CZ114493A3 - Benzimidazole derivatives, process of their preparation and and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents
Benzimidazole derivatives, process of their preparation and and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ114493A3 CZ114493A3 CZ931144A CZ114493A CZ114493A3 CZ 114493 A3 CZ114493 A3 CZ 114493A3 CZ 931144 A CZ931144 A CZ 931144A CZ 114493 A CZ114493 A CZ 114493A CZ 114493 A3 CZ114493 A3 CZ 114493A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- oxo
- compound
- pyridazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky · ~ 7 uVynález se týká derivátů benzimidazolu, způsobu jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny podobné sloučeninám podle vynálezu jsou známy z EP-A1-0 468 470.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou nové deriváty benzimidazolu obecného vzorce I
kde představuje atom vodíku, uhlíku v cykloalkylové části, 2 3R a R představuje vždy (1) zbytek obecného vzorce (2) zbytek obecného vzorce (3) zbytek obecného vzorce
A, C Ηp 2p OA,
-cykloalkyl se 3 až 7 atomy SA, Ar nebo HetJ
nebo (4) alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, -CnH2n~COOR, -cnH2n~CN' 'CmH2m'Ar- CmH2mHet2' -CnH2n-lH-5-tetrazolyI, -CnH2n-CH=CH'Ar' ^ΑιΑ0'*' -CmH2m-C0-Ar' -CnH2n-°-CON(R)2 nebo -N(R)2, nebo (5) atom vodíku;
Y představuje zbytek obecného vzorce -C(R)2~C(R)2~, -CR=CRnebo -C(R)2~S-;
R představuje nezávisle atom vodíku nebo A;
R představuje COOR, CN nebo lH-5-tetrazolyl;
R5 představuje COOR, CN, NO2, NH2, NHCOCF3, NHSO2CF3 nebo lH-5-tetrazolyl;
T chybí nebo představuje -NR-CO-, -CO-NR- nebo -CH=CH-;
U představuje -CH=C(COOR)-, -CH=C(CN)-, -CH=C(ΙΗ-5-tetrazolyl)-, -O-CH(COOR)- nebo -NR-CH(COOR)-;
map představuje vždy 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10; n představuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;
A představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;
Ar představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná zbytkem A, Hal,CF3, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA a/nebo N(A)2;
Het^ představuje indolylskupinu, 2,3-dihvdroindolylskupinu, benzofurylskupinu, 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, benzothienylskupinu nebo 2,3-dihydrobenzothienylskupinu, která je popřípadě monosubstituovaná zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího A, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku a COOA;
Het představuje pěti- nebo šestičlenný heteroaromatický zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, který je také popřípadě přikondenzován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu a který je popřípadě substituovaný zbytkem A;
Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;
přičemž platí, že
1. Y představuje -C(R)£-0(R) p- nebo -CR=CR- jen tehdy, pokud nepředstavuje -C^^p-cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku v cykloalkylové části a/nebo pokud nepředstavuje vodík a
- 2 3
2. alespoň jeden ze zbytků R a R má význam uvedený pod bodem (1), (2) nebo (3);
jakož i jejich solí.
Základním úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové, jichž by bylo možno použít pro výrobu léčiv.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli vykazují zároveň s dobrou snášenlivostí cenné farmakologické vlastnosti. Vykazují zejména vlastnosti antagonisty angiotensinu-II a lze je tedy použít pro léčení hypertense závislé na antiogensinu-II, aldosteronismu a srdeční insuficience, jakož i poruch centrálního nervového systému. Tyto účinky je možno ověřit in vitro nebo in vivo obvyklými metodami, jak jsou popsány například v EP-A1-0 468 470, v US 4 880 804 a WO 91/14367, dále A. T. Chiu a další, J. Pharmacol. Exp. Therap. 250, 867 až 874 (1989) a P. C. Wong a další, tamtéž, 252, 719 až 725 (1990; in vivo, na krysách).
Sloučenin obecného vzorce I lze používat jako léčiv v humánní a veterinární medicíně, zejména k profylaxi a/nebo léčení srdečních, oběhových a cévních chorob, především hypertonie, srdeční insuficience a hyperaldosteronismu, dále cévní a srdeční hypertrofie a hyperplasie, angíny pectoris, srdečního infarktu, mrtvice, restenos po angioplastice nebo operacích by-pass, arteriosklerosy, zvýšeného nitroočního tlaku, glaukomu, makulární degenerace, hyperurikémie, poruch funkce ledvin, jako je například selhání ledvin, nephropatia diabetica, retinopathia diabetica, psoriasis, angiotensinem-II zprostředkovaných poruch ženských rozmnožovacích orgánů, poruch vnímání, například demence, amnésie, poruch paměti, stavů strachu, deprese a/nebo epilepsie.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, jejich soli, jakož i způsob výroby těchto sloučenin a jejich solí, který se vyznačuje tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce II
E-Z (II) kde
E představuje atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu a 2 3
Z představuje R nebo R , nepředstavuje však atom vodíku;
nechá reagovat se sloučeninou obecného· vzorce III (III) kde
2 3
R představuje R (pokud Z má význam R ) a
3,2
R představuje R (pokud Z ma význam R ), avšak alespoň jeden ze zbytků a R^ představuje atom vodíku a R1 a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I;
nebo že se (b) sloučenina obecného vzorce IV
kde
R představuje R^-CO nebo atom vodíku a q 8 1
Ry představuje atom vodíku (pokud R má význam R -CO) nebo 1 8
R —CO (pokud R má význam vodíku) a 12 3
R , R , R a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I;
nechá reagovat s cyklizačním činidlem;
nebo že se (c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v níž T předsta vuje -NR-CO- nebo -CO-NR- nechá reagovat sloučenina obec ného vzorce V
kde
R10 představuje R2 nebo -CHz-^^-X1
R2·2· představuje R2 (pokud představuje Ri<’-CH2-^^“X'nebo _2h2_^2^-X- (pok^d R10 představuje R“) , a
X2· představuje NH^ nebo COOH, a r! a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I; nebo funkční derivát této sloučeniny (VI) se sloučeninou obecného vzorce VI
X2
Rkde
1 X představuje COOH (pokud X představuje NH2) nebo NH, (pokud χΐ představuje COOH) a r5 má význam uvedený u obecného vzorce I;
nebo reaktivním derivátem této sloučeniny;
nebo že se sloučenina obecného vzorce I uvolní způsobením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla ze svých funkčních derivátů a/nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I převede jeden nebo
3 2 více zbytků R a/nebo R na jeden nebo více jiných zbytků R a/nebo R^; a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, v níž Y představuje -CHR-CHR- převede reakcí s dehydrogenačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce I, v niž Y představuje -CR=CR-; a/nebo se báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na svou sůl.
V předchozím i následujícím textu mají zbytky, popřípadě „ ii 12 12 parametry R az R , R, T, U,m, η, p, X , X , A, Ar, Het , Het , Hal, E a Z významy uvedené u obecných vzorců I až V, pokud není výslovně uvedeno jinak.
V předchozích obecných vzorcích A představuje zejména alkyl s 1 až 6, přednostně 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku, přednotnstě methyl, dále ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl nebo terč.butyl, dále také pentyl, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-,
2.2- , 2,3- nebo 3,3-dimethylbutyl, 1- nebo 2-ethylbutyl, 1-ethyl-l-methylpropyl, l-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- nebo
1.2.2- trimethylpropyl.
V souladu s tím představuje zbytek OA přednostně methoxy, dále ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy nebo terč.butoxy; zbytek SA představuje přednostně methylthio, dále ethylthio. Skupina COOA představuje přednostně methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl, dále propyloxykarbonyl, isopropyloxykarbonyl, butyloxykarbonyl a isobutyloxykarbonyl. Skupina NHA představuje přednostně methylamino nebo ethylamino. Skupina N(A)2 představuje přednostně dimethylamino nebo diethylamino.
Cykloalkyl představuje přednostně cyklopropyl, dále cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl, ale také například 1- nebo 2-methylcyklopropyl, 1-, 2- nebo 3-methylcyklo'pentyl, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylcyklohexyl.
Hal představuje přednostně atom fluoru, chloru nebo.bromu, ale také jodu.
Zbytek Ar představuje přednostně nesubstituovanou fenylskupinu, dále přednostně fenylskupinu monosubstituovanou v p-poloze, ale také fenylskupinu monosubstituovanou v o- nebo m-poloze. Přednostními substituenty jsou OA, COOH, COOA a NO2. V souladu s tím Ar představuje přednostně fenyl, 0-, m- nebo (zejména) p-methoxyfenyl, 0-, m- nebo (zejména) p-karboxyfenyl, o-, mnebo (zejména) p-methoxykarbonylfenyl, 0-, m- nebo (zejména) p-ethoxykarbonylfenyl, o-, m- nebo (zejména)· p-nitrofenyl, dále přednostně 0-, m- nebo (zejména) p-aminofenyl, o-, m- nebe (zejména p-dimethylaminofenyl, o-, m- nebo (zejména p-diethylaminofenyl, o-, m- nebo p-tolyl, o-, m- nebo p-trifluormethylfenyl, o-, m- nebo p-hydroxyfenyl, 0-, m- nebo p-f luorfenyl, o-, πιnebo p-chlorfenyl, 0-, m- nebo p-bromfenyl, o-, m- nebo p-jodfenyl, o-, m- nebo p-kyanfenyl, o-, m- nebo p-me thy lamino f enyl a 1- nebo 2-naftvl.
Zbytek Het^ představuje přednostně 2,3-dihvdro-1-methoxykarbonyl-2-, -3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-indolyl, 2,3-dihydro-l-ethoxykarbonyl-2-, -3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-indolyl.
Dále představuje Het^ přednostně nesubstituovaný 1-, 2-, 3-,
4-, 5-, 68 nebo 7-indolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4-, -5-, -6- nebo -7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 2,3-dihydro-2-, -3-, -4-, -5-, -6nebo -7-benzothienyl, přičemž tyto zbytky mohou být na jednom ze svých volných míst substituovány zbytkem A (přednostně methylem) , alkanoylem s 1 až 7 atomy uhlíku (přednostně acetylem) nebo zbytkem COOA (přednostně methoxykarbonylem nebo ethoxykarbonylem).
Het představuje přednostně 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 1-, 2- nebo 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- nebo 5-imidazolyl,
1- , 3-, 4- nebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- nebo 5-oxazolyl, 3-, 4nebo 5-isoxazolyl, 2-, 4- nebo 5-thiazolyl, 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinyl, dále přednostně 1,2,3-triazol-l-, -4- nebo -5-yl, 1,2,4-triazol-l-, -3nebo -5-yl, 1,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3nebo -5-yl, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-yl, 1,2,4-thiadiazol-3nebo -5-yl, 2,1,5-thiadiazol-3- nebo -4-yl, 3- nebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- nebo 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-isoindolyl, 1-, 2-, 4- nebo
5- benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolyl,
2- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-,
6- nebo 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- nebo 7-benz-2-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7- nebo 8-isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-cinnolyl,
2-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolyl, 1H-1-, -2-, -5-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 3H-2-, -3-, -5-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-b/pyridyl, 1H-1-, -2-, -4-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-c/pyridyl, 3H-2-, -3-, -4-, -6- nebo -7-imidazo/4,5-c/pyridyl.
Výraz Het zahrnuje také homologní zbytky, v nichž je heteroaromatický kruh substituován jednou nebo více, přednostně jednou nebo dvěma skupinami obecného vzorce A, přednostně methylskupinami a/nebo ethylskupinami. Jako příklady takových zbytků lze uvést 3-, 4- nebo 5-methyl-2-furyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-furyl, 2,4-dimethyl-3-furyl, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-thienyl, 3-methyl-5-terc.butyl-2-thienyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-3-thienyl, 2- nebo 3-methyl-l-pyrrolyl, 1-, 3-, 4- nebo 5-methyl-2-pyrrolyl, 3,5-dimethyl-4-ethyl-2-pyrrolyl, 2-, 4- nebo 5-methyl-l-imidazolyl, 4-methyl-5-pyrazolyl, 4- nebo 5-methyl-3-isoxazolyl, 3- nebo 5-methyl-4-isoxazolyl, 3- nebo 4-methyl-5-isoxazolyl, 3,4-dimethyl-5-isoxazolyl, 4- nebo 5-methyl-2-thiazolyl, 4- nebo 5-ethyl-2-thiazolyl, 2- nebo 5-methyl-4-thiazolyl, 2- nebo 4-methyl-5-thiazolyl, 2,4-dimethyl-5-thiazolyl, 3-, 4-, 5- nebo 6-methyl-2-pyridyl, 2-, 4-, 5- nebo 6-methyl-3-pyridyl, 2- nebo 3-methyl-4-pyridyl, 4-methyl-r2-pyrimi dinyl, 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl, 2-, 5- nebo 6-methyl-4-pyrimidinyl, 2,6-dimethyl-4-pyrimidinyl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-methyl-2-benzofuryl, 2-ethyl-3-benzofuryl, 3-, 4-, 5-, 6- nebo
7-methyl-2-benzothienyl, 3-ethyl-2-benzothienyl, 1-, 2-, 4-,
5-, 6- nebo 7-methyl-3-indolyl, l-methyl-5- nebo -6-benzimidazolyl, l-ethyl-5- nebo -6-benzimidazolyl.
Zbytek T přednostně chybí, dále přednostně představuje -NH-CO, -N(CH3)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- nebo -CH=CH-.
Zbytek U představuje přednostně -CH=C(CN)- nebo -CH=C(1H-5-tetrazolyl)-, dále přednostně -CH=C(COOH)-, -CH=C(COOCH3)-, -CH=C(COOC2H5)-OCH(COOH)-, -O-CH(COOCH3)-, -O-CH(COOC^Hg)-, -NH-CH(COOH)-, -N(CH3)-CH(COOH)-, -NH-CH(COOCH3)-, -N(CH3)-CH (COOCH3)-, -NH-CH (COOC2H5) - nebo -N (CH-j)-CH (COOC^) .
Zbytek Y přednostně představuje -CH(CH3)-CH2~ nebo -C(ch3)=CH-.
Zbytky R představují vzájemně nezávisle vždy atom vodíku, methyl nebo ethyl.
Zbytek R3· představuje přednostně A nebo cykloalkyl, zejména butyl nebo cyklopropyl, dále přednostně propyl, pentyl nebo hexyl, dále přednostně vodík, cyklopropylmethyl, p-methoxyfenyl nebo 2,3-dihydro-l-methoxykarbonylindolyl.
Zbytek R představuje přednostně vodík, 2'-kyanbifenylyl-4methyl, 2’-karboxybifenylyl-4-methyl, 2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl nebo p-(2-kyan-2-fenylvinyl)benzyl.
Zbytek R představuje přednostně vodík, karboxymethyl, o-, m- nebo (zejména) p-karboxybenzyl, 2'-kyanbifenylyl-4-methyl, 2'-karboxybifenylyl-4-methyl nebo 2'-(ΙΗ-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl.
Zbytek R představuje přednostně COOH, dále přednostně COOCH3, COOC2H5, CN nebo ΙΗ-5-tetrazolyl.
Zbytek R8 představuje přednostně COOH, COOCH3, COOC2H3,
CN nebo ΙΗ-5-tetrazolyl.
Parametr m představuje přednostně O, 1 nebo 2, parametr p má hodnotu přednostně 0 nebo 1, parametr n je přednostně 1 nebo 2. Skupina cmH2m ma Pak přednostně význam -(CH2^m-' ze~ jména -CH2- nebo -CH2CH2~, skupina cpH2p představuje přednostně -(CH2)p-, zejména -CH2~ a skupina CnH2n představuje přednostně -(CH2)n-, zejména -CH2~ nebo -CH2CH2~.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více chirálních center, a mohou se proto vyskytovat v různých - opticky aktivních či opticky neaktivních - formách. Do rozsahu obecného vzorce I spadají všechny tyto formy.
V souladu s tím jsou předmětem vynálezu zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden ze shora jmenovaných zbytků má výše uvedený přednostní význam. Některé přednostní skupiny sloučenin lze vyjádřit následujícími dílčími vzorci la až Id, které odpovídají obecnému vzorci I, a v nichž blíže nepopsané zbytky mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v dílčím vzorci Ia představuje atom vodíku, A, cyklopropyl, p-methoxyfenyl nebo 2,3-dihydro-l-methoxykarbonylindolyl;
v dílčím vzorci lb představuje R^ A;
v dílčím vzorci lc představuje R atom vodíku, 2'-kyanbifenylyl-4-methyl, 2'-karboxybifenylyl-4-methyl,
2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl nebo p-(2-kyan-2-fenylvinyl)benzyl a v dílčím vzorci Id představuje R^ A a 2
R atom vodíku, 2'-kyanbifenylyl-4-methyl, 2'-karboxybifenylyl-4-methyl,
2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl nebo p-(2-kyan-2-fenylvinyl)benzyl.
Dále se dává přednost sloučeninám těchto dílčích vzorců:
Ie, jakož i Iae, lbe, Ice a Ide, které odpovídají obecnému vzorci I, jakož i Ia, lb, lc a Id, v nichž však navíc RJ představuje atom vodíku, karboxymethyl, karboxybenzyl, 2'-kyanbifenylyl-4 -methyl, 2'-karboxybifenylyl-4-methyl nebo 2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl;
lf, jakož i Iaf, Ibf, ci I, jakož i Ia, lb, je atom vodíku;
Ig, jakož i Iag, Ibg, ci I, jakož i Ia, lb, je karboxymethyl.
Icf a Idf, které odpovídají obecnému vzorIc a Id, v nichž však navíc RJ představuIct a Idg, které odpovídají obecnému vzorIc a Id, v nichž však navíc R^ představuZvláštní přednost se dává sloučeninám, které odpovídají všem shora uváděným vzorcům, v nichž však navíc Y představuje
-CH(CH3)-CH2- nebo -C(CH3)=CH-.
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu lze ostatně připravit o sobě známými metodami, jak jsou popsány v literatuře, například standardních publikacích, jako je Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; zejména však v EP-A2-0 468 470 a US 4 800 804), a to za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Při tom se také může používat o sobě známých, zde blíže neuvedených variant.
Je-li to žádoucí, je možno výchozí látky připravovat také in sítu, takže se z reakční směsi neizolují, nýbrž se nechávají reagovat přímo dále za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I lze přednostně získat tak, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Ve sloučeninách obecného vzorce II E představuje přednostně atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu, jako je alkylsulfonyloxy s 1 až 6 atomy uhlíku (přednostně methylsulfonyloxy) nebo arylsulfonyloxy se 6 až 10 atomy uhlíku (přednostně fenylsulfonyloxy nebo p-tolylsulfonyloxy).
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se provádí účelně tak, že se nejprve převede sloučenina obecného vzorce III působením báze na sůl, například alkoxidu alkalického kovu, jako je methoxid sodný nebo terč.butoxid draselný v alkoholu, jako methanolu, etheru nebo tetrahydrofuranu (THF) nebo amidu, jako dimethylformamidu (DMF) nebo působením hydridu alkalického kovu, jako je natrium hydrid nebo alkoxidu alkalického kovu v DMF. Tato sůl se poté nechá reagovat v inertním rozpouštědle, například amidu, jako je DMF nebo dimethylacetamid, nebo sulfoxidu, jako je dimethyl sulfoxid (DMSO), se sloučeninou obecného vzorce II, účelně při teplotě -20 až 100°C, přednostně 10 až 30°C. Jako báze jsou vhodné také uhličitany alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný.
Použije-li se sloučeniny obecného vzorce III, v níž R a R? představují atomy vodíku, pak se reakcí se sloučeninou obecného vzorce II získá zpravidla směs, kterou je však možno lehce rozdělit, například chromatografií. Množstevní poměr a druh produktu je možno ovlivňovat změnou reakčnich podmínek. Pokud se při reakci ekvimolárních množství sloučeniny obecného vzorce II a sloučeniny obecného vzorce III použije ekvimolárního množství báze, vznikne převážně produkt, jenž má substituovaný dusíkový atom benzimidazolového kruhu; naproti tomu, pracuje-li se v nadbytku báze, vznikne převážně produkt s pyridazinonovým nebo thiopyridazinonovým kruhem, který je substituován v 1-poloze.
Sloučeniny obecného vzorce I lze získat dále cyklizací sloučeniny obecného vzorce IV. Tato cyklizace se provádí účelně tak, že se sloučenině obecného vzorce IV zahřívá s kyselinou polyfosforečnou, kyselinou octovou nebo diglyme na teplotu mezi asi 80 a 180°C, přednostně mezi 120 až 160°C.
Amidy kyselin obecného vzorce I (kde T představuje -NR-COnebo -CO-NR-) lze dále získat reakcí sloučeniny obecného vzorce V (nebo jejího reaktivního derivátu) se sloučeninou obecného vzorce VI (nebo jejího reaktivního derivátu).
Jako reaktivní deriváty karboxylových kyselin obecného 1 2 vzorce V a VI (kde X , popřípadě X představuje COOH) jsou vhod né především odpovídající chloridy, bromidy nebo anhydridy. Reakce se provádí účelně za přítomnosti inertního rozpouštědla, například halogenovaného uhlovodíku, jako je dichlormethan, chloroform, trichlorethen nebo 1,2-dichlorethan, nebo etheru, jako je THF nebo dioxan, při teplotě mezi 0 až 150, přednostně mezi 20 až 80°C. Pokud se při reakci použijí halogenidy kyselin, je vhodné přidat bázi, například terciární amin, jako triethylamin, pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin.
Dále je možno sloučeniny obecného vzorce I uvolňovat solvolyticky (například hydrolyticky) nebo hydrogenolyticky z jejich funkčních derivátů.
Tak lze získat karboxylové kyseliny obecného vzorce I, v nichž U představuje -O-CH(COOH), -NH-CH(COOH), -NA-CH(COOH) nebo -CH=C(COOH), tak, že se zmýdelní odpovídající alkylester, například reakcí s hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným ve vodném roztoku, popřípadě za přidání inertního organického rozpouštědla, jako methanolu, ethanolu, THF nebo dioxanu při teplotě mezi 0 a 100°C; nebo tak, že se odpovídající benzylester podrobí hydrogenolýze, například za přítomnosti palladia na uhlí, při tlaku mezi 0,1 až 20 MPa a při teplotě mezi 0 a 100°C v některém ze shora uvedených inertních rozpouštědel.
Dále je možno shora uvedenými postupy získat sloučeniny, které odpovídají obecnému vzorci I, avšak na místo 5-tetrazolylskupiny obsahují 1H- (nebo 2H)-5-tetrazolylskupinu funkčně obměněnou v poloze 1 (nebo v poloze 2) - chráněnou chránící skupinou, přičemž se na závěr tato chránící skupina odštěpí.
Jako chránící skupiny je vhodná například trifenyImethylskupina, kterou lze odštěpit působením kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny mravenčí v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, například ve směsi ether/dichlormethan/methanol; 2-kyanethylskupina, odštěpitelná reakcí s hydroxidem sodným ve směsi vody a THF; p-nitrobenzylskupina, odštěpitelná hydrogenolyticky za přítomnosti Raneyova niklu v ethanolu (viz EP-2A-0 291 969) .
Výchozí látky, zejména sloučeniny obecného vzorce II a VI, jsou zčásti známé. Pokud známé nejsou, lze je připravit známými metodami podobně jako látky známé.
Sloučeniny obecného vzorce III lze například získat reakcí karboxylové kyseliny obecného vzorce R-COOH se sloučeninou obecného vzorce VII h2n
R NH
(VII) za přítomnosti kyseliny polyfosforečné.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno získat například reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
v níž je však jedna aminoskupina chráněna chránící skupinou aminokyseliny (například benzylskupinou, skupinou vzorce A-O-CO- nebo benzyloxykarbonylskupinou; se sloučeninou obecného vzorce II, načež se odštěpí chránící skupina a vzniklá sloučenina se nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce R^-COOH nebo jejím funkčním derivátem. Tyto výchozí látky se zpravidla neizolují, nýbrž vznikají in sítu při posledně uvedené reakci. Namísto kyseliny obecného vzorce R-COOH lze použít také odpovídajícího aldehydu za přítomnosti oxidačního činidla, jako například Na2S20g. Jaké funkční derivát kyseliny mravenčí (R1 představuje vodík) je vhodný také 1,3,5-triazin.
Sloučeniny obecného vzorce V je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce III s benzylchloridem obecného vzor3 3 ce Cl-CH2~p-CgH^-X , kde X představuje chráněnou amino- nebo karboxyskupinu, která se poté odštěpí.
Dále je také možné převádět sloučeniny obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I, přičemž se jeden nebo
3 2 3 více zbytků R a/nebo R převede na jiný zbytek R a/nebo R .
Tak se například redukuje nitroskupina (například hydrogenací za přítomnosti Raneyova niklu nebo palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol) na aminoskupinu a/nebo se funkčně obmění volná aminoskupina a/nebo hydroxyskupina a/nebo se solvolyticky nebo hydrogenolyticky uvolní funkčně obměněná aminoskupina a/nebo hydroxyskupina a/nebo se nahradí atom halogenu (například reakcí s kyanidem mědným) nitrilovou skupinou a/nebo se nitrilová skupina hydrolyzuje na skupinu COOH nebo CONH2 nebo se nechá reagovat s derivátem kyseliny azidovodíkové, například natriumazidem v N-methylpyrrolidonu nebo trimethylcínazidem v toluenu, za vzniku tetrazolylskupiny.
Tak je například možno obvyklým způsobem acylovat volné aminoskupiny reakcí s chloridem kyseliny nebo anhydridem kyseliny nabo alkylovat volné hydroxyskupiny a/nebo iminoskupiny působením nesubstituovaného nebo substituovaného alkylhalogenidu nebo aldehydu, jako je formaldehyd za přítomnosti redukčního činidla, například tetrahydroboritanu sodného nebo kyseliny mravenčí, účelně v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo THF a/nebo za přítomnosti báze, jako je triethylamin nebo pyridin při teplotě mezi -60 a 30°C.
Je-li to žádoucí, lze ve sloučeninách obecného vzorce I solvolyticky nebo hydrogenolyticky podle obvyklých postupů uvolňovat amino- a/nebo hydroxyskupinu z funkčně obrněných forem. Tak se například může sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu COOA, převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, která namísto ní obsahuje skupinu COOH. Esterové skupiny je možno zmýdelňovat například působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vodě, směsi vody a THF nebo směsi vody a dioxanu při teplotě 0 až 100°C.
3
Reakce nitrilů obecného vzorce I, kde R nebo R představu4 5 je “cnH2n-CN? nebo R nebo R představuje CN, s deriváty kyseliny azidovodíkové vede ke vzniku tetrazolů obecného vzorce I, kde R2 nebo R3 představuje -CnH2 -lH-5-tetrazolyl; a R4 nebo R5 představuje lH-5-tetrazolyl. Pro reakci se přednostně používá trialkylcínazidu, jako trimethylcínazidu v inertním rozpouštědle, například aromatickém uhlovodíku, jako toluenu, při teplotě 20 až 150°C, přednostně 80 až 140°C, nebo se používá natriumazidu v N-methylpyrrolidonu při teplotě asi 100 až 200°C. Následně se odštěpí trialkylcínskupina, a to bud působením kyseliny chlorovodíkové, například v dioxanu, nebo reakcí se zásadou, například ve směsi ethanolu a vody, nebo reakcí s kyselinou mravenčí, například v methanolu nebo chromatografií na sloupci silikagelu, například za použití směsi ethylacetátu a methanolu.
Dále je možno sloučeniny obecného vzorce I, v nichž Y představuje -CHR-CHR-, dehvdrogenovat za vzniku sloučenin obecného vzorce I, v nichž Y představuje -CR=CR-, přednostně reakcí s natrium-3-nitrobenzensulfonátem ve vodném alkalickém roztoku při teplotě mezi 0 a 100°C. Dalšími vhodnými dehydrogenačními činidly jsou například brom v kyselině octové, MnC>2 nebo SOC12·
Báze obecného vzorce I je možno reakcí s kyselinou převádět na příslušné adiční soli s kyselinou, například reakcí ekvimolárního množství báze a kyseliny v inertním rozpouštědle, například ethanolu a následným odpařením. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zejména kyseliny, které poskytují fyziologicky vhodné soli. Tak lze používat například anorganických kyselin, například sírové, dusičné, halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako je kyselina orthofosforečná, a amidosulfonové kyseliny. V úvahu přicházejí dále organické kyseliny, zejména alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno- nebo vícesytné karboxylové nebo sulfonové kyseliny nebo kyseliny odvozené od kyseliny sírové, například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, kyselina methan- nebo ethansulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulf onová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina naftalen-mono- a -disulfonová a kyselina laurylsírová. Solí s kyselinami, jež nejsou fyziologicky vhodné, například pikrátů, lze používat pro isolaci a/nebo čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně je možno sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují karboxyskupinu nebo tetrazolylskupinu převádět reakcí s bázemi, například hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným nebo uhličitanem sodným nebo draselným, na odpovídající soli s kovy, zejména kovy alkalickými nebo kovy alkalických zemin, nebo na odpovídající soli amonné. Draselným solím se dává přednost.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich, fyziologicky vhodné soli se mohou používat pro přípravu farmaceutických přípravků. Při tom se tyto sloučeniny zpracují spolu s alespoň jedním nosičem nebo pomocnou látkou a - je-li to žádoucí - také spolu s jednou nebo více dalšími účinnými látkami na vhodnou dávkovači formu. Takto získaných přípravků je možno používat jako léčiv v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální nebo rektální) nebo parenterální podávání nebo pro podávání ve formě inhalačního spreje a které s novými sloučeninami podle vynálezu nereagují.
Takovým nosičem je například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykoly, glyceroltriacetát a další glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecithin, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearan hořečnatý, mastek nebo celulóza. Pro orální podávání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirupy, stavy nebo kapky; pozornost si zaslouží zejména lakované tablety a kapsle s povlaky, popřípadě tobolkami odolnými vůči žaludečním stávám. Pro rektální podávání slouží čípky, pro parenterální podávání roztoky, především olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro aplikaci ve formě inhalačních sprejů lze používat sprejů, které obsahují účinnou látku bud rozpuštěnu nebo suspendovánu v hnacím plynu nebo propelentové směsi (jako jsou například uhlovodíky, jako propan nebo butan nebo fluorované uhlovodíky, jako heptafluorpropan). Účinné látky se přitom používá účelně v mikronizované formě, přičemž může být přítomno jedno nebo více přídavných fyziologicky vhodných rozpouštědel, například ethanol. Inhalační roztoky lze aplikovat pomocí obvyklých inhalátorů. Nové sloučeniny podle vynálezu je také možno lyofilizovat a získaných lyofilizátů používat například pro přípravu injekčních přípravků. Uvedené přípravky mohou být sterilizoványa/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako konzervační činidla nebo stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, barviva a/nebo aromatizační ltáky. Je-li to žádoucí, mohou také sloučeniny podle vynálezu obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitaminů, diuretika nebo antiglogistika.
Látky podle vynálezu je zpravidla možno podávat podobné jako jiné známé, na trhu dostupné přípravky, zejména však v analogii se sloučeninami popsanými v US 4 880 804 . Přednostní dávka je asi 1 mg až 1 g, ze ména 50 až 500 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně mezi asi 0,1 a 100 mg/kg, zejména 1 a 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Konkrétní dávka pro toho kterého pacienta však závisí na nejrůznšjších faktorech, například na účinnosti určité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti a celkovém zdravotním stavu pacienta, na jeho pohlaví, stravě, na době a cestě podávání, rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a závažnosti onemocnění, které je léčeno. Přednost se dává orální aplikaci.
V následujících příkladech se pod pojmem obvyklé zpracování rozumí následující postup:
Je-li to žádoucí, přidá se voda, v závislosti na povaze konečného produktu se popřípadě nastaví hodnota pH na 2 až 10, směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným, odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na, silikagelu a/nebo krystalizací.
FAB = pík hmotového spektra, získaný metodou Fast Atom Bombardment
Rf = hodnota Rf, získaná chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu 95 : 5.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (a) Roztok 2,84 g 2-butyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazolu /sloučenina lila, o teplotě tání 193°C; kterou lze získat tak, že se nechá reagovat 3-(3,4-diaminofenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl -6-pyridazinon s kyselinou valerovou, načež se získaný produkt cyklizuje reakcí s kyselinou octovou podobně jako v příkladu 3/ v 70 ml THF se smísí s 1,12 g terč.21 butoxidu draselného. Získaná směs se míchá 30 minut při teplotě 20°C a poté se smísí s 3,15 g methylesteru 4'-brommethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny (sloučenina Ha).
Směs se míchá 28 hodin při 20°C, potom se odpaří a odparek se podrobí obvyklému zpracování (ethylacetát/nasycený roztok chloridu amonného; chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu 99 : 1). Postupně se získá 2-butyl-l-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-6-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol ve formě oleje a 2-butyl-l-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol ve formě oleje.
(b) Z produktů připravených podle bodu (a) se reakcí s methylesterem kyseliny bromoctové postupem podle bodu (a) získá 2-butyl-l-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-6-(1,4,5,6 -tetrahydro-l-methoxykarbonylmethy1-4-methyl-6-oxo-3-pyrida zinyl)benzimidazol ve formě oleje; FAB 581 a 2-butyl-l-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl) -5- (1,4,5,6-tetrahydro-l-methoxykarbonylmethyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol ve formě oleje; FAB 581.
(c) Roztok 1 g prvního z diesterů získaných podle bodu (b) v 6 ml 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a 30 ml dioxanu se míchá 48 hodin při 20°C. Potom se roztok zkoncentruje a zbytek vyjme do vody. Roztok se okyselí přidáním IN kyseliny chlorovodíkové a přefiltruje. Získá se 2-butyl-l-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-5-(1-karboxymethyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol;
FAB 553; o teplotě tání 155°C.
Podobně se zmýdelněním druhého diesterů získaného podle bodu (b) získá 2-butyl-l-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-6-(1-karboxymethyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol; FAB 553; o teplotě tání 143°C.
Podobně lze:
ze sloučeniny lila a 4'-brommethyl-2-kyanbifenylu (sloučenina lib) získat
2-butyl-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol a
2-butyl-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-6-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) benzimidazol;
z 2-butyl-5-(3,6-dihydro-2-oxo-2H-l,3,4-thiadiazin-5-yl)benzimidazolu (sloučenina Illb) a sloučeniny Ha získat
2-butyl-l- (2 1 -methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl) -5- (3,6-dihydro -2-OXO-2H-1,3,4-thiadiazin-5-yl) benzimidazol a
2-butyl-l- (21 -methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl) -6- (3,6-dihydro -2-OXO-2H-1,3,4-thiadiazin-5-yl) benzimidazol;
zě sloučeniny Illb a lib získat
2-butyl-l- (2'-kyanbifenylyl) -4-methyl) -5- (3,6-dihydro-2-oxo-2H-1,3,4-thiadiazin-5-yl)benzimidazol a
2-butyl-l- (2 ' -kyanbifenylyl-4-methyl) -6- (3,6-dihydro-2-oxo-2H-1,3,4-thiadiazin-5-yl)benzimidazol;
ze sloučeniny lila a methylesteru kyseliny bromoctové získat
2-butyl-l-methoxykarbonylmethyl-5- (1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol a
2-butyl-l-methoxykarbonylmethyl-6-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol;
z 2-butyl-5-(3,6-dihydro-6-methyl-2-oxo-2H-l,3,4-thiadiazin-5-yl)benzimidazolu a sloučeniny lib získat
2-butyl-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-5-(3,6-dihydro-6-methyl-2-OXO-2H-1,3,4-thiadiazin-5-yl) benzimidazol a
2-buty 1-1-(2'-kyanbifenyly1-4-methyl)-6-(3,6-dihydro-6-methyl-2-OXO-2H-1,3,4-thiadiazin-5-yl) benzimidazol.
Podobným způsobem je možno získat následující benzimidazoly
2-butyl-l-(21-kyanbifenylyl-4-methyl)-5-(1,4,5,6-tetrahydro-l-methoxykarbonylmethyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) -;
2-butyl-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-6-(1,4,5,6-tetrahydro-1-methoxykar bonylmethyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) -;
2-butyl-l-(2-kyanbifenylyl-4-methyl)-5-(3,6-dihydro-l-methoxykarbonylmethyl-2-oxo-2H-l,3,4-thiadiazin-5-yl)- a
2-butyl-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-6-(3,6-dihydro-l-methoxykarbonylmethyl-2-oxo-2H-l,3,4-thiadiazin-5-yl)-;
reakcí se sloučeninou lib:
2-butyl-5-/l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methy 1-6-oxo-3-pyridaziny 1/-1-methoxykarbonyImethyl- a
2-butyl-6-/l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methy 1-6-oxo-3-pyridazinyl/-l-methoxykarbonyImethyl-;
reakcí s methylesterem kyseliny o-brommethylbenzoové:
2-butyl-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-5-(1,4,5,6-tetrahydro-l-o-methoxykarbonylbenzyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) - a
2-butyl-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-6-(1,4,5,6-tetrahydro-1-o-methoxykarbonylbenzyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-;
reakcí s N,N-dimethylbromacetamidem:
2-butyl-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-5-(1,4,5,6-tetrahydro- 1-N,N-dimethylkarbamoyImethyl-4-methy1-6-oxo-3-pyridaziny1)- a
2-butyl-l-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-6-(1,4,5,6-tetrahydro-l-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl).
Příklad 2
K suspenzi 2,84 g sloučeniny lila v 60 ml THF se přidá 2,8 g terč.butoxidu draselného. Směs se míchá 30 minut při 20°C, načež se k ní přidá 2,72 g sloučeniny lib a v míchání se pokračuje dále 48 hodin při 20°C. Po obvyklém zpracování (nasycený roztok chloridu amonného a dichlormethanu) se získá 2-butyl-5-/1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol.
Podobně lze reakcí se sloučeninou Ha získat 2-butyl-5-/1,4,5,6-tetrahydro-l-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol.
Podobně lze z 2-(4-methoxyfenyl)-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazolu získat následující 2-(4-methoxyfenyl)benzimidazoly:
reakcí se sloučeninou lib 5-/1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-1,4,5, 6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/;
reakcí se sloučneinou Ha 5-/1-(2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl-/.
Příklad 3 (a) Roztok 4,09 g 3-(3,4-diaminofenyl)-1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methylpyridazin-6-onu /sloučenina D; ve formě oleje; kterou lze získat reakcí 3-(3,4-diaminofenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methy1pyridazin-6-onu a sloučeniny lib za přítomnosti terc.butoxi du draselného v DMF při 20°C/, 1,02 g kyseliny valerové, 1,94 g N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylkarbodiimidu,
1,40 g 1-hydroxybenztriazolu a 1,12 ml N-methylmorfolinu ve 100 ml DMF se míchá 18 hodin při 20°C. Směs se poté nalije do nasyceného roztoku uhličitanu sodného a přefiltruje. Zbytek se rozpustí ve 135 ml kyseliny octové a zahřívá se 18 hodin na 70°C a potom se odpaří. Zbytek se přečistí na silikagelu (za použití směsi dichlormethanu a methanolu 97 : 3), čímž se získá 2-butyl-5-/1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol o teplotě tání 70°C.
Podobně lze získat následující 5-/1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazoly:
reakcí | s | kyselinou | octovou | 2-methyl-; |
reakcí | s | kyselinou | propionovou | 2-ethyl; |
reakcí | s | kyselinou | máselnou | 2-propyl; |
reakcí | s | kyselinou | isovalerovou | 2-isobutyl; |
reakcí | s | kyselinou | hexanovou | 2-pentyl; |
reakcí | s | kyselinou | heptanovou | 2-hexyl; |
reakcí | s | kyselinou | benzoovou | 2-fenyl; |
reakcí | s | kyselinou | 4-methoxybenzoovou | 2-(4-methoxyfenyl)-, |
o teplotě tání 191°C | ||||
reakcí | s | kyselinou | isonikotinovou | 2-(4-pyridyl)- a |
reakcí | s | 1-methoxykarbonylindolin- | 2-(1-methoxykarbonyl | |
-5-karboxylovou kyselinou | -5-indolinyl-, | |||
FAB 595. |
(b) Suspenze 475 mg sloučeniny získané podle bodu (a) a 620 mg trimethyIcínazidu v 50 ml toluenu se vaří 4 dny a poté odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu (za použití směsi dichlormethan/methanol 9:1). Tak se získá 2-butyl-5-/1-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol o teplotě tání 137°C.
Podobným způsobem lze získat následující 5-/1-(2'-(1H-5-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazoly:
2-methyl-;
2-ethyl-;
2-propyl2-isobutyl-;
2-pentyl-;
2-hexyl-;
2-fenyl-;
2-(4-methoxyfenyl)-, o teplotě tání 150°C;
2-(4-pyridyl)- a
2-(l-methoxykarbonyl-5-indolinyl)-, o teplotě tání 209°C.
Příklad 4
Podobně jako v příkladu 3, bodu (a) lze z 3-(3,4-diaminofenyl) -1,4,5,6-tetrahydro-l-(4-methoxykarbonylbenzy1)-4-methyl-pyridazin-6-onu /který je možno získat z 3-(3,4-diaminofenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methylpyrazin-6-onu a methylesteru 4-brommethylbenzoové kyseliny/ a kyseliny valerové získat
2-butyl-5-/l,4,5,6-tetrahydro-l-(4-methoxykarbonylbenzyl)-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol, FAB 433.
Podobně je možno z 3-(3,4-diaminofenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1-(2 ' -methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-4-methylpyridazin-6-onu /který lze připravit ze 3-(3,4-diaminofenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methylpyridazin-6-onu a methylesteru 4'-brommethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny/ získat 2-butyl-5-/l,4,5,6-tetrahydro-l- (2'-methoxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol, FAB 509.
Příklad 5
Roztok 0,30 g 1,3,5-triazinu a 4,09 g sloučeniny D (viz příklad 3, bod (a)) ve 20 ml DMF se zahřívá 18 hodin na 140°C. Po obvyklém zpracování (voda/ethylacetát; chromatografie za použití směsi ethylacetát/methanol 95 : 5) se získá 5-/1-(2'-kyanbifenylyl —4-methy^-l, 4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol, FAB 420.
Příklad 6
Směs 3,89 g l-p-aminobenzyl-2-butyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro -4-methyl-6-oxo-3-pyridaziny) benzimidazolu /který lze získat tak, že se nechá reagovat 2-butyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) benzimidazol s p-nitrobenzylbromidem a vzniklý 1-p-nitrobenzylderivát se poté hydrogenuje/, 1,5 g anhvdridu kyseliny ftalové a 40 ml trichlormethanu se míchá 16 hodin při 20°C. Po obvyklém zpracování se získá 2-butyl-l-/4-( 2-karboxybenzamido) benzyl/-5- (1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl -6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol.
Příklad 7
Směs 4,18 g 2-butyl-l-(4-karboxybenzyl)-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl) benzimidazolu /který lze získat tak, že se nechá reagovat sloučenina lila s methylesterem 4-brommethylbenzoové kyseliny a vzniklá 1-(4-methoxykarbonylbenzyl) sloučenina se následně zmýdelní/, 12 g SOC12 a 35 ml trichlormethanu se vaří 5 hodin a poté odpaří. Získaný surový chlorid kyseliny se uvolní několikanásobným rozpuštěním v tolu enu a odpařením zbytků SOC12, načež se rozpustí v 30 ml THF.
Tento roztok se přikape k roztoku 1,37 g kyseliny anthranilové a 0,8 g roztoku hydroxidu sodného v 100 ml vody a směs se míchá 24 hodin a poté okyselí přidáním kyseliny chlorovodíkové na pH 5. Po obvyklém zpracování se ziská 2-butyl-l-/4-(2-karboxyanilinokarbonyl)benzyl/-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol.
Příklad8
Rozpustí se 1 g 2-butyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-1-/2 ' -(2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl)-3-pyridazinyl/benzimidazolu £který lze získat ze sloučeniny lila a 4-brommethyl-2’-(2-trifenylmethyl-2H-5-tetrazolyl)bifenyly lu7 v 60 ml 4N kyseliny chlorovodíkové v dioxanu a roztok se míchá 16 hodin při 20°C. Po obvyklém zpracování se získá 2-buty1-5-/1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-l-(21 -(lH-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-methyl)-3-pyridazinyl/benzimidazol, o teplotě tání 70°C.
Příklad 9
Roztok 1 g 1-(2'-benzyloxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-5-(1-benzyloxykarbonyl-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-2-butylbenzimidazolu /který lze získat tak, že se nechá reagovat sloučenina lila s benzylesterem 4'-brommethylbifenyl-2-karboxylové kyseliny za vzniku 1-(2'-benzyloxykarbonylbifenylyl-4-methyl)-2-butyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazolu, který se nechá reagovat s benzylesterem kyseliny bromoctové/ ve 25 ml isopropylalkoholu se hydrogenuje za přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlí při 20°C, tlaku 0,1 MPa až do spotřebování vypočteného množství vodíku. Poté se směs přefiltruje, odpaří a tak se získá 2-butyl-l-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-5-(1-karboxymethyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol; o teplotě tání 155°C.
Příklad 10
Podobně jako v příkladu 3(b) je možno z odpovídajících shora uvedených (2'-kyanbifenylyl-4-methyl)derivátů získat následuj ící 1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/benzimidazoly:
2-butyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-l-methoxykarbonylmethyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)
2-butyl-6-(1,4,5,6-tetrahydro-l-methoxykarbonylmethyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl);
2-butyl-5-(3,6-dihydro-2-oxo-2H-l,3,4-triadiazin-5-yl)-;
2-buty1-6-(3,6-dihydro-2-oxo-2H-l,3,4-thiadiazin-5-yl) -;'
2-butyl-5-(3,6-dihydro-l-methoxykarbonylmethyl-2-oxo-2H-l,3,4-thiadiazin-5-yl)-;
2-butyl-6- (3,6-dihydro-l-methoxykarbonylmethyl-2-oxo-2H-l ,3,4-thiadiazin-5-yl)-;
2-butyl-5-(3,6-dihydro-6-methyl-2-oxo-2H-l,3,4-thiadiazin-5-yl) 2-butyl-6-(3,6-dihydro-6-methyl-2-oxo-2H-l,3,4-thiadiazin-5-yl)2-butyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-l-o-methoxykarbonylbenzyl-4-methyl -6-oxo-3-pyridazinyl);
2-butyl-6-(1,4,5,6-tetrahydro-l-o-methoxykarbonylbenzyl-4-methyl -6-oxo-3-pyridazinyl);
2-butyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-l-N,N-dim-ethylkarbamoylmethyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-;
2-buty 1-6-(1,4,5 ?6-tetrahydro-l-N,N-dimethylkarbamoylmethy1-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-, FAB 604;
jako i následující /1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-l-(2'-(1H-5-tetrazoly1)bifenyly1-4-methyl)-3-pyridazinyl/benzimidazoly: 5-, o teplotě tání 175°C,
2-butyl-1-methoxykarbonylmethy1-5- a 2-buty1-1-methoxykarbonylmethy1-6-.
Příklad 11
Podobně jako v příkladu l(c) lze zmýdelněním odpovídajících shora uvedených methylesterů získat následující benzimidazoly:
2-buty1-5-/1-(4-karboxybenzyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo -3-pyridazinyl/-, o teplotě tání 134°C; FAB 418;
2-butyl-5-/l-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl) -1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-, FAB 495; ve formě tetrahydrátu, o teplotě tání 145°C;
2-butyl-5-(1-karboxymethyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/-, o teplotě tání nad 300°C, FAB 577;
2-butyl-6-/l-karboxymethyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/-,
FAB 577;
2-butyl-5-(l-karboxymethyl-3,6-dihydro-2-oxo-2H-l,3,4-thiadiazin-5-yl)-1-/2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/-;
2-butyl-6-(l-karboxymethyl-3,6-dihydro-2-oxo-2H-l,3,4-thiadiazin-5-yl)-1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/-;
2-butyl-l-karboxymethyl-5-/1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo— 1—/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl)/-3-pyridazinyl-;
2-butyl-l-karboxymethyl-6-/1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-1-/2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl)/-3-pyridazinyl-;
2-butyl-5-(l-o-karboxybenzyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/-;
2-butyl-6-(l-o-karboxybenzyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/-.
Příklad 12
Roztok 552 mg 2-butyl-l-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-5-(1-karboxymethyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazolu a 240 mg 3-nitrobenzensulfonátů sodného v 5,5 ml vody a 4,5 ml IN roztoku hydroxidu sodného se vaří jednu hodinu a poté odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití směsi ethylacetátu a methanolu 1:1), čímž se získá 2-butyl-l-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-5-(1-karboxymethyl-l,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol; FAB 551; o teplotě tání nad 300°C.
Podobným způsobem lze dehydrogenací odpovídajících .1,4,5,6tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl-derivátů získat následující benzimidazoly:
2-butyl-l-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-6-(1-karboxymethyl-1,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-, FAB 551; o teplotě tání nad 300°C;
2-butyl-5-/1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-1,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-, FAB 474; ve formě trihydrátu, o teplotě tání 238°C;
2-butyl-5-/l,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-l-(2'-(lH-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl)-3-pyridazinyl/-;
5-/1,6-dihydro-4-methy1-6-oxo-1-(2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl)-3-pyridazinyl/-2-p-methoxyfenyl-;
5-/1,6-dihydro-4-methy1-6-oxo-1-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl)-3-pyridazinyl/-;
2- (2,3-dihydro-l-methoxykarbonyl-5-indolyl)-5-/1,6-dihydro-4-methy1-6-oxo-1-(2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl)-3-pyridazinyl/-;
2-butyl-5-/1- (2 ' -karboxybifenylyl-4-methyl) -1,6-dihydro-4-methyl
-6-oxo-3-pyridazinyl/-, o teplotě tání 168°C;
2-butyl-5-/1- (4-karboxybenzyl) -1,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyri dazinyl/-, FAB 416; ve formě pentahydrátu, o teplotě tání 158°C;
2-butyl-5- (1-karboxymethyl-l,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazi nyl) -1-/2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-methyl/-;
2-butyl-6- (1-karboxymethyl-l,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazi nyl) —1—/2 ' - (ΙΗ-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-methyl/-, o teplotě tání nad 300°C; FAB 575;
2-butyl-l-karboxymethyl-5-/l, 6-dihydro-4-methyl-6-oxo-l-/2 ' - (1H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl) /-;
2-butyl-l-karboxymethyl-6-/l, 6-dihydro-4-methyl-6-oxo-l-/2' - (1H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl) /-;
2-butyl-5- (1-o-karboxybenzyl-l, 6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pvrida zinyl) -1-/2 ' - (lH-5-tetrazolyl) bifenvlyl-4-methyl/-;
2-butyl-6- (1-o-karboxybenzyl-l, 6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyrida zinyl) -1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/-;
2-butyl-5- (1-N ,Ν-dimethylkarbamoylmethyl-l, 6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl/;
2-buty1-6- (1-N,N-dimethylkarbamoylmethyl-1,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazoly1) bifenylyl-4-methyl/-.
Příklad 13
Roztok 4,09 g sloučeniny D (viz příklad 3(a)), 1,7 g anisaldehydu a 2,5 g Na2S2O2 v θθ ml DMF se vaří 3 hodiny. Potom se k roztoku přidá voda. Usazenina se odfiltruje a vysuší.
Získá se 5-/1-(2-kyanbifenylyl-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridaziny/-2-(4-methoxyfenyl)benzimidazol, o teplotě tání 191°C; FAB 526.
Podobným způsobem lze ze sloučeniny D a 1-methoxykarbonyl -5-formylindolinu fo teplotě tání 103°C, který lze připravit tak, že se nechá reagovat indolin s methylesterem kyseliny chlor mravenčí v dichlormethanu za přítomnosti pyridinu za vzniku 1-methoxykarbonylindolinu, který se poté nechá reagovat se směsí 1,1-dichlormethylmethylether/chlorid titaničitý v dichlormethanu/ získat 5-/1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4 -methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-2 - (l-methoxykarbonyl-5-indolinyl) benzimidazol, FAB 595.
Příklad 14 (a) Podobně jako v příkladu 1 a) (použije se však DMF místo THF) se z 2-cyklopropyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazolu /o teplotě tání 287°C; který lze získat tak, že se nechá reagovat 3-(3,4-diaminofenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-pyridazinon s cyklopropankarboxylovou kyselinou a produkt 'se cyklizuje za použití kyseliny octové podobně jako v příkladu 3/ a sloučeniny lib se po obvyklém zpracování (ethylacetát; chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol 96 : 4) získá nejprve 1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-cyklopropyl-6-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methy1-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol (Rf 0,50) a poté 1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-cyklopropyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol (Rf 0,65), oba ve formě žlutého oleje.
(b) Podobně jako v příkladu 3 b) lze získat z obou výše uvedených sloučenin reakcí s trimethyÍcínazidem
2-cyklopropyl-6-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methy1/benzimidazol (ve formě dihydrátu, o teplotě tání 216°C), jakož i 2-cyklopropyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methy1-6-oxo-2-pyridazinyl)-1-/21 -(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/benzimidazol (ve formě monohydrátu, o teplotě táni 265°C).
(c) Podobně jako v příkladu 12 se z obou výše uvedených sloučenin reakcí s nitrobenzensulfonátem sodným (doba varu 4 hodiny v 0,5N vodném roztoku hydroxidu sodného) získá 2-cyklopropyl-6-(1,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(lH-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-methyl/benzimidazol (ve formě monohydrátu, o teplotě tání 225°C), jakož i 2-cyklopropyl-5-(1,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl -4-methyl/benzimidazol (ve formě tetrahydrátu, o teplotě tání 260°C).
Příklad 15 (a) Podobně jako v příkladu 1 a), přičemž se vsak reakce prová dí v DMF namísto THF, se z 2-cyklopropylmethyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methy1-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazolu (který lze získat tak, že se nechá reagovat 3-(3,4-diaminofenyl)-1,4,5, 6-tetrahydro-4-methyl-6-pyridazinon s kyselinou cyklopropyloctovou a produkt se poté cyklizuje reakcí s kyselinou octovou podobně jako v příkladu 3.) a sloučeniny lib se po obvyklém zpracování (ethylacetát; chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetát/ methanol 96 : 4) získá nejprve 1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-cyklopropylmethyl-6-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol, a dále 1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-cyklopropylmethyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pvridazinyl)benzimidazol.
(b) Podobně jako v přikladu 3b) se z obou shora uvedených sloučenin reakcí s trimethyÍcínazidem získá 2-cyklopropylmethyl-6-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/21 -(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/benzimidazol, jakož i 2-cyklopropylmethyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/benzimidazol.
(c) Podobně jako v příkladu 12 se z obou shora uvedených sloučenin reakcí s nitrobenzensulfonátem sodným (doba varu 4 hodiny v 0,5N vodném roztoku hydroxidu sodného) získá 2-cyklopropylmethyl-6-(1,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-py ridazinyl)-1-/2'-(ΙΗ-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/benzimidazol, jakož i 2-cyklopropylmethyl-5-(1,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/benzimidazol.
Příklad 16 (a) Podobně jako v příkladu 1 a) se z obou sloučenin uvedených v příkladu 14 b) reakcí s následujícími sloučeninami obecného vzorce R^-X získají následující 2-cyklopropyl -1-/2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenyly1-4-methyl/benzimidazoly:
s methylesterem kyseliny bromoctové:
-5-(1,4,5,6-tetrahydro-l-methoxykarbonylmethyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)
-6-(1,4,5,6-tetrahydro-l-methoxykarbonylmethyl-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-, ve formě dihydrátu, o teplotě tání 125°C;
s N,N-dimethylchloracetamidem:
-5-(1,4,5,6-tetrahydro-l-N,N-dimethyIkarbamoyImethy1-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-;
-6-(1,4,5,6-tetrahydro-N,N-dimethylkarbamoyImethy1-4-methyl
-6-oxo-3-pyridazinyl)-, FAB 588;
s benzylbromidem:
-5-(1-benzyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-;
-6-(1-benzyl-l,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-;
s methylesterem 2-brommethylbenzoové kyseliny:
-5-/1,4,5,6-tetrahydro-l-(2-methoxykarbonylbenzyl)-4-methyl -6-oxo-3-pyridazinyl/-;
-6-/1,4,5,6-tetrahydro-l-(2-methoxykarbonylbenzyl)-4-methyl -6-oxo-3-pyridazinyl/-, FAB 651.
(b) Podobně jako v příkladu 12 se dehydrogenací výše uvedených - sloučenin působením 3-nitrobenzensulfonátu ve vodném roztoku hydroxidu sodného získají následující 2-cyklopropyl-l-/2 ' -(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/benzimidazoly (v nichž jsou esterové skupiny zmýdelněny!):
-5-(1-karboxymethyl-l,6-dihydro-4-methýl-6-oxo-3-pyridazinyl)-;
-6-(1-karboxymethyl-l,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-, FAB 559; ve formě dihydrátu, o teplotě tání nad 300°C;
-5-(1,6-dihydro-l-N,N-dimethylkarbamoylmethy1-4-methy1-6-oxo-3-pyridazinyl)-;
-6-(1,6-dihydro-l-N,N-dimethylkarbamoylmethy1-4-methy1-6-oxo-3-pyridazinyl)-, FAB 586;
-5-(1-benzyl-l,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-;
-6-(1-benzyl-l,6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-;
-5-/1- (2-karboxybenzylý-l, 6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-;
-6-/1-( 2-karboxybenzyl^-l, 6-dihydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl/-, o teplotě tání nad 300°C, FAB 636 .
Příklad 17 (a) Podobně jako v příkladu 1 (a) , přičemž se však reakce provádí DMF, se z 2-cyklopropyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazolu /který lze získat tak, že se nechá reagovat 3-(3,4-diaminofenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-6-pyridazinon s kyselinou cyklopropankarboxylovou a produkt se následně cyklizuje s kyselinou octovou podobně jako v příkladu 3/ a sloučeniny lib získá po obvyklém zpracování (chromatografie na silikagelu za použití ethylacetátu a methanolu 96 : 4) nejprve 1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl) -2-cyklopropyl-6- (1,4,5, 6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol (FAB 446), a poté 1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl) -2-cyklopropyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol (FAB 446).
(b) Podobně jako v příkladu 3 (b) se z obou shora uvedených sloučenin reakcí s trimethyIcínazidem získá 2-cvklopropyl-6- (1,4,5,6-tetrahydro-6-oxo-3-pyridazinvl) -1-/2 ' - (1H-5-tetrazolyl) bifenylyl-4-methyl) benzimidazol, jakož i 2-cyklo propyl-5- (1,4,5,6-tetrahvdro-6-oxo-3-pyridazinyl-l-/2 ' - (ΙΗ-5-tstrazolyl) bifenylyl-4-methyl/benzimidazol.
Příklad 18 (a) Podobně jako v příkladu 1 (a) , přičemž se však použije
DMF, se z 2-cyklopropyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4,4-dimethyl-6-oxo-3-pyridazinyl) benzimidazolu /který lze získat tak, že se nechá reagovat 3-(3,4-diaminofenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-4,4-dimethyl-6-pyridazinon s kyselinou cyklopropankarboxylovou a produkt se poté cyklizuje reakcí s kyselinou octovou podobně jako v příkladu 3/ a sloučeniny lib získá po obvyklém zpracování (chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetát/methanol 96 : 4) nejprve 1-(2'-kyanbifenylyl-4-methyl)-2-cyklopropyl-(1,4,5,6-tetrahydro-4,4-dimethyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol (FAB 474), a poté 1-(2'-kyanbifenyly1-4-methyl)-2-cyklopropyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4,4-dimethyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol (FAB 474).
(b) Podobně jako v příkladu 3 (b) se z obou shora uvedených sloučenin reakcí s trimethylcínazidem získá 2-cyklopropyl-6- (1,4,5,6-tetrahydro-4,4-dimethyl-6-oxo-3-pyridazinyl)-1-/2'-(lH-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/benzimidazol o teplotě tání 237°C, jakož i 2-cyklopropyl-5-(1,4,5,6-tetrahydro-4,4-dimethyl-6-oxo-3-pyridzainyl) -1-/2'-(1H-5-tetrazolyl)bifenylyl-4-methyl/benzimidazol o teplotě tání 248°C.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků, které obsahují jako účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl.
Příklad A Tablety a dražé
Obvyklým způsobem se lisují tablety následujícího slož ní, které je možno, je-li to žádoucí - potáhnout obvyklým po tahem na bázi sacharózy:
Účinná látka obecného vzorce I | 100 | mg |
mikrokrystalická celulóza | 278,8 | mg |
laktóza | 110 | mg |
kukuřičný škrob | 11 | mg |
stearan hořečnatý | 5 | mg |
oxid křemičitý, jemnozrnný | 0,2 | mg |
Příklad B Tvrdé želatinové kapsle
Obvyklé dvoudílné tvrdé želatinové kapsle se plní tak, že každá obsahuje náplň tohoto složení:
Účinná látka obecného vzorce I | 100 | mg |
laktóza | '150 | mg |
celulóza | 50 | mg |
stearan hořečnatý | 6 | mg |
Příklad C Měkké želatinové kapsle
Obvyklé měkká želatinové kapsle se plní směsí tak, že každá obsahuje 50 mg účinné látky a 250 mg olivového oleje.
Příklad D
Ampule
Roztok 200 g účinné látky ve 2 kg 1,2-propandiolu se doplní vodou na 10 litrů. Potom se jím plní ampule tak, že každá obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad E
Vodná suspenze pro orální aplikaci
Připraví se obvyklým způsobem vodná suspenze. Dávkovači jednotka (5 ml) obsahuje 100 mg účinné látky, 100 mg sodné soli karboxymethylcelulózy, 5 ml benzoátu sodného a 10 0 mg sorbitu.
Claims (7)
- PATENTOVÉ -N~Á-.R-Q__K_Y1. Deriváty benzimidazolu, jakož i jejich soli, obecného vzorce IN-Γί^^ι _ (I) kde „1 představuje atom vodíku, A, C H, -cykloalkyl se 3 až 7 atomy P ^P ]_ uhlíku v cykloalkylové části, OA, SA, Ar nebo Het ;
- 2 3R a R představuje vždy (1) zbytek obecného vzorce -R« (2) zbytek obecného vzorce -CH2R5 (3) zbytek obecného vzorce nebo ^4) alkyl s 1 až 10 atomy uhlíku, -C -COOR, -CnH2n-CN, —C H- -Ar, —C H- -Het2, -C Hn -ΙΗ-5-tetrazolvl, m zm m Zm n Zn-CnH2n-CH=CH-Ar' -CnH2n-C0-N (R) 2 ' -°ιηΗ2πΓ€0-*'-CH, -CO-Ar, -C H, -O-CON(R), nebo -C H- -NR-COm n 2n 2 n zn —N(R)2, nebo (5) atom vodíku;představuje zbytek obecného vzorce -C(R)(R)· -CR=CRnebo -C(R)2“S-;R představuje nezávisle atom vodíku nebo A;IIR· τu představuje COOR, CN nebo ΙΗ-5-tetrazolyl;představuje COOR, CN, NO2, NH2, NHCOCFg, NHSO2CF3 nebo ΙΗ-5-tetrazolyl;chybí nebo představuje -NR-CO-, -CO-NR- nebo -CH=CH-;představuje -CH=C(COOR)-CH=C(CN)-, -CH=C (ΙΗ-5-tetrazolyl) r-, -O-CH(COOR)- nebo -NR-CH(COOR)-;map představuje vždy 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10; n představuje 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10;A představuje alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku;Ar představuje fenylskupinu nebo naftylskupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná zbytkem A, Hal,CF3, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA a/nebo N(A)2;Het^ představuje indolylskupinu, 2,3-dihydroindolylskupinu, benzofurylskupinu, 2,3-dihydrobenzofurylskupinu, benzothi eny lskupinu nebo 2,3-dihydrobenzothieny lskupinu, která je popřípadě monosubstituovaná zbytkem zvoleným ze souboru zahrnujícího A, alkanoyl s 1 až 7 atomy uhlíku a COOA;2 zHet představuje pěti- nebo šestičlenný hetercaromaticky zbytek s 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebe síry, který je také popřípadě přikondenzován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu a který je popřípadě substituovaný zbytkem A;Hal představuje atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu;přičemž platí, že1. Y představuje -C(R)£-C(R)2~ nebo -CR=CR- jen tehdy, pokud r! nepředstavuje -C H- -cykloalkyl se 3 až 7 atomy uhlíku ? “P 3 .v cykloalkylové části a/nebo pokud R nepředstavuje vodík a2 32. alespoň jeden ze zbytků R a R má význam uvedený pod bodem (1) , (2) nebo (3) .III2. Deriváty benzimidazolu, zvolené ze souboru zahrnujícíhoa) 2-butyl-5-/l-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-1,6-dihydro-4-methy1-6-oxo-3-pyridazinyl/benzimidazol;b) 2-butyl-l-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-6-(1-karboxymethyl-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol ac) 2-butyl-l-(2'-karboxybifenylyl-4-methyl)-5-(1-karboxymethyl-1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)benzimidazol.
- 3. Způsob výroby derivátů benzimidazolu obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce IIE-Z (II) kdeE představuje atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivní funkčně obměněnou hydroxyskupinu a2 3Z představuje R nebo R , nepředstavuje však atom vodíku;nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III kde6 2 R představuje R7 .3R představuje R (pokud Z má význam R^) a 2 (pokud Z má význam R ), (III)IV (b)6 7 avšak alespoň jeden ze zbytků R a R představuje atom vodíku a R2· a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I;nebo že se sloučenina obecného vzorce IV (IV) kde gR představuje R^-CO nebo atom vodíku a9 8 1R představuje atom vodíku (pokud R má význam R -CO) nebo1 8rR -CO (pokud R má význam vodíku) a 12 3R , R , R a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I;nechá reagovat s cyklizačním činidlem;nebo že se pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, v níž T představuje -NR-CO- nebo -CO-NR- nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V kdeR10 představuje R2 nebo rH představuje R2 (pokud R2^ představuje R1Q~CH2) nebo (pokud R^ představuje R^) , a představuje NH2 nebo COOH, a r! a Y mají význam uvedený u obecného vzorce I; nebo funkční derivát této sloučeniny se sloučeninou obecného vzorce VIX2 (VI)Rs kde2 iX představuje COOH (pokud X představuje NH2) nebo NH2, (pokud χΐ představuje COOH) a r5 má význam uvedený u obecného vzorce I;nebo reaktivním derivátem této sloučeniny;nebo že se sloučenina obecného vzorce I uvolni způsobením solvolytického nebo hydrogenolytického činidla ze svých funkčních derivátů a/nebo ze se ve sloučenině obecného vzorce I převede jeden nebo2 3 2 více zbytků R a/nebo R na jeden nebo více jiných zbytků R a/nebo R^; a/nebo se sloučenina obecného vzorce I, v níž Y představuje -CHR-CHR- převede reakcí s dehydrogenačním činidlem na sloučeninu obecného vzorce I, v níž Y představuje -CR=CR-; a/nebo se báze nebo kyselina obecného vzorce I převede na svou sůl.
- 4. Způsob výroby farmaceutických přípravků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IVI podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodná sůl převede spolu s alespoň jedním pevným, tekutým nebo polotekutým nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
- 5. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
- 6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a její fyziologicky vhodné soli pro potlačování chorob.
- 7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku I a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4219409 | 1992-06-13 | ||
DE4237656A DE4237656A1 (de) | 1992-06-13 | 1992-11-07 | Benzimidazolderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ114493A3 true CZ114493A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=25915661
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ931144A CZ114493A3 (en) | 1992-06-13 | 1993-06-11 | Benzimidazole derivatives, process of their preparation and and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5401738A (cs) |
EP (1) | EP0574787A3 (cs) |
JP (1) | JPH0665234A (cs) |
CN (1) | CN1082542A (cs) |
AU (1) | AU4123793A (cs) |
CA (1) | CA2098243A1 (cs) |
CZ (1) | CZ114493A3 (cs) |
DE (1) | DE4237656A1 (cs) |
HU (2) | HUT69712A (cs) |
MX (1) | MX9303469A (cs) |
NO (1) | NO932146L (cs) |
PL (1) | PL299284A1 (cs) |
SK (1) | SK57793A3 (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ299803B6 (cs) * | 1999-12-21 | 2008-12-03 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Substituované homopiperidylové analogy benzimidazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prípravky s jejich obsahem |
Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH082441Y2 (ja) * | 1987-06-01 | 1996-01-29 | トヨタ自動車株式会社 | 圧縮比切換装置 |
DE4224133A1 (de) * | 1992-07-22 | 1994-01-27 | Thomae Gmbh Dr K | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
DE19514568A1 (de) * | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Merck Patent Gmbh | Arylalkyl-pyridazinone |
WO1998006703A1 (en) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Warner-Lambert Company | 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists |
EP1123703B1 (en) * | 1998-10-23 | 2004-04-14 | Toray Industries, Inc. | Immunomodulatory drug composition |
US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
NZ515543A (en) * | 1999-06-22 | 2003-11-28 | Neurosearch As | Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
EP1537114B8 (en) * | 2002-08-07 | 2007-10-03 | Novartis AG | Organic compounds as agents for the treatment of aldosterone mediated conditions |
MX2007014114A (es) | 2005-05-10 | 2008-03-14 | Intermune Inc | Derivados de piridona para modular el sistema de proteina cinasa activada por estres. |
EP2058308A1 (fr) * | 2007-11-12 | 2009-05-13 | Merck Sante | Dérivés de benzimidazoledihydrothiadiazinone comme inhibiteurs de fructose-1,6-biphosphatase et compositions pharmaceutiques les contenant. |
JP5627574B2 (ja) | 2008-06-03 | 2014-11-19 | インターミューン, インコーポレイテッド | 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法 |
WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
EP2858983B1 (en) * | 2012-06-11 | 2018-04-18 | UCB Biopharma SPRL | Tnf-alpha modulating benzimidazoles |
WO2013185284A1 (en) | 2012-06-12 | 2013-12-19 | Abbott Laboratories | Pyridinone and pyridazinone derivatives |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
CN104370889A (zh) * | 2013-01-24 | 2015-02-25 | 韩冰 | 一类降低眼压的化合物及其制备方法和用途 |
JP6525437B2 (ja) | 2014-04-02 | 2019-06-05 | インターミューン, インコーポレイテッド | 抗線維性ピリジノン |
US10836742B2 (en) | 2015-08-11 | 2020-11-17 | Neomed Institute | N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals |
KR20180039117A (ko) | 2015-08-11 | 2018-04-17 | 네오메드 인스티튜트 | 아릴-치환된 디히드로퀴놀리논, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도 |
JP6912039B2 (ja) | 2015-08-12 | 2021-07-28 | ネオメド インスティテュートNeomed Institute | 置換ベンゾイミダゾール、それらの調製及び医薬品としてのそれらの使用 |
WO2017066876A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | Neomed Institute | Substituted imidazopyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals |
WO2017127930A1 (en) | 2016-01-28 | 2017-08-03 | Neomed Institute | Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals |
CN109071534B (zh) | 2016-04-15 | 2021-11-23 | 艾伯维公司 | 布罗莫结构域抑制剂 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2516040C2 (de) * | 1974-06-10 | 1984-12-20 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US4699909A (en) * | 1981-07-25 | 1987-10-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones |
DE3505609A1 (de) * | 1985-02-19 | 1986-08-21 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Benzimidazolyl-pyridazinone |
DE3511110A1 (de) * | 1985-03-27 | 1986-10-02 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3611343A1 (de) * | 1986-04-04 | 1987-10-08 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel sowie zwischenprodukte |
DE3728244A1 (de) * | 1987-08-25 | 1989-03-09 | Thomae Gmbh Dr K | Neue (-)-benzimidazole, deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
DE3734083A1 (de) * | 1987-10-08 | 1989-04-20 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4880804A (en) * | 1988-01-07 | 1989-11-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles |
DE3934436A1 (de) * | 1989-06-01 | 1991-04-18 | Thomae Gmbh Dr K | 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
CN1034934C (zh) * | 1990-06-19 | 1997-05-21 | 明治制果株式会社 | 血管紧张素ii拮抗性吡啶衍生物的制备方法 |
GB9015764D0 (en) * | 1990-07-18 | 1990-09-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof |
RU1836357C (ru) * | 1990-07-23 | 1993-08-23 | Др.Карл Томэ ГмбХ | Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами |
-
1992
- 1992-11-07 DE DE4237656A patent/DE4237656A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-06-07 EP EP19930109121 patent/EP0574787A3/de not_active Withdrawn
- 1993-06-08 JP JP5137689A patent/JPH0665234A/ja active Pending
- 1993-06-08 SK SK577-93A patent/SK57793A3/sk unknown
- 1993-06-10 MX MX9303469A patent/MX9303469A/es unknown
- 1993-06-11 CZ CZ931144A patent/CZ114493A3/cs unknown
- 1993-06-11 PL PL29928493A patent/PL299284A1/xx unknown
- 1993-06-11 NO NO932146A patent/NO932146L/no unknown
- 1993-06-11 HU HU9301714A patent/HUT69712A/hu unknown
- 1993-06-11 US US08/075,247 patent/US5401738A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-06-11 AU AU41237/93A patent/AU4123793A/en not_active Abandoned
- 1993-06-11 CA CA002098243A patent/CA2098243A1/en not_active Abandoned
- 1993-06-11 HU HU9301713A patent/HU9301713D0/hu unknown
- 1993-06-12 CN CN93107011A patent/CN1082542A/zh active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ299803B6 (cs) * | 1999-12-21 | 2008-12-03 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Substituované homopiperidylové analogy benzimidazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prípravky s jejich obsahem |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN1082542A (zh) | 1994-02-23 |
SK57793A3 (en) | 1994-05-11 |
US5401738A (en) | 1995-03-28 |
EP0574787A2 (de) | 1993-12-22 |
HUT69712A (en) | 1995-09-28 |
PL299284A1 (en) | 1994-01-24 |
DE4237656A1 (de) | 1993-12-16 |
EP0574787A3 (en) | 1994-06-22 |
AU4123793A (en) | 1993-12-23 |
HU9301713D0 (en) | 1993-09-28 |
MX9303469A (es) | 1994-01-31 |
CA2098243A1 (en) | 1993-12-14 |
HU9301714D0 (en) | 1993-09-28 |
JPH0665234A (ja) | 1994-03-08 |
NO932146L (no) | 1993-12-14 |
NO932146D0 (no) | 1993-06-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ114493A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process of their preparation and and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
AU708979B2 (en) | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy | |
CZ287394A3 (en) | Imadazopyridazines, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon and process for preparing thereof | |
SK149294A3 (en) | Imidazopyridines, method of their production and pharmaceutical agents on their base and method of their production | |
CZ275893A3 (en) | Imidazopyridines | |
AU669895B2 (en) | Imidazopyridines | |
AU653281B2 (en) | Imidazopyridines | |
NO319073B1 (no) | Substituerte pyrazolderivater kondensert med heterocykliske 6-ringer | |
IE83625B1 (en) | Imidazopyridine | |
DE69333489T2 (de) | Heterocyclische Verbindungen und ihre Verwendung als Angiotensin II Antagonisten | |
CZ137694A3 (en) | Imidazopyridines | |
CZ58193A3 (en) | Derivatives of imidazopyridine, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
CZ42193A3 (en) | Derivatives of 2-oxoquinoline, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
CZ220793A3 (en) | Imidazopyridines, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
CZ166793A3 (en) | Diazinediones, optionally triazinediones, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
DE19612101A1 (de) | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten | |
JPH0673008A (ja) | アンジオテンシンii拮抗性ピリジン誘導体 | |
CA2252116A1 (en) | N-3 substituted pyrimidin-4-ones with aii antagonistic activity | |
SK121494A3 (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-methylsulfonylaminomethylpiridines, method of their preparation, pharmaceutical agents on their base and method of their production |