky, kapsle pilulky,, prášky v oplatkách a lozengy mohou být použity jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání).
Pro připravil čípků se nízko tající vosk, jákn je směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaového másla nejprve roztaví a aktivní sloučenina se v něm homogenně disperguje?, například mícháním·. Roztavená homogenní směs se pak nalije do forem: vhodné velikosti, nechá se vychladnout a tím ztuhneKapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze a emulze, například vodné nebo vodné propylenglykolové roztoky. Pro parenterální injekce mohou být kapalné přípravky formulovány v roztoku ve- vodném polyethylenovém roztoku.
Vhodné vodné roztoky pro orální použití mohou být připraveny rozpuštěním aktivní složky ve vodě a přidáním.· vhodných barviw, příchutí, stabilizujících a zahušťujících činidel jak je to žádoucí.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití mohou být vyrobeny dispergací jemně rozdělené aktivní složky ve vodě s viskozním materiálem, jako jsou přírodní nebo synte- . tické gumy, pryskyřice, methylceluloza, sodná karboxymethyl celulóza a jiná dobře známá suspendační činidla.
Nahrnuty jsou také pevné formy přípravků, které jsou
-38zamýšleny pro převedení.', krátce před použitím,, na kapalné formy přípravků pro orální podání. Taková kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou dále obsahovat aktivní složku, barviva, ochucovadla, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, disperganty, zahušíovadla, solubilizační činidla a podobně.
farmaceutický přípravek je výhodně v jednotkové dávkové formě. V takové formě je přípravek: rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství.' aktiv?ní složky. Jednotková dávková forma může být balený preparát, balení, obsahující oddělená množství preparátu jako jsou balené tablety, kapsle a prášky w lahvičkách nebo ampulích. Také může být jednotková dávková forma kapsle, tableta, prášek v oplatce nebo lozeng samotný, nebo může být ve vhodném· počtu- jakékoliv této balené formy.
Množství aktivní složky v- jednotkovém dávkovém přípravku se může měnit nebo být upraveno od 1 mg do 1000 mg, výhodně 10 mg až 100 mg podle jednotlivé aplikace a potence aktivní složky. Přípravek může, je-li to žádoucí, také obsahovat jiná kompatibilní terapeutická činidla.
V terapeutickém použití jako antipsychotická činidla, jsou sloučeniny používané ve farmaceitické metodě podle tohoto vynálezu podávány v počáteční dávc.-e od' asi 1 mg do asi 50 mg na kilogram denně. Preferován je rozsah denní dávky od asi 5 mg do asi 25 mg na kilogram. Dávka se však může měnit v závislosti ná potřebě pacienta, obtížnosti ošetřovaných podmínek a použité sloučenině. Stanovení vhodné dávky pro jednotlivou- situaci je v rukou odborníka. Obecně se léčení začíná s malými dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka zvyšuje po malých přídavcích, až do dosažení optimálního efektu za daných podmínek. Obvykle může být celková denní dávka
-39rozdělena během dne na části', je-li to žádoucí Následující příklady ilustrují preferované metody přípravy sloučenin podle vynálezu, aniž by jakkoliv byly omezující.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ( +)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-fenyl-3-cyklohexen1-yl)methyl/pyridin a
Příklad 1a (+)-1 ,2,3,6-Tetrah.ydro-4-f enyl-1 -/(3-f enyl-2-cyklohexen—
-yl )meth,yl/pyridin
K roztoku 3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)pyridinyl)methyl/cyklohexanonu (příklad A) (5,9 g) ve 400 ml tetrahydrofuranu se přidá k roztoku fenylmagnesiumbromidu (9,13 ml, 3,0 cá v diethyletheru), po kapkách pod dusíkem při 0 °C Směs se míchá při teplotě místnosti po 1 hodinu, potom se ochladí na ledové lázni a reakce se přeruší 250 ml 10% roztoku kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi chlorofcrm/5% vodný roztok hydroxidu amonného- Organický extrakt se suší nad síranem?, hořečnatým a filtruje- Filtrát se zpracuje s kyselinou trifluoroctovou (4,2 ml) a míchá se přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu; a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát/5% vodný roztok hydroxidu amonného. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a zahusti. Surový produkt se čisti střednětlakovou chromatografií a získá se 3,9 g (+)-1 ,2,3,6-tetrahydr o-4-f enyl-1 -/(3-f enyl-3-cyklobexen-l -yl) methyl/pyridinu, t.t. 50 až 95 °C jakm špinavě bílá pevná látka (pří klad 1) a 2,7 g (+)-1 ,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-/(3-fe-40nyl-2-cyklohexen-1-yl)methyl/pyridinu, t.t. 124-125 °C jako hnědavě pevná látka (příklad la).
Způsobem analogickým příkladu 1 a 1a za použití vhodných výchozích materiálů se připraví následující odpovídající sloučeniny vzorce I:
Příklad 2 ( +) -1 ,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1-//3-(2-thienyl)-3cyklohexen-1-yl/methyl/pyridin, t.t. 97 až 99 °C jako rezavě hnědá pevná látka a
Příklad 2a (+)-1,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1-//3-(2-thienyl)-2c.yklohexen-1-yl/methyl/pyridin, t.t.. 123 až 127 °C jako špinavě bílá pevná látka.
Příklad 3 (+)_1_//3_ (4-Fluorf enyl )-3 -cyklohexen-1 -yl/meth.yl/1 , 2,3,6-tetrahydro-4-f enylp.yridin, t.t. 116 až 120 °C jako špinavě bílá pevná látka a
Příklad ba (+)-1-//3-(4-Fluorofenyl)-2-cyklohexen-1-yl/methyl/~ , 2,3,6-tetrah.ydro-4-fenylpyridin, t.t. 159 až 1 62 °C jako slabě žlutá pevná látka.
Příklad 4 (+)-1-/(3-i'enyl-3-cyklohexen-1-yl)methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin a
-41Príklad 4a
K roztoku 5,14 g 3-//4-(2-pyridinyl)piperazinýl/methyl/cyklohexanonu (příklad 3) ve 250 ml tetrahydrofuranu při 0 °C pod dusíkem· se přidá po kapkách roztok fenyllithia (23,5 ml, 2,0 M v c.yklohexanu/diethyletheru, 70/30). Roztok se míchá při 0 °0 1 hodinu, přeruší se přikapáním 250 ml nasyceného roztoku hydrogenfosforečnanu draselnéhcc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek zalkalizuje koncentrovaným’hydroxidem amonným na pH 9 a extrahuje se do chloroformu. Chloroformový extrakt se suší nad síranem hořečnatým a filtruje,. Roztok filtrátu ve 250 ml chloroformu, obsahující 14,5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem· 12 hodin» Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu , zbytek se rozpustí v ethylacetátu (250 ml) a promyje se IN roztokem hydroxidu sodného a solankou (vždy 250 ml). Ethylacetátový extrakt se suší nad síranem horečnatým, filtruje a zahustí. Surový produkt se čistí střednětlakou chromatografií (silikagel, 90 % hexany — 10 % ethylacetát) a získá se (+)-1-/(3-fenyl-3-cy lohexen-1-yl)methyl/-4(2-pyridin.yl)piperazin (příklad 4) jaká- špinavě bílá pevná látka, t.t. 96 až 98 °C a (+)-1-/(3-fenyl-2-c.yklohexen1-yl)methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin (příklad 4a) jako špinavě bílá pevná látka, t.t» 78 až 82 °C»
V procesu analogickém příkladu 4 a 4a se za použití vhodných výchozích materiálů připraví odpovídající sloučeniny vzorce I:
Příklad 5: (+)-1 -//3- (4-Fluorf enyl )-3-cyklohexen-1 -yl/methyl/-4(2-pyridin.yl )piperazin, t.t. 1 16 až 118 °C jako špinavě bílá pevná látka a
-42Příklaď 5a (+)-1 _//3_ (4-Fluorfenyl )-2-cyklohexen-1 -yl/methyl/—4c (2-pyridinyl )piperazi'n?, t.t. 129 až 133 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 6.
(+) -1 ,2,3,6-Τθtrahydro-4-fenyl-1 -/(3-fenyl-3-cyklohexen1-yl/methyl/pyridin
Roztok (+,)-1 , 2,3,6-tetrahydro-4-f enyl-1-/(3-f en.yl-3cyklohexen-1 -yl/methyl/pyridinu (5,31 g, příklad 1 ) v 50 ml acetonitrilir.se zpracuje s roztokem (R)-( — )-1,1z-binaftyl-2,2 *-di.yI-hydrogenfosfátu (4,21 g, Aldrich) v 50 ml ethanolu:methylenchloridu (1:1). Objem roztoku se redukuje na asi 50 ml varem na prní lázni. Po ochlazení se vytvoří špinávé bílá pevná látka. Sůl se rekrystaluje· dvakrát, z 95'% ethanolu; a získá se 5,11 g špinávě bílé pevné látky, t..t. 227 až 234 °C. Sůl se rozdělí mezi chloroform a 10% vodný roztok hydroxidu sodného-. Směs se filtruje přes sloupeček diatomické hlinky (Celite) a vrstvy se oddělí. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením ve vakuu se získá' (+)-1 , 2,3., 6-te trahydro-4-fenyl-1-/(3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yl/methyl/pyridin jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 94 až 96 °G, /<X/p= + 60r4O) (c= 1 , 1 2 , chloroform).
Příklad 6a (-)-1 ,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1-/(3-fenyI-3-cyklohexen1-yl)methyl/pyridin
Postupem- analogickým postupu v příkladu 6 se náhradou (S)-(+)-1 , 1 z-binaf tyl-2,2 z-di.yl-hydrogenf osf á tu za (R)-(-)-431 ,1 '-binaftyl-2,2z-diyl-hydrogenfosfát může být získána titulní sloučenina jako- špinavě bílá pevná látka, t.t.
až 100 °C, /c</D= -63,7° (c= 1,095, chloroform).'
Příklad 7 (R)-1 -//3—(4-Chlorfenyl)-3-cyklohexen-1-yl/methyl/1 ,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin a
Příklad 7a (r)-1-//3-(4-Chlorfenyl)-2-cyklohexen-1-yl/methyl/1 ,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin (R)-1 , 2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-°xoc.yklohexan)methyl/pyridin (příklad C) (1,50 g) v tetrahydrofuranu se přikape2 ke 4-chlorfenylmagnesiumbromidu (11,1 ml 1 ,0M v etheru (30 ml) při. 0 °C pod dusíkem, a míchá se 1 hodinu. Přidá se nasycený vodný chlorid amonný (100 ml), organická vrstva se promyje solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutá pěna (2,41
g). Tato pěna se rozpustiv 1,2-dichlorethanu (100 ml) a kyselině trifluoroctové (2,14 ml) a míchá se pod refluxem 1 hodinu. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje s 2N uhličitanem sodným (100 ml). Směs se extrahuje dichlarSiethanem (2 x 75 ml), extrakty se promyjí solankou (75 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpařením se získá bílá pevná látka. Tato pevná látka se čistí sloupcovou' chromatografií na silikagelu za eluce 5%, potom 7% ethylacetátem/hexanem a získá se (R)—1-//3-(4-chlorfenyl)2-cyklohexen-1-yl/methyl/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridirr· (0,875 g) jako špinavě bílá pevná látka, t.t. 157 až 16Ί CTC a (R)-1-//3-(4-chlorfenyI )-3.-cyklohexen-1-yl/methyT/-1 , 2,3',6-tetrah.ydro-4-f enylpyridin (0,875 g) jako
-44špinavě bílá pevná látka, t.t. 138 až 141 °G.
Způsobem analogickým příkladu 7 za použití' vhodných. výchozích materiálů se připraví) následující sloučeniny _ odpovídající příkladu 1 :
Přiklaď 8 (R)-1 -//3- (4-Pluorofenyl )-3-cyklohexen-1 -yl/methyl'/1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin, t.t. 1 30 až 1 32 °C jako špinavě bílá pevná látka.
Příklad 9 (R)-1 ,2,3,6-Tetrahydro-1 -//3- (4-meth.ylf enyl )-3-c,yklohexen1-yl/methyl/-4-fenylpyridin, t.t. 101,5 až 103,5 °C jako špinavě bílá pevná látka.
Příklad 10 (R) — 1 ,2,3,6.-Tetrahydro-4-f enyl-1 -//3- (2-thienyl)-3-cyklo— hexen-1-yl/meth.yl/pyridin-monohydrochloriď, t.t. 223 až 225 jako bílá pevná látka a
Příklad 10a (R)-1 ,2,3,6.-Tetrahydro-4-f enyl-1 -//3- (2-thienyl )-2c.yklohexen-1-yl/me thyl/pyridin-monohydrochlorid;, t.t. 227 až 23Ο °C jako bílá pevná látka.
Přiklad 11 (R) — 1 ,2,3, ó-Tetrahydro-1 -//3- (-4-me thoxyf enyl )-3-cyklohexen-1-yl/methyl/-4-fenylpyridin-monohydrochloriď, t.t.
201 až 205 °0 jako bílá pevná látka.
-45Příklad 12 (R )-3-/5-/( 3,6-Dih.ydro-4-f enyl-1 (2H)-pyridin.yl )methyl/1-cyklohexen-1-yl/pyridírr-monohydrochloriď, t.t. 135 až 140 σΟ jako bílá pevná látka a
Příklad 12a (R )-3-/3-/(3) 6-Dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl )methyl·/1-cyklohexen-1-yl/pyridin-dihydrochloriď, t.t. 245 až.
253 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 13 (R)-1 ,2,3,6-Tetrahydro-l-//3-(2-methylfenyl)-2-cyklohexen-1-yl/methyl/-4-fenylpyrióin a (R)-1,2,3,6-tetrahydro 1 -//3- (2-methylfenyl )-3-cyklohexen-1 -yl/methyl'/-4-f enylp.yridin, směs 2:1 monohydrocnloriď, t.t. 213 až 215 σ0 jako bílá pevná látka.
Příklad 14 (R)—5-/5-/(3,6-Dihydro-4-fenyl-1 (3H)-pyridinyl)methyl/1 -cyklohexen-1-yl/pyrimidin-monohydrochloriď, t.t.
192 až 194 °0 jako bílá pevná látka a
Příklad 14a (R)-5-/3-/(3,6-Dihydro-4-fenyl—1 (2K)-pyrióinyl)methyl/1-cyklohexen-1-yl/pyrimidin-dihydrochloriď',. t.t. /220 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 15 (R)-1 ,2,3,6-tetrahydro-4-feny1-1-//3-(3-thienyl)-2cyklohexerr-1-yl/methyl'/pyridin, t.t. 126 až 128 jaká bílá pevná látka.
( ,·
-46Přiklad 16 (R)-4— /5-/(3,6-dihydro-4-feny1-1 (2H)-pyridinyl)-methyI/_
1-cyklohexen-1-yl/-N,N-dimethylbenzenamin, t.t. 126 až 1 27 °G jako bílá pevná látka a
Příklad 16a (R)-4-/3-/(3,6-Dih,ydro-4-f eny 1-1 (2H)-pyridinyl )methyl/-1 cyklohexen-1-yl/-NrN-dimethylbenzenamin, t.t. 158 až 160 °C jako bílá pevná látka.
Příklad 17 (R)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fen.yl-1 (2H)-pyridinyl)methyl/-1 cyklohexen-1-.yl/-chinolin, t.t. 120 až 123 jako bílá pevná látka a
Příklad 17a (R)-3-/3-/(3,6-dih.ydro-4-f enyl-1 (2H)-pyridinyl)-methy 1/1-cyklohexen-1-yl/-chinolin, t.t.. 13)4 až 136 °G jako: bílá pevná látka.
Příklad 18 (R)-1 -//3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-cyklohexen-1 -yl/methyl/— 1 , 2,3,6-tetrah.ydro-4-f enyZpyridin-monohydrochlorid’, t.t. 210 až 212 σ0 jako bílá pevná látka.
Příklad 19 (1 S-cís )-N-/3-/(3,6-dihydro-4-f enyl-1 (2H)pyridin.yl)methy 1/cyklohexyl/benzamid
47Směs (R)-1 ,2,3.,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-oxocyklohexarr)me thyl/pyridinu (příklad C) (2,00 g), octanu amonného1 (5,72 g) a kyanoborohydridu sodného (0,311 g) v methanolu (40 ml) se míchá při 25 °C 2 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se zpracuje se 2N uhličitanem sodným (100 ml) a extrahuje se dichlormethanem (3* 100 ml). Extrakty se promyjí solankou: (200 ml), suší se nad síranem'· hořečnatým·, filtruje a odpařením se získá žlutý olej. Tento olej se čistí středně tlakovou: kapalinovou chromatografií na silikagelu: za eluce 40:8:1 dichlormethan: ethanol:hydroxid amonný a získá se žlutý olej'. Směs oleje, triethylaminu (0,753. ml), benz.ylchloridu (0,ó84 ml) a
4-(N,N-dimethylamino)pyridinu- (50 mg) v dichlormethanu (100 ml) se míchá při 25 °C po 3. hodiny. Přidá se 2N uhličitan sodný' (100 ml) a organická vrstva se oddělí', suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutá pevná látka. 7ato pevná látka se čisti střednětlakovou kapalinovou’ chromatografií na silikagelu za eluce· 3% methanolem v dichlormethanu a získá se 0,62 g (1 S-cis )-N—N-/3-/(3., 6-ďihydro-4-f enyl-1 (2ff)-p.yrid inyl )methyl/cyklohex.yl/benzamid jako bílá pevná látka, t.t.
200 až 204 °C.
Příklad 20 (1 R- 013-)-1 ,2,3,6-tetrahydro-4-f enyl-1 -/ (3-f e nyl cyklohexy 1 )methyl/pyridin-monohydrochloriď a:
Příklad 20a (1 R-Trans )-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-fenylcyklohex.yl )methyl/pyridin-monohydrochloriď
Kyselina' (R)-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová (0,75 g, příklad D) se hydrogenuje v isopropanolu (75 ml) s 10¾
-48palladiem na uhl£ (0,1 g) při 350 kPa po 24 hodin. Směs se odfiltruje a odpařením se získá bezbarvý olej- Ke směsi tohoto oleje, hydrochloridu: 1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridinu (0,796 g), hydrátu hydroxybenzotriazolu (0,549 g) a triethylaminu (1,13 ml) v dichlormethanu (20 ml) se přidá dicyklohexylkarbodiimid (0,839 g) v dichlormethanu (10 ml) a míchá se přes noc.·. Směs se odfiltruje, promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), 2N uhličitanem sodným (100 ml), solankou (100 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutý olej. Tento olej se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (TLG kvalita) za eluce 60% až 100% ethylacetátem· v hexanu, získá se 0,325 g bezbarvého oleje a 0,692 d dalšího isomerui jako voskovité pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidá se k lithiumaluminiumhydridu (75 mg) v tetrahydrofuranu (2 ml), předem zpracovanému s chloridem hlinitým· (87 mg) v etheru (2 ml) při 0 °C a míchá se 1 hodinu. Přidá se voda (90 /Ul) a 25% hydroxid sodný (0,38 ml) a směs se filtruje a odpařením se získá' žlutý olej. Tento olej se čistí' střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu za eluce 10% ethylacetátem v hexanu a získá se žlutý olej. Tento olej se rozpustí v etheru (10 ml) a ethanolu (2 ml) a přidá se 1M chlorovodík v etheru (1,46 ml). Sůl se oddělí, promyje se etherem a suší při 50 QC za vysokého vakua a získá se 0,498 g (1R-cís)-1 ,2,3,6-tetrahydro-4f enyl-1 - /(3-f enylc.yklohexyl) methy 1/p.yrid in-monohy dr o chloridu jako špinavě bílé pevné látky, t-ť. 200 až 202 °C. Podobným způsobem se redukuje druhý isomer a vytvoří se sůl,. 0,152 g (1 R-trans )-1 , 2,3,6-tetrahydro-4-f en.yl-1 -/(3f enylc.yklohexyl )methyl/pyridin-monohydrochloridui jako bílé pevné látky, t-ť. 231 až 235 °C.
-49Příklad 21 (R)-1-/3-FenyI'-3-cyklohexen-1-yl)methyl/-4-(2-pyrióinyl) piperazire
Dicyklohexylkarbodiimiď (0,506 g) v dichlormethanu (10 ml) se přidá k (R )-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové' kyselině (0,414 g, příklad D), 2-pyridylpiperazinu (0,410 g) a hydroxybezotriazolu-hydrátu (0,332 g) v dichlormethanu (40 ml) a míchá se přes noc?. Směs se odfiltruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, filtruje, promyje nasyceným hydrogenuhličitanem· sodným, 5% kyselinou citrónovou, 2N uhličitanem· sodným, solankou, suší se nad síranem hořečnatým·, filtruje a zahuštěním se získá žlutá pevná látka. Ť'ato pevná látka se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidá se k lithiumaluminiumhydridu (78 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) předem: zpracovanému s chloridem hlinitým (90 mg) v etheru (5 ml) při 0 °C a míchá se 2 hodiny. Přidá se voda (0,1 ml) a 25% hydroxid sodný (0,4 ml) a směs se filtruje, promyje se solankou, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutý olejk Tento olej se čistí’ střednětlakovou- kapalinovou chromatografií- na silikagelu za eluce 50% ethylacetátem v hexanu'a získá se 0,22 g (R)-1-/(3-fenyl-3-c.yklohexen1-yl )meth.yl/-4-(2-p.yridiny 1 )piperazinu: jako špinavě bílé pevné látkyŤ t.t- 106 až 108 °Q.
Příklad 22 (+)-1-Fenyl-4-/(3-fenyl-3-cyklohexen-l -yl)methyl/piperazin-dihydrochlorid
Roztok kyseliny 3-fenyl-3-cyklohexenyl-karboxylové
I
-50(0,75 g, příklad D), 1-fen.ylpipe razinu (0,66 g), hydrátu hydroxybenzotriazolu (0,55 g) a triethylaminu (0,57 ml) v dichlormethanu (10 ml) se ochladí na 0 °C, zpracuje s dicyklohexylkarbodiimidem (0,84 g) a míchá se 1 hodinu při 0 °C a potom při 25 °C přes noc.·. Směs se filtruje, promyje IN kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml), nasyceným h.ydrogenuhličitanenr sodným (100 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje a odpařením se získá žlutý olej. Tento olej se čistí' sloupcovou chromatografií na silikagelu (230-400 mesh) za eluce 1:4 ethylacetát^chloroform a získá se 1,0 g amidu jako bílé pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v tetrahydrofuranu (5 ml) a přidá se k lithiumaluminiumhydridu 0,33 g) v tetrahydrofuranu- (20 ml) předemzpracovanému s chloridem hlinitým (0,33 g) v etheru (20 ml) při 0 °C a reakční směs se během 3 hodin nechá ohřát na 25 °C. Peakční směs se ochladí na ledové lázni a opatrně se přidá voda (2 ml) a potom 10% hydroxid sodný (4 ml) a směs se míchá při 25 °C po 2 hodiny. Směs se filtruje přes celit a odpaří na bílou pevnou látku. Tato pevná látka se rozpustí v etheru (30 ml), filtruje a přidá se 1M chlorovodík: v etheru (3 ml). Sůl se oddělí, promyje se etherem a suší při 50 °C za vysokého vakua, získá se 0,88 g (+)-1-fen.yl-4-/(3-fenyl3-c.yklohexen-1 -yl)methyl/piperazin-dihydrochloridu; jako špinavě bílé pevné látky, t.t. 212 až: 214 °C.
Postupem analogickým postupu z příkladu 22 za použití' vhodných výchozích materiálů se připraví následující sloučeniny odpovídající vzcrci I:
Příklad 23 (+)-2-/4-//3-íenyl-3-cyklohexen-1-yl)methyl/-1-piperazinyl/p.yrimidin, t.t. 68 až 70 °G jako bílá pevná látka.
-51Příklad 24
Použitím1 1 , 2,3,6-te trahydro-4-(2-thienyl )pyridinu/· (EP 0175541 AD, (+)-1 ,2,3,6-tetrahydro-1-/(3-fenyl3-cyklohexen-1-yl )methyl/-4-(2-thienyl)pyridin-monohydrochloriď, t.t* 238 až 240 CTC jako bílá pevná látka.
Příklad 25 (+)— 1 -/(3-f enyl-3-cyklopenten-1 -.yl )meth.yl/-4- (2-pyridyl )piperazin
Tato sloučenina se připraví použitím 3-í‘en.yl-3cyklopentenkarbox.ylové kyseliny, připravené v příkladu E; získá se (+)-1-/(3-fenyl-3-cyklopenten-1-ylImethylA4- (2-pyridinyl)piperazin jako bílá pevná látka, t.t.
100 až 101 °C.
Příklad 26 (+)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl)methyl/—
-c.yklohexen-1 -yl/-1 H-indol
Směs kyseliny 3-í‘en.yl-3-G.yklohexenkarboxylové (1,00 g, příklad D), indolu (0,48 g), a methoxidu sodného (1,20
g) v methanolu (10 ml) se zahřívá pod refluxem 60 hodin pod dusíkem·. Peakční směs se zahustí na polovinu svého původního objemu. Výsledná kaše se filtruje, pevná látka se oddělí a rozpustí v chloroformu a čistí střednětlakovou kapalinovou chromatografií na silikagelu za použití 95:5:0,1 chloroformuje thanolu: hydroxidu amonného a získá se 0,21 g (+)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)methyl·/1-cyklohexen-1-yl/-1H-indolu jako špinavě bílé pevné látky, t..t* 174 °C.
-52Příprava výchozích materiálů
Příklad A v
3-/(3 > 6-Dih.ydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl)methy1/cyklohexanon
Stupen A: Příprava kyseliny 1 , 4-dioxaspiro/4,5/dekan.-7- . karboxylové
Směs ethyl-3-oxocyklohexankarboxylátu (Nallet, J-P. a spol.., 3ull. Soc. Chem·. Fr., část II, č. 3-4, str. 153-156 (1979) ) (1 01,7 g),ethylenglykolu (38,9 g) a kyseliny para-toluensulfonové (5,5 g) v 1000 ml benzenu se refluxuje s Bean-Starkovým nástavcem 4 hodiny. Roztok se ochladí, promyje IN hydroxidem sodným a solankou, suší nad síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu, získá se 113,1 g světlého oleje, který se rozpustí v 1000 ml ethanolu, zpracuje s hydroxidem sodným (25,3 g) ve 250 ml vody a refluxuje 2,5 hodiny. Směs se zahustí ve vakuu, ochladí na ledové lázni a okyselí ledově studenou IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Titulní sloučenina se extrahuje chloroformem (2 x 500 ml), suší-se nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu-. Získá se titulní sloučenina (99,3. g) jako nažloutlý olej, který je podle plynové ohromatografie 98& čistoty a zpracuje se bez dalšího čištění.
Stupeň 3: Příprava 1 -(1,4-dioxaspiro/4,5/dec-7-ylkarbonyl )-1 ,2,3,6-tetrahydro-4-f enylp.yridin
Roztok 1,4-dioxaspiro/4.5/dekan-7-karboxylové kyseliny (stupeň A) (59,3 g) a triethylaminu (80,8 g) v 1000 ml dichlormethanu se ochladí na ledové lázni a zpracuje se po kapkách' s isobutylchlorformiátem ť80,1 g) pod dusíkem. Po 30 minutách se během 2 hodin přikape roztok
4.fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (84,7 g) v 500 ml di-53chlormethanu·. Směs se míchá při teplotě místnosti další 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, úbytek se suspenduje v 1 000 ml ethylacetátu·, ochladí se na 0 °Cr a postupně se promyje ledovým- 1N roztokem- kyseliny chlorovodíkové a solankou, suší se nad síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu.. Surový produkt se čistí' rychlou chromatografií' (silikagel, hexan__eth.ylacetát 3.; 1 ) a získá se 107,1 g titulní sloučeniny jako žlutého oleje (silikagel, R?= 0,4, 1% methanol, 99 % chloroform), hmotové spektrum (elektronová ionizace) (MS(EI)) 327‘ (M, 26,1%), 141 (100%).'
Stupeň C: Příprava 1-(1,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-yl methyl)-1 ,2,3,, 6-tetrahydro.-4-fenylpyridinu
Roztok chloridu hlinitého (14,54 g) v 500 ml bezvodého diethyletheru se přidá po kapkách k suspenzi lithium aluminium hydridu (12,41 g) v 5Ό0 ml tetrahydrofuranu»
Směs se míchá při. teplotě místnosti 30 minut. Po kapkách se přidá roztok 1 - (1 ,4-díoxaspiro/4 .-5/dec-7-yl-karbonyl)1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridinu (stupeň 3) v 500 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a opatrně se reakce přeruší přídavkem 13 ml vody, potom 59 ml 25% vodného hydroxidu sodného.. Výsledná směs^· se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, zfiltruje se přes celit a zahustí ve vakuu. Získá se titulní sloučenina (90,40 g) jako světle žlutý olej; (silikagel, R^=0,2, % methanol, 99 % chloroform).
Stupeň D: Příprava 3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinyl)methyl/cyklohexannnu
Roztok 1 —(1,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylmethyl)-1,2,1,6tetrahydro-4-fenylpyridinu (stupeň G) (90,4 g) v 500 ml acetonu, a: 500 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se refluxuje, pod dusíkem, 3 hodiny. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a rozdělí se mezi ethylacetát/zředěný
-54hydroxid amonný. Organický extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahustí'. Získá se titulní sloučeniny (68,9 g) jako světle růžová pevná látka, t.ť. 56 až 59 °C, hmotové spektrum (MS) elektronová ionizace (El) 269 (m, 41 %),
172 (100 %).
Příklad 3
3- //4-(2-Pyridinyl )piperazinyl/methyl/cyklohexanon
Stupeň A: Příprava 1 -(1,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-ylkarbonyl )4-(2-pyridinyl)piperazinu
ZL kyseliny 1,4-dioxaspiro/4.5/dekan-7-karboxylové (příklad A, stupeň A) (10 g), triethylaminu (8 g), isobutylchlorformiátu (7,9) a 1 - (2-pyridyl )piperazinu; (8,3 g) se použitím postupu z příkladu A, stupeň 3 získá 9,8 g titulní sloučeniny jako oleje.
Stupeň 3: Příprava 1 -(1,4-dioxaspira/4,5/dec-7-ylmethyl)4- (2-pyridin.yl )piperazinu
Z chloridu hlinitého (5,39 g), lithiumaluminiumhydridu (4,61 g) a 1 -(1 ,4-dioxaspiro/4·5/dec-7-ylkarbon.yl)4- (2-pyridinyl)piperazinu (40,22 g) (stupeň A) se použitím postupu z příkladu- A, stupen O získá 35y66 g titulní sloučeniny jako oleje.
Stupen C: Příprava 3-//4-(2-pyridinyl)piperazinyl/methy.i/cyklohexanonu
Z 1—(1,4-dioxaspiro/4.5/dec-7-yImethyl)-4-(2-pyridinyl)piperazinu (stupen 3) (8,4' g) a 50 ml 10% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se použitím postupu z příkladu A, stupen D získá 6,4 g titulní sloučeniny jako bílé pevné látky, t.t. 86 až 9Q °θ·
í.,..
-55Příklad C (R)-1 ,2,3,6-Tetrahydro-4-fenyl-1-/(3-oxocyklohexan)methyl/p.yridin
Dicyklohexylkarbodiimiď (41,53 g) v dichlormethanu (400 ml) se přidá k brucinové soli (R)-3-oxocyklohexankarboxylové kyseliny (Numata A- a spo., Yakugaku Zasahi, část 2(1):1298-1305 (1968)) (98,22 g), 1 ,2 , J, 6,-tetrah.ydro4-fenylpyridirr.-hydro-4-fenylpyridin-hydrochloridu' (39,39 g), hydrátu hydroxybenzotriazolu (27,20 g) a triethylaminu (28,07 g) v dichlormethanu (1000 ml) a míchá se přes noc. Směs se zfiltruje a odpaří na tmavěhnědou pevnou látku. Tato pevná látka se rozmíchá v ethylacetátu (1000 ml), filtruje, promyje se 2ΪΦ kyselinou chlorovodíkovou (2 x 500 ml), 2ΪΓ uhličitanem sodným (500 ml), solankou (500 ml), suší se nad síranem' hořečnatýqr, filtruje a odpařením se získá 55,87 g oleje- Tento olej se míchí v dichlormethanu; (150 ml) se 2-methoxy-1,3-dioxolanem (40 ml) a kyselinou methansulfonovou: (1 ml) při teplotě místnosti po 3 dny. Směs se promyje' 2ΓΓ uhličitanem sodným (150 ml), suší se nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá žlutý olej. T^nto olej se rozpustí v tetrahydrofuranu (200 ml) a přidá se k lithiumaluminiumhydridu; (7,48 g) v tetrahydrofuranu;
(200 ml), předem zpracovanému s chloridem hlinitým (8,76 g) v etheru (100 ml) při 0 °C a míchá se při 0 °C 2 hodiny Přidá se voda (2 ml) a 25% hydroxid sodný (10 ml) a směs. se filtruje a odpaří. Zbytek: se zahřívá pod refluxem v acetonu (300 ml) a 2N kyselině chlorovodíkové: (300 ml) 6 hodin. Rozpouštědlo se z větší části odpaří a zbytek se zpracuje se 2M uhličitanem: sodným (500 ml). Směs se extrahuje dichlormethanem (3 x 300 ml), extrakty se suší- naď síranem hořečnatým filtrují a odpaří. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií' na silikagelu (250 g kvality pro TLC) za eluce 50 % ethylacetátu/hexamr- Získá se žlutý;
-56vosk.Í39r40 g)- Otáčivost +15,2° (c= 1,00, methanol).
Příklad D
Kyselina (R)-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová
Stupeň A: Příprava ethyl-tetrahydro-2-oxo-2H-pyran-3karboxylátu
Kovový sodík (3,θ g) se rozpustí' v absolutním ethanolu (60 ml) pod dusíkem· a roztok se zahustí ve vakuu. Přidá se diethylkarbonát (50 ml) a £ -valerolakton (11,5 g) k pevnému ethoxidu sodnému: a roztok se zahřívá na olejové lázni na 130 °C- Ethanol se oddestiluj:e přes 2-palcovou vigreux-kolonu při 80 až 95 °G během 30 minut (15 ml odděleno). Teplota olejové lázně se pak zvýší na 150 °C a destilát (11 ml) se odděluje až do 120 Pevné látky se vy tvoří;..během destilace. Reakční směs se ochladí a zředí diethyletherem (100 ml). Směs se zfiltruje a pevný zbytek se promyje etherem. Pevný zbytek se míchá s vodou (80 ml) a kyselinou octovou (8 ml) a směs se extrahuje diethyletherem (100 ml). Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahuštěním se získá oleje (13,1 g). Krátká kolona pra· vakuovou destilaci poskytne eth.yl-tetrahydro-2-oxo-2Hpyran-3-karboxyláť (9,1 g), t.v- 115 až. 118 °C (0,5 mmHg.).
Stupeň 3: Příprava 3- (benzoylmethyl) tetrahydro-2H-p.yranr2-onu
Ethyl-tetrahyčro-2-oxo-2H-pyran-3-karboxylát (4,32 g) v tetrahydrofuranu (10 ml) se přidá po kapkách k hydridu sodnému? (1,0 g 60% disperze v oleji, promyty· hexanem) suspendovanému v tetrahyórofuranu (10 ml) za míchání po<£ dusíkem. Směs .se míchá až ustane vývoj plynu (většina), potom se přidá 2-bromacetofenon (4,98 g·, destilace v přístroji
-57s kuličkou před použitím) v tetrahydrofuranu (10 ml) a směs se zahřívá na olejové lázni na 65 °C 2,5 hodiny.
(Pozn. : exothermní reakcí přešel nějaký materiál ďo chladiče. Je lépe počkat na počátku reakce se zahříváním). Ochlazená směs se rozdělí mezi diethylether (150 ml) a zředěný vodný uhličitan draselný (100 ml, ^3 %)- Etherová vrstva se promyje 10% vodným uhličitanem draselným, vodou, nasyceným vodným chloridem sodným a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zícká se oranžově červený olej (6,58 g). Olej (6,17 g) se míchá s tetrahydrofuranem (50 ml) a 1M kyselinou chlorovodíkovou’ (50 ml) a zahřívá pod refluxem na olejové lázni na 79 °C 49 hodin- Tetrahydrofuran se odstraní za vakua a zbytek se extrahuje dichlormethanem (2 x 50 ml). Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahuštěním za vakua se získá olej (5r70 g), který krystalizuje z hexanu: ethylacetátu.
1:1 (30 ml).. Krystaly se odfiltrují, promyjí 1:1 hexanem:
ethylacetátem a hexanem a suší se ve vakuu. Získá se 2,59 g 3-(benzoylmethyi)tetrahydro-2H-pyran-2-onu jako špinavě bílé pevné látky, t.t. 93 až 94 °O.
Stupen C: Příprava 3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny
3-(3enzoylmethyl)tetrahydro-2H-pyran-2-on (4,05 g) a trifenylfosfoniumhydrobromid (6,38 g) se pečlivě smísí a zahřívají pod dusíkem za míchání na olejové lázni na 1 70 °C po 2 hodiny. Po ochlazení se skělná pevná látka upráškuje a rozpustí v suchém dimethylsulf oxidu’ (50 ml) a přidá se suchý tetrahydrofurare (30 ml).. Roztok se ochladí na 10 °C a míchá se pod dusíkem7 zatím co se přidává dimsyl sodný v dimethylsulfoxidu (18,6 ml 2M, připravený rozpuštěním hydridu sodného v dimethylsulfoxidu při 80 °G během 1 až 2 hodin) po kapkách: při ^18 Roztok se míchá při 25 °C 2
-38hodiny, potom se dimethylsulfoxid oddestiluje za vakua až do 80 °C. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan'· (100 ml) a vodu (10Q ml), obsahující uhličitan draselný (2 g). Vodná vrstva se promyje dichlormethanem (50 ml), potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuji dichlormethanem! (2 x 70 ml). Extrakt se suší nad síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu, získá se oleji (3,76 g). ·
Tento olej se promyje přes silikagel. (25 g) 1:1 chloraformemíethylacetátem a zahuštěním se získá pevná látka * (2,56 g). Triturací tohoto materiálu s minimálním množstvím tetrahydrofuranu s přídavkem hexanu (30 ml) se získá 2,02 g kyseliny 3-fenyl-3-c.yklohexenkarboxylové jako bílé pevné látky, t.t. 111 až 112 °C. Další materiál (0,43 g, t.t- 107 až 111 °C) se získá po zahuštění roztoku supernatantu na 5? ml.
Stupen D: Rozštěpení 3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylové kyseliny
Kyselina 3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová (8,1 g, stupeň Cj se rozpustí' ve 2-butanonu (20 ml) a přidá se (S) —
-methylbenzylamin (4,85 g) ve 2-butanonu (10 ml). Vysrážená sůl a další 2-butanon (200 ml) se přidá a směs se zahřívá pro rozpuštění soli. Sůl rekrystaluje? ochlazením na 25 °c' a oddělí se a sušením se získá 10,02 g soli. Súl se pětkrát rekrystaluje ze 2-butanonu a získá se 3,14 g bílého prášku'. Tento prášek se rozmíchá v ethylacetátu a promyje se 2N kyselinou chlorovodíkovou. Ethylacetátová vrstva se suší' naď síranem hořečnatým, filtruje a odpařením se získá kyselina (R)-3-fenyl-3-cyklohexenkarboxylová jako bílý prášek?, t.t. 77 až 80
Příklad E
Kyselina 3-fenyl-3-cyklopentenkarboxylová
-59Stupen A: Příprava 3-(benzoylmethyl )-4,5-dihydro-2 (3<H)furanonu l
Mandelonitril (66,5 g) se míchá s 1M kyselinou chlorovodíkovou (0,20 ml) při 50 °C a přitom se během: 2 hodin • přidává ethylvinylether (55 ml). Směs se potom zahřívá 2 hodiny na 80 °C. Směs se frakčně destiluje (kuličková • destilace) a frakce, frakce, destilující při 100 až 120 °C/ 0,8 mm-Hg se spojí a získá se 74,8 g bezbarvého oleje. Část (10,5 g) se míchá v tetrahydrofuranu- (125 ml) θ ochladí se na lázni suchý led/aceton pod dusíkem. Přikape se n-butyllithium (33 ml, 1,6M v hexanech), vnitřní teplota se udržuje poď -65 °C. Směs se míchá 15 minut a přidá se —methylen—r^A—butyrolakton (5,08 g-) v tetrahydrofuranu’ (20 ml) při udržování vnitřní teploty pod -64 σ3. Směn se míchá 30 minut a ohřeje na -50 °C. Přidá se nasycený vodný chlorid amonný (100 ml) a v míchání se pokračuji 5 minut. Směs se extrahuje etherem (2 x 200 ml), extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se míchá v ethanolu (45 ml) s 5% kyselinou sírovou (12 ml) po 20 minut. Voda (250 ml) se přidá a směs se extrahuje chloroformem. (3 x 100 ml), extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří. Zbytek se zahřeje na 140 °G na 40 minut a destiluje- v přístroji s kuličkou při 120 až ’ 180 °C/1 mmHg-a získá se 8,61 g oleje, který solidifikuje stáním. Pevná látka se rekrystalujěr z ethylacetátu/hexanu a získá se 6,27 g 3- (benzoylmeth.yl )-4,5-dihydro-2 (3H)furanonu, t.t. 77 až 79 °G.
Stupen* 3: Příprava kyseliny 3-fenyl-3-cyklopentenkarboxylové
3-(3enzo.ylmethyl)-4,5-dihydro-2 (3ff)-f uranon (5,00 g~, v
stupen A) a hydrobromid trifenylfosfinu (8,41 g) se smísrí a zahřívá na 1 70 σν na olejové lázní, pod dusíkem 1 hodinu.
-60Směs se ochladí a upráškuje'. Prášek se rozpustí v dimethylsulfoxidu (50 ml) a zředí se tetrahydrofuranem· (30 ml). Roztok se míchá pod dusíkem a ochladí se na ledové lázni. 3ěhem 20 minut se přikape ďlmsyl sodný (25 ml 2M, viz příklad D, stupen C), při udržování vnitřní teploty pod 14 °C.. Směs se míchá při 25: θθ po 2 hodiny a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zpracuje? s voďou (80 ml), obsahující nasycený vodný hydrogenuhličitan sodný (10 ml) a extrahuje se dichlormethanem: (3 x 50 ml). Extrakty se promyjí zředěným vodným hydrogerruhličitanem sodným. Vodné vrstvy se promyjí dichlormethanem· (30 ml) a okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vodné vrstvy se extrahují: dichlormethanem (3 x 50 ml), extrakty se suší nad7 síranem hořečnatým, filtrují a zahuštěním se získá hnědý olej. Tento olej se promyje přes silikagel (30 g) za eluce chloroformemjethylacetátenr, získá se 3,1 g kyseliny
3-fenyl-3-cyklopentenkarboxylové ve formě hnědého oleje.
-61CD
Claims (4)
(I) kde R je aryl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-,3- nebo
4- pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem:, 2-,4- nebo
5- pyrimidinyl nebo 2-,4- nebo 5-pyrimidinyl: substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, hydroxy nebo halogenem, 2-pyrazinyl nebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, hydroxylem, nebo halogenem, 2- nebo 3-thienyl nebo 2- nebo
2- nebo 3-thienyI substituovaný nižším alkylem? nebo halogenem, 2- neba 3-furanyl nebo 2- nebo
2- nebo 3j-pyridyl, 2- nebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy nebo halogenem, 2nebo 3-thienyl, 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy nebo halogenem,. 2-,3nebo 5-pyrimidinyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl, 3-indolyl nebo
t.,-67- je celé číslo 1 nebo 2 a Y ýe -N. N - R kde R má dříve definovaný význam.
r %. Sloučenina podle nároku 6,, kde
R je fenyl, fenyl substituovaný para-halogeneor, paramethoxy, ortho nebo para nižším alkylem, para mono— nebo di-nižším alkylamino, 2- nebo 3-pyridyl, 2- nebo
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které
R je fenyl, fenyl substituovaný, nižším alkylem, nižším alkoxylem, nižším dialkoxylem, halogenem, hydroxy, dihydroxy, amino, nižším alkylamino, nižším dialkylamino, 2- nebo 3-pyridyl, 2-nebo 3-pyridyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem nebo halogenem, 2- ne o 3-thienyl, 2- nebo 3-thienyl substituovaný
-63nižším alkylem, nižším alkoxy nebo halogenem·, 2-,
3- furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, neba 2-, 4nebo 5-thiazolyl substituovaný nižším alkylem^ nebo halogenem, 3-indolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1,2 nebo 1 a
-70kde R a m nraji výše definovaný význam
S \_/ kde R má výše definovaný význam nebo kde R má výše definovaný význam- a odpovídající jejich isomery nebo jejich farmaceuticky přijatelných adičrrích solí s kyselinami, vyznačující se tím, že zahrnuje? reakci sloučeniny vzorce II kde m a Y mají výše definovaný význam·, se sloučeninou obecného vzorce III
R-M (III) kde M je MgHal, kde Hal je halogen nebo Li w rozpouštědle s následující reakcí' s kyselinou v rozpouštědla za vzniku sloučeniny vzorce la a, je-li to žádoucí převedení sloučeniny vzorce la na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou obvyklým způsobem a je-li to žádoucí, převedeni odpovídající farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou na odpovídající sloučeninu vzorce? Ia obvyklými způsoby.
-7111. fy
Způsob přípravy sloučeniny vzorce lb
Z^-CH^Y3
R (lb) kde Zb je (ΟΈΓ£
IQ kde R je aryl, 2-, 3?- nebo 4-p.yridinyl nebo 2-, 3- nebo
4- pyridinyl substituovaný nižším alkylem* nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem, 2-, 4- nebn
5- pyrimidin.yl nebo 2-, 4- nebo ^-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem, 2-pyrazinyl nebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylem-, nižším alknxy* hydroxy nebo halogenem, 2- nebn; 3-thienyl nebo 2- nebo 3-thienyl substituovaný nižším alkylem* nižším alkoxy nebo halogenem, 2- nebo 3-fcranyl nebo 2- nebo 3-furan.yl substituovaný nižším alkylem- nebo halogenem* 2-, 4- nebo íž-thiazolyl nebo 2-, 4- nebo 5-thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 3-indolyl* 2-, 3nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1,2 nebo 3. a
Y je kde R je definováno výše a jejich odpovídajících isomerů nebo farmaceuticky/ přijatelných adičnich solí s kyselinou, vyznačující se t í m, že se nechá reagovab sloučenina vzorce Ic;
Za-CH2-Ya (Ic) kde Za a Ya mají výše definovaný význam s vodíkem, za přítomnosti katalyzátoru; v rozpouštědle za vzniku sloučeniny vzorce lb a, je-li to žádoucí, převede se slou—
-72čenina vzorce Ib na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou obvyklými způsoby a je-li. to žádoucí', převede se- odpovídající farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou na sloučeninu vzorce Ib obvyklými způsoby.
^.^144 Způsob přípravy sloučeniny vzorce Id zu-ch2-y (Id) kde Zb je (Oř%V kde R je aryli, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-, 3- nebo
4-p.yridinyL substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem, 2-,4- nebcc 5-pyrimidinyl nebo 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyI substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxylem, hadroxy nebo halogenem, 2-pyrazinyl nebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem·, 2- nebo- 3-thienyl nebo 2- nebo? 3rthienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 2- nebo 3-furanyl nebo 2- nebo 3-furanyl substituovaný nižším alkylem· nebo halogenem, 2-,
3-thienyl·, 5-pyrimidinyY, 3-chinolinyl, 3-indolyl' nebo m je celé číslo? 2 a Y je / \ kde R má výše definovaný význam.
8. Sloučenina podle nároku 7 vybraná ze skupiny, zahrnující (+)-1-/(3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yl) methyl/-4— (2-pyridinyl)piperazin,
-68(+)-1 -/(3-fenyl-2-c.yklohexen-l-ylůmethy1/-4- (2-pyridinyl )piperazirr, (+^)-1-//3- (4-f luorf enyl)-3-cyklohexen-1 -yl/me thy l·/—4(2-pyridinyl)piperazin, (+)1-//3-(4-fluorfenyl)-2-cyklohexen-1 -yl/methyl/-4-(2— pyridiny1)piperazin, (R)—1 -/(3-fen.yl-3-c.yklohexen-1 -yDmethyl/—4- (2-p.yridinyl)piperazin, (+)—1 -fenyl-4-/(3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yl)methyl/piperazin-dihydrochlorid, (+)2-/4-//3-fenyl-3-cyklohexen-1 -yl )meth.yl/1-piperazinyl/pyrimidim a (+)-1-/(3_feny1-3-cyklopenten-1-yl)methyl/-4-(2-pyridinyl)piperazin.
Způsob léčby psychóz, hypertenze-', galactorrhey, amenoj menstrhia^ních poručit, sexuální dysfunkce, Farkinsono^ choroby nebcWipntingtonovy chorey, v y z nač u^i c í se t í ar, že zahrnuje podání hostiteli, tpp-fcímu těmito, chorobami, terapeutickyděGnnéhu množa-tví sloučeniny' podle nároku 1 v jednotkové dávkové ;£efmě.
10'. Způsob léč by^-áchizofrenie, v y z n u j se t í m, že^se hostiteliř který jí trpi, pod? peutickyučinné množství sloučeniny podle nároku 1 v 3<
:ové dávkové formě.
yx. Farmaceutický přípravek upravený pro podání jako dopaminergní, antipsychotická nebo antihypertenzní činidlo, vyznačuj2 ící se tím, že obsahuje terapeuticky
-69účinrré množství.' sloučeniny podle nároku 1 ve směsi s farmaceuticky přijatelnou přísadou, ředidlem, nebo nosičem.
Způsob přípravy sloučeniny vzorce la
Zu - CHY - Y (la) kde Za je kde R je aryl, 2-, 3- nebo 4-pyridinyl nebo 2-,3- nebo
4-pyridinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy,. hydroxy nebo halogenem, 2-, 4- nebo 5pyrimidinyl. neba 2-, 4- nebo 5-pyrimidinyl substituovaný nižším alkylem,, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem:, 2-pyrazinyl nebo 2-pyrazinyl substituovaný nižším alkylem, nižším alkoxy, hydroxy nebo halogenem,. 2- nebo 3-thienyI neba
3':. Sloučenina podle nároku 2, ve které
R je fenyl, fenyl substituovaný para-halogenear, para-methoxy, ortha. nebo para nižším alkylem, para mono- nebo dinižší alkylamino, 2- nebo 3-pyridyl, 2- nebo 3—thienyl·, 5-pyrimidinyl, 3-chinolinyl, 3-indolyl nebo m je celé číslo 2 a Y je - kde K má výše definovaný význam.
Sloučenina podle nároku 3, vybraná ze skupiny, zahrnující (+)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-/(3-fenyl-3-cyklohexen1-yl)methyl/pyridin,
-64(+)-1,2,3.,6-tetrahydro-4-feny 1-1 -/(3-fenyJL-2-cyklohexen>
-yl ímethyl/pyridixr, (+)-1 » 2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -//3- (2-thienyl.)-3-cyklohexen-1 -.yl/me thyl/pyridim, (+ ) —1 ,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-//3- (2-thienyl)-2-cyklohexen-1 -yl/methyl/pyridirr, (+,)-1 -//3:- (4-fluorofenyl)-3-cyklohexen-1 -yl/methyl/-1 ,2,3,
6-tetrahydro-4--f eny lpyridin, (+,)-1-//3- (4--fluor of enyl )-2-cyklohexerr.-1 -yl/methyl-1 ,2,3,6tetrahydro-4-fenylpyrIdiir, (+)—1 ,2,3), 6-tetrahydro—4-f eny 1-1 -/(3-fenyl-3-cyklohexen.~
-yDmethyl/pyridin, (-)-1 ,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3-fenyl-3-cyklohexen1-yl)methyl/pyridim, (R)-1-//3- (4-chlorfenyl)-3-cyklohexen-1 -yl/methy 1/— ,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridirr, (R)-1-//3-(4-chlorfenyl )-2-cyklohexen-1 -yl/methy 1/-1 ,2,3:,6tetrahydra-4-fenylpyridinv (R)-1 -//3- (4-f luorf enyl )-3-cyklohexen-1 -yl/methyl/1 ,2,3,6-tetrahydro-4'-f enylpyridirr, (R)-1 ,2,3,6-tetrahydro-1 -//3- (4-methylf enyl )-3-cykloheExen1 -yl/me thyl/-~4-f eny lpyridin, (R)-1 ,2,3,6-tetrahydro-4-fen.yl-1 -//3- (2-thienyl )-3-cyklohexerr?-1 -yl/me thyl/pyridin-monohydrochloriď,
-65(R)-1 , 2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-//3.-(2-thienyl )-2cyklohexere-l-yl/methyl/pyridin-monohydrochlori<®, v
(R)-1, 2,3,6-tetrahydrp-1-//3-(4-methoxyfenyl)-l-cyklohexen-1 -yl/methyl/-4-f en.ylpyridin-monohydrochloriď, *
(R)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-f enyl-1 (2H)-pyridin.yl )methyl/* 1-cyklohexen-1-yl/pyridin-monohydrochloríď, (R)-3-/3-/(3,6-dlhydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridiny1)methy1/1-cyklohexen+1-yl/pyrióin-dihydrochloriď, (R)-1 ,2,3.,6-tetrahydro-1-//3- (2-methylfenyl)-2-cyklohexen1 -yl/me thyl'/-4-f enylpyridin, (R)-1,2,3,6-tetrahydro-1-//3-(2-methylfenyl)-3-cyklohexen· 1 -yl/meth.yl/-4-f enylpyridin, (R)-5-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2řf)-pyridinyl)methyl/1 -cyklohexen-1 -yl/pyrimidin-monoh.ydrochloriď, (R)-5-/3-/(3,6-dihydro-4-f enyl-1 (2íT)-pyridinyl )tne thyl/—
-cyklohexen-1-yl/pyrimidin.dihydrochlorfd7, • (R)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyX-1-//3-(3-thienyl)-2-cyk2Q>hexen-1-yl/methyl/pyridin, (R)-4-/5-/(3,6-dih.ydro-4-fenyl-1 (2H)-p.yridinyl )methyl/—
-cyklohexen-1 -yl/-N,N-óimethylbenzenamÍnf, (R )-4-/3-/(3,6'-dihydro-4-f enyl-1 (2H)-pyridinyl )methyl/1 -cyklohexen-1 -yl/-N,N-dimethylbenzenamim, (K)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1 (2H)-pyridinyl)methy1/1-cyklohexen-1-yl/-chinolin,
-66(R)-3-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl-1(2H)-pyridinylJmethyl/1 -cyk±>ohexen-1 -yl/-chinolin, (R)—1-//3-(1 ,3-benzodioxol-5’-yI )-3-c.yklohexen-1 -yl/methyl/-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenylpyridin-monohydrochloridl, (1 S-cis)-M-/3-/(3,6-dihydro-4-fenyl—1 (2H)-pyridinyl)methyl/cyklohexyl/benzamiď, (1 R-cis )—1 ,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1 -/(3.-f enylcyklohexyl )me thyl/pyridin-rmonohydrochloriď, (1 R-trans)-1,2,3,6-tetrahydro-4-fenyl-1-/(3-fenylcyklohexylJmethyl/pyridinymonohydrochloriď, (+)-1 , 2,3,6-tetrahydro-1-/(3-fenyl-3-cyklohexen-1-yl)methyl/-4-(2-thienylJpyridin-monohydrochloriď a (+)-3-/5-/(3,6-dihydro-4-f eny L-1 (2H)-py ridinyl )methyl/1-cyklohexen-1-yl/-1H-indoL.
5- Sloučenina, mající název (+)-1 ,2,3,6-tetrah.ydro4-fenyl-1-/(3-f enyl-3-cyklohexen-1 -yl) methyl/pyridin.
Sloučenina podle nároku 1 , kde
R je fenyl., fenylsubstiťuovaný nižším alkylem?, nižším?
alkoxy, nižším dialkoxy, halogenem?, hydroxy, dihydroxy, amino, nižším alkylamincr, nižším dialkylamina,
3- nebo 5-pyrimidinyI, 2-,3- nebo 4-chinolinyl, 3-ini.
dolyl nebo m je celé číslo nebo 2 a Y je
3- thienyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 2- nebo 3-furan.yl nebo 2- nebo 3-furanyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 2-,
4- nebo 5-thiazolyl nebo 2-, 4- nebo 5-thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo halogenem, 3indolyl, 2-,3- nebo 4-chinolinyl a m je celé číslo 1 ,2 nebo 3,, kde R a m mají výše definovaný význam, kde R a m mají výše definovaný význam, nebo kde R má výše definovaný význam
Y je
-T- R \_y kde R má výše nebo definovaný význam, kde R má výše definovaný význam a její odpovídající isomeny nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami..
4- nebo 5_thiazolyl nebo 2-, 4- nebo 5-thiazolyl substituovaný nižším alkylem nebo? halogenem, 3indolyl, 2-, 3- nebo 4-chinolinyI a m je celé číslo? 1,2 nebo 3i,
Ϊ je -Z” kde R. má výše definovaný význam
-73nebo:
\_/ kde H má výše definovaný význam, a jejicřt odpovídajících isomerů neba jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina vzorce PF (ΒΓ) kde Rrm a Y mají výše definovaný význam». s redukčním činidlem za vzniku sloučeniny vzorce Iď a je-li to žádoucí, převede se sloučenina vzorce ld na odpovídající farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou obvyklými způsoby a je-li to žádoucí, převede se odpovídající farmaceuticky přijatelná adiční sůl. s kyselinou na sloučeninu vzorce I obvyklými způsoby.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79520791A | 1991-11-20 | 1991-11-20 | |
| US07/957,277 US5314896A (en) | 1991-11-20 | 1992-10-15 | 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ116194A3 true CZ116194A3 (en) | 1994-11-16 |
| CZ284181B6 CZ284181B6 (cs) | 1998-09-16 |
Family
ID=27121601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941161A CZ284181B6 (cs) | 1991-11-20 | 1992-11-05 | 1,3-Substituované cykloalkeny a cykloalkany, farmaceutický přípravek, který je obsahuje a způsob přípravy těchto sloučenin. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5314896A (cs) |
| EP (2) | EP0545095A1 (cs) |
| JP (1) | JP3193718B2 (cs) |
| KR (1) | KR100234600B1 (cs) |
| AT (1) | ATE206398T1 (cs) |
| AU (1) | AU664872B2 (cs) |
| CA (1) | CA2122911C (cs) |
| CZ (1) | CZ284181B6 (cs) |
| DE (1) | DE69232099T2 (cs) |
| DK (1) | DK0613465T3 (cs) |
| ES (1) | ES2165360T3 (cs) |
| FI (2) | FI106259B (cs) |
| HU (1) | HU218935B (cs) |
| NO (1) | NO180632C (cs) |
| NZ (1) | NZ245174A (cs) |
| PT (1) | PT613465E (cs) |
| RU (1) | RU2116297C1 (cs) |
| SG (1) | SG46641A1 (cs) |
| SK (1) | SK280812B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993010092A1 (cs) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5401692A (en) * | 1993-06-15 | 1995-03-28 | Texas Instruments Incorporated | Method for minimizing particle generation on a wafer surface during high pressure oxidation of silicon |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| US5468767A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antidepressant 3-(aminocycloalkenyl)-indole-5-nitrile derivatives |
| US5710277A (en) * | 1994-09-12 | 1998-01-20 | Warner-Lambert Company | Process for R (+) 1,2,3,6-tetrahydro-4-phenyl-1- (3-phenyl-3-cyclohexen-1-yl)methyl!pyridine, a central nervous system agent |
| EP0809641A1 (en) * | 1995-02-15 | 1997-12-03 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5773616A (en) * | 1995-02-15 | 1998-06-30 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| JP3884477B2 (ja) * | 1995-03-22 | 2007-02-21 | 大正製薬株式会社 | チアゾール誘導体 |
| US5656632A (en) * | 1995-06-05 | 1997-08-12 | Neurogen Corporation | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5602168A (en) * | 1995-07-10 | 1997-02-11 | Neurogen Corporation | 1-(N'-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; dopamine receptor subtype specific ligands |
| US6245768B1 (en) | 1995-06-05 | 2001-06-12 | Neurogen Corporation | 1-(N′-(arylalkylaminoalkyl)) aminoisoindoles; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5633724A (en) * | 1995-08-29 | 1997-05-27 | Hewlett-Packard Company | Evanescent scanning of biochemical array |
| GB9523462D0 (en) * | 1995-11-16 | 1996-01-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ATE223379T1 (de) * | 1998-04-08 | 2002-09-15 | Wyeth Corp | N-aryloxyethylaminderivate zur behandlung der depression |
| DE60000405T2 (de) * | 1999-01-07 | 2003-08-07 | Wyeth, Madison | 1,4-disubstitutierte cyclohexanderivate zur behandlung von depression |
| US6313126B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-11-06 | American Home Products Corp | Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression |
| US6200994B1 (en) | 1999-01-07 | 2001-03-13 | American Home Products Corp | 1,4-Disubstituted cyclohexane derivatives for the treatment of depression |
| US6245780B1 (en) * | 1999-04-22 | 2001-06-12 | American Home Products Corp | Tetrahydroisoquinolinyl-indole derivatives for the treatment of depression |
| BR0013498A (pt) | 1999-08-23 | 2002-05-14 | Solvay Pharm Bv | Composto, método para a preparação do mesmo, composição farmacêutica, e, métodos para a preparação da mesma e para o tratamento de distúrbios do snc |
| US6780305B2 (en) * | 2001-02-20 | 2004-08-24 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Method for producing support for planographic printing plate, support for planographic printing plate, and planographic printing plate precursor |
| AR032712A1 (es) * | 2001-02-21 | 2003-11-19 | Solvay Pharm Bv | Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
| US20040197284A1 (en) | 2003-04-04 | 2004-10-07 | Frederic Auguste | Cosmetic composition comprising a volatile fatty phase |
| UY28538A1 (es) * | 2003-09-26 | 2005-04-29 | Vertex Pharma | Derivados de fenil-piperazina como moduladores de receptores muscarínicos |
| TW200838497A (en) * | 2006-12-21 | 2008-10-01 | Abbott Lab | Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds |
| US8217027B2 (en) | 2006-12-21 | 2012-07-10 | Abbott Laboratories | Sphingosine-1-phosphate receptor agonist and antagonist compounds |
| RU2009128063A (ru) | 2006-12-21 | 2011-01-27 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Способ получения и выделения отдельных стереоизомеров 1-амино, 3-замещенных фенилциклопентанекарбоксилатов |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4597921A (en) * | 1984-07-26 | 1986-07-01 | Northern Telecom Limited | Provision of plastic insulation upon an electrical conductor |
| US4954502A (en) * | 1988-06-10 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
| US4975445A (en) * | 1989-12-06 | 1990-12-04 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexenes as central nervous system agents |
| US4957921A (en) * | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US5124332A (en) * | 1991-01-28 | 1992-06-23 | Warner-Lambert Company | Substituted indoles as central nervous system agents |
-
1992
- 1992-10-15 US US07/957,277 patent/US5314896A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-05 ES ES92925105T patent/ES2165360T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-05 JP JP50933393A patent/JP3193718B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-05 AU AU31291/93A patent/AU664872B2/en not_active Ceased
- 1992-11-05 HU HU9401468A patent/HU218935B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-11-05 RU RU94028888/04A patent/RU2116297C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-11-05 PT PT92925105T patent/PT613465E/pt unknown
- 1992-11-05 AT AT92925105T patent/ATE206398T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-11-05 DK DK92925105T patent/DK0613465T3/da active
- 1992-11-05 DE DE69232099T patent/DE69232099T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-05 SK SK569-94A patent/SK280812B6/sk unknown
- 1992-11-05 CA CA002122911A patent/CA2122911C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-11-05 EP EP92118998A patent/EP0545095A1/en active Pending
- 1992-11-05 SG SG1996006952A patent/SG46641A1/en unknown
- 1992-11-05 KR KR1019940701684A patent/KR100234600B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-11-05 WO PCT/US1992/009583 patent/WO1993010092A1/en active IP Right Grant
- 1992-11-05 CZ CZ941161A patent/CZ284181B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-05 EP EP92925105A patent/EP0613465B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-18 NZ NZ245174A patent/NZ245174A/en unknown
-
1994
- 1994-02-04 US US08/192,238 patent/US5409931A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-18 FI FI942310A patent/FI106259B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-05-19 NO NO941884A patent/NO180632C/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-02 FI FI980471A patent/FI107383B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ116194A3 (en) | 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes, pharmaceutical preparation containing them and process for preparing said compounds | |
| DE60024986T2 (de) | Pyrazinyl-piperazin-verbindungen, ihre anwendung und herstellung | |
| DE68920482T2 (de) | 1-Indolylalkyl-4-(substituierte Pyridinyl)-Piperazine. | |
| RU2142455C1 (ru) | Аминозамещенные пиразолы и промежуточные аминозамещенные пиразолы | |
| CZ280532B6 (cs) | Pyridinové a pyridin-N-oxidové deriváty diaryl-methyl-piperidinů nebo piperazinů, jejich použití a způsob jejich přípravy, farmaceutický prostředek je obsahující | |
| JP2000512296A (ja) | セロトニン再取込み阻害 | |
| EP0666258A1 (en) | Indolylcycloaklanylamin- und Indolylcycloalkenylamine derivatives, their preparation and their use as anti-migraine agents | |
| EP0891348A1 (en) | Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist | |
| JPH0229671B2 (cs) | ||
| HU196194B (en) | Process for producing new 1-4 disubstituted piperazines and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| AU2003243089B2 (en) | Novel compounds, their use and preparation | |
| JP3044790B2 (ja) | 中枢神経系薬剤としての置換シクロヘキセン | |
| RU2165420C2 (ru) | 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе | |
| WO2021073498A1 (zh) | Egfr抑制剂、组合物及其制备方法 | |
| TWI835476B (zh) | 哌嗪吲唑糖皮質素受體拮抗劑 | |
| JPH0375542B2 (cs) | ||
| US5089497A (en) | Substituted piperazines as central nervous system agents | |
| HU188590B (en) | Process for producing 1-phenyl-indazol-3-one derivatives | |
| JPH07196648A (ja) | 新規なインドリルアルキルピペラジニルピリジン又はピリミジンの５−シクロブテンジオン誘導体 | |
| JP4413424B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａ受容体のリガンドとしての３−オキソ−２（ｈ）−１，２，４−トリアジン誘導体 | |
| US5658910A (en) | Nicotinic acid esters | |
| FR2694005A1 (fr) | Nouvelles aminoalkylchromones, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| IE45427B1 (en) | Pyrrold 3,2if quinazoline-1,3-diamine and related compounds | |
| JP2002504125A (ja) | ドーパミンｄ▲下４▼リガンドとしての２−アミノアルキルアミノキノリン | |
| US6313141B1 (en) | 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine D4 ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051105 |