CZ113692A3 - Quinoxalines, process of their preparation and their use - Google Patents

Quinoxalines, process of their preparation and their use Download PDF

Info

Publication number
CZ113692A3
CZ113692A3 CS921136A CS113692A CZ113692A3 CZ 113692 A3 CZ113692 A3 CZ 113692A3 CS 921136 A CS921136 A CS 921136A CS 113692 A CS113692 A CS 113692A CZ 113692 A3 CZ113692 A3 CZ 113692A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
alkyl
alkoxy
amino
chlorine
Prior art date
Application number
CS921136A
Other languages
English (en)
Inventor
Uta-Maria Dr Billhardt
Manfred Dr Rosner
Gunther Dr Riess
Irvin Dr Winkler
Rudolf Dr Bender
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19914142322 external-priority patent/DE4142322A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of CZ113692A3 publication Critical patent/CZ113692A3/cs
Publication of CZ293825B6 publication Critical patent/CZ293825B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových chinoxalinů, jejich fyziologicky neškodných solí nebo prekursorů, které mají antivirální účinek obzvláště proti retrovirům, jako je například Human Immunodeficiency Virus” /HIV/. Dále se vynález týká způsobu výroby uvedených sloučenin a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Chinoxaliny jsou již dlouhou dobu známá třída sloučenin /0. Hinsberg, J. Liebigs Ann. Chem. 237, 327 /1986//.
V patentové literatuře jsou pro deriváty chinoxalinu popsány různé medicínské aplikace. V rakouském patentu jsou uváděny 1-N-dialkylaminoalkyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-ony jako spasmolytika. Protizánětlivé působící 4-N-aroyl- , arylacvl- a arylsulfonyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-ony jsou popsány v řadě patentových přihlášek japonské firmy Sumitomo Chem. Co. LTD. /JA 17 137/69 /11. 4- 66/, JA 17 136/69 /3. 4. 66/, JA 7 008/422 /9. 8. 66/, ΒΞ 706 623 /16. 11. 66//.
3,4-Dihydro-chinoxalin-2/lH/-en-3-kaboxamidy jsou popsány v US patentové přihlášce US 3 654 275 /4. 4. 72/ . Působí rovněž protizánětlivé. Jako antihypertensivní a antisekretorické látky jsou popsány deriváty pyridinal-
--2ky 1-tetrahydro-pyrazino/1,2-a/chinoxalinonu v US patentových přihláškách US 4 203 987 /21. 5. 79/ a US 4 032 Ó39 /22.3· 76/ firmy American Home Prod. Corp.. Evropská patentová přihláška firmy Pfizer lne. /EP 266 102 A /30. 10. 86/ popisuje 4-N-benzensulfonyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-on-1-alkylkarboxylove kyseliny jako inhibitory aldoso-reduktázy.
Antivirální aktivita však dosud ještě nebyla zjištěna.
Nyní byla překvapivě zjištěna antivirální aktivita, obzvláště proti retrovirům, jako je například ”Human Immunodeficiency Virus /HIV/ , u chinoxalinú obecného vzorce I , jakož i u jejich tautomerních forem obecného vzorce la a jejich fyziologicky neškodných solí a prekursorů
- 3 ve kterých značí n nulu , jedničku , dvojku, trojku nebo čtyřku
R^ nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, /01 - 08/-alkylovou skupinu, /05 - C8/-cykloalkylovou skupinu, /01 - 06/-alkoxylovou skupinu, //01 - 06/-alkoxy/-//G1 - 04/-alkoxy/-skupinu, /01 - C6/-alkylthioskupinu, /01 - C6/-alkylsulfinylovou skupinu, /01 - 06/-alkylsulfonylovou skupinu, nítroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, /01 - C6/-alkylaminoskupinu, di-/C1 - C6/-alkylaminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolínovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, /01 - 06/-acylovou skupinu, /01 - C6/-acyloxyskupinu, /01 - C6/-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, //01 - C6/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo jeden ze zbytků ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxyskupinu, anilinosulfonylovou skupinu, fenylsulfonylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, který je substituována navzájem až pěti nezávislými zbytky R°
- 4 přičemž
R může značit atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, /01 - C6/-alkylovou skupinu, /03 - 08/-cykloalkylovou skupinu, /01 - 06/-alkoxyskupinu, /01 - 06/-alkylthioskupinu, /01 - C6/-alkyIsulfinylovou skupinu, /01- 06/-alkylsulfonylovou skupinu, /01 - C6/-alkylaminoskupinu, di-//G1 - 06/-alkyl/-aminoskupinu, //01 - C6/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,
R vodíkový atom, /01 - 06/-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, pikolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo isopropenyloxykarbonylovou skupinu,
R vodíkový atom, hydroxyskupinu, /01 - 06/-alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, /01 - C6/-acyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, /01 - C6/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinu, arylaminoskupinu, /01 - C6/-acylaminoskupinu, /01 - 08/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C6/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//01 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou slcupinou nebo líarbamoy lovou skupinou ;
/C2 - C8/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoslmpinou, merkaptosloupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoslcupinou, di-//C1 - CS/-alkyl/-aminoskupinou , /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C3 - C8/-uhlovodíkový zbytek, obsahující skupinu C=C=C , v dalším označovaný jako allenylová skupina, popřípadě substituovaný atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
/C3 - C8/-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzy loxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//Cl - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C3 - C8/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou
ΛΛ3Γ30V í. κ /. λ oad dvgn
Z 6 ΙΙΙΛ .9 z .
Π88Η atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1- 06/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, /01 - 06/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - Co/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 06/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkyl-//C1 - 04/-alkylovou/-skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupincu, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxy skupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthiosku pinou,' /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, feny lsulf ony lovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupi nou ;
/C3 - C8/-cykloalkenyl-/C1 - C4/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - Có/-alkoxyskupinou, C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//Cl - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C1 - C6/-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru , atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /Cl - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C2 - C8/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkyl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
//C5 - C8/-cykloalkenyl/-karbony lovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
//C3 - C8/-cykloalky1-/C1 - C3/-alkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
//05 - C6/-cykloalkenyl-/C1 - C3/-alkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /Cl - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C1 - C8/-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alky laminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou nebo /01 - C4/-alkylthioskupinou ;
/02 - 08/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/02 - C8/-alkinylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
ir
- 9 /01 - C8/-alkylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /Cl - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/02 - C8/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C1 - 08/-alkylaminoskupinu a di-//C1 - C8/-alkyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolinorkarbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-1-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované /01 - C4/-alkylovou skupinou, /02 - 06/-alkenylovou skupinou, /01 - 04/-acylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou ;
/02 - 08/-alkenylaminokarbonylovou skupinu a di-//Cl 06/-alkenyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/01 - 06/-alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C1 - C6/-alkenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, atomem fluoru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl/thiokarbonylovou skupinu, /arylthio/karbony lovou skupinu, /arylthio/thiokarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, /arylamino/thiokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, aryl/alkylthio/karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek muže vždy obsahovat 1 až 5 uhlíkových, atomů a R^ má výše uvedený význam, nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkenylkarbonylovou skupinu, heteroaryloxykarbonylovou skupinu, /heteroarylthio/karbonylovou skupinu, heteroarylaminokarbonylovou skupinu, heteroarylaikyloxykarbony lovou skupinu, heteroaryl/alkylthio/karbonylovou skupinu nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat
1 až 3 uhlíkové atomy, a které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom. /01 - C8/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - G4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/02 - 08/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, /01 - G4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/- alky laminoskupinou, di-//C1 - 04/- alky 7- amino skupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alky Isulf onylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, . f enoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/alkyl/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkyIsulfonylovou skupinou, /01 - C4/-alkyl12 sulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/ -aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, /C1 — C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 4 C4/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/· až pěti navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou arylovou skupinu?., arylalkylovou skupinu?, heteroarylovou skupinu?, nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek obsahuje vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo také mohou
O A
R*3 a R* značit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se až 8 uhlíkovými atomy, která popřípadě může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy lovou skupinou, aminoskupinou, /G1 - C6/-alkylovou skupinou, /C2 - 06/-alkenylovou skupinou, /02 - C6/-alkinylovou skupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, oxoskupincu, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí kyslíkový atom, atom síry, atom selenu nebo
2 nebo substituovaný dusíkový atom N-R , přičemž p z
R může mít výše uvedeny význam, s výjimkou sloučenin, ve kterých značí R^ a R^ scuča ně vodíkový atom a sloučenin, ve kterých značí R“ a R vodíkový atom a R^ a/nebo R^ aralkylovou skupinu a 2 sloučenin, ve kterých X značí kyslíkový atom a R a c
R^ vodíkový atom.
ω in
Ve výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I , popřípadě Ia značí n nulu, jedničku, dvojku nebo trojku
R^· jednotlivě nezávisle na sobě atom fluoru, atom chlo ru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, /C1 - C4/-alkylovou skupinu, /C5 - C6/-cykloalkylovou skupinu, /C1 - C4/-alkoxyskupinu, /01 - C4/-alkoxyskupinu, /Cl - C4/-alkoxy-/C1 - C4/-alkoxyskupinu, /C1 - C4/-alkylthioskupinu, /C1 - C4/-alkylsulfinylovou skupinu, /Cl - C4/-alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, /C1 - C4/ -alkylaminoskupinu, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, /C1 - C4/-acylovou skupinu, /C1 - C4/-acyloxyskupinu, /C1 - C4/-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, //Cl - C4/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu nebo hydroxysulfonylovou nebo sulfamoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxyskupinu, anilinosulfonylovou skupinu, fenylsulfonyleminoskupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu,
3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž může značit atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, /C1 - C4/-alkylovou skupinu, /C3 - C7/-cykloalkylovou skupinu, /C1 - C4/-alkoxyskupinu, /01 - C4/-alkylthioskupinu, /C1 - C4/-alkylsulfinylovou skupinu, /C1 - C4/-alkylsulfonylovou skupinu, /C1 - C4/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - C4/alkyl/-aminoskupinu, //C1 - C4/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
R vodíkový atom, vodíkový atom, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu ;
/C1 - C6/-alkylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di—//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkyl»·»· · thioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/02 - 08/-alkenylovou skupinu , popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylami· noskupinou, diV/C1 - 04/-alkyl/-amino skupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - 08/-alléenylovou skupinu, /03 - 08/-alkinylovou skupinu, popřípadě spbstituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - 08/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, /01 - 04/-al koxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/G3 - C8/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /Cl — C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkyl-/C1 - C2/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, atomem fluoru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C1 - C6/-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, <K v
/01 - 04/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/02 - C6/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
//03 - C6/-cykloalkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
//05 - C6/-cykloalkenyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru, hydroxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxo· skupinou nebo fenylovou skupinou ;
alkyl//03 - 06/-cykloalkyl/-/Cl - 02/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /Cl - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/05 - C6/-cykloalkenyl-//C1 - C2/-alkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxo skupinou nebo fenylovou skupinou ;
/01 - C6/-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/ -aminoskupinou nebo /01 - C4/-alkylthioskupinou ; /02 - CS/-alkenyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru, hydroxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxo skupinou nebo fenylovou skupinou ;
/02 - C6/-alkinyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxo skupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C1 - C6/-alkylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru, hydroxyskupinou , /01 - C4/-alkoxyskupinou , oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/02 - C6/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/01 - C6/-alkylaminokarbonylovou skupinu a di//01 - C6/-alkyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, atomem fluo· ru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxo· skupinou nebo fenylovou skupinou ;
pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperazinyl- karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu ;
/C2 - C6/-alkenylaminokarbonylovou skupinu a di-//01 - C6/-alkenyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru , hydroxyskupinou , /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/01 - C4/-alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo· ru , hydroxylovou skupinou, /01 - C4/-alkoxyskupi19 nou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C1 - C4/-alkenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, oxcskupinou nebo fenylovou skupinou ;
nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky R substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl/thiokarbonylovou/ skupinu, /arylthio/-thiokarbonylovou skupinu, /arylthio/karbonylovou skupinu , aryloxykarbonylovou skupinu , arylaminokarbonylovou skupinu , /arylamino/thiokarbonylovou skupinu , arylalkylaminokarbonylovou skupinu arylsulfonylovou skupinu , arylalkylovou skupinu , arylalkenylovou skupinu , arylalkinylovou skupinu , arylalkyIkarbonylovou skupinu , arylalkeny Ikarbor.ylovou skupinu , aryl/alkylthio/karbonylovou skupinu a arylalkoxykarbonylovou skupinu , přičemž alkylový zbytek zde může vždy obsahovat 1 až 5 uhlíkových atomů a má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou 1- nebo 2-naf ty Lme thy lovou skupinu, 2- , 3- nebo 4-pikolylovou skupinu , 2- ne bo 3-fůrylmethylovou skupinu , 2- nebo 3-thienylmethylovou skupinu , 2- nebo 3-pyrrolyImethylovou skupinu , 2- , 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinu , 2- nebo 3-fůryIkarbonylovou skupinu , 2- nebo 3-thienyIkarbonylovou skupinu ,
2- nebo 3-thienylacetylovou skupinu , 2- , 3nebo 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu , 2- nebo
3- furylmethyloxykarbonylovou skupinu a 2- nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam , a které jsou stejné nebo různé, navzájem nezávislé , vodíkový atom, /01 - 06/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupínou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fe noxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, /01 - 04/ -alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, /01 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/02 - C8/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupínou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/ -alkylaminoskupinou , di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - 08/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupínou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fe noxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/ -alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, /01 - 04/21 -alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, C1 - C4-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxy skupinou, /C1 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /C1 - C4/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
nebo g
až třemi navzájem nezávislými zbytky R substituovanou arylovou skupinu , arylalkylovou skupinu , heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zvytek zde může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo
R^ a R^ může také dále značit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, který popřípadě může být substituován atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, /01 - C4/-alkylovou skupinou, /02 - 04/-alkenylovou skupinou, /02 - 04/-alkinylovou skupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, a
Σ značí kyslíkový atom, atom síry nebo atom selenu.
Ve zvláště výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I , popřípadě la značí n nulu, jedničku nebo dvojku, nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, /C1 — C4/-alkylovou skupinu, /C1 - C4/-alkoxyskupinu, /C1 - C4/-alkoxy-/C1 - C4/-alkoxyskupinu, /C1 - C4/-alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, /C1 - C4/-alkylaminoskupinu, di-//C1 -G4/-alkyl/-aminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, /01 - C4/-acylovou skupinu, /C1 - C4/-acyloxyskupinu, /01 - C4/-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, //C1 - C4/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu nebo sulfsmoylovou skupinu, nebo r
až dvěma navzájem nezávislými zbytky R substituovanou fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž
R^ značí atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, /C1 - C4/-alkylovou skupinu, /01 - C4/-alkoxyskupinu, //01 - 04/· -alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
R vodíkový atom,
Γ
R9 /C1 - C6/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/02 - C6/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /Cl — C4/-alky lamino skupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thi oxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylcvou skupinou ;
/C3 - CS/-allenylovou skupinu , /C3 - C8/-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkvlthioskupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karb amoylovou skupinou ;
/03 - 08/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkylovou skupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/*
-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//01 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru, hydroxyskupinou, /01 - C4/-alkylovou skupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou :
/03 - Có/-cykloalkyl-/01 - C2/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkylovou skupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/ -alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-amineskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C6/-cykloalkenyl-/C1 - C2/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkylovou skupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxysku25 pinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C44-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C1 - C6/-alkyIkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkylovou skupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, /01 - C4/-alkenylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/- aminoskupinou, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C2 - C6/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru nebo hydroxyskupinou ;
//C3 - C6/-cykloalky1/-karbonylovou skupinu, //G5 - C6/-cykloalkenyl/-karbonylovou skupinu, //C3 - C6/-cykloalkyl-/C1 - C2/-alkyl/-karbonylovou skupinu, //C5 - C6/-cykloalkenyl. -/C1 - C2/-alkyl/-karbonylovou skupinu, /C1 - C6/-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di—//Cl - C4/-alkyl/-aminoskupinou, nebo /01 - 04/ -alkylthioskupinou ;
oxy /02 - C6/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskuoinou nebo /01 - C4/-alkoxyskupinou ;
/02 - 06/-alkinyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskuoinou nebo /01 - 04/-alkoxyskupinou ;
/01 - 06/-alkylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou nebo /01 - 04/-alkoxyskupinou ;
/02 - Co/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou nebo /01 - 04/-alkoxyskupinou ;
/01 - C6/-alkylaminokarbonylovou a di-//C1 - 06/- alkyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou nebo /01 - 04/-alkoxyskupinou ;
1-pyrrolidinylovou skupinu, morfoline-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperazinyl-karbonylovou skupinu nebo 4-methyIpiperazin-1-ylovcu skupinu ;
/02 - 06/-alkenylaminokarbonylovou a di-//C1 - 06/ alkenyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou nebo /Cl - C4/-alkoxyskupinou ;
/Cl - C4/-alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou nebo /C1 - C4/-alkoxyskupinou ;
/C1 - C4/-alkenylsulfonylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R& substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu , /arylthio/karbonylovou skupinu , aryloxy karbonylovou skupinu , arylaminokarbonylovou skupi nu , /arylamino/thiokarbonylovou skupinu , arylsulfonylovou skupinu , arylaikylaminokarbonylovou skupinu , arylalkylovou skupinu , arylalkenylovou skupinu , arylalkylkarbonylovou skupinu , arylalkoxykarbonylovou skupinu , aryl/alkylthio/karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat v ždy 1 a 3 uhlíkové atomy a R& má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R& substituovanou 1- nebo 2-naftylmethylovou skupinu , 2- , 3- nebo 4-pikolylovou skupinu ,
2- nebo 3-fůrylmethylovou skupinu , 2- nebo
3- thi eny lme thy lovou skupinu nebo 2- nebo 3-pyi'rolmethylovou skupinu , 2- , 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinu , 2- nebo 3-fůrylkarbonylovou skupinu , 2- nebo 3-thienylkarbonylovou skupinu , 2- nebu 3-thienylacetylovou skupinu ,
2- , 3- nebo 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu , 2- nebo 3-fůrylmethylkarbonylovou skupinu nebo 2- nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu ,
R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom, /Cl - 04/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/02 - 06/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru ;
/03 - C6/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou , benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - 08/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru ;
nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou arylovou skupinu, benzylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroarylmethylc29 vou skupinu, nebo íP a R^ mohou také tvořit část nasyceného nebo nenasy' ceného, karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituován atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, /01 -C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou, hioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou .skupinou, a
Σ značí kyselíkový atom nebo atom síry.
obzvláště výhodné skupině sloučenin obecného vzorce I , popřípadě Ia , značí n nulu, jedničku nebo dvojku
R·^ jednotlivě nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, /01 - 04/-alkylovou skupinu, /01 - 04/-alkoxyskupinu, /01 - 04/ -alkoxy-/01 - 02/-alkoxyskupinu, /01 - C4/-alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, /01 - 04/ -alkylaminoskupinu, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrro lidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, /01 - 04/-acylovou skupinu, /01 - C4/-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, //01 - 04/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu nebo sulfamoylovou skupinu, nebo r
až dvěma navzájem nezávislými zbytky R substituovanou fenylovou skupinu , fenoxyskupinu , fenyl thioskupinu , fenylsulfonylovou skupinu , fenoxysulfonylovou skupinu , benzoylovou skupinu , 2-py ridylovou skupinu , 3-pyridylovou skupinu nebo
4-pyridylovou skupinu, přičemž /*
R° může značit atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethýlovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, /Cl - C4/-alkylovou skupinu, /C1 - C4/~alkoxyskupinu, //C1 - C4/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, fe nylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
O
R vodíkový atom , rR9 /C1 - C6/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou /C1 - C4/-alkoxyskupinou nebo /C1 — C4/-alkylthioskupinou ;
/C2 - Co/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou oxoskupinou ;
/C3 - C6/-allenylovou skupinu ;
/C3 - C8/-alkinylovou skupinu, obzvláště 2-butinylovou skupinu ;
/C3 - C6/-cykloalkylovou skupinu ;
/C5 - Có/-cykloalkenylávou skupinu ;
/C3 - Co/-cykloalkyl-/C1 - C2/-alkylovou skupinu, obzvláště cyklopropylmethylovou skupinu, popřípa31 dě substituovanou /Cl - C4/-alkylovou skupinou ;
/03 - C6/-cykloalkenyl-/C1 - C2/-alkylovců skupinu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu ;
/01 - Co/-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, /01 - 04/alkylaminoskupinou, /01 - C4/-alkenylaminoskupinou, di-//C1 - 04/- alkyl./- amino skupinou, l-pyr_rolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinoskupinou, 4-methylpiperazin-l-ylcvou skupinou nebo /01 - C4/-alkylthioskupinou ;
/02 - Co/-alkenylkarbonylovou skupinu ;
/01 - Co/-alkyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//G1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou nebo /01 - C4/-alkylthioskupinou ;
/02 - C6/-alkenyloxykarbonylovou skupinu, obzvláště vinyloxykarbonylovou skupinu , allyloxykarbonylovou skupinu , isopropenyloxykarbonylovou skupinu , butenyloxykarbonylovou skupinu nebo pentenyloxykarbonylovou skupinu ;
/02 - G6/-alkinyloxykarbonylovou skupinu, obzvláště propinyloxykarbonylovou skupinu nebo butinyloxykarbonylovou skupinu ;
/01 - 06/- alkylthiokarbonylovou skupinu ;
/02 - C6/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, obzvláš32 tě allylthiokarbonylovou skupinu ;
/01 - C6/-alkylaminokarbonylovou a di-//C1 - Có/~
-alkyl/-aminokarbonylovců skupinu ;
1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu , piperidino-karbonylovou skupinu , piperazinyl-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu ;
/02 - C6/-alkylensminokarbonylovou a di-//C1 - C6/-alkenyl/-aminokarbonylovou skupinu ;
/01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinu ;
/01 - C4/-alkenylsulfonylovou skupinu ;
nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R substituovanou arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu , arylkarbonylovou skupinu, obzvláště oenzoylovou skupinu , /arylthio/karbonylovou skupinu , aryloxykarbonylovou skupinu , arylaminokarbonylovou skupinu , /arylamino/thiokarbonylovou skupinu , arylalkylaminokarbcnylovou skupinu , arylsulfonylovou skupinu , arylalkylovou skupinu, obzvláště benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, arvlalkenylovou skupinu , arylalkylkarbonylovou skupinu , arylalkoxykarbonylovou skupinu a aryl/alkylthio/karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam , nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou 1- nebo 2-naftyImethylovou skupinu , 2-, 3- nebo 4-pikolylovou skupinu , 2- nebo 3-fůryImethylovou skupinu , 2- nebo 3-thie33 nylmethylovou skupinu , thylovou skupinu , 2- , nylovou skupinu , 2- nebo skupinu ,
2- nebo
2nebo 3-pyrrolylmenebo 4-pyridylkarbo3-fůrylkarbonylovou
2- nebo 3-thienylkarbonylovou skupinu,
3-thienylacetylovou skupinu , 2- , 3\,jOJ nebo 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu , 2- nebo
3-furylmethyloxykarbonylovou skupinu nebo 2- nebo 3-thienyImethyloxykarbonylovou skupinu , a které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom, /C1 - C4/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, /C1 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /C1 - C4/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C2 - C6/-alkenylovou skupinu, z* nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou arylovou skupinu, benzylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thienylmethylovou skuoinu, přičemž R má výše uvedený význam, nebo
R^ a R^ mohou také tvořit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až ó uhlíkovými atomy, který popřípadě může být substituován oxoskupinou nebo thioxoskupinou a
Σ značí kyslíkový atom nebo atom síry .
Zcela obzvláštní význam mají sloučeniny obecného vzorce I nebo Ia , ve kterých značí n nulu nebo jedničku , nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, /01 - C2/-alkylovou skupinu, /01 - 02/-alkoxylovou skupinu, /02 - 04/-acylovou skupinu nebo kyanoskupinu,
R vodíkový atom,
R /02 - 06/-alkenylovou skupinu, /03 - 03/-alkinylovou skupinu, obzvláště 2-butinylovou skupinu, /03 - C6/-cykloalkyl-/C1 - C2/-alkylovou skupinu, obzvláště cyklopropy Lmethylovou skupinu, popřípadě substituovanou /01 až C2/-alkylovou skupinou, /03 - C6/-cykloalkenyl-/C1 - 02/-alkylovou skupinu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu, /02 - C6/-alkylkarbonylovou skupinu, /02 - 06/-alkenyIkarbonylovou skupinu, /01 - CS/-alkyloxykarbonylovou skupinu, /02 - C6/-alkenyloxykarbonylovou skupinu, obzvláště vinyloxykarbonylovou skupinu, allyloxykarbonylovou skupinu, isopropenyloxykarbonylovou skupinu, butenyloxykarbonylovou skupinu nebo pentenyloxykarbonylovou skupinu, /02 - 06/-alkinyloxykarbonylovou skupinu, obzvláště propinyloxykarbonylovou skupinu nebo butinyloxykarbonylovou skupinu, /02 τ C6/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, obzvláště allylthiokarbonylovou skupinu, /Cl - C4/-alkylsulfonylovou skupinu, /01 - 04/-alkenylsulfonylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R substituovanou arylalkylovou skupinu, obzvláště benzylovou skupinu, nebo arylalkenylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek muže vždy obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy a alkenylový zbytek 2 až 3 uhlíkové atomy, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R substituovanou 1-naftyImethylovou skupinu, 2-pikolylovou skupinu, 3-pikolylovou skupinu, 2-fůry lmethylovou skupinu, 2-thienyImethylovou skupinu nebo 3-thieny Lmethylovou skupinu, přičemž
R značí atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, /Cl - C2/-alkylovou skupinu nebo /C1 - C2/-alkoxyskupinu,
4
R a R které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom, nebo /Cl - C4/-alkylovou skupinu , popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C2/-alkylthioskupinou a
X kyslíkový atom nebo atom síry.
Ve výše uvedených definicích uváděné alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené. Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 1 až 8 , obzvláště výhodně 1 až 6 , především 1 až 4 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, 1-methylethylovou skupinu, butylovou skupinu, 1-methyIpropylovou skupinu, 2-methyl- 36 propyiovou skupinu, 1,l-dimethylethylovou skupinu a podobené .
obzvláště 2 možno uvést vou skupinu,
Ve výše uvedených definicích uváděné alkylenové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují jednu až tři dvojné vazby. Pokud není definováno jinak, obsahují tyto skupiny výhodně 2 až 8 uhlíkových atomů, Jako příklady je 1-methylethenylo3-butenylovou skuaž 6 uhlíkových atomů.
2-propenylovou skupinu,
2-butenylovou skupinu, pinu, 2-methy1-2-propenylovou skupinu, 3-methyl-2-butenylovou skupinu, 2,3-dimethyl-2-butenylovou skupinu,
3,3-dichlor-2-propenylovou skupinu, pentadienylovou skupinu a podobně.
Ve výše uváděných definicích uvedené alkinylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené a obsahují jedu až tři trojné vazby. Pokud není definováno jinak, obsahují výhodně 2 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště výhodně 3 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je mož no uvést 2-propinylovou skupinu a 3-butinylovou skupinu a podobně.
Ve výše uvedených definicích uváděné cykloalkylové a cykloalkenylové skupiny obsahují, pokud není definováno jinak, výhodně 3 až 8 uhlíkových atomů, obzvláště výhodně 4 až 6 uhlíkových atomů. Jako příklady je možno uvést cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, cyklopentenylovou skupinu, cyklohexylovou skupinu nebo cyklohexenylovou skuoinu.
Ve výše uvedených mohou být alifatické, Pokud není definováno obzvláště výhodně 2 skupiny tické. až S , definicích uváděné acylové cykloalifatické nebo aromajinak, obsahují výhodně 1 až 7 uhlíkových atomů.
Jako výhodné acylové skupiny je možno uvést formylovou skupinu, acetylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, hydroxyacetylovou skupinu, propionylacetylovou skupinu, butyrylovou skupinu, isobutyrylovou skupinu, pivaloylovou skupinu, cyklohexanoylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu.
Ve výše uváděných desfinicích uvedené arylové skupiny jsou výhodně aromatické skupiny se 6 až 14 uhlíkovými atomy, obzvláště se 6 až 10 uhlíkovými atomy, jako je například fenylová skupina nebo naftylová sku pina.
Ve výše uváděných heterocyklických kruzích, po případě heteroarylových skupinách, přicházejí v úvahu jako heteroatomy obzvláště například kyslík, síra a dusík, přičemž v případě na tomto místě nasyceného dusíkatého kruhu se vyskytuje skupina N-Z , přičemž Z značí vodíkovy atom nebo skupinu R^ s výše definovaným významem.
Pokud není definováno jinak, mají heterocykické kruhy 1 až 13 uhlíkových atomů, obzvláště 3 až 5 uhlíkových atomů a 1 až 4 heteroatomy.
Pro heteroarylové skupiny, uváděné ve výše uve děných definicích, přicházejí v úvahu například heteroaro matické zbytky, jako je 2- nebo 3-thienylová skupina, 2- nebo 3-furylová skupina , 2- , 3“ nebo 4-pyridylová skupina, pyrimidylová skupina , indolylová skupina chinolylová skupina nebo isochinolylová skupina.
Ve výše uvedených definicích uváděné aralkylové skupiny jsou například benzylová skupina , fenylethylová skupina , naftylmethylová skupina nebo styrylová skupina.
Výše uvedené substituenty Rx až R9 jsou substituovány výhodně třikrát, obzvláště dvakrát a obzvláště výhodně jednou výše definovanými substituenty.
Pro příslušné složené definice substituentů /jako je například arylalkoxykarbonylová skupina/ jsou oblasti, výše uváděné jako výhodné, rovněž výhodné pro jednotlivé substituenty.
závislosti na různých substituentech mohou sloučeniny obecného vzorce I a Ia obsahovat více asymetrických uhlíkových atomů. Předmětem předloženého vynálezu jsou proto jak čisté stereoisomery, tak také jejich směsi, jako jsou například příslušné racemáty.
Čisté stereoisomery sloučenin obecného vzorce I a Ia se dají známými metodami nebo analogicky podle známých metod přímo vyrobit, nebo dodatečně oddělit.
Sloučeniny obecného vzorce I a Ia se dají vyrobit pomocí známých metod nebo jejich modifikací /viz například Rodďs Chemistry of Carbon Compounds, S. Coffey, Μ. P. Ansel /Herausgeber/ ; Elsevier, Amsterdam, 1989 ; Vol. 17 část IJ, str. 301 - 311 ; Heterocyclics Compounds, R. C. Elderfield /Herausgeber/ ; wiley, New York, 1957 ; Vol. 6. str. 491 - 495/ .
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a Ia , jehož podstata soočívá v tom, že se
A/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a substituenty R1 , R2 , R3 , R4 a R3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
H /11/, ve kterém mají R1 , R3 a R4 výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R - Z /111/, ve kterém má substituent R význam uvedený výše pro R p
a R“ s výjimkou vodíkového atomu, hydroxyskupiny, /C1 - C6/-alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, /C1 - C6/-acyloxyskupiny, aminoskupiny, /C1 - C6/-alkylaminoskupiny, di-/Cl - C6/-alkyl/-aminoskupiny, arylaminoskupiny a /Cl - C6/-aoylaminoskupiny a
Z značí odštěpitelnou skupinu, nebo se
B/ oro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ó
ve kterém značí X atom síry a R , R ,
P.3 , R^ a R^ mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a R^ , R^ , R·^ , R^ a R^ mají výše uvedený význam, se sířícím činidlem, nebo se
C/ oro výrobu sloučenin obecného vzorce Ia , ve kterém mají X a R až R^ výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
popřípadě IVa
R?
ve kterých mají r\ R^ , R^ a R^ výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R2 - Z /111/, ve kterém má R výše uvedený význam s výjimkou vodíkového atomu, hydroxyskupiny, /C1 - C6/-alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, /C1 - C6/-acyloxyskupiny, aminoskupiny, /C1 - C6/-alkylaminoskupiny, dlí—//Cl - C6/-alkyl/-aminoskapiny, arylaminoskupiny a /C1 - C6/-acyl aminoskupiny a Z značí odštěpitelnou skupinu, nebo se
D/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a zbytky až Pv mají výše uvedený význam, cyklisuje sloučenina obecného vzorce 7
z χ 1 5 ve kterém mají R až Rp výše uvedený význam a
Y značí hydroxylovou skupinu, /C1 - C4/-alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou /C1 - C4/-acyloxyskupi nu nebo.''atom chloru, bromu nebo jodu, nebo se
Ξ/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve
4-5 kterém značí X kyslíkový atom a R a R 13 značí vodíkový atom a substituenty R až R mají výše uvedený význam, naváže na vazbu C = K - ve sloučeni ně obecného vzorce XI
ve kterém mají R^ až R3 výše uvedený význam, vodík, nebo se ?/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí Σ kyslíkový atom a R^ až R mají výše uvedený význam, nechají reagovat sloučeniny obecného vzorce VI
R4
/71/,
R5
Ί p c ve kterém mají R , R a R3 výše uvedený význam, s chloroformem nebo bromoformem a karbonylovou sloučeni nou obecného vzorce XIII
R3 - CO - R4 /XIII/, ve kterém mají R3 a R4 výše uvedený význam, nebo s alfa-/trihalogenmethyl/-alkanoly obecného vzorce XIV
Hal3 -C/OH/ - R3R4 /XIV/, ve kterém značí Hal atom chloru, bromu nebo jodu a
3 4
R a R^ mají výše uvedený význam, nebo se
G/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a R , R ,
4 5
R , R a R mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a R^ , R^ a R3 , jakož i R^ a R^ mají výše uvedený význam, přičemž alespoň jeden ze zbytků R-3 a značí vodíkový atom, s alkylačním činidlem obecného vzorce XV
R* - Z /XV/, přičemž R* má význam uvedený výše pro R-^ a R^ s výjimkou vodíku a Z značí odštěpítelnou skupinu, nebo se
H/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve
T 2 kterém značí X kyslíkový atom, R , R ,
R^ a R^ mají výše uvedený význam a R^ značí /C1 - C8/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /01 - Cé/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - Co/-alkoxyskupinou, /C1 C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C3 - C8/ -alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/
-alkvlaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C3 - C8/-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem bromu, atomem jodu, atomem chloru, hydroxyskupinou, /Cl - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C4 - C3/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxaskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C5 - C8/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /Cl — C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C1 - Co/-alkoxy-/C1 - C6/-alkylovou skupinu, di-//C1 - C6/-alkyl/-amino —/Cl - C6/-alkylovou skupinu nebo //C3 - Có/cykloalkyl/-alkylovou skupinu , //C6 - C8/-cykloalkenyl/-alkvlovou skupinu nebo až pěti navzájem nezávisnými zbytky substituovanou aralkylovou skupinu, naftylaikylevou skupinu nebo heteroarylaikylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy, podrobí sloučenina obecného vzorce I , ve kterém značí x z i 2
R“^ vodíkový atom a X značí kyslíkový atom a R“ , R ,
0/=0/ - R” ’ /ΓΖΙ/, ve kterém jsou
R” a R”* stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, /01 - C7/-alkylovou sku pinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /01 - G6/-alkoxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 06/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - 06/-alkylthioskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, /03 - 07/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /01 -Co/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 06/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - 06/-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /03 - 07/-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /01
- Co/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /01 - Co/-alkylaminoskupinou, di-/C1 - C6/-alkyl/-aainoskupinou, /01 - Co/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /04 - CS/-cykloalkylovou sku pinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /01 06/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /01 - 06/-alkylaminoskupinou, di-//C1 4 c6/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C5 - CS/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, atomem bromu, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyl oxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /01 - 06/-alkýlaminoskupinou, di-//C1 - 06/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /01 - Co/-alkoxy-/01 - C5/-alkylovou skupinu, di-//C1 - C6/-alkyl/-amino-/01 - C5/-alkylovou skupinu, //04 - C6/-cykloalky1/-alkylovou skupinu nebo //06 - 08/-cykloalkenyl/-alkylovou skupinu, nebo až r* pěti navzájem nezávislými zbytky R9 substituovanou arylalkylovou skupinu, naftylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 0 až 2 uhlíkové atomy, přičemž substituenty R” a R”’ mohou být navzájem vázány za tvorby čtyřčlenného až osmičlenného kruhu, nebo se
1/
pro přípravu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a , R^ , mají výše uvedený význam a R^ značí /01 - CS/-alkylcxykarbonylovou skupinu, /01 - C8/-alkylthiokarbonylovou skupinu, /02 - 03/-alkenyloxykarbonylovou skupinu, /02 - C3/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, /02 - C8/-alkinyloxykarbonylovou skupinu, /01 - C6/-alkylaminokarbonylovou skupinu, /03 - 06/-alkenyleminokarbonylovou skupinu, di-//C1 - 06/-alkyl/-aminokarbonylovou skupinu,- 1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperazinyl-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-148 -yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou , benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/- amino skupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /01 -C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky substituovanou aryloxykarbonylovou skupinu , arylthio/karbonylovou/ skupinu , arylaminokarbonylovou skupinu , heteroaryloxykarbonylovou skupinu, heteroarylthiokarbonylovou skupinu , heteroarylaminokarbonylovou skupinu , arylalkyloxykarbonylovou skupinu , /arylaikyIthio/karbonylovou skupinu , arylalkylaminokarbonylovou skupinu , heteroalkylcxykarbonylovou skupinu , /heteroalkylthio/karbonylovou skupinu nebo heteroalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVII
U ve kterém mají R1 , R2 , iP a R^ výše uvedený význam n značí nulu, jedničku, dvojku nebo trojku,
X značí kyslíkový atom a
U odštěpítelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XVIII
Nú - Η /XVIII/, ve kterém značí
Nu /Cl - C8/-alkoxyskupinu, /C2 - C3/-alkenyloxyskujpinu, /C2 - C8/-alkinyloxyskupinu, /C1 - CS/-alkyl thioskupinu , /C2 - C8/-alkenylthioskupinu/, /C1 - C8/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - C8/-alkyl/-eminoskupinu, /C2 - C3/-alkenylaminoskupinu a di-//C1 - C6/-al kyl/-aminoskupinu, popřípadě substituované atomem fluoru atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, /01 — 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 04/-alkyl/-aminoskupinou nebo /01 - 04/-alkylthioskupinou , pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperazinyl-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-1-yl-karbonylovou skupinu, popřipadě substituované /01 -» C4/-alkylovou skupinou, /02 - Có/-alkenylovou skupinou, /01 - 04/-acylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R°, definovanými výše, substituovanou aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylaminoskupinu, arylalkoxyskupinu, arylalkylthioskupinu, arylaikylaminoskupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroary lthi o skup inu, heteroarylaminoskupinu, heteroarylalkyloxyskupinu, heteroarylalkylthioskupinu, heteroarylalkylaminoskupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy
Výše uvedená metoda A/ se provádí výhodně za následujících podmínek :
Substituent Z v obecném vzorci III je vhodná odštěpitelná skupina, jako je například atom chloru, bromu nebo jodu, vhodný radikál kyseliny sírové, alifatický nebo aromatický ester sulfonové kyseliny nebo popřípadě halogenovaná acyloxyskupina.
Reakce s účelně provádí v inertním rozpouštědle. Vhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, nižší alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo 1-butylalkohol, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, dipolární aprotická rozpouštědla, jako je N,N-dimethylformamid, N-methyl-2-pyrrolidon, acetonitril, nitrobenzen nebo dimethylsulfoxid, nebo směsi uvedených rozpouštědel. Jsou také možné dvoufázové systémy s vodnými roztoky basí za přítomnosti katalysátoru přestupu fází, jako je například benzyltriethylamoniumchlorid.
Přítomnost vhodné base, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je uhličitan sodný, uhličitan vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný, hydroxidu alkalického kovu nebo kuvu alkalické zeminy, jako je hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, alkoholátu, jako je ethanolát sodný nebo terč.-butylát draselný, organolithné sloučeniny, jako je butyllithium nebo lithiumdiisopropylamin, hydridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako je hydrid sodný nebo hydrid vápenatý, fluoridu alkalického kovu, jako je fluorid draselný nebo organické base, jako je triethylamin nebo pyridin, k vázání kyselin, uvolňujících se při reakci, může být příznivá.
V mnohých případech je vhodný přídavek jodové soli, například jodidu draselného. Reakce se obyčejně provádí při teplotě v rozmezí -10 až 160 °C , výhodně při teplotě místnosti.
Pro tuto reakci se musí případné nukleofilní substituenty, jako jsou například hydroxyskupiny, merkaptoskupiny nebo aminoskupiny s výjimkou polohy 1a/nebo 4- ve sloučeninách obecného vzorce II nebo III, před prováděním reakce vhodným způsobem derivatisovat nebo opatřit opět odštěoitelnými použitelnými ochrannými skupinami, jako je například acetylová skupina nebo benzylová skupina.
Pro reakci, popisobanou v odstavci B/ , se výhodně použije jako sířící činidlo 2,4-bis-/4-methoxyfeny1/-1,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid /Lawessonovo činidlo/ , bis-/tricyklohexylcín/-sulfid , bis-/tri-n-butylcín/-sulfid , bis-/trifenylcín/-sulfid , bis-/trimethylsilyl/-sulfid nebo fosforpentasulfid /sirník fosforečný/. Reakce se výhodně provádí v organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, při teplotě místnosti nebo vyšší, výhodně za varu reakční směsi a pokud možno za bezvodých podmínek. Jako rozpouštědla jsou vhodné například sirné uhlovodíky, toluen, xylen, pyridin nebo 1,2-dichlorethan. Při použití uvažovaných sirníků cínu nebo křemíku je vhodné provádět sířísí reakci za přítomnosti Lewisových kyselin, jako je například chlorid boritý.
V přítomnosti jiných karbonylových skupin ve sloučenině obecného vzorce I , například ve sloučenině, kde Σ značí kyslíkový atom a jeden nebo několik zbytků az značí acylovou skupinu, je třeba karbonylovou skupinu před sířící reakcí chránit pomocí známých metod zavedením vhodné ochranné skupiny, například acetalisací. Po následném odštěpení ochranné
Dožadovaná sloučenina.
skupiny se získá
Pro reakci, popisovanou výše v odstavci C/ , je substituent Z vhodná odštěpitelná skupina, výhodně chlor, brom nebo jod, vhodný radikál kyseliny sírové, alifatický nebo aromatický ester sulfonové kyseliny nebo popřipáde halogenovaná acyloxyskupina.
Reakční podmínky pro tuto reakci odpovídají re akčním podmínkám pro reakci podle metody A/ .
Cyklisace, popisovaná výše v odstavci D/ , nastává ve vhodném rozpouštědle, jako je například methyl alkohol, ethylalkohol, Ν,Ν-dimethylformamid nebo N-methylpyrrolidon a za přítomnosti base. Vhodné jsou například uhličitany nebo hydrogenuhličitany alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je uhličitan sodný, uhličitan vápenatý nebo hydrogenuhličitan sodný, hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, alkoholáty, jako je ethanolát sodný nebo terč.-butylát draselný, organolithné sloučeniny, jako je butyllithium nebo lithiumdiisopropylamin, hydridy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydrid sodný nebo hydrid vápenatý, nebo organické base, jako je triethylamin nebo pyridin. Pyridin se může také rovněž použít jako rozpouštědlo. Reakce se může také provádět za přítomnosti organických nebo anorganických kyselin, jako je například kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina fosforečná. Výhodně se reakce provádí při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C , obzvláště výhodně při teplotě místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce V , ve kterém mají až R3 a Y výše uvedený význam, se dají získat ze sloučenin obecného vzorce VI
12 S ve kterém mají R , R a RJ výše uvedený význam, alkylací se sloučeninou obecného vzorce VII co - γ
R/VII/, ve kterém mají R^ , R^ , γ a Z výše uvedený význam.
Reakční podmínky pro tuto alkylaci odpovídají reakčnim podmínkám uvedeným pro metodu á/ .
Za vhodných podmínek při tom dochází k uzavře, ní kruhu na dihydrochinoxalin obecného vzorce I .
Sloučeniny obecného vzorce V , ve kterpm mají R , R-2 až R? a 'i výše uvedený význam a R^ značí vodíkový atom, se kromě toho mohou vyrobit ze sloučenin obecného vzorce VIII •J v
CO - Y
R/VIII/, ve kterém mají R^ , až R^ a Y výše uvedený význam, tak, že se nitroskupina pomocí o sobě známých způso55 hů redukuje na aminoskupinu. Za vhodných podmínek, například při redukci za přítomnosti kyselin, nastává při tom současně uzavření kruhu na dihydrochinoxalin obecného vzorce I .
Redukce se provádí za použití standardních metod /viz například Methoden der organischen Chemie /Houhen-Weyl/, 3. MUller /Kerausgeher/; G·. Thieme Verlag, Stuttgart, 1957 ; áíl XI/1, str. 360 - 490/ například pomocí chloridu cínatého v ledové kyselině octové, chloridu titanitého v kyselině chlorovodíkové nebo katalytickou hydrogenací, přičemž volba činidel je určována chemie kou stabilitou různých substituentů R g R az R ; když je například jeden ze zbytků alkenylová skupina, volí se první metoda, aby se získala dvojná vazba.
Renylendiaminy obecného vzorce VI , potřebné jako výchozí materiály pro popsané syntesy, jsou z literatury známé nebo dostupné na trhu, nebo se mohou syntetisovat pomocí metod známých z literatury.
Deriváty N-orthc-nitrofenylaminokyselin obec,13 5 ného vzorce VIII , ve kterém mají R a R až R n 7 výše uvedený význam a Y značí skupinu OR , ve ktez 7 rém R značí vodíkový atom, /Cl - C6/-alkylovou skupinu, popřípadě například halogenem substituovanou fenylovců skupinu, benzylovou skupinu nebo 9-fluorenylmethylovou skupinu, se mohou získat například, aminací ortho-halogennitroaromátů obecného vzorce IX
/ΙΣ/, ve kterém má R~ výše uvedený význam a W značí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, aminokyselinami nebo jejich estery obecného vzorce Σ
COOR
HN
R/Σ/,
Rx ve kterém mají R^ , R^ , R^ a R? výše uvedený význam.
Reakce se může provádět za přítomnosti anorganické nebo organické pomocné base, jako je například uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo triethylamin. Vhodné je použití inertního rozpouštědla při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C , výhodně při teplotě varu pod zpětným chladičem. Vhodnými rozpouštědly jsou otevřené nebo cyklické ethery, například tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, aromatické uhlovodíky, například toluen nebo chlorbenzen, alkoholy, například ethylalkohol, isopropylalkohol nebo glykolmonomethylether, dipolární aprotická rozpouštědla, například Ν,Ν-dimethylformsmid, N-methyl-2-pyrrolidon nebo 1,3-dimethyl-tetrahydro-2/1H/· -pyrimidinon.
N-ortho-nitrofenylaminokyseliny obecného vzorce VIII , kde Y značí hydroxyskupinu, se dají pokud je to žádoucí nebo' potřebné přeměnit pomocí známých standardních metod na deriváty kyselin obecného vzorce VIII ve kterém Y značí hydroxyskupinu, /01 - C4/-alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou /C1 - C4/-acvloxyskupinu, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu.
Crtho-halogennitroaromáty obecného vzorce IX a aminokyseliny obecného vzorce X jsou z literatury známé a na trhu dostupné, nebo se dají vyrobit pomocí metod známých z literatury.
Reakce, popisovaná výše v odstavci 3/, se provádí výhodně katalytickou hydrogenaci /vodíkem/ nebo hydrosilylácí /pomocí alkylsilanů, jako je například difenylsilan/ za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, například Raneyova niklu nebo palladia na uhlí, při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa , nebo pomocí redukčního činidla ze třídy komplexních kovových hydridu, jako je například natriumborhydrid nebo natriumkyanoborhydrid, nebo pomocí kovů, popřípadě kovových solí, a kyselin, jako je například systém zinek/ledová kyselina octová nebo chlorid cínatý/kyselina chlorovodíková. Výhodně se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou nižší alkoholy, například methylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, dipolární aprotická rozpouštědla, například IÍ,X-dimethyl formemid, aronatické uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, nebo směsi uvedených rozpouštědel, při teplotě v rozmezí -20 až ICO °C , výhodně při teplotě místnosti.
Když se při výše popsané reakci použije chirální hydrogenační katalysátor, například di-/U-chloro58 -bis-/ /cyklookta-1c,5c-dien/-rhodium/I/_7 / /+/ nebo /-/-4,5-bis-/difenylf o sfino-me thyl/-2,2- dime thyl-1,3- dioxolan , nebo chirální komplexní kovový hydrid, například natriům-tris-/N-benzyloxykarbony1-L-prolinoyloxy/-borhydrid, dají se selektivně vyrobit jednotlivé enantiomery.
Pokud jsou ve sloučeninách obecného vzorce ΙΣ přítomné substituenty, které se mohou za uvedených podmínek hydrogenovat, popřípadě redukovat, například oxoskupina, je nutné použití intermediátů obecného vzorce ΙΣ se substituenty, které nejsou napadnuteIné, které se ale mohou na potřebnou skupinu derivatisovat, jako je například hydroxyskupina. Substituenty mohou být také opatřeny použitelnými ochrannými skupinami, například acetalovými ochrannými skupinami, které se mohou po provedení výše popsané reakce opět odštěpit.
Chinoxalinonv obecného vzorce ΣΙ , ve kterém mají R až R^ výše uvedený význam, se mohou získat pomocí o sobě známých metod kondensací fenylendiaminu obecného vzorce IV , ve kterém mají R a R výše 5 uvedený význam a Ir značí vodíkový atom, s alfa-ketokarboxylovou kyselinou obecného vzorce ΣΪΙ
R3 - CO - COOH · /ΣΙΙ/, o
ve kterém má P. výše uvedený význam.
Výhodně se tato reakce provádí v inertním rozpouštědle při teplotním rozmezí 0 až 150 °C , přičemž jako výhodná rozpouštědla je možno uvést alkoholy, například ethylalkohol nebo isopropylalkohol, otevřené nebo cyklické ethery, například glykoldimethylether nebo te59 trahydrofur^n, nebo dipolární aprotická rozpouštědla, například N,Ií- dime thy lformamid nebo acetonitril.
Reakce výše popisovaná v odstavci ?/ se výhodně provádí ve dvoj fázovém systému, který sestává z organického, s vodou nemísitelného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, sestávající například z halogenovaných uhlovodíků, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan, nebo aromatických uhlovodíků, jako je toluen nebo xylen, a z koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu barnatého. Výhodná je přítomnost katalyzátoru pro přestup fází, jako je například benzy1triethylamoniumchlorid nebo tetrabutylamoniumbromid.
Reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C , výhodně při teplotě místnosti.
Ty substituenty ve sloučeninách obecného vzorce VI g. XIII' , popřípadě XIV , které za uvedených reakčních podmínek nejsou stabilní, se musí nahradit takovými, které se na potřebné skupiny mohou převést. Tyto substituenty se mohou také opatřit použitelnými ochrannými skupinami, které se po uvedené reakci mohou opět odštěpit.
TJ výše uvedené reakce, popsané v odstavci 0/ značí Z v obecném vzorci XV vhodnou odštěpitelnou sku pinu, jako je například chlor, brom nebo jod, vhodný radikál kyseliny sírové, alifatický nebo aromatický ester sulfonové kyseliny nebo popřípadě alogenovaná acyloxyskupina.
Reakční podmínky pro tuto reakci odpovídají reakčnim podmínkám, uvedeným pro metodu A/ .
Reakce popisovaná výše v odstavci H/ se provádí výhodně katalytickou hydrogenaci /vodíkem/ za přítomnosti hydrogenačního katalysátoru, například palladia na uhlí, při tlaku vodíku 0,1 až 0,5 MPa , nebo pomocí redukčního činidla ze třídy komplexních kovových hydridú, jako je například natriumborhydrid, natriumacetoxy borhydrid nebo natriumkyanoborhydrid.
Výhodně se reakce provádí v inertním rozpouštědle, jako jsou nižší alkoholy, například methylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, například tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, například dichlormethan nebo dichlorethan, při teplotě v rozmezí -20 až 100 °C , výhodně při teplotě místnosti. Přítomnost kyseliny, jako je například kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová, nebo Lewisovy kyseliny, jako je například chlorid titaničitý, je výhodná. Pokud jsou ve sloučeninách obecného vzorce I a XVI přítomné substituenty, které se za popsaných podmínek mohou hydrogenovat, popřípadě redukovat, například oxoskupina, je nutné použití intermediátu obecného vzorce I a XVI se substituenty, které nejsou napadeny, ale které se na potřebnou skupinu mohou derivatisovat, například hydroxyskupina. V kyselém prostředí labilní skupiny, jako jsou například acetalové skupiny, nebo skupiny za těchto reakčních podmínek reagující, jako například primární arniky» je třeba rovněž vyloučit, popřípadě opatřit použitelnou ochrannou skuoinou.
Reakce popsaná v odstavci 1/ se výhodně provádí v inertním rozpouštědle. Vhodné jsou například aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, nižší alkoholy, jako je methylalkohol, ethylalkohol nebo 1-butylalkohol, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether, dipolární aprotická rozpouštědla, jako je
Ν,Ν-dimethylf o rmamid, N-methyl-2-pyrrolidon, acetonitril, nitrobenzen, dimethylsulfoxid,nebo směsi uvedených rozpouštědel. Jsou také možné dvoufázové systémy s vodnými roztoky basí za přítomnosti katalysátoru pro přestup fází.
Přítomnost vhodných basí, například hydroxidů alkalických kovů nebo alkalických zemin, jako je hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, alkoholátů, jako j ethanolát sodný nebo terč.-butylát draselný, organolithných sloučenin, jako je butyllithium nebo lithiumdiisopropylamin, hydridů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydrid sodný nebo hydrid vápenatý, fluoridů alkalických kovů, jako je fluorid sodný nebo organických basí, jako je triethylamin nebo pyridin, může být užitečná. Reakces se provádí obvykle při teplotě v rozmezí -10 až 160 °C , výhodně při teplotě místnosti.
Pro tuto reakci je třeba případné nukleofilní substituenty, jako je například hydroxyskupina, merkaptoskupina nebo aminoskupina, ve sloučeninách obecných vzorců XVII a XVIII , které se neúčastní na reakci, vhodným způsobem derivatisovat nebo opatřit vhodnou,opět odstěpitelnou, ochrannou skupinou, jako je například acetylová nebo benzylová skupina.
Pro uvedenou reakci potřebné sloučeniny obecného vzorce ZVII , ve kterém mají ít , íJ , a R' výše uvedený význam, n značí nulu, jedničku, dvojku nebo trojku, X značí kyslíkový atom a U vhodnou odštěpitelnou skupinu, halogen, jako je například chlor, brom, nebo jod, halogenovaný alifatický nebo aromatický alkoholát, jako je například 2,2,2-trichlorethoxyskupina nebo chlorfenoxyskupina, nebo přes dusík připojenný heterocyklus, jako je například imidazolylová skupina, triazolylo vá skupina nebo benztriazolylová skupina, se vyrobí tak, že se sloučenina obecného vzorce I , ve kterém značÍ2 vodíkový atom a 2 kyslíkový atom a R^ , R^ * a Iv mají výše uvedený význam, nechá reagovat s vhodným derivátem kyseliny uhličité, například s fosgenem, difosgenem, trifosgenem, trichlorethylesterem kyseliny chlormravenčí nebo karbonylimidazolem, popřípadě se vhodným haíogenidem halogenkarboxylové kyseliny, jako je například bromacetylchlorid.
Reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvěst například aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo xylen, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo glykoldimethylether nebo halogenované uhlovodíky, jako je obzvláště dichlormethan nebo dichlorethan.
Je vhodná přítomnost vhodných basí, například hydroxidů alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako je hydroxid draselný nebo hydroxid barnatý, nebo organických basí, jako je obzvláště triethylamin nebo pyridin.
Uvedená reakce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí -30 až 160 °C , výhodně však při teplotě místnosti.
K předmětu předloženého vynálezu patří dále také sloučeniny obecného vzorce I , popřípadě Ia , popsané výše, jako léčiva, především pro aplikaci při onemocněních způsobených viry, obzvláště při onemocněních způsobených HIV .
Předložený vynález se dále týká léčiv, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle tohoto vynálezu, jakož i použití uvedených sloučenin pro výrobu léčiv, především pro aplikaci při onemocněních způsobených viry, obzvláště pro aplikaci pži onemocněních způsobených
HIV .
- 63 Předmětem předloženého vynálezu je dále použi tí sloučenin obecného vzorce I , popřípadě Ia
- 64 ve kterých značí n nulu , jedničku , dvojku, trojku nebo čtyřku
R1 nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, /Cl - C8/-alkylovou skupinu, /C5 - C8/-cykloalkylovou skupinu, /01 - C6/-alkoxylovou skupinu, //C1 - C6/-alkoxy/-//C1 - C4/~alkoxy/-skupinu, /C1 - C6/-alkylthioskupinu, /C1 - C6/-alkylsulfinylovou skupinu, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, /Cl — C6/-alkylaminoskupinu, di-/C1 - C6/-alkylaminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolínovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, /C1 - C6/-acylovou skupinu, /C1 - C6/-acyloxyskupinu, /C1 - C6/-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, //C1 - C6/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulf onylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo jeden ze zbytků ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxyskupinu, anilinosulfonylovou skupinu, fenylsulfonylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, který je substituována navzájem až pěti nezávislými zbytky R
- 65 přičemž
R muže značit atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, /01 - 06/· -alkylovou skupinu, /03 - CS/-cykloalkylovou skupinu, /01 - 06/-alkoxyskupinu, /01 - 06/-alkylthioskupinu, /01 - C6/-alkylsulflnylovou skupinu, /01- C6/-alkylsulfonylovou skupinu, /01 - 06/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinu, //01 - C6./-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,
R vodíkový atom, /01 - 06/-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, pikolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo isopropenyloxykarbonylovou skupinu, c
Pu vodíkový atom, hydroxyskupinu, /01 - 06/-alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, /01 - 06/-acyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, /01 - C6/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinu, arylaminoskupinu, /01 - C6/-acylaminoskupinu, /01 - 08/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 06/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulf o66 nylovou skupinou, fenvlsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C2 - C8/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyancskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /Cl - C6/-acyloxyskupinou, henzoyloxyskupir.ou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-aIkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
/C3 - C8/-allenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4./-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C3 - C8/-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem hromu, atomem jodu, cyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /Cl - C6/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - Có/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupi nou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou sku pinou ;
/C3 - C8/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - 06/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1- C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - G6/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulf onylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - 08/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 06/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - 08/-cykloalkyl-//01 - 04/-alkylovou/-skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - 06/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoakupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, /01 - 06/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkenyl-/C1 - C4/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /Cl - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - Co/-alkoxyskupinou, C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di—//Cl - 06/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /01 - 06/-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru , atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupínou, /Cl - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - 06/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/02 - C8/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupínou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkyl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupínou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
//C5 - CS/-cykloalkenyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
//C3 - CS/-cykloalkyl-/C1 - C3/-alkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
//C5 - C6/-cykloalkenyl-/C1 - C3/-alkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C1 - C8/-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alky lamino skupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou nebo /C1 - C4/-alkylthioskupinou ;
/C2 - C8/-alkenyIkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C2 - C8/-alkinyIkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/Cl - C8/-alkylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4·/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/02 - 08/-alkenyIthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /Cl - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/01 - 08/-alkylaminoskupinu a di-//C1 - C8/-alkyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-rkarbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-1-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované /C1 - C4/-alkylovou skupinou, /02 - C6/-alkenylovou skupinou, /01 - 04/-acylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou ;
/02 - 08/-alkenylaminokarbonylovou skupinu a di-//C1 06/-alkenyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/01 - 06/-alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/Cl - C6/-alkenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, atomem fluoru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl/thiokarbonylovou skupinu, /arylthio/karbony lovou skupinu, /arylthio/thiokarbonylovou skupinu, ary loxykarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, /arylamino/thiokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylaiky1karbonylovou skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, aryl/alkylthio/karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vžčLy obsahovat 1 až 5 uhlíkových atomů a R má výše uvedený význam, /· nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkyIkarbonylovou skupinu, heteroarylalkeny 1karbonylovou skupinu, heteroaryloxykarbonylovou skupinu, /heteroarylthio/karbonylovou skupinu, heteroarylaminokarbonylovou skupinu, heteroarylalkyloxykarbonylovou skupinu, heteroaryl/alkylthio/karbonylovou skupinu nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat
1 až 3 uhlíkové atomy,
R3 a R4 které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom. /01 - 08/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /0! - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/02 - 08/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alky7-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, /01 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - 08/-cyklo alk?/lovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/alkyl/-aminoskupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkyl73 sulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C3/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluóru, atomem chloru, hydroxylovou skuoinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/·
-aminoskupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 4 04/-alkyIsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
až pěti navzájem nezávislými zbytky PA substituovanou arylovou skupinu?:, arylalkylovou skupinám, heteroarylovou skupinu? nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek obsahuje vždy 1 až 3 uhlíková atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo také mohou
a R^ a R5 neoo značit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se až 3 uhlíkovými atomy, která popřípadě může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy lovou skupinou, aminoskupinou, /01 - Co/-alkylovou skupinou, /02 - 06/-alkenylovou skupinou, /02 - C6/-alkinylovou skupinou, /01 - Co/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, /01 - C6/-alkoxyskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
X značí kyslíkový atom, atom síry, atom selenu nebo
2 nebo substituovaný dusíkový atom N-R , přičemž R může mít výše uvedený význam, pro výrobu léčiv pro aplikaci při onemocněních způsobených viry.
Pro toto použití jsou rovněž výhodné sloučeniny, uváděné výše jako výhodné.
Léčiva podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat enterálně /orálně/ , parenterálně /intravenosně/ , rektálně, subkutánně, intramuskulárně nebo lokálně /topicky/ .
Mohou se používat ve formě roztoků, prášků /tablety, kapsle, mikrokapsle/, mastí /krémy a želé/ , nebo čípků. Jako pomocné látky pro takovéto přípravky přicházejí v úvahu farmaceuticky běžná kapalná nebo pevná plnidla nebo nastavovadla, rozpouštědla, emulgátory, mazadla, chutové ingrediencie, barviva a/nebo pufrovací látky.
Jako účelné dávky pro aplikaci je možno uvést 0,1 až 10 mg/kg , výhodně 0,2 až 8 mg/kg tělesné hmotnosti jednou nebo několikrát denně, Používané dávkované jednotky se řídí účelně podle stávající farmakokinetiky použité substance, popřípadě podle použitého galenického přípravku.
Použitá dávkovači jednotka sloučenin podle předloženého vynálezu činí například 1 - 1500 mg , výhodně 50 - 500 mg .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat také v kombinaci s jinými antivirálními pro středky, jako jsou například analogy nukleosidů, inhibi75 tory proteás nebo inhibitory absorpce, imunostimulátory, interferony, int.erleukiny a kolonostimulující faktory /například GM-CSF , G-CSF , M-CSF/ .
Příklady provedeni vynálezu
Testy účinnosti
Zkoušení preparátů proti HIV v buněčných kulturách Popis metody
Medium :
RMPI pH 6,8
Kompletní medium obsahuje dodatečně 20 % fetálního telecího séra a 40 IU/ml rekombinsntního interleukinu 2 . Buňky :
Lyrafocyty, isolované z čerstvé suspendované krve pomocí R '
Ficoll -gradientově-centrifugace,se za přídavku 2 /-ug/ml Phytohfcnagglutininu /Welcome/ kultivují v kompletním mediu po dobu 36 hodin při teplotě 37 °G pod 5 % oxidu uhličitého. Buňky se po přídavku 10 % DMSO při buněčné hustotě 5 x 10^ zmrazí a skladují se v kapalném dusíku. Pro pokus se buňky nechají rozmrazit, promyjí se v RPMI mediu a kultivují se v kompletním mediu po dobu 3 až 4 dnů.
Stanovení :
Zkoušené preparáty se rozpustí v koncentraci 16,7 mg/ml v DMSO a v kompletním mediu se naředí na koncentraci 1 mg/ml .
Do 24 miskové testovací desky se předloží vždy 0,4 ml media. Po přídavku 0,1 ml rozpuštěného preparátu do horní řady misek se přenesením vždy objemu 0,1 ml připraví geometrická zředovací řada. Kontrola bez preparátu obsahuje pouze 0,4 ml kompletního media s 0,5 % DM50. Kultury lymfocytů s počtem buněk v jednom ml 5 x 10 se infikují přídavkem 1/50 objemu kapaliny nad kulturou lymfocytů, infikovaných HIV. Titr této kapaliny byl konečným neředěním stanoven na 1 až 5 x 10° infekčních jednotek./ml . Po třicetiminutové inkubaci při teplotě 37 °C se infikované lymfocyty odstrředí a opět se vyjmou do stejného objemu media. Z této buněčné suspense se dá vždy 0,6 ml do všech naředění testovací desky. Tyto násady se inkubují po dobu 3 dnů při teplotě 37 °C .
Vyhodnocení :
Infikované buněčné kultury se sledují pod mikroskopem na přítomnost obřích buněk, které ukazují na aktivní rozmnožení viru v kultuře. Nejmenší koncentrace preparátu ,/MHK/ , při které se nevyskytly žádné obří buř. ky, byla stanovena jako inhibičí koncentrace proti HIV . Pro kontrolu byla zjištována v kapalinách z kultivační desky přítomnost HlV-antigenu za pomoci HlV-antigenového testu podle údajů výrobce /Organon/
Výsledky :
Výsledky uvedeného testu jsou uvedeny v následující tabulce 1 .
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu č. test v buněčné kultuře T MHX //Ug/ml,/
III 0,3
IV >0,5
VI- A 0,16
VI-B 20
VI-C <0,3
VII <0,16
X 0,8
XII <0,3
XIII <0,16
XIV <0,16
3-7 0,08
3-21 0,16
3-23 0,03
3-24 0,08
3-25 0,4
3-26 0,4
3-29 <0,4
3-30 <0,01
3-32' <0,4
3-33 0,4
3-36 <2,0
IQ -
Tabulka 1 /pokračování/
sloučenina z test v buněčné kultuře T
příkladu č. MHX //Uk/ml/
3-44 <0,8
3-43 < 0,3
3-49 <0,8
3-52 >0,8
3-53 >0,8
3-57 <0,8
3-62 <4,0
3-64 >0,3
3-66 >0,08
3-67 <0,8
3-73 >0,4
3-75 <0,8
3-76 <0,08
3-SO 0,4
3-31 0,08
3-37 > 0,8
3-88 0,8
XX <4,0
6-1 0,4
6-16 <0,8
6-17 <0,8
6-19 <0,8
6-20 <0,8
Tabulka 1 /pokračování/
sloučenina z příkladu č. test v buněčné kultuře T XHX //Ug/ml/
6-22 >0,8
6-27 <0,4
6-32 <0,03
6-33 >0,3
6-34 <0,4
6-35 <0,08
6-36 <0,3
6-39 0,4
6-41 <20
6-50 <0,01
XXIII <0,01
7-1 <0,16
7-2 <0,01
7-3 <0,01
7-7 0,04
7-10 <0,04
7-11 <0,01
7-12 <0,3
7-13 <0,03
7-14 < 0,03
7-16 . 0,4
7-21 <0,01
7-22 <0,01
Tabulka 1 /pokračování/
sloučenina z test v buněčná kultuře T
příkladu č. MHX //Ug/ml/
7-23 <0,01
10-4 0,4
10-5 <0,8
10-9 <0,8
10-10 0,08
10-13 0,03
10-14 <0,8
10-17 0,8
10-18 <0,8
10-20 <0,8
10-21 <0,8
10-27 0,8
10-28 <0,3
11-1 <0,8
11-2 >0,8
11-3 <0,8
11-4 0,3
11-11 0,01
Zkouška látek na inhibici HIV-reversní transkriptasy
Aktivita reversní transkriptasy /RT/ se stanovuje pomocí Scintilation Proximity Assay /SPA./ . Reagenční vzorek pro RT-SPA byl odebrán od Amersham/3uchler /Braunschweig/ . Enzym RT /z HIV, v Ξ. coli klonován/ pochází od firmy HT-Biotechnology Ltd, Cambridge, UK .
Stanovení :
Test byl prováděn podle návodu výrobce /Amersham/ , s následující modifikací :
do Assay-pufru byl přidán hovězí sérový albumin na konečnou koncentraci 0,5 mg/ml ;
test byl prováděn v Sppendorfových reakčních nádobách o objemu vsázky ICO /Ul ;
RT-koncentrát od výrobce /5000 U/ml/ byl naředěn Tris-HCl pufrem 20 mM ; pH 2,2 ; 30 5a glycerin na aktivitu 15 U/ml ;
doba inkubace pro vsázku činí 60 minut /37 °C/ ;
- po ukončení reakce a vyvíjení s perlovou suspensí se 130 /Ul vsázky transferuje ve 4,5 ml Tris-HCl pufru 10 mM ; pK 7,4 ; 0,15 M NaCl a měří se aktivita tritia v beta-counteru .
Testování látky :
Pro předběžné testování aktivity inhibitoru se substance rospustí v DMSO /základní roztok c = 1 mg/ml/ a testuje se.ve zředění v DMSO 10” , 10, 10“ a dále.
Pro stanovení ΙΟ^θ - hodnoty se základní roztoky inhibitoru dále zředí v Tris-HCl pufru, 50 ml·! ;
pH 8 a testuje se ve vhodných koncentracích.
Z grafického znázornění RT-aktivity proti log 5^^ se zjistí 50% inhibicy enzymu příslušející koncentrace.
Výsledky zkoušky jsou uvedeny v tabulce la .
Tabulka la sloučenina z test reversní transkriptasy příkladu č. ΙΟ^θ /ýus/m1/
V 7,5
VI-A 0,08
VI-C 0,8
VII 0,1
ΣΙΙΙ 0,04
ΣΙΥ 0,16
3-23 0,1 -
3-24 0,1 -
3-25 0,1 -
3-29 0,1 -
3-30 0,025
3-32 asi 0
3-36 0,1 -
3-49 asi 1
3-57 asi 1
3-75 0,1 -
Tabulka la /pokračování/
sloučenina z příkladu č. test reversní transkriptasy IC50 /yug/ml/
3-76 0,018
3-81 asi 1
6-1 asi 1
6-8 0,1 - 1
6-9 asi 1
6-16 asi 1
6-17 0,1 - 1
6-27 asi 1
6-35 0,1 - 1
6-50 0,01 - 0,1
XXIII 0,025
7-1 0,08
7-2 0,07
7-3 0,07
7-7 0,1
7-10 0,11
7-11 0,01
7-12 asi 1
7-13 0,1 - 1
7-16 asi 1
10-9 asi 1
10-10 asi 1
10-13 asi 1
Tabulka la /pokračování/
sloučenina z příkladu č. test reversní transkriptasy IC50 //Ug/ml/
10-17 asi 1
10-13 0,1 - 1
10-20 0,1 - 1
10-21 0,1 - 1
10-27 0,1 - 1
10-28 0,1 - 1
11-11 0,1 - 1
10-34 0,1 - 1
11-6 0,1 - 1
11-5 0,1 - 1
11-7 asi 1
11-13 asi 1
7-20 0,1 - 1
7-14 0,01 - 0,1
7-15 0,01 - 0,1
7-17 0,01 - 0,1
7-18 0,01 - 0,1
7-19 0,01 - 0,1
7-21 0,01 - 0,1
7-22 0,01 - 0,1
7-23 0,01 - 0,1
3-34 0,01 - 1
3-35 0,1 - 1
Tabulka la /pokračování/
sloučenina z test reversní transkriptasy
příkladu č. IC50
3-37 0,1 - 1
3-7 0,08
Pomocí následujících příkladů provedení je předložený vynález blíže objasněn.
Příklad I / 33/- 6- chlor- 3-me thyl- 3,4- dihyd.ro- chinoxalin- 2/1H/- on A/ /S/-N-/3-chlor-6-nitrofenyl/-alanin
2,4-dichlornitrobenzen /21,0 g , 0,109 mol/ a 23,0 g /0,258 mol/ L-alaninu se zahřívá pod zpětným chladičem ve 400 ml 2-methoxyethanolu za přídavku 120 ml 2N hydroxidu sodného po dobu 48 hodin. Potom se reakční směs ve vakuu zahustí a zbytek se vyjme do vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Roztok se třikrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové, potom se okyselí óN kyselinou chlorovodíkovou a žlutý produkt se extrahuje ethylesterem kyseliny octové. Organická fáze se -promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se /síranáů hořečnatý/ a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odstraní. Jako zbytek se získá 14,7 g /55 %/ žluté pevné látky s teplotou tání 167 až 169 °C /po krystalisaci z ethylesteru kyseliny octové/.
-hí-NMR /270 MHz, dg-DMSO/: delta = 1,47 /d, J = 7 Hz,
Η/ , 4,57 /kvintet, J = 7 Hz, 1 Η/ , 6,77 /dd,
J = 9,2 Hz, 1 Η/ , 7,11 /d, J = 2 Hz, 1 Η/ , 8,12 /d, J = 9 Hz, 2 Η/ , 8,41 /br. d, J = 7 Hz, 1 Η/ , '13,2 ppm /br., 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 245 .
3/ /3S/-6-chlor- 3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
Produkt z příkladu IA /14,0 g , 0,057 mol/ se rozpustí ve 400 ml methylalkoholu a za katalysy Raneyovým niklem se za taku vodíku 0,1 MPa hydrogenuje při teplotě místnosti. Po spotřebování vypočteného množství vodíku se katalysátor odsaje a reakční roztok se ve vakuu zahustí. Získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1:2 a 1:1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 6,0 g /53 %/ hnědavé pevné látky s teplotou tání 122 až 123 °C /po krystalisaci ze směsi isopropylalkoholu a heptanu/.
-^-NMR /60 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,23 /d, J = 11 Hz,
Η/ , 3,81 /dq, J = 11,4 Hz, 1 Η/ , 6,27 /br.,
Η/ , 6,3 - 6,9 /m, 3 Η/ , 10,3 ppm /br., 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 197 .
/alfa/jp = + 77,3° /c = 1, MeOH/ .
0/ /3R/-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-on
Sloučenina se vyrobí podle metody popsané v příkladě IA a 13 , když se vychází z D-alaninu. Teplota tání činí 123 až 124 °C /po krystalisaci ze směsi isopropy lalkoholu a heptanu/.
Hodnoty NMR souhlasí s hodnotami, uvedenými pro sloučeninu popsanou v příkladě IB.
/alfa/^3 = -81,0° /c = 1 , IleOH/ .
D/ /3?-S/- 6- chlor- 3-methyl- 3»4-dihydro- chinoxalin- 2/1H/- on
Sloučenina se vyrobí podle metody popsaná v příkladě IA a IB , když se vychází z D,I-alaninu. Teplota tání činí 110 °C /po krystalisaci ze směsi isopropy lalkoholu a heptanu/.
Hodnoty NMR souhlasí s hodnotami, uvedenými pro sloučeninu, popsanou v příkladě 13 .
Následující sloučeniny obecného vzorce I se syntetisují za použití odpovídajících halogenaromátů a derivátů aminokyselin analogickým způsobem.
Příklad II /3S/-3-benzyl-7-chlor-3,4-dihydrochinoxalin-2/lH/-oh
A/ /S/-N-/4-chlor-2-nitrofenyl/-fenylalanin
8,3 g /0,05 mol/ L-fenylalaninu a 4,8 g /0,025 mol/ 2,5-dichlornitrobenzenu se rozpustí ve 40 ml bezvodého dimethylsulfoxidu /DMSO/ a za míchání se zahřeje pod argonovou atmosférou na teplotu SO °C .
Potom se přikape během 40 minut 4,2 g /0,025 mol/ terč.-butylátu draselného, rozpuštěného ve 30 ml DMSO. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě v rozmezí 80 až 90 °C , načež se nechá ochladit, nezreago38 vany fenylalanin se odsaje a promyje se vodou. Spojené alkalické filtráty se dvakrát extrahují diethyletherem k odstranění nezreagovaného dichlornitrobenzenu. Nakonec se okyselí ledovou kyselinou octovou, několikrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, vysuší se pomocí síranu hořečnatého a odpaří.
Získá se takto produkt ve formě červené olejoví té kapaliny /6,7 g , 84 %/ , který se bez dalšího čištění použije k další reakci.
3/ /3S/-3-benzyl-7-chlor-3,4-dihydrochinoxalin-2/lH/-on g produktu z příkladu IA se rozpustí ve 300 ml bezvodého methylalkoholu a hydrogenuje se za katalysy palladia na uhlí při tlaku vodíku 0,1 MPa při teplotě místnosti. Po ukončení reakce se katalysátor odsaje, roztok se zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití diisopropyletheru jako elučního činidla. Uvedeným způsobem se získá 1,32 g požadovaného produktu, který se nechá vykrystalisovat z isopropylalkoholu. Teplota tání činí 185 °C .
/270 MHz, d^-DMSO/ : delta = 2,5 /m, 2 Η/ , 4,08 /m, 1 Η/ , 6,09 /d, 1 Η/ , 6,7 /m, 2 Η/ , 6,78 /m, 1 Η/ , 7,2 /m, 5 Η/ , 10,34 ppm /br. s, 1 H/.
MS : /Ií + H/+ = 273 , /M - S2/+ = 181 .
Sloučenin*/ uvedené v následující tabulce 2 , byly vyrobeny způsobem, popsaným v předcházejících příkladech.
Tabulka 2
η
c. R3 R5 teplota tání /°c/
1 5-Cl Cn3 H vosk
Ž 6-Cl c2h5 Π 120
3 6-C1 C2H4C0CH K
4 5 6-C1 6-C1 -CH9CH2C0- /ch3/2ch H
6 6-C1 /CH5/2CHCH2 H olej
7 6-C1 c2h5/ch3/ch H olej
8 6-Cl . c6 h5ch2 H 156-157
9 6-C1 ck3sgh2ch2 H 97
10 6-Cl ch3sch2 H 149
Tabulka 2 /pokračování/
c. R3 R5 teplota tání /°c/
11 Ó-Cl ch2/oh/ TT Π
12 6-Cl CH3CH2CH2 H 75-77
13 7-Cl CH3 H 142
14 7-Cl /CH3/2CH Jí olej
15 7-C1 CtH3SC2H4 H 93
16 3-Cl CH3 H
17 6,7-Cl2 CH3 TT n
13 7-5* ch3 H 230
19 6-? CH3 H vosk
20 6-? CH3 °3H5 132
21 6-3? CVH^CHo oo 2 C3H5
22 7-C?3 ch3 H 147
23 6-CH.OCAd.O 3 c 4 CORL· 2 9 tt íl 107
24 6-Cl c2h4ch H 211
25 6-Cl CHp-S-Bn V ϋ 170
2ó 6-Cl · CH2- S- i. - Pr H 190
27 6-Cl CH20-t.-3u TT n 123
r\ τ
Vysvětlivky k tabulce 2 :
3n = benzylová skupina i-Pr = isopropylová skupina t.-3u = terč.-butylová skupina .
Příklad lil / 3S/- 4-N-/benzyloxykarbonyl/- 6- chlor- 3-methyl- 3,4- dihydro-chinoxalin-2/lH/-on
1,0 g /5,1 mmol/ sloučeniny z příkladu 13 se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, přidá se 10 ml 2N vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a za chlazení ledem a silného míchání se přikape 0,9 ml /90 % ; 5,7 mmol/ benzylesteru kyseliny chlormravenčí. Tento dvoufázový systém se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 60 hodin, přičemž po 3θ hodinách se ještě jednou přidá 0,2 ml /1,3 mmol/ benzylesteru kyseliny chlormravenčí.
Po úplném zreagování se fáze oddělí, organická fáze se jednou promyje vodou, vysuší se /síran hořečnatý/ a rozpouštědlo se ve vakuu odstraní. Produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi methy1-terč.-butyletheru a heptanu 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 1,65 g /53 %/ bílého pěnovítého produktu.
\i-NMR /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,15 /d, J = 7 Hz,
H/ , 4,85 /q, J = 7 Hz, 1 H/ , 5,20 /d, J = 12 Hz, 1 H/ , 5,27 /d, J = 12 Hz, 1 H/ , 6,97 /d,
J = 7 Hz, 1 H/ , 7,19 /dd, J = 8,2 Hz, 1 H/ , 7,3 - 7,45 /m, 5 H/ , 7,67 /d, J = 2 Hz, 1 H/ , 10,31 ppm /br. S, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 381 .
Příklad IV /3S/- 4-N- /benzyloxykarbonyl/- 6-chlor- 3-methyl- 8-ni tro-3»4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
1,5 g /4,5 mmol/ sloučeniny z příkladu III se nitruje v 15 ml ledové kyseliny octové. V průběhu 4 hodin při teplotě v rozmezí O °C až teplota místnosti se přikape celkem 5 ml /124,3 mmol/ dýmavé kyseliny dusičné, načež se směs vlije na 100 ml ledové vody a produkt, vypadlý jako pevná žlutá látka, se odsaje, důkladně se promyje vodou a vysuší. Teplota tání je 85 °C /sublimace/ .
1H-NMR /270 Hz, dz-DMSO/ : delta = 1,22 /d, J = 8 Hz, 3
H/ , 4,S9 /q, J = 8 Hz, 1 H/ , 5,24 /d, J = 12 Hz,
H/ , 5,31 /d, J = 12 Hz , 1 H/ , 7,35 - 7,5 /m,
H/ , 7,69 /s, 1 H/ , 3,00 /s, 1H/ , 11,11 ppm /br. s, 1 H/.
MS : /M + K/+ = 376 .
Příklad V /3S/- 8-amino- 4-N- /benzyloxykarbonyl/- 6-chlor- 3-me thy 1-3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
1,5 g /4,0 mmol/ sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve 150 ml methylalkoholu a hydrogenuje se za katalysy Raneyovým niklem při tlaku vodíku 0,1 MPa při teplotě místnosti. Po vyčerpání vypočteného množství vodíku se katalysátor odsaje a roztok se ve vakuu zahustí. Získaný produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 2 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 0,68 g /49 %/ hnědavé pevné látky o teplote tání 152 až 154 °C .
^•H-NMR /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,11 /d, J = 8 Hz, 3 H/ , 4,79 /q, J = 8 Hz, 1 H/ , 5,15 /d, J = 12 Hz,
H/ , 5,24 /d, J = 12 Hz, 1 H/ , 5,33 /br. s, 2 H/ , 6,42 /s, 1 H/ , 7,3 - 7,4 /m, 6 H/ , 10,59 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 346 .
Příklad VI
A/ /3S/-6-chlor-3-methyl-4-U-/3-methyl-2-buten-l-yl/- 3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
1,0 g /5,0 mmol/ sloučeniny z příkladu 13 se rozpustí ve 20 ml acetonitrilu a za přítomnosti 1,0 g /7,0 mmol/ práškovítého uhličitanu draselného se alkyluje pomocí 0,92 ml /7,0 mmol/ 90% 3-methyl-2-buten-l-ylbromidu při teplotě místnosti. Po sedmi hodinách je reakce ukončena. Reakční směs se odsaje, ve vakuu se zahustí a produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 2 jako elučniho činidla. Výtěžek činí 0,97 g /72 %/ hnědavé pevné látky o teplotě tání 117 až 118 °C /po krystalisací ze směsi methyl-terč.-butylesteru a heptanu.
1H-NMR /270 MHz, dg-DMSC/ : delta = 1,02 /d, J = 8 Hz, 3
K/ , 1,74 /s, 6 H/ , 3,69 /dd, J = 14, 8 Hz, 1 H/ , 3,85 - 3,9 /m, 2 H/ , 5,19 /m, 1 H/ , 6,65 - 6,3 /m, 3 H/ , 10,47 ppm /br. s, 1 H/.
MS : /M + H/+ = 265 · /alfayj23 = + 168,0 0 /c = 1, MeOH/ .
B/ / 3R/- 6-chlor- 3-methyl-4-N-/3- methyl- 2-buten- 1-yl/-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-on
Uvedená sloučenina se vyrobí podle metody popsané v příkladě VIA , když se vychází ze sloučeniny z příkladu IC . Teplota tání je 115 až 117 °C /po krys talisaci ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru/.
Hodnoty Mffi odpovídají hodnotám, uvedeným pro sloučeninu podle příkladu VIA.
/alfa/P = -172 0 /c = 1, MeOH/ .
0/ /3HS/- 6- chlor- 3-me thyl- 4-N- /3-me thyl- 2- but en- 1-y 1/-3,4- dihyd.ro- chinoxalin- 2/lH/-on
Uvedená sloučenina se vyrobí podle metody popsané v příkladě VIA , když se vychází ze sloučeniny z příkladu IL . Teplota tání je 148 až 149 °C /po krystalisaci ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru/.
Hodnoty NMR odpovídají hodnotám, uvedeným pro sloučeninu podle příkladu VIA .
Příklad VII /3S/-6—chlor-3-me thyl-4-N-/2-buten-1-yl/-3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
Uvedená látka se vyrobí analogicky jako je uvedeno u sloučeniny podle příkladu VIA , avšak s 2-buten-1-ylbromidem jako alkylačním činidlem. Teplota tání je 87 až 88 °C /po krystalisaci ze směsi diethyletheru a heptanu/ .
1H-NMR /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,01 /d, J = 8 Hz, 3 Η/ , 1,70 /dd, J = 8,1 Hz, 3 Η/ , 3,63 /dd, J =
16,6 Hz, 1 Η/ , 3,85 - 4,0 /m, 2 Η/ , 5,47 /m, 1 H/, 5,75 /m, 1 Η/ , 6,65 - 6,8 /ra, 3 Η/ , 10,48 ppm /br. s, 1 Η/ .
MS : /Μ + Η/+ = 251 .
Příklad VIII
4-N-/isopropenyloxykarbonyl/-3,3,7-trimethyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-on
0,4 g /2,1 mmol/ 3,3,7-trimethyl-3,4-dihydrochinoxalin-2/lH/-onu se rozpustí v 10 ml bezvodého pyridinu a při teplotě místnosti a za míchání se smísí s 0,24 nil /2,2 mmol/ isopropenylesteru kyseliny chlornravenčí. Reakční směs se nechá míchat po dobu 6 hodin při teplotě místnosti, potom se smísí s vodou, vzniklá sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší. Získá se takto 0,4 g /69 %/ bezbarvé krystalické látky o teplotě tání 185 °C .
1H-FMR /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,5 /s, 6 Η/ , 1,9 /s, 3 Η/ , 2,25 /s, 3 Η/ , 4,7 /m, 2 Κ/ , 6,7 - 6,9 /m, 22/ , 7,15 /d, J = 8 Hz, 1 H/, 10,6 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : M+ = 274 .
Příklad IX /3S/-6-chlor-4-N-/4-methoxyfenoxykarbonyl/-3-methyl-3,4-dihydro-chino xalin-2/1H/-on
0,5 g /2,55 mmol/ sloučeniny z příkladu 13 se rozpustí v 10 ml bezvodého N,N-dimethylformamidu a přidá se 0,41 ml /2,8 mmol/ triethylaminu. Za míchání se nejprve přidá 0,42 ml /2,8 mmol/ 4-methoxyfenyles- 96 teru kyseliny chlormravenčí a po dvou hodinách ještě jednou 0,21 ml /1,9 mmol/ . Po úplném zreagování /18 hodin/ se rozpouštědlo za sníženého tlaku odsaje, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, promyje se vodou a vysuší se /síran sodný/ . Po zahuštění se získá 0,43 g /54 %/ bílé pevné látky o bodu tání 187 až 190 °C /po krystalisaci z isopropylalkoholu/ .
NMR /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,24 /d, J = 8 Hz,
3 H7 , 3,77 /s, 3 H/ , 4,94 /q, J = 8 Hz, 1 H/
6,97 /dd, J = 3,2 Hz, » 1 H/ , 7,03 /d, J = 8 Hz,
H/ , 7,2 - 7,3 /m, 3 H/ , 7,78 /s. , 1 H/ , 1. »89
/br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 347 .
Příklad X /33/- 6- chlor- 4- K- /4-f luorf enoxykarbony1/- 3-nie thyl- 3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
Sloučenina se vyrobí analogicky, jako je popsáno pro sloučeninu v příkladě VIA , ale jako acylaČní činidlo se použije 4-fluorfenylester kyseliny chlormravenčí. Teplota tání činí 168 až 170 °C /po krystalisaci z isopropylalkoholu/ .
i 4
H-ZeíR /270 MHz, d -PMSO/ : delta = 1,24 /d, J = 8 Hz, 3 H/ , 4,94 /q, J = 8 Hz, 1 H/ , 7,03 /d, 8 Hz, 1 K/ 7,2 - 7,5 /n, 5 H/ , 7,83 /d, J = 2 Hz, 1 H/,
10,90 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 335 .
Příklad XI /3S/- 6- chlor- 4- H- / 4- chlorf enoxykarbony 1/- 3-me thyl- 3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
Sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro sloučeninu v příkladě VIA , ale pro acylaci se použije 4-chlorfenylester kyseliny chlormravenčí. Teplota tání činí 185 až 138 °C /po krystalisaci ze směsi isopropylalkoholu a diethyletheru/.
^H-NMR /270 MHz, d^-DMSO/ : delta = 1,25 /d, J = 8 Hz, 3
H/ , 4,94 /q, J = 8 Hz, 1 H/ , 7,04 /d, 8 Hz, 1 H/, 7,25 /dd, J = 8,2 Hz, 1 H/ , 7,35 - 7,6 /m, 4 H/ , 7,80 /s, 1 H/ , 10,91 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 351 .
Příklad XII /3S/-4-N-/2-bromethyloxykarbonyl/-6-chlor-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-on
Sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro sloučeninu v příkladě VIA , ale pro acylaci se použije 2-bromethylester kyseliny chlormravenčí. Teplota tání činí 133 až 136 °C /po krystalisaci z isopropylalkoholu/ .
-4-1-NMR /270 MHz, dz-BMSO/ : delta = 1,16 /d, J = 8 Hz, 3 H/ , 3,7 - 3,3 /m, 2 H/ , 4,4 - 4,6 /m, 2 H/ ,
4,86 /q , J = 8 Hz/ , 6,99 /d, 8 Hz, 1 H/ , 7,21 /dd, 8,2 Hz, 1 H/ , 7,74 /d, J = 2 Hz, 1 H/ , 10,84 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 348 .
Příklad XIII /3S/-6-chlor-N-/isopropenyloxykarbonyl/-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-on
Sloučenina se vyrobí analogicky jako je popsáno pro sloučeninu z příkladu VIA , ale pro acylaci se použije isopropenylester kyseliny chloraravenčí. Teplota tání činí 153 až 155 °C .
1H-NMR /270 MHz, CDCiy : delta = 1,33 /d, J = 8 Kz, 3 Η/,
2,02 /s, 3 Η/ , 4,79 /s, 1 Η/ , 4,83 /s, 1 Η/ ,
5,17 /q, J = 8 Hz, 1 Η/ , 6,86 /d, J = 8 Hz, 1 H/,
7,12 /dd, J = 8,2 Hz, 1 Η/ , 7,74 /br. s, 1 Η/ ,
9,28 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 281 .
Příklad XIV /3S/- 6- chlor- 3-me thyl- 4-H- / viny loxykarbony 1/- 3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-on
Látka se vyrobí analogicky jeko je popsáno pro sloučeninu z příkladu VIA , ale pro acylaci se použije vinylester kyseliny chloraravenčí. Teplota tání činí 177 až 179 °C .
^-H-NMR /270 MHz, CDCl^/ : delta = 1,33 /d, J = 8 Hz, 3 H/, 4,56 /dd, J = 14,2 Hz, 1 Η/ , 5,20 /q, J = 8 Hz,
Η/ , 6,83 /d, J = 8 Hz, 1 Η/ , 7,12 /dd, J =8,2 Hz, 1 Η/ , 7,2 - 7,3 /m, 2 Η/ , 7,71 /br. s, 13/, 5,42 ppm /br. s, 13/ .
MS : /M + K/+ = 267 .
Příklad XV a XVI
6-chlor-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-on se analogicky jako je popsáno v příkladě VIA nechá reagovat s 3-methyl-2-buten-l-ylbromidem. Pomocí chromatografie na silikagelu. se dají isolovat dva produkty :
6-chlor-4-M-/3-me thyl-2-buten-1-yl/-3,4-dihydro-chinoxalin- 2/1H/- on
Teplota tání 150 až 151 °C /po krystalisaci z ethyles teru kyseliny octové/ /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,72 /s, 6 H/ , 3,67 /s, 2 K/ , 3,80 /d, J = 7 Hz, 2 H/ , 5,20 /m, 1 H/ 6,7 - 6,3 /m, 3 H/ , 10,49 ppm /br. s, 1 H/
MS : /M + H/+ = 251 ;
o-chlor-4-N-/3-methyl-2-buten-l-yl/-3-/l,l-disethyl-2-propen-1-yl/-3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
Teplota tání 110 až 112 °C /po krystalisaci z heptanu/ ~H-NMR /270 MHz, dg-OMSO/ : delta = 0,94 /s, 3 H/ , 0,97 /s, 3 K/ , 1,65 /s, 3 H/ , 1,66 /s, 3 H/ , 3,77 /dd, J = 16,7 Hz , 1 H/ , 4,23 /dd, J = 16,7 Ez,
K/ , 4,8 - 4,9 /m, 2 H/ , 5,02 /m, 1 li/ , 5,75 /dd, J = 17,11 Hz, 1 H/ , 6,6 - 6,7 /m, 3 E/ , 10,49 ppm /br. s, 1 H/
MS : /M + H/+ = 319 .
Následující sloučeniny obecného vzorce I , uvedené v tabulce 3 byly syntetisovány analogickým zpíisobem z odpovídajících, nesubstituovaných chinoxalinonů a popřípadě dále derivatisovány.
100 Tabulka 3
R
R9
v c. R2 R3 R5 tepl. tání /°c/
1 H ch3 o2h4ooh3 59
2 TT n CH3 C4H7 110
3 H ch3 sC6h11 100
4 6-Cl H oh3 C6H11 olej
5 6- Cl H CH'3 s06H11 135
6 6-Cl H ch3 álac 130-152
7 6-Cl H ch3 ALOC 124-127
101 -
T a b u 1 k a 3 /pokračování/
č. R1 n R2 ^3 il R5 tepl. tání /°c/
8 6-C1 H CH3 SO2CH3 184
9 6-01 u XX CH3 SO2C6H5 253
10 6-Cl V XX CH3 SO2C6 H4-4-Ch3 259-262
11 6-C1 H ch3 SO2C6H4-4-Cl >270
12 6-Cl H CH3 S02C6H4-4-N02 > 270
13 6-Cl- H ch3 so2ch=ce? ISO-182
14 6-Cl H ch3 C0CHo0CHq 2 3 202
15 6-C1 H CH3 CSNH-C6H4-4-CN 216
16 6-Cl H CK3 C0CH9CH/CH3/2 pěna
17 6-Cl H CH3 COC<Hb p 108-109
18 6-Cl H CK3 C0C1 138
19 6-C1 H CH3 COCH2CH?CH=CH2 pěna
20 6-Cl H CH3 c2eaoch3 78-79
21 6-Cl H CH3 CH2C6H5 ’ 155-156
22 6-C1 H CHj 2-C0-C4H30 105-107
102 -
T a b u 1 k a 3 /pokračování/
χζ c. R1 n R2 R3 R5 tepl. tání /°c/
23 6-Cl H ch3 COCCH2CH3 149-153
24 6-Cl H CH3 C00/CH2/2CH3 113-116
25 6-Cl TT ri CH3 CCO/CHp/3CH3 SC-82
26 6-Cl H CH3 C00CH2CH/CH3/2 131-132
27 6-C1 H CK3 COCH2CH=CH2 130
28 6-C1 H CH3 COCH2CH=CKCH3 155
29 6-C1 H c2h5 C5H9 128
30 6-Cl H c2h5 IPOC 175
31 6-C1 H c2h5 CKO 204
32 6-Cl H c2h5 ALOC 148-150
33 6-CH30- c2h4o • H C2h5 IPOC 173
34 6- Cl H C3H7 IPOC 149-150
35 6-Cl H c3h7 ALOC 135
36 6-C1 H ch/ch3/2 c5h5 126-128
103 -
T a b u 1 k a 3 /pokračování/
v G. Rn R2 R3 R5 tepl. tání /°c/
37 6-Cl H ch/ch3/2 IPCC 144-145
33 6-Cl H CH7CH3/2 A10C
39 6-Cl K CoH4C00H c *r C5H9
40 6-Cl H C4H9 °5H9
41 6-Cl H C5H9 134
42 6-Cl H CHoCzH,2 o p IPCC 165
43 6-01 H G2a4SCH3 o5h9 olej
44 6-Cl H c2h4sch3 IPCC 135
45 c-Cl H C2H4SOCH3 IPOC olej
46 6-Cl H ch2/oh/ °5H9
47 6-Cl H CH2CK/CH3/2 C5H9 olej
48 6-Cl H CH2CH/CH3/2 ALOC 140
49 6-Cl H . CH2CH/CH3/2 IPOC 148
50 6,7-Cl 2 H CH3 C5H9 -
51 8-Cl K CH3 C5H9
104 -
Tabulka 3 /pokračování/
\z c. R2 R3 R5 tepl. tání /°c/
52 5-Cl H ch3 C5H9 I50 /rozkl/
53 7-Cl H ch3 C5H9 olej
54 7-Cl H CH3 ALOC 129
55 7-C1 H CH3 IPOC 166
56 7-Cl H ch/ch3/2 CcHo 221
57 7-Cl H ch/ck3/2 IFOC 151
53 7-Cl- H ch/ch3/2 ALOC 142
59 7-C1 TT n CH2C6H5 C5H9 olej
60 7-Cl H CH2 C6h5 IPOC 173
61 7-Cl H C2H4SCH3 C5H9 98
62 7-Cl H c2h4sch3 IFOC 143
63 7-Cl H c2h4sck3 ALOC 116
64 7-F H ch3 ^5^9 75
65 7-F H CH3 ALOC 155
66 7-F H CH. IPOC 163
105 -
T a b u 1 k a 3 /pokračování/
č. Š2 R3 R5 tepl. tání /°c/
67 6-? H ch3 c5h9 153·
68 £ τη c—J H ch3 ALOC 120
69 6-? H ch3 IPOC 175
70 7-CF3 H ch3 C5H9 145
71 7-C?3 H ch3 IPOC 186
72 7-Có H5 0 H ck3 C5H9 107
73 7-CžH5 0 H ce3 IPOC 172
74 6-Cl H C2H4SO2CH3 IPOC 160/rozkl./
75 6-Cl H CH2SCH3 C5H9 118
76 6-Cl H CH2SCH3 IPOC 182
77 6-C1 H CH2SCCH3 IPOC 202/rozkl./
78 6-C1 H CH2SO2CH3 IPOC 212/rozkl./
79 6-Cl H CH/CÍJ /CH2CH n u 3 C50 87
80 6-Cl H CH/CH3/CH2CH 3 ALOC 74
106 Tabulka 3 /pokračování/
SZ c. R1 n R2 R3 r5 tepl. tání /°c/
81 6-C1 H CH/CH3/CH2 ch3 ipoc 142
82 6-P H CH3 COCH3 186
83 6-Cl H CH3 COCH2OH 185
84 6-Cl ' H ch3 2-COC^S 112
85 6-Cl H CH3 COCH2C6H5 80
86 6- Cl H CH3 COCH2C1 168
87 6-Cl H ch3 CO/CH2/3CH3 olej
88 6-Cl H ch3 CO/CH2/2CH3 68
89 6- Cl H ch3 COCH2CH3 148
90 6-C1 H CH3 COCH3 232
91 6-Cl H C2H40C00C2H5 COOC2H5 139-140
92 6-Cl ch2c=ch CH3 H 152-154
93 6-Cl 2-CHoC-H„N 2 0 4 CH3 H 128-130
94 6-Cl CH2?h CH3 H 126-127
95 6- Cl gHgCH/CH3/2 ch3 H 70-72
107 -
Tabulka 3 /pokračování/
č. Rln R2 R3 r5 tepl. tání /°C/
96 6- Cl- ch3 ch3 C5H9 olej
97 6-Cl CK3 ch3 H 115
98 6-C1 C00C/CH 3Z3 0H3 H 82-83
99 7-Cl C5H9 CH3 C5H9 pryskyřice
100 7-01 C5H3 CH3 H 108
101 7-?h- oso2 C5H9 CH3 c5h9 olej
102 7-Ph- oso2 C-Hg ch3 H olej
103 C2H40CH 3 CH3 C2H4OCH3 olej
104 6-Cl H CH3 SO2C4H3S 264
105 6-C1 H -ch2ch2och2- 210
106 6-Cl H CH3 C0CH21í/C2K5/2 103
107 6-C1 H CH3 CCCH2N/CH3/2 166
108 6-Cl H ch3 C0CH2N/C2H4/20 190
109 6-Cl H oa3 C0CH2N/CH2/a 185
108 -
T a b u 1 k a 3 /pokračování/
*ζ c. ί R1 n R2 R3 R5 tepl. tání /°c/
110 6-Cl H CK3 coch2n/ch2/5 164
111 6-C1 H CH3 COCHj- /4-me thylpiperazin-l-yl/ 176
112 6-Cl H CH3 CO-4-C5H4N 214
113 6-01 H CH3 coch2nhch2ch=ch2 152
114 6-C1 H CH3 COCH2C4H3S 155-156
115 6-Cl H Cř^C— t— Bu °5K5 olej
116 6-Cl H CH20-t-Bu AIíOC olej
117 6-C1 H CH2C- t-Bu IPOC 154
118 6-Cl H CH2S-i-?r c5h9 olej
119 6-Cl H CH2S-i-?r IPOC 158
120 6-C1 H CH2S-Bn C5H9 olej
121 6-C1 H CH2-S-3n IPOC olej
122 6,7-01 2 H ch3 c5h9 160
123 6,7-Cl 2 H CH3 IPOC
109 Vysvětlivky k tabulce 3 :
C4H7
Vil
Vii s0SHll c3h3 /CH3/2CCHC0
IPOC
A1AC
ALOC σΛο c4h3s c5h4n ?h
3-me thy 1- 2- but en-1-y 1
2- butenyl
3- methyl-1-butyl
2.2- dimethylcyklopropyl- 1-methyl
4- me thyl- 3- penten- 2-yl
2-propen-l-yl
3.3- dimethylakryl isopropenyloxykarbonyl allylaminokarbonyl allyloxykarbonyl furanyl thienyl pyridyl fenyl
Příklad XVII
6,7-dimethoxy-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
34,2 g /0,15 mol/ 4,5-dimethoxy-l,2-dinitroben zenu se hydrogenuje v 500 ml methylalkoholu za katalysy Raneyovým niklem při tlaku vodíku 0,1 MPa . Po spotřebování vypočteného množství vodíku se reakce ukončí, katalysátor se odsaje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří.
Aby se odstranila všechna voda, vyjme se zbytek ještě dva krát do methylalkoholu a opět se zahustí. Zbytek ve formě hnědé olejovité kapaliny, tvořený 4,5-dimethoxy-l,2110 -fenylendiaminem /24,0 g/ se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin ve 200 ml ethylalkoholu /96%/ za přídavku 21,0 ml /0,15 mol/ teriethylaminu se 17,1 ml /0,15 mol/ methylesteru kyseliny 2-chlorpropionové. Tmavohnědý roztok se zahustí, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, dvakrát se promyje vodou, vysuší se /síran sodný/ a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří .
Surový produkt s krystalisuje rozmícháním s diethyletherem /6,2 g , 19 %/ . Analysovaný vzorek s..teplotou tání 151 °C se získá pomocí chromatografie na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové jako elučniho činidla.
-bl-NMR /60 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,22 /d, J = 7 Hz, 3 H/ , 3,63 /s, 3 H/ , 3,67 /s, 1 H/ , 3,6 - 3,7 /m, 1 H/ , 5,62 /br. s, 1 H/ , 6,40 /s, 1 H/ ,
6,45 /s, 1 fl/ , 9,90 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : M+ - 222 .
následující sloučeniny obecného vzorce I se syntetisují analogicky a popřípadě se dále derivatisují.
111 Tabulka 4
Η
R5
c. R\ -3 Λ R5 X tepl. tání /°C/
1 6,7-/CH3O/2 ch3 IPOC 0 133
2 6,7-/CH3O/2 ch3 IPOC S
3 6-CzHr-S o 7 ch3 C^rxq 0 115
4 7-CgH5S ch3 Γ π U5“S 0 107
P“ 7 £7 Π v o O“ Ό z*ax r- uj O J CH3 H 0
6 7-QPňcS o 5 oh3 H 0
7 6,7-/CH3O/2 ch3 H 0 151
112 Vysvětlivky k tabulce 4 :
C5Hs 3-methyl-2-buten~l-yl
IPOC isppropenyloxy-karbonyl
Příklad ZVIII /3HS/-6- chlor-4-N-/cyklopropyl/-3-me thy 1-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-on
A/ amid kyseliny /2H3/-N-/4-chlor-2-cyklopropylamincfenyl/-2-brom-propionové
2,10 g /0,01 mol/ 4-chlor-2-cyklopropylaminonítrobenzenu se hydrogenuje ve 100 ml methylalkoholu za katalysy Raneyovým niklem při tlaku vodíku 0,1 MPa .
Po spotřebování vypočteného množství vodíku se reakce ukončí, katalysátor se odsaje a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Aby se odstranila všechna veda, vyjme se zbytek dvakrát do methylalkoholu a opět se zahustí. Zbytek ve formě hnědé olejovité kapaliny, tvořený 4-chlor-2-cyklopropylamino-anilinem /1,80 g/ se rozpustí v 50 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu a za míchání se ochladí na teplotu -60 °C . K tomuto roztoku se pomalu přikape roztok 1,1 ml /0,01 mol/ chloridu kyseliny pionové v 5 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě -60
-70 °0 . Potom se nechá ohřát na asi -20
2-brom-pro a reakční až a vlije se do 150 ml ledového vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se jednou promyje vodou, vysuší se /síran sodný/ a ve vakuu se zahustí.
směsi diethyletheru a pentanu se získá požadovaného produktu s teplotou tání 3o krystalisaci ze 2,51 g /79 %/
130 °C
113 1H-IÍMR /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 0,4 - 0,5 /m, 2 Η/ ,
0,7 - 0,8 /m, 2 Η/ , 1,75 /d, J = 7 Hz, 3 Η/ , 2,39 /m, 1 Η/ , 4,72 /q, J = 7 Hz, 1 Η/ , 5,6 /br. s,
Η/ , 6,66 /dd, J = 2,2 Hz , 1 Η/ , 6,96 /d, J =
Hz, 1 Η/ , 7,21 /d, J = 8 Hz, 1 Η/ , 9,36 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 319 , 317 .
3/ /3RS/-6chlor-4-N-/cyklopropyl/-3-methyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
313 mg sloučeniny z příkladu XVIIIA /1,0 mmol/ se rozpustí ve 20 ml ethylalkoholu /96 %/ a po přídavku 0,28 ml /2,0 mmol/ triethylaminu se míchá po dobu 18 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se potom za sníženého tlaku odstraní a reakční produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 200 mg /85 %/ bílých krystalů o teplotě tání 167 °C /po krystalisací z pentanu/ .
-^Í-RMR /270 MHz, dg-DMSO/ : delta =0,40 /m, 1 Η/ , 0,63 /m, 1 Η/ , 0,76 /m, 1 Η/ , 0,58 /m, 1 Η/ , 1,12 /d, J = 7 Hz, 3 H7 , 2,47 /m, 1 H/ , 3,S7 /q, J =
Hz, 1 Κ/ , 6,73 /s, 2 Η/ , 7,0 /s, 1 Η/ , 10,46 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 237 .
Nás ledující sloučeniny obecného vzorce I , uvedené v tabulce 5 , se syntetisují analogicky jako je popsáno v příkladě XVIII za použití odpovídajícím způsobem substituovaných ortho-nitroanilinů a derivátů 2-halogenkarboxylových kyselin a popřípadě se dále derivatisují.
114 -
č. R\ R3 R4 R3 X tepl. tání /°C/
1 6-Cl CH^ H °6H5 0 191
2 6-C1 ch3 ch3 c3h5 0
3 6-Cl ch3 CH3 C3H5 s
4 6-Cl CH3 ch3 C3H5 0
5 6-Cl CH3 CH3 c3h5 s
Vysvětlivky k tabulce 5 ·*
Cyi^ · cyklopropylová skupina CzH^ fenylová skupina
115 Příklad XIX
7- chlor-1- N- / čyklopropyl/- 3,3- dimethyl- 3 , 4- dihydro- chinoxalin-2/lK/-on
2,0 g /9,4 mmol/ 4-chlor-2-cyklopropylamino-nitrobenzen se hydrogenuje postupem popsaným v příkladě XVIIIA . Vzniklý 4-chlor-2-cyklopropylaminoanilin /1,70 g/ se vyjme do 20 ml dichlormethanu, smísí se s 1,6 ml /2,01 mmol/ chloroformu, 1,8 ml /2,45 mmol/ acetonu a 0,10 g /0,4 mmol/ oenzyltriethylamoniumchloridu a tento reakční roztok se ochladí na teplotu 10 °C . Za silného míchání se pomalu přikape 4 ml 50% hydroxidu sodného, přičemž by reakční teplota neměla přestoupit 10 °C . Po pětihodinovém míchání při teplotě 10 °G se fáze zředí a oddělí. Organická fáze se jednou promyje vodou, vysuší se /síran hořečnatý/ a ve vakuu se odpaří. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití ethylesteru kyseliny octové a neptánu 1 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek činí 1,0 g /42 %/ bílých krystalů o teplotě tání 132 - 133 °C /po krystalisaci ze směsi toluenu a neptánu/ .
-’-Η-ΝΜΗ /270 MHz, d^-DMSO/ : delta = 0,45 - 0,55 , 1,05 - 1,1 /m, 2H/ , 1,19 /s, 6 K/ , 2,71 /m, 1 Η/ , 6,09 /br. s, ÍH/ , 6,71 /d, J = 8 Hz, 1 Η/ , 6,88 /dd, J = 8,2 Hz, 1 Η/ , 7,19 ppm /d, J = 2 Hz, 1 H/
MS : /M + H/+ = 251 .
Následující sloučeniny obecného vzorce I , uvedené v tabulce 6 , se syntetisují analogicky a popřípadě se dále derivatisují.
116 Tabulka 6
Η
*✓ Ce R1 n R3 R4 R5 tepl. tání /°c/
1 6-Cl ch3 CH3 C5H9 179
2 7-Cl CH3 CH3 C559 171
3 6,7-/CH30/2 CH3 CK3 H
4 6,7-/CH3č>/2 CH3 CH3 C3H9
5 CH3 CH3 sCsHn 113
6 c6h5 CH3 K
7 °6h5 CH3 °5H9
8 6-C1 CH3 ch3 IPOC 123
117 Tabulka 6 /pokračování/
č. Rln R3 R4 R5 tepl. tání /°c/
9 7-Cl CH3 ch3 IPOC 169
10 7-CH3 ch3 CH3 c5h9 168
11 6-CH3O CH3 CH3 H 200
12 6-CH3O CH3 CH3 °5H9 138
13 6/7-COOH CH3 CH3 H >240
14 6/7-COOH CH3 CH3 °5H9 180
15 s-ch3 CH3 CH3 H 140
16 8-CH3 CH3 CH3 C5H9 160
17 8-CH3 CK3 oh3 IPOC 127
18 6/7-CH3 02h5 c2h5 H 160
19 6-CH3 c2H5 C2K5 ?5?9 100
20 7-CH3 o2h5 c2h5 C5H9 110
21 7-F CH3 CH3 H 120
22 7-F CH3 CH3 C5H9 155
23 7“’C2íí5° CH3 oh3 H 155
118 Tabulka 6 /pokračování/
č. R3 Ř4 R5 tepl. tání /°0Z
24 7-C2H50 CH3 CH3 C5H9 123
25 6-COOH CH3 CH3 °5H9 245
26 7,8-/CH3/2 CH3 CH3 H 196
27 7,8-/CH3/2 CH3 CH3 c5h9 155
28 6,7-/CH3/2 CK3 CH3 H 248
29 6,7-/CH3/2 CH3 CH3 C5H9 200
30 6-01,7- /273-Cl2C6H30/ CH3 CH3 H 211
31 6-01,7- /2,3-Cl2C6H3O/ ch3 0Π3 C5H9 205
32 7-P ch3 CH3 IPOC 175
33 7-C2H50 ch3 CH3 IPOC 150
34 6/7-CH3 ce3 CH3 IPOC 152
35 7,8-/CH3/2 CH3 ra3 IPOC 147
36 6,7-/CH3/2 CH3 CH3 IPOC 161
37 7-C6H5 CH3 CH3 H 167
119 Tabulka 6 /pokračování/
v c. Rln R3 R4 R5 tepl. tání /°c/
38 7-06 H5° oh3 CH3 °5H9 138
39 7-C6H5O ch3 CH3 IPOC 181
40 5-CH3 CH3 CH3 H 182
41 6- CH3O, 7- /4-pyridy1/ CK3 CH3 H >240
42 6-Cl,7-piperidino CH3 CH3 H 219
43 6/7-01,7,6- morfolino /směs/ CH3 CH3 H 236
44 6/7-/N-methy1piperazin-l-yl/ CH3 CH3 H > 240
45 6/7-01,7/6- /M-methyl-pi- perazin-l-yl/ CH3 CH3 H 147
46 6-Cl CH3 CH3 H 152-154
47 7-Cl CH3 CH3 H
48 6-Cl CH3 CH3 ALOC 128-129
49 7-Cl CH3 CH3 ALCC 144
120 Tabulka 6 /pokračování/
č. R1 n R3 R4 R5 tepl. tání /°c/
50 6-Cl ch3 ch3 COOCH/CH3/2 118
51 7-Cl ch3 CH3 COOCH/CH3/2 171 ‘
52 7-/4-?-Ph-SO2O/ CHt3 ch3 H
53 7-/4-P-Ph-S020/ °h3 CH3 IPOC 204
54 6-Cl,7-piperi- dino ch3 CH3 IPOC 152
55 6-Cl,7-morfo- lino CH3 CH3 IPOC 113
56 6-Cl,7-/N-me- thyl-pipera- zin-l-yl/ °η3· CH3 IPOC 168
57 6-ci,7-nst2 ch3 CH3 H 141
58 6-Cl,7-NSt2 CH3 ch3 IPOC olej
59 6,7-Cl2 ch3 CH3 H 232
60 6,7-Cl2 ck3 CH3 IPOC 171
61 7-/N-methyl-piperazinyl-1-yl/ CH3 CH3 H 198
62 7- /N- m e t hy 1- p i- CH3 CH3 IPOC 123
perazinyl-l-yl/
121 Tabulka 6 /pokračování/
č. Rln R3 R4 R5 tepl. tání /°C/
63 6-CH^O CH3 ch3 IPOC 128
Vysvětlivky k tabulce 6 :
3-methyl-2-buten-l-yl θθό^ΙΙ 4-methyl-3-penten-2-yl IPOC isopropenyloxykarbony1
Příklad XX
3.3- dimethyl-4-N-/3-methyl-2-buten-l-yl/-3»4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno pro sloučeninu v příkladě VIA , když se vychází z
3.3- dimethyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-onu /J. T. Lai, Synthesis 1982, 71/ · Teplota tání činí 146 až 171 °C /po krystalisaci ze směsi methy1-terč.-butyletheru a heptanu/ .
^H-NMR /270Mnz, dg-DMSO/ : delta = 1,27 /s, 3 Η/ , 1,68 /s,
Η/ , 1,72 /s, 3 Η/ , 3,88 /d, J = 7 Hz, 1 Κ/ , 5,15 /m, 1H/ , 6,60 /d, J = 7 Hz, 1 Η/ , 6,67 /t, J = 7 Hz, 1 Η/ , 6,78 /d, J = 7 Hz, 1 Η/ , 6,87 /t, J = 7 Hz,
Η/ , 10,33 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /Μ + H/+ = 245 .
122 Příklad XXI
4-N-/3-methyl-2-buten-l-yl/-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-ón43-spiro-1’-cyklohexan
Uvedená sloučenina se vyrobí analogicky jako je uvedeno pro sloučeninu v příkladě VIA , když se vychází ze spiro-/ cyklohexan-l,3,-/3’,4’-dihydro-chinoxalin-/l’H/-onu/_? /J. T. Lai, Synthesis 1982, 71/ . Teplota tání činí 32 až 33 °G /po krystalisaci z neptánu/ .
1H-NMR /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,25 - 1,75 /m, 10 H/, 3,75 /d, J = 6 Hz, 2 Η/ , 5,07 /m, 1 Η/ , 6,7 7,0 /m, 4 Η/ , 10,15 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 285 .
Příklad XXII
4- R-/3-me thyl- 2- buten- l-yl/-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-thion-3-spiro-1’-cyklohexan
Sloučenina podle příkladu XXI /500 mg , 1,8 mmol/ se pod argonovou atmosférou zahřívá společně se 370 mg /0,9 mmol/ 2,4-bis-/4-methoxyfenyl/-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2,4-disulfidem /lawessonovo činidlo/ v 10 ml bezvodého toluenu po dobu 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ve vakuu odpaří a produkty se isolují chromatografii na silikagelu za použití směsi methyl-terč.-butyletheru a heptanu 10 : 1 jako elučního činidla. Výtěžek činí 50 mg /9 %/ žlutých krystalů o teplotě tání 125 °C .
H-NMR /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,1 - 1,9 /m, 16 Η/ , 3,64 /d, J = 7 Hz, 2 Η/ , 4,99 /m, 1 Η/ , 6,95 - 7,1 /m, 3 H7 , 7,13 /d, J = 7 Hz, 1 Η/ , 12,2
123 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : M + H/+ = 301 .
Jako další produkt se isoluje 3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-thion-3-spiro-l'-cyklohexan při výtěžku 110 mg /26 %/ ve formě žlutých krystalů o teplotě tání 178 °C .
^H-NMR /270 MHz, CDCiy : delta = 1,25 - 2,5 /m, 10H/ , 4,18 /br. s, 1 H/ , 6,7 - 6,3 /m, 3 H/ , 6,97 /m, 1 H/ , 9,42 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/ = 233 .
Příklad XXIII /3S/-6-chlor-4-N-/isopropenyloxykarbonyl/-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2/1H/-thion
0,5 g /1,78 mmol/ sloučeniny z příkladu XIII se rozpustí v 10 ml bezvodého pyridinu a zahřívá se pod zpětným chladičem s 0,47 g /2,12 mmol./ sirníku fosforečného po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom ve vakuu zahustí a chromatografuje se na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 1 jako elučního činidla. Získá se takto 0,25 g /47 %/ produktu ve formě žluté krystalické látky o teplotě tání 14S - 150 °G /po krystalisací ze směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu/ .
-’-Η-ΝΜΗ /270 MHz, dg-DMSC/ : delta = 1,24 /d, J = 7 Hz, 3
H/ , 1,56 /s, 3 H/ , 4,8 - 4,9 /m, 2 H/ , 5,28 /q, £ = 7 Hz, 1 H/ , 7,22 /d, J = 8 Hz, 1 H/ , 7,30 /dd, J = 8,2 Hz, 1 H/ , 7,72 /br. s, 1 H/ , 12,84 ppm /br. s, 1 H/ .
124 MS : /Μ + H/+ = 257
Následující sloučeniny obecného vzorce I , uvedene v tabulce 7 » se syntetisují analogickým způsobem z odpovídajících 3,4-dihydrochinoxalin-2/1Ν/τοηύ .
Tabulka 7
H
č. R1n -3 n R4 R5 tepl. tání /°c/
1 ch3 H c5h9 119
2 á-Cl ch3 H C5H9 105-110
3 6-Cl ch3 H CgH^CH2 92
4 o- Cl H -ch2ch2cs-
5 6-Cl H -CH2CK2CK2CS-
;1γ·
125 Tabulka 7 /pokračování/
č. tí 1—1 R3 R4 R5 tepl. tání /°c/
6 C6H5 ch3 C5H9
7 6-C1 c?:3 CH3 °5H9 157
8 7-Cl CH3 CH3 °5H9 160
9 7-C1 ch3 CH3 H 170
10 6-C1 CH3 H ALOC 143-145
11 6-C1 ch3 ch3 IPOC 153
12 7-Cl CH3 ch3 IPOC 174
13 6-Cl CH3 Cíi3 H 175
14 6-Cl c2h5 H IPOC 176-177
15 6-Cl c2h5 H ALOC 159-161
16 6,7-/CH3/2 ch3 CH3 C5H9 173
17 6-Cl C3H7 H IPOC 154-155
18 6-Cl C3íi? H ALOC 98-100
19 6-C1 CH3 H /2-C5H4H/-CH2 175-173
20 6-Cl ch3 H /3-C5H4N/-CH2 77
126 Tabulka 7 /pokračování/
č. R1 n R3 R4 o5 tepl. tání /°c/
21 6-C1 ch3 ‘ ch3 ALOC 153-154
22 6-Cl ch3 ch3 COOCK/CH3/2 151
23 6-Cl CH2SCH3 H IPOC 123
Vysvětlivky k tabulce 7 :
C^Hq 3-methyl-2-buten-l-yl
IPOC isopropenyloxykarbonyl
ALOC allyloxykarbonyl
C5H4N pyridyl .
Příklad XXIV /3RS/-3-methyl-4-X-/3-methyl-2-buten-l-yl/-2-methylthio-3,4-dihydro-chinoxalin
0,49 g /2,0 mmol/ /3RS/-3-aethyl-4-N-/3-niethyl-2-buten-l-yl/-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-thionu /tabulka 7, č. 1/ se rozpustí ve 20 ml ethylalkoholu /96%/ a tento roztok se smísí s 5,1 ml /2,2 mmol/ 1% roztoku methanolátu sodného. Po patnáctiminutovém míchání při teplotě místnosti se přikape 0,14 ml /2,2 mmol/ methyljodidu a reakční směs se míchá další 2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se potom zahustí a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Za pomoci směsi ethylesteru ky127 seliny octové a heptanu 1 : 6 jako elučního činidla se získá 500 mg /96 %/ produktu ve formě žluté olejovité kapaliny.
1H-NMR /dg-DMSO/ : delta = 0,96 /d, J = 7 Hz, 3 Η/ , 1,72 /s, 6 Η/ , 2,44 /s, 3 Η/ , 3,71 /dd, J = 15,6 Hz,
Η/ , 3,39 /dd, J = 15,6 Hz, 1 Η/ , 4,00 /q, J =
Hz, 1 Η/ , 5,20 /m, 1 Η/ , 6,65 - 6,75 /m, 2 H/ 7,02 /t, J = 8 Hz, 1 Η/ , 7,11 ppm /d, J = 8 Hz,
H/ .
MS : /M + H/+ = 261 .
Stejným způsobem se syntetisuje následující slou cenina obecného vzorce I :
4-isopropenyloxykarbonyl-2-/isopropenyloxykarbonyl/-thio-3,3,7,8-tetraměthyl-3,4-dihydrochinoxalin Teplota tání : 115 °C .
Příklad XXV /3HS/-3-methy1-4-N-/3-me thyl-2-buten-1-yl/-3,4-dihydrochinoxalin-2/1H/-on
4,86 g /0,03 mol/ /3RS/-3-methy1-3,4-dihydro-chinoxalin-/2/lH/-onu , rozpuštěného ve |02mi_ N,N-dimethylf ormamidu, se alkyluje 4,2 ml /0,033 mol/ 3-methyl-2-buten-1-ylbromidu /90%/ za přítomnosti 4,60 g /0,033 mol/ práškovitého uhličitanu draselného. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti, dokud není veškerý edukt zreagován. Potom se rozpouštědlo ve vakuu odpaří, zbytek se vyjme do ethylesteru kyseliny octové a vody, fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje ethylesterem kyseliny octové a spojené organické extrakty se dvakrát promyjí vodou. Organická fáze se vysuší
128 pomocí síranu sodného, ve vakuu se zahustí a krystalisuje se z pentanu. Získá se takto 5,80 g /84 %/ bílého krystalického produktu o teplotě tání 92 až 93 °G .
3H-NMR /270 MHz, d^-DMSO/ : delta = 0,99 /d, J = 7 Hz, 3 H7, 1,72 /s, 6 H/ , 3,67 /dd, J = 15,7 Hz, 1 H/ , 3,86 /q, J = 7 Hz, 1 H/ , 3,88 /dd, J = 15,7 Hz,
H/ , 5,21 /m, 1 H/ , 6,65 - 6,9 /m, 4 H/ , 10,31 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 231
Příklad XXVI
3,3a-dihydropyrrolo/l,2-a/chinoxalin-1,4/2H,5H/-dion
Za míchání se zahřívá 14,1 g /0,1 mol/ 2-fluoronitrobenzenu a 45,0 g /0,3 mol/ kyseliny L-glutamové ve 100 ml 2-methoxyethylalkoholu na teplotu 95 °C a přikape se 300 ml 2N hydroxidu sodného.
Potom se reakční směs míchá při této teplotě ještě 3 hodiny, načež se po ochlazení smísí se 400 ml methylalkoholu a hydrogenuje se za normálního tlaku za použití Raneyova niklu jako katalysátoru. Po ukončení odběru vodíku se katalysátor odsaje a roztok se za sníženého tlaku zahustí.
Získaný zbytek se okyselí 250 ml 2H kyseliny chlorovodíkové a asi 30 minut se zahřívá na parní lázni. Sraženina, která při tom vznikne, se odsaje, promyje se vodou a alkoholem a nakonec se usuší. Teplota tání činí 255 °S /rozklad/ .
1H-NMR /60 MHz, d^-DMSO/ : delta = 1,9 - 2,7 /m, 4 H/ ,
4,5 /t, J = 8 Hz, 1 H/ , 6,8 - 7,3/m, 3 H/ , 7,8 - 8,2 /m, 1 H/ , 10,7 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : M+ = 202 .
129 Příklad XXVII
7-fenoxysulfonyl-3,3a-dihydropyrrolo/l,2-a/chinoxalin-l,4/2H,5H/-dion
Uvedená sloučenina se připraví analogicky jako je popsáno výše reakcí fenylesteru kyseliny 4-chlor-3-nitro benz ensulf ono vé s kyselinou L-glutamovou. Teplota tání činí 140 °C /rozklad/ .
NMR /60 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,6 - 2,5 /m, 4 Η/ , 4,07 /t, J = 6 Hz, 1 Η/ , 6,7 - 7,6 /m, 8 Η/ ,
10,57 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : M+ = 358 .
Příklad XXVIII
3-karboxymethyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2-/1H/-on
Za míchání se zahřívá na teplotu 95 °C 14,1 g /0,1 mol/ 2-fluornitrobenzenu a 40,0 g /0,3 mol/ kyseliny L-asparagové ve 100 ml 2-methoxyethanolu apřikape se 300 ml 2N hydroxidu sodného. Reakční směs se potom míchá při této teplotě ještě jednu hodinu. Po ochla zení se roztok smísí s 500 ml methylalkoholu a hydrogenuje se při normálním tlaku za použití Raneyova niklu jako katalysátoru.
Po ukončení odběru vodíku se katalysátor odsaje a roztok se za sníženého tlaku zahustí. Zbytek se okyselí 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, zahustí se, kyselost se otupí octanem sodným a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení pomocí síranu sodného a odpaření rozpouštědla se získá nejprve olejovitý zbytek, který vykrystalisuje rozmícháním s vodou. Teplota tání činí 152 až 154 °C .
130 'H-RMR /60 MHz, dg-BMSO/ : delta = 2,5 - 2,7 /dd tw.
skrytý, 2 H/ , 4,1 /td, J = 6,2 Hz, 1 H/ , 5,98 /br. s, 1 H/ , 6,5 - 6,9 /m, 4 H/ , 10,30 /br. s, 1 H/ , 12,37 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : M+ = 206 .
Elementární analysa :
spočteno : C 58,2 H 4,8 2Í 13,6 %
zjičtěno : C 58,4 H 4,7 N 13,7 % .
Příklad XXIX
7-f enoxysulf ony1-3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
A/ lí-/ /2-nitro-4-f enoxysulf ony l/-f eny l_7-glycinmethylester
62,7 g /0,2 mol/ 4-chlor-3-nitrobenzensulfonové kyseliny fenylester a 100,4 g /0,8 mol/ hydrochloridu glycinmethylesteru, rozpuštěných ve 250 ml methylalkoholu, se smísí se 200 ml triethylaminu a po dobu 15 minut se zahřívá pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs smísí s jedním litrem 2Ií kyseliny octové, odsaje se a promyje se vodou. Zbytek se překrystalisuje z ethylesteru kyseliny octové a promyje se methylalkoholem a diisopropyletherem. Teplota tání činí 120 až 123 °C .
B/ 7-f enoxysulfonyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
36,6 g /0,1 mol/ N-/“/2-nitro-4-fenoxysulfonyl/-feny1^7-glycinmethylesteru se hydrogenuje ve směsi 250 ml Ιί,Ιί-dimethylformamidu a 250 ml methylalkoholu při normálním tlaku a za použití Raneyova niklu jako ka131 talysátoru. Po ukončení odběru vodíku se katalysátor odsaje a roztok se ve vakuu zbaví rozpouštědla. Získaný zbytek se rozpustí ve 40 ml 2-methoxyethanolu a po dobu jedné hodiny se zahřívá na parní lázni. Vzniklá sraženina se odsaje a promyje se methylalkoholem. Teplota tání činí 253 až 254 °C .
^-NMR /60 MHz, dg-BMSO,/ : delta = 4,0 /d, J = 4 Hz, 2
Η/ , 6,6 - 7,6 /m, 5 Η/ , 10,43 ppm /br. s, 1 H/.
MS : /M + H/+ = 305.
Příklad XXX
4-/3-me thyl-2-buten-1-yl/-7-fenoxysulfonyl-3,4-dihydrc-chinoxa±in-2/lH/-on
1,2 g /5,0 mmol/ 7-fenoxysulfony1-3,4-dihydro
-chinoxalin-2/lH/-onu se míchá ve 20 ml N,N-dimethy1acetamidu se 2 ml 3-methy1-2-buten-l-ylbromidu po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C , načež se po ochlazení smísí s vodou a extrahuje se ethylesterem kyseliny octové. Po vysušení síranem hořečnatým se roztok zahustí a chromatografuje se na sloupci silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : 1 jako elučního činidla. Substanci obsahující frakce se odpaří na rotační odparce, načež se rozmíchá zbytek s pentanem a odsaje se. Teplota tání činí 132 °C .
-’-Η-ΝΜΡ /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,73 /s, 6 Η/ , 3,50 /s, 2 Η/ , 3,53 /tw. skrytý d, J = 6 Hz, 2 Η/ , 5,20 /br. t, J = 6 Hz, 1 Η/ , 6,75 - 7,45 /n, S Η/ , 10,66 ppm /s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 373 .
Následující sloučeniny obecného vzorce I , uve
132 dene v tabulce 8 , se syntetisují za použití odpovídajících halogenaromátú a derivátů aminokyselin analogicky a popřípadě sují.
se na dusíkovém atomu 4 dále derivati-
R5
tepl. tání /°C/
1 7-C6H5-0-S02 h CH20H u ii
2 7-CgH5-0-S0p u XX ch2ch π V ί*ϋ<-ΐ o 9
3 7-Cz-Hc-O- SO. o 5 £ H ch2ccoh H
4 /-OgH^-O-SO^ H gh2cooh C-Hq o 9
5 - 7-CgH5-O-SO2 tr CH2C0NH9 u7
6 7-CgH5-O-SO2 H CH2C0NH2 C5H9
199
120
230 /rozklad/
272 /rozklad/
133 -
Tabulka S /pokračování/
>>✓ c. R1 n R3 R4 R5 tepl. tání /°C/
7 7-C^Hr--C—S0o 0 9 ά H CH2~ 4-Imi H 216 /rozklad./
8 7-0^-0- 50 2 TT XX CH9-4-±mi cshq
Q 7-C6H5-CO H H H 280 /rozklaď/
10 7-C6H5-CO H H C <XX Γ-“ CO o 5 277 /rozklad/
11 7-c5h5-o-so2 H CH3 H 143
12 7-C6H5-O-SO2 H CH3 C-Hq J s olej
13 7-csh5-so2 H ch3 H 198
14 7-C6H5-SO2 H nu ν.3 C5H9 olej
15 ' 7-c6h5-sc2 H CHq IPOC 108
16 7-csh5o-so2 TT n H H
17 7-C6H5-S02 H H COCH3 270
18 7-C6H5-0S02 H ch3 IPOC pryskyřice
Vysvětlivky k tabulce 3 :
C-Hg 3-methyl-2-buten-l-yl
4-Imi 4-imidazoly1
IPOC isopropenyloxykarbonyl *
134 Příklad XXXI
6-chlor-7-f enoxysulf onyl- 1,2,3,3a- tetrahydropyrrolo/2, 1-C/-chinoxalin-4/5H/-on
A/ fenylester kyseliny 2,4-dichlor-3-nitrobenzensulfonové
2,6-dichlorbenzen se míchá po dobu 7 hodin při teplotě 130 °C s přebytkem kyseliny chlorsulfonové. po ochlazení se tato směs vlije na led, sulfochlorid se odsaje, promyje se do neutrální reakce a vysuší se nad hydroxidem sodným. Teplota tání je 91 °C . Získaný sulfochlorid /29,05 g , 0,1 mol/ a fenol /11,5 g ,
0,12 mol/ se rozpustí ve 150 ml acetonu a při teplotě 10 °C se smísí se 14 ml triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 4 hodin při teplotě místnosti, načež se smísí s 2C0 ml vody. Vytvořená sraženina se při teplotě 10 °C odsaje, promyje se vodou a ve vakuu se při teplotě SO °C vysuší. Teplota tání je 102 °G .
B/ N-//3-chlor-2-nitro-4-fenoxy sulf onyl/-fenyl/-prolin
34,3 g /0,1 mol/ fenylesteru kyseliny 2,4-dichlor-3-nitrobenzensulfonové, 69,0 g /0,6 mol/ L-prolinu, 200 ml 2N hydroxidu sodného a 200 ml 2-methoxyethanolu se míchá po dobu 10 minut při teplotě SO °C . Čirý roztok se při 50 °C okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vlije se na led, načeš se vytvořená sraženina odsaje, promyje se vodou do neutrální reakce a při teplotě SO °G se vysuší. Teplota tání je 148 °C /po krystalisaci z methylalkoholu/ .
C/ 6-chlor-7-fenoxysulfonyl-1,2,3,3a-tetrahydropyrrolo/2,1-c/-chinoxalin-4/5H/-on
135 38,0 g /0,075 mol/ R-//3-chlor-2-nitro-4-fenoxysulfonyl/-fenyl/-prolinu se za normálního tlaku hydrogenuje v 500 ml methylalkoholu a 25 ml koncentrovaného roztoku amoniaku za katalysy Raneyovým niklem. Po ukončení spotřeby vodíku se katalysátor odsaje a roztok se zahustí. Potom se zahřívá po dobu asi 30 minut s 211 kyselinou chlorovodíkovou na parní lázni, ochladí se, sraženina se odsaje a vodou se promyje do neutrální reakce. Teplota tání je 197 °C /po krystalisaci z ledové kyseliny octové.
Příklad XXXII
S-/4-me thy l-l-piperazinyl/-3-/2-methylpropyl/- 5-fenoxysulf onyl- 3,4- dihydro-chinoxalin- 2/lH/-on
A/ fenylester kyseliny 2-chlor-4-/4-methyl-l-piperazinyl/-3-nitrobenzensulfonové
17,4 g /0,05 mol/ fenylesteru kyseliny 2,4-dichlor-3-nitrobenzensulfonové a 25 ml methylpiperazinu se zahřívá ve 100 ml isooropylalkoholu pod zpětným chladičem a potom se zahustí. Zbytek se rozmíchá s 50 ml 50% methylalkoholu, odsaje se a promyje se 50% methylalkoholem a nakonec vodou. Teplota tání je 94 až 95 °C /po krystalisaci z cyklohexanu/ .
B/ hydrochlorid N-//3-/4-methyl-l-piperazinyl/-2-ni tro-o-fenoxysulfonyl/-feny1/-leuc inu
41,1 g /0,1 mol/ fenylesteru kyseliny 2-chlor-4-/4-methyl-l-piperazinyl/-3-nitrobenzensulfonové a 39,3 g /0,3 mol/ L-leucinu se míchá ve směsi 100 ml N,N-dimethylformamidu, 50 ml 2-methoxyethanolu a 100 ml 2N hydroxidu sodného po dobu 8 hodin při teplotě
- 136 95 C , načež se ochlazená reakční směs okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořená sraženina se vyjme do ethylesteru kyseliny octové, vysuší se pomocí síranu sodného a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří.
Získá se produkt ve formě oranžově zbarvené olejovité kapaliny.
C/ hydrochlorid 8-/4-methyl-l-piperazinyl/-3-/2-metnylpropyl/-5-fenoxysulfonyl-3,4-dihydro-chinoxalin-2/lH/-onu
25,3 g /0,05 mol/ N-//3-/4-methyl-l-piperazinyl/-2-nitro-6-fenoxysulfonyl/-fenyl/-leucinu hydrochloridu se ve 250 ml methylalkoholu a 25 ml ledové kyseliny octové hydrogenuje za normálního tlaku a za použití Raneyova niklu jako katalysátoru. Po ukončení spotřeby vodíku se katalysátor odsaje a roztok se zahustí. Zbytek se zahřívá s 2N kyselinou chlorovodíkovou asi 10 minut na parní lázni a potom se ve vakuu zahustí. Zbytek se rozpustí ve vodě, zalkalisuje se pomocí amoniaku a vyjme se do ethylesteru kyseliny octové. Olejovitá kapalina, zbylá po zahuštění, se rozpustí ve 400 ml diisopropy1etheru a neutralisuje se ethanolickou kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odsaje, promyje se diisopropy1etherem a usuší. Teplota tání je 90 °G /rozklad/ ,
MS : M+ = 458 .
Následující sloučeniny obecného vzorce I , uvedené v tabulce , se syntetisují za použití odpovídajících halogenaromátů a derivátů aminokyselin analogickým způsobem a popřípadě s na. dusíkovém atomu 4 dále derivatisují .
? · ···.
i
137 Tabulka 9
č. R3 R4 R5 tepl. tání /°C/
1 H /CHj/2CHCH2 $5H9 J
2 H CH3 u 100 /rozkl./ /HCl/
3 H CK3 C5H9
4 H H K 126-127 /base/
5 H H C5H9
I i ' - 138 Příklad XXXIII /3RS/-4-N-cyklohexy1-3-methyl-3,4-dihydrochinoxalin-2/H/-on
Do 20 ml 1,2-dichlorethanu se předloží 0,81 g /0,005 mol/ /3RS/-3-methy1-3,4-dihydrochinoxalin-2/lH/-onu a 1 ml /0,1 mol/ cyklohexanonu. Pomalu se přikape 1,9 ml /0,025 mol/ kyseliny trifluoroctové, přičemž za lehkého zahřátí vznikne čirý roztok. Po přídavku 2,1 g /0,01 mol/ natriumacetoxyborhydridu se exotermní reakce nechá míchat po dobu 30 minut a potom se přidá nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Páže se oddělí, organická fáze se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se. Surový produkt se chromatografuje na.silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1:1, přičemž se získá 1,15 g /94 %/ požadovaného produktu o teplotě tání 131 až 132 °C /toluen/heptan/ .
NMR /270 MHz, dg-DMSO/ : delta = 0,97 /d, J = 7 Hz,
Η/ , 1,0 - 2,0 /m, 10 Η/ , 3,39 /m, 1 Η/ , 3,91 /q, í = 7 Hz, 1 Η/ , 6,68 - 6,94 /m, 4 Η/ , 10,27 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 245 .
Následující sloučeniny obecného vzorce I , uvedené v tabulce 10 , se syntetisují analogicky.
139 Tabulka 10
č. R3 R* R5 tepl. tání Z°cZ
1 CH3 H c2h5 106-107
2 CH3 H CH2C/CH3/3 162
3 ch3 H c—C 120
4 6-Cl CH3 H c-C4H7 100
r· 7 6-01 ch3 H C5H11 94-55
6 6-C1 CH3 y CH2C/CH3/3 158-160
7 6-Cl C2H5 K CH2C/CH3/3 158-159
8 6- Cl CH3 H CH=CKCH0 140-146
140 -
T a bul k a 10 /pokračování/
c. R1 n R3 R4 R5 tepl. tání /°C/
Q 6-Cl CH^ H ch9c=ch 166-168
10 6-Cl ch3 H 2-pikolyl 198-199
11 6-C1 ch3 H 3-pikolyl 136
12 6-C1 CH3 H 4-pikolyl 191-193
13 6- Cl CH3 H furany1-2-me thy1 116-118
14 6-C1 ch3 H CH2C6H4-4-3r 149-150
15 6-Cl ch3 H CH2C6H4-4-CŇ 95-96
16 6-Cl ch3 H CH2C6 h4-4-KO2 117
17 6-Cl Ch’3 H CH2C6H4-3-H02 125
18 6-Cl CH3 u CH2C6H4-2-NO2 153-154
19 6-Cl ch3 H CH2C6H4-4’C1 122-123
20 6-Cl ch3 H CH2C6 h4-3-C1 156-157
21 6-Cl CH3 H CH2C6H4-2 C1 138
22 6-Cl CH3 H c?:2C6H4-4-? 147
23 6-Cl CH3 H CH2C6H4-4-C6H5 164-165
141 Tabulka 10 /pokračování/
č. Rln R3 TÚ P.5 tepl. tání Z°cZ
24 6-Cl ch3 H CH2C6H4-4-OC6H5 olej
25 6-Cl ch3 H CH2CgH4-4-CH3 60-62
26 6-Cl CH3 H CHnC<H,-4-C00CHo 2 6 4 3 139
27 6-Cl CH3 H CH2CgH3-2,6-Cl2 190-191
28 6-Cl CH3 H gh2cshh-3,5-ci2 139-140
29 6-Cl ch3 H nafty1-1-methyl 164-166
30 6-Cl ch3 H naftyl-2-methyl 161-164
31 6-Cl CH3 H ch2ch2och3 73-79
32 6-Cl CH3 H 2-cyklohexeny1 olej
33 6-Cl ch3 H C2H4C6H5 128
34 6-Cl ch3 H thienyl-3-methyl 141-142
35 6-Cl ch3 H /5-methylthienyl/-2-methyl 58-60
36 6-Cl CH3 H /3-methylthieny1/-2-methyl 124
37 6-Cl CH3 H thienyl-2-methyl 121-123
142 -
T a bul k a 10 /pokračování/
č. R1 n R3 ΰ>4 íl R5 tepl. tání /°c/
38 6-Cl ch3 H CH«CK=CH-C/-Hc op
39 6-01 CH2SCH3 H CH?CgH4-2-Cl 128
40 6-01 CH2SCH3 H CH2Cž H4-2-N02 134
41 6-C1 CHOSCH, H 2-pikolyl olej
42 6-Cl CK2SCH3 H CH2C6H3-2,4-Cl2 143
43 6-Cl CH93-i.Pr H CH2CóH3-2,4-C12 olej
44 6-Cl CHpS-Bn H CH?C6H3-2,4-Cl2 olej
45 6-Cl ch2sh H CH2C6H3-2,4-Cl2
Vysvětlivky k tabulce 10 :
C^li 3-me thyl-1-butyl c-Ο^Ηγ cyklobutyl c-C-Hq cyklopentyl
Příklad XXXIV /3R2/-3-methyl-4-N-/3-oxo-1-butyl/-3,4-dihydro-chinoxalin- 2/1H/- on
0,5 g /3,1 mmol/ 3-methyl-3,4-dihydrochinoxa143 lin-2/lH/-onu se míchá společně s 0,35 ml /4,3 mmol/ methylvinylketonu a katalytickým množstvím triethylaminu ve 20 ml bezvodého ethylalkoholu po dobu 20 hodin při teplotě místnosti. Po chromatografií na silikagelu za použití směsi methyl-terč.-butyletheru a neptánu 2 : 1 jako elučního činidla se získá 620 mg /87 %/ požadováného produktu s teplotou tání 108 až 109 C /po krys talisaci ze směsi methyl-terč.-butyletheru a heptanu/.
LH-NMR /270 MHz, dg-OMSO/ :
2,11 /s, 3 H/
H/ delta = 1,03 /d, J = 7 Hz,
........ , 2,77 /t, J = 6 Hz, 2 Η/ ,
3,30 /m, 1 Η./ , 3,50 /m, 1 Η/ , 3,88 /q, J = 7 Hz, 1 Η/ , 6,68 /m, 1 Η/ , 6,78 /m, 1 Η/ , 6,88 /a,
Η/ , 10,31 ppm /br. s, 1 H/ .
/M + ÍI/+ = 233 , = 232 .
Příklad /33/-6-chlor-4-H-chlorkarbonyl-3-methy1-3,4-dinydro-chinoxalin-2/1H/-on
2,0 g /0,01 mol/ sloučeniny podle příkladu 13 se ve ICO ml bezvodéno toluenu a za přítomnosti 2 ml /0,014 mol/ triethylaminu zahřívá s 1,5 g /0,005 mol/ bis-/trichlormethyl/-karbonátu /trifosgen/ po dobu jedné hodiny na teplotu 80 °C . Po ochlazení se reakční směs promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se /síran hořečnatý/ a rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek /2,5 g/ krystalisuje po rozmíchání s heptanem a je takto dostatečně čistý pro preparativní účely.
Analysovaný vzorek se získá chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1 : I jako elučního činidla. Teplota tání je
144 142 až 144 °C .
^-NMR /270 MHz, dg-DMSO/
H/ , 3,33 /q, J = Hz, 1 n/ , o,70 /s, delta = 1,25 /d, J = 7 Hz,
Hz, 1 H./ , 6,61 /dd, J = 6,2 2H/ , 10,3 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 259 .
Příklad XXXVI / 3 S/- 6- chlor- 4- Ií- /2-me tho xy e tho xy kar bo ny 1/- 3-me thy 1-3,4-dinydro-chinoxalin-2/1H/-on
K roztoku 0,24 ml /3,0 mmol/ 2-methoxyethanolu v 10 ml bezvodého 1,2-dimethoxyethanu se přidá 0,16 g 55% suspense hydridu sodného v minerálním oleji a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Za chlazení ledem se potom přidá 0,50 g /1,9 mmol/ sloučeniny z příkladu XXXV , nechá se ohřát na teplotu místnosti a míchá se dalších 30 minut. Reakční směs se potom smíchá s nasyceným roztokem chloridu sodného, extrahuje se několikrát ethylesterem kyseliny octové, organická fáze se jednou promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se /síran hořečnatý/ a rozpouštědlo se ve vakuu odpaří. Po chromatografií na silikagelu /směs ethylesteru kyseliny octové a heptanu 1:1/ a krystalisací ze směsi diethyletheru a heptanu se získá 0,29 g /51 %/ požadovaného produktu o teplotě tání 93 až 94 °C .
^H-NTáR /200 MHz, dg-SMSO/ : delta = 1,13 /d, JJ = 7,5 Hz,
H/ , 3,32 /s, 3 H/ , 3,6 /m, 2 H/ , 4,24 /ra, 1
H/ , 4,35 /ra, 1 H/ , 4,31 /q, J = 7,5 Hz, 1 H/ ,
6,98 /d, J = 9 Hz/ 1 H/ , 7,2 /dd, J = 9,3 Hz, 1 H/ , 7,66 /d, J = 3 Hz, 1 H/ , 10,81 ppm /br. s,
H/ .
145 MS : /Μ + H/+ = 299 .
Příklad XXXVII /3S/- 6-chlor- 3-sethyl-4-N-///fenylthio/-karbonyl/-3,4-dihydro-chinoxalin-2/1H/-on
K roztoku 0,31 ml /3,0 mmol/ thiofenolu v ml 1,2-dichlormethanu se za chlazení ledem přidá 0,17 g 55% suspense hydridu sodného v minerálním oleji a směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnos· ti. Opět za chlazení ledem se přidá 0,5 g /1,9 mmol/ sloučeniny z příkladu XXXV a potom se směs opět míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Pro zpracování se směs smísí s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, dvakrát se extrahuje ethylesterem kyseliny octové, extrakt se vysuší /síran sodný/ a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se nechá vykrystalisovat ze směsi heptanu a isopropylalkoholu, přičemž se získá 0,35 g /35 %/ produktu s teplotou tání 194 až 195 °C .
^-Í-NMR /200 MHz, dg-DMSO/ : delta = 1,10 /d, J = 7 Hz,
Η/ , 4,93 /q, J = 7 Hz, 1 Η/ , 7,08 /d, J = 9 Hz, 1 Η/ , 7,33 /dd, J = 9,3 Ez, 1 Η/ , 7,4- 7,6 /m, 5 Η/ , 7,78 /d, J = 3 Hz, 1 Η/ , 10,16 ppm /br. s, 1 H/ .
MS : /M + H/+ = 333 , /M-CgH5SH + H/+ « 223 .
Následující sloučeniny obecného vzorce I , uvedené v ta bulce 11 , se syntetisují analogicky.
146 Tabulka 11
Η
č. R\ R3 R4 R5 tepl. tání /°C/
1 6-Cl ce3 H COCCH2CH=CHCH3 116-117
2 6-Cl ch3 H COOCH =C/CH3/2 87-85
3 6-C1 ch3 H COOCH2C-CH 147
4 6-Cl ch3 H COOCH2C=C5H3 135
5 6-Cl CH3 H COSCELCz-H,2 6 5 158
6 6-Cl CH3 H cosch2ch=ch2 olej
7 6-C1 CH3 H ccoch2c/ch3/=ch2 125-127
8 6-Cl CS3 H COOC/CH3/3
Q Ó-Cl CH3 H C 00-cyklohex- 2- eň- 1-yl
147 -
T a bul k a 11 /pokračování/
č. n R3 R4 R5 tepl. tání /°C/
10 6-01 ch3 H C00CH/CH20CH7CH3/2/2 olej
11 6-C1 ch3 H COOCH/CH3/2 141-142
12 6-Cl CK3 H COOC2H4N/CH3/2 olej
13 6-Cl CH3 H C00CoH.SCHt 2 4 3 108-110
14 6-Cl CH3 IX XX COSC6H5 194-195
15 6-C1 CH3 H C00CH2C6H4-2-NO2 227-231
16 6-01 ch3 H C00CH2C6H4-3-N02 183-185
17 6-Cl CH3 H C00CHoC<H„-4-C1 2 o 4 177-180
18 6-Cl ch3 H C00CH2CgH4-2-Cl 164
19 6-Cl CH3 H COOCxH2CH=CHCH2CH3 olej
20 6-Cl ch3 H C00/3-pikolyl/ 160-161
21 6-Cl CH3 H C00/2-pikolyl/ 114-116
22 6-C1 CH3 H C00CH2C6H4-4-N02 230-233
23 6-Cl CH3 H C00CH2CH2C/CH3/=CH2 olej
24 6-Cl CH3 H C0-/4-methylpipera- olej
zin-l-yl/
148 -
T a bul k a 11 /pokračování/
sz c. Rln R3 R4 R5 tepl. tání /°C/
25 6- Cl ch3 H CO-N/CH2/5 218-220
26 Ó-Cl CH3 H co-n/ch2/4 200-203
27 6-C1 CH3 H CO-morfolin-l-yl 193-195
28 6-Cl CH3 H C0-NHCH2Ph 94-96
,-Λ
149 PATE Ν ϊ 0 V E lí A R O Κ Y
1. Chinoxaliny obecného vzorce I a Ia , jakož i jejich fyziologicky neškodné soli a prekursory
/Ia/,
150 ve kterých značí n nulu , jedničku , dvojku, trojku nebo čtyřku
R~ nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, /01 - 08/-alkylovou skupinu, /05 - 08/-cykloalkylovou skupinu, /01 - 06/-alkoxylovou skupinu, //01 - 06/-alkoxy/-//C1 - 04/-alkoxy/-skupinu, /01 - C6/-al kylthioskupinu, /01 - C6/-alkylsulfinylovou skupí nu, /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinu, nítrosku pinu, aminoskupinu, azidoskupinu, /01 - C6/-alkyl aminoskupinu, di-/C1 - C6/-alkylaminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolínovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou sku pinu, /01 - C6/-acylovou skupinu, /01 - C6/-acyl oxyskupinu, /01 - 06/-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, //01 - 06/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, hydroxy sulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo jeden ze zbytků ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, fenyl thio skupinu, f enylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxyskupinu, anilinosulfonylovou skupinu, fenylsulfonylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, který je substituována navzájem až pěti nezávislými zbytky R°
151 přičemž r
R může značit atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitrcskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, /Cl - C -alkylovou skupinu, /C3 - CS/-cykloalkylovou skupinu, /C1 - C6/-alkoxyskupinu, /C1 - C6/· -alkylthioskupinu, /C1 - C6/-alkylsulfinylovou skupinu, /C1- C6/-alkylsulfonylovou skup nu, /Cl - C6/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinu, //Cl - C 6/-alkyl/ -oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylcvcu skupinu
R vodíkový atom, /C1 - C6/-alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, pikolylovou skupinu, cyklopropylovou skupinu nebo isopropenyloxykarbonylovou skupinu,
R vodíkový atom, hydroxyskupinu, /C1 - C6/-alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, /C1 - Co/-acyloxyskupinu kyanoskupinu, aminoskupinu, /C3- - C6/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - C6/-alkyl/-amineskupinu, arylaminoskupinu, /C1 - C6/-acylaminoskupinu, /C1 - C8/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupi nou, /Cl - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylam noskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /Cl - C6/-alkylsulfo
- 152 nylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C2 - C8/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atanem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - CS/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkcxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou , /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C3 - C8/-uhlovodíkový zbytek, obsahující skupinu C=C=C , v dalším označovaný jako allenylová skupina, popřípadě substituovaný atanem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkaxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
/C3 - C8/-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atanem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ; Λ /C3 - C8/-cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou
Z 5 ΙΐΙΛ ’9 Z
153 ΊΛ?ν}Ί atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /Cl - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /Cl - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1- C6/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C6/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jedu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C6/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - Co/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulfcnylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - 08/-cykloalkyl-//01 - 04/-alkylovou/-skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - Có/-acyloxyskupincu, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C6/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//Cl - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - 06/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
- .154 /03 - C8/-cyklcalkenyl-/C1 - C4/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - Cc/-alkoxyskupinou, C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//Gl - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C6/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /01 - C6/-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru , atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - Có/-alkylthioskupinou, /01 - C6/-alkylsulfonylevou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxeskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/02 - C8/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/03 - C8/-cykloalkyl-karbonylovců skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
155 //C5 - C8/-cykloalkenyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
//C3 - CS/-cykloalkyl-/C1 - C3/-alkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
//C5 - C6/-cykloalkenyl-/C1 - C3/-alkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C1 - C8/-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupincu, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou nebo /C1 - C4/-alkylthioskupinou ;
/C2 - C8/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C2 - C8/-alkinylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
- 156 /Cl - C8/-alkylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C2 - C8/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C1 - C8/-alkylaminoskupinu a di-//C1 - C8/-alkyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
1-pyrrolidinylovou skupinu, morf o lino*'karbony lovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-1-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované /C1 - C4/-alkylovou skupinou, /C2 - C6/-alkenylovou skupinou, /C1 - C4/-acylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C2 - C8/-alkenylaminckarbonylovců skupinu a di-//C1 C6/-alkenyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
/C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou
157 atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou neoo fenylovou skupinou ;
/C1 - C6/-alkenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, atomem fluoru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky Ηθ substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl/thiokarbonylovou skupinu, /arylthio/karbonylovou skupinu, /arylthio/thiokarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, /arylamino/thiokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbony lovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkylkarbonylovcu skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, aryl/alkylthio/karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat 1 až 5 uhlíkových atomů a R má výše uvedený význam, nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou heteroarylovou skupinu, heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkenylkarbonylovou skupinu, heteroaryloxykarbonylovou skupinu, /heteroarylthio/karbonylovou skupinu, heteroarylaminokarbonylovou skupinu, heteroarylalkyloxykarbonylovou skupinu, heteroaryl/alkylthio/karbonylovou skupinu nebo heteroarylalkyIsminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat
158 1 až 3 uhlíkové atomy, 4 které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom. /Cl - C8/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /Cl - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/- aminoskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, /01 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /Cl - C4/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C2 - C8/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, /Cl - C4/-aeyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /Cl - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl7-anino skupinou, /C1 - C4/-alkylthio skupinou, /C1 - C 4/- alky lsulf onvlovou skupinou, /C1 - C4/-alky lsulf inylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/C3 - C8/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou,. fenoxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, /Cl - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupincu, /C1 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /C1 - C4/-alkyl♦ r
159 sulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
/03 - CS/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /Cl - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/- aminoskupinou, /Cl - 04/-alkylthioskupinou, /01 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 ? 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
až pěti navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou arylovou skupinu.·;:, arylalkylovou skupinám, heteroarylovou skupinuu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek obsahuje vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo také mohou
R3 a R4 značit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterccyklického kruhu se až 8 uhlíkovými atomy, která popřípadě může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovcu skupinou, aminoskupinou, /01 - 06/-alkylovou skupinou, /02 - C6/-alkenylovou skupinou, /02 - Có/-alkinylovou skupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, /01 - C6/-alkoxyskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a značí kyslíkový atom, atom síry, atom selenu nebo • •kv;·,?
J.<·.
160 nebo substituovaný dusíkový atom N-R2 2

Claims (8)

  1. R může mít výše uvedený význam, přičemž s výjimkou sloučenin, ve kterých značí R3 a R4 ně vodíkový atom a sloučenin, ve kterých značí R~ a R vodíkový atom a R3 a/nebo R4 aralkylovou skupinu a sloučenin, ve kterých X značí kyslíkový atom a R2 a R vodíkový atom.
    soucas5
  2. 2. Chinoxaliny obecného vzorce I , popřípadě Ia podle nároku 1, vyznačující se tím, že v uvedených obecných vzorcích značí n nulu, jedničku, dvojku nebo trojku
    R^ jednotlivě nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu, /01 - C4/-alkylovou skupinu, /05 - C6/-cykloalkylovou skupinu, /01 - 04/-alkoxyskupinu, /01 - 04/-alkoxyskupinu, /01 - 04/-alkoxy-/01 - 04/-alkoxyskupinu, /01 - 04/-alkylthioskupinu, /01 - C4/-alkylsulfinylovou skupinu, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, /01 - 04/· -alkylaminoskupinu, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinu, piperidinovcu skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolinovou skupinu, imidazolylovou skupinu, /01 - 04/-acylovou skupinu, /01 - C4/-acyloxyskupinu, /01 - 04/-acylamino skupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, //01 - 04/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu nebo hydroxysulfonylovou nebo sulfamcylovou skupinu, •^.νΛι'ί·.
    161 nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxyskupinu, anilinosulfonylovou skupinu, fenylsulfonylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, přičemž
    R múze značit atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, /01 - C4/-alkylovou skupinu, /03 - C7/-cykloalkylovou skupinu, /01 - 04/-alkoxyskupinu, /01 - 04/-alkylthioskupinu, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinu, /01 - 04/-alkyIsulfonylovou skupinu, /01 - 04/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - C4/alkyl/-aminoskupinu, //01 - C4/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
    R vodíkový atom,
    R vodíkový atom, hydroxylovou skupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu ;
    /01 - C6/-alkylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /01.- 04/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//01 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkyl •'ΛΜ’ΝΑ.·'*/·- ·.··/>··
    162 thioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C2 - CS/-alkenylovou skupinu , popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylsminoskupinou, diy/C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C3 - CS/-alkenylovou skupinu, /03 - CS/-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C3 - CS/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, nerkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou , fenoxyskupinou, /Cl - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou,
    163 /C1 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C3 - C8/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupincu, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-amino skupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C3 - C8/-cykloalkyl-/C1 - C2/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, atomem fluoru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupincu, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkyIaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C1 - C6/-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, «·. Λ ·/ ·> ’»’ -v ·
    164 /01 - 04/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /02 - Có/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    //03 - C6/-cykloalkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou;
    //05 - C6/-cykloalkenyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    alkyl//03 - C6/-cykloalkyl/-/01 - C2/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /05 - 06/-cykloalkenyl-//01 - 02/-alkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /01 - C6/-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/- aminoskupinou nebo /01 - 04/-alkylthioskupinou ; /02 - C6/-alkenyloxykarbonylovou skupinu,
    <·’ ***,’·.*·.·\Ά: *u.· .‘.kfc.Aií·;.·’»·
    165 popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /Cl - 04/-alkoxyskupinou, oxcskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /02 - C6/-alkinyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxcskupinou nebo fenylovou skupincu ;
    /01 - C6/-alkylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou , /01 - 04/-alkoxyskupinou , oxoskupinou nebo ^enylovou skupincu ;
    /02 - C6/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /01 - C6/-alkylaminokarbonylovou skupinu a di//01 - 06/-alkyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, atomem fluoru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxo skupinou nebo fenylovou skupinou ;
    oyrrolidin-1-ylovou skupinu, mcrfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperazinyl-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l-yl-karbonylovou skupinu ;
    /02 - 06/-alkeny laminokarbony lovou skupinu a di-//01 - C6/-alkenyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru , hydroxyskupinou , /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru , hydroxylovou skupinou, /01 - C4/-aikoxyskupi166 nou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /C1 - C4/-alkeny lsulf ony lovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    nebo az třemi navzájem nezávislými zbytky R substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl/thiokarbonylovcu/ skupinu, /arylthio/-thiokarbonylovců skupinu, /arylthio/karbonylovou skupinu , aryloxykarbonylovou skupinu , arylaminokarbonylovou skupinu , /arylamino/thiokarbonylovcu skupinu , arylalkylaminokarbonylovou skupinu , arylsulfonylovou skupinu , arylalkylovou skupinu , arylalkenylovou skupinu , arylalkinylovou skupinu , arylalkylkarbonylovou skupinu , arylalkenylkarbonylovou skupinu , aryl/alkylthio/karbonylovou skupinu a arylalkoxykarbonylovou skupinu , přičemž alkylový zbytek zde může vždy obsahovat 1 až 5 uhlíkových atomů a R^ má výše uvedený význam, /* nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou 1- nebo 2-nafty Lmethylovou skupinu, 2- , 3- nebo 4-pikolylovou skupinu , 2- nebo 3-fůry Lmethylovou skupinu , 2- nebo 3-thieny lmethylovou skupinu , 2- nebo 3-pyrrolylmethvlovou skupinu , 2- , 3- nebo 4-pyridylkarbonylovou skupinu , 2- nebo 3-fůrylkarbonylovou skupinu , 2- nebo 3-thienylkarbonylovou skupinu ,
    2- nebo 3“thienylacetylovou skupinu , 2- , 3nebo 4-piko lyloxykarbony lovou skupinu , 2- nebo
  3. 3- fůry Imethy loxykarbony lovou skupinu a 2- nebo 3-thienyImethyloxykarbonylovou skupinu, přičemž R° má výše uvedený význam ,
    167 R-5 a R' které jsou stejné nebo různé, navzájem nezávislé , vodíkový atom, /Cl - C6/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /Cl - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, /C1 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /Cl - C4/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C2 - C8/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /Cl - C4/-alkylaminoskupinou , di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 — C4/-alkylthioskupinou, /C1 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /C1 - C4/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C3 - C8/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/~ -alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, /Cl - C4/-
    168 -alkylsulfonylovou skupinou, /Cl - C4/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /03 - CS/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, Cl - C4-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkýlaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou', /C1 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /C1 - C4/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky R substituovanou arylovou skupinu , arylalkylovou skupinu , heteroarylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skuoinu, přičemž alkylový zvytek zde může obsaho6 vat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R má výše uvedený význam, nebo a R4 může také dále značit část nasyceného nebo nenasyceného karbccyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 7 uhlíkovými atomy, který popřípadě může být substituován atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, /Cl - C4/-alkylovou skupinou, /C2 - C4/-alkenylovou skupinou, /C2 - C4/-alkinylovou skupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupincu, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou něco fenylovou skupinou, a .'7 t
    169 X značí kyslíkový atom, atom síry nebo atom selenu.
    3. Chinoxaliny obecného vzorce I , popřípadě Ia , podle nároku 1, vyznačující se tím, že v uvedených obecných vzorcích značí n nulu, jedničku nebo dvojku,
    R3 nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, /Cl - C4/-alkylovou skupinu, /C1 - C4/-alkoxyskupinu, /Cl - C4/-alkoxy-/C1 - C4/-alkoxyskupinu, /C1 - C4/-alkylthioskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, /Cl - C4/-alkylaminoskupinu, di-//C1 -C4/-alkyl/-amino skupinu, piperidino skupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, /C1 - C4/-acylovou skupinu, /Cl - C4/-acyloxyskupinu, /C1 - C4/-acyl aminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, //Cl - C4/-alkyl/-oxykarbcnylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu nebo sulfemoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyT‘idylovou skupinu nebo 4-pymidylovou skupinu, přičemž značí atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitro skupinu, aminoskupinu, /C1 - C4/-alkylovou
    - 170 skupinu, /01 - 04/-alkoxyskupinu, //01 - 04/- alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu,
    R vodíkový atom, r·
    R? /01 - C6/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /02 - Co/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou,· karboxylovou skupinou nebo karbamoylcvou skupinou ;
    /03 - C8/-allenylovou skupinu , /03 - CS/-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-amincskupir.cu, /01 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, ticxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    171 /C3 - C8/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkylovou. skupinou, /Cl - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C4/~
    - alkoxyskupinou, /Cl - C4/-alkylaminoskupincu, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C4/-&1kyithioskupincu, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C3 - C8/-cyklcalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chle· ru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkylovou skupinou, /Cl - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /Cl - C4./-alky lamino skupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou :
    /C3 - Có/-cykloalkyl-/C1 - C2/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /Cl - C4/-alkylovou skupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C4/ -alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-amine skupinou, /C1 - C4/-&1kylthioskupincu, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C3 - C6/-cykloalkenyl-/C1 - C2/-alky levou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /Cl - Cl/-alkylovou. skupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxysku
    172 pinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C44alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /Cl - C6/-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /Cl - C4/-alkylovou skupinou, /C1 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyslcupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C4/-alkcxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, /C1 - C4/-alkenylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/- aminoskupinou, 1-pyrrolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinovou skupinou, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinou, /C1 - C4/-alkylthioskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C2 - Có/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru nebo hydroxyskupinou ;
    //C3 - Có/-cykloalkyl/-karbonylovou skupinu, //C5 - C6/-cykloalkenyl/-karbonylovou skupinu, //C3 - Có/-cykloalkyl-/Cl - C2/-alkyl/-karbonylovou skupinu, //C5 - Cá/-cykloalkenyl. -/C1 - C2/-alkyl/-karbonylovou skupinu, /C1 - Có/-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou,
    173 di—//Cl - 04/-alkyl/-aminoskupinou, nebo /01 - 04/ -alkylthioskupinou ;
    oxy /02 - 06/-alkeny Ikarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou nebo /01 - 04/-alkoxyskupinou ;
    /02 - C6/-alkinyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou nebo /01 - 04/-alkoxyskupinou ;
    /01 - C6/-alkylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou nebo /01 - 04/-alkoxyskupinou ;
    /02 - Co/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou nebo /01 - 04/-alkoxyskupinou ;
    /01 - C6/-alkylaminokarbonylovou a di-//C1 - Cž/-alkyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou nebo /01 - 04/-alkoxyskupinou ;
    1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovcu skupinu, piperazinyl-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-1-ylovcu skupinu ;
    /02 - Co/-alkenylaminokarbonylovou a di-//C1 - Có, alkenyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem
    174 chloru, hydroxyskupínou něho /Cl - C4/-alkoxyskupinou ;
    /Cl - C4/-alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupínou nebo /C1 -C4/-alkoxyskupinou ;
    /C1 - C4/-alkenylsulfonylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky Ř substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu , /arylthio/karbonylovou skupinu , aryloxy karbonylovou skupinu , arylaminokarbonylovou skupi nu , /arylamino/thiokarbonylovou skupinu , arylsulfonylovou skupinu , arylalkylaninokarbonylovou skupinu , arylalkylovou skupinu , arylalkenylovou skupinu , arylalkylkarbonylovou skupinu , arylalkoxykarbonylovou skupinu , ary1/alkylthio/karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat v ždy 1 a 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou 1- nebo 2-naftylmethylovou skupinu , 2- ,3- nebo 4-pikolylovou skupinu ,
    2- nebo 3-furylmethylovou skupinu , 2- nebo
    3- thienyImethylovou skupinu nebo 2- nebo 3-?yrrolmethylovou skupinu , 2- , 3- nebo 4-pyridyl, 2- nebo 3-furylkarbonynebo 3-thienylkarbonylovou 3-thienylacetylovou skupinu ,
  4. 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu , 3-furylmethylkarbonylovou skupinu nebo 3-thienyImethyloxykarbonylovou skupinu , karbonylovou skupinu lovou skupinu , 2skupinu , 2- nebu
    2- , 3- nebo 2- nebo
    2- nebo
    175 R3 a R^ které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom, /01 - 04/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, /Cl - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C4/-alkylthicskupinou, /C1 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /C1 - 04/-alkylsulf inylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /02 - C6/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru ;
    /03 - C6/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru , atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou , benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - 04/ -alkylthioskupinou, /01 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkyIsulfinylovou skupinou, kar boxylovců skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /03 - CS/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru nebo atomem chloru ;
    z* nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou arylovou skupinu, benzylovou skupinu, heteroarylovou skupinu nebo heteroaryLmethylc176 ρvou skupinu, nebo í mohou také tvořit část nasyceného nebo nenasyceného, karbocyklického nebo heterocyklického kruhu, se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který může být popřípadě substituován atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, aminoskupinou, /C1 - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, /01 -04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou, hioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou,
    4· Chinoxaliny obecného vzorce I , popřípadě Ia , podle nároku 1, vyznačující se tím, že v uvedených obecných vzorcích značí n nulu, jedničku nebo dvojku
    P. jednotlivě nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, /01 - 04/-alkylovou skupinu, /01 - 04/-alkoxyskupinu, /01 - 04/-alkoxy-/C1 - 02/-alkoxyskupinu, /01 - C4/-alkylthioskupihu, nitroskupinu, aminoskupinu, /01 - 04/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinu, piperidinoskupinu, morfolinoskupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, /01 - 04/-acylovou skupinu, /01 - 04/-acy 1aminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, //01 - 04/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulfonylovou skupinu nebo
    177 sulfanoylovou skupinu, nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R substituovanou fenylovou skupinu , fenoxyskupinu , fenylthioskupinu , fenylsulfonylovou skupinu , fenoxysulfonylovou skupinu , benzoylovou skupinu
    2-?yridvlovou skupinu ,
    3-pyridylovou skupinu neoo
    4-pyridylovou skupinu, přičemž může značit atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, /Cl - C4/-alkylovou skupinu, /C1 - C4/-alkoxyskupinu, //Cl - C4/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, fe· nylovou skupinu nebo fenoxyskupinu, z>2
    -u τ? 3 vodíkový atom , /C1 - C6/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou /Cl - C4/-alkoxyskupinou nebo /C1 - C4/-alkylthioskupinou ;
    /02 - Co/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou oxoskupinou ;
    /C3 - Có/-allenylovou skupinu ;
    /C3 - C3/-alkinylovou skupinu, obzvláště 2-butinylovou skupinu ;
    /C3 - Có/-cykloalkylovou skupinu ;
    /C
  5. 5 - Có/-cykloalkenylovou skupinu ;
    /C3 - Có/-cykloalkyl-/C1 - C2./-alkylovou skupinu, obzvláště cyklopropylmethylovcu skupinu, popřípa
    - 178 dě substituovanou /01 - 04/-alkylovou skupinou /03 - C6/-cykloalkenyl-/C1 - 02/-alkylovou skupinu, obzvláště cyklohexenylmethylovou skupinu ;
    /01 - CS/-alkylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru ,. atomem chloru, hydroxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/alkylaminoskupincu, /01 - 04/-alkenylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou, l-pyr_rolidinylovou skupinou, piperidinovou skupinou, morfolinoskupinou, 4-methylpiperazin-1-ylovou skupinou nebo /01 - 04/-alkylthioskupinou ;
    /02 - Có/-alkenylkarbonylovou skupinu ;
    /01 - Co/-alkyloxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/- alkyl/-aminoskupinou nebo /01 - C4/-alkylthioskupinou ;
    /02 - Có/-alkenyloxykarbonylovou skupinu, obzvláště vinyloxykarbonylovou skupinu , allyloxykartonylovcu skupinu , isoprcpenyloxykarbonylovou skupinu , butenyloxykarbonylovcu skupinu nebo pentenyloxykarbcnylovcu skupinu ;
    /02 - Cé/-alkinyloxykarbcnyiovcu skupinu, obzvláště propinyloxykarbonylovou skupinu nebo outinyloxykarbonylovou skupinu ;
    /01 - C6/-alkylthiokarbonylovou skupinu ;
    /02 - C6/-alkenylthiokarbcnylovou skupinu, obzviáš179 tě allylthiokarbonylovou skupinu ;
    /01 - Co/- alky lamino karbony lovou a di-//C1 - 06/-alkyl/-aminokarbonylovou skupinu ;
    1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu , piperidino-karbonylovou skupinu , piperazinyl-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-1-yl-karbonylovou skupinu ;
    /02 - Có/-alkylenaminckarbonylovou a di-//C1 - Co/-alkenyl/-aminokarbonylovou skupinu ;
    /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinu ;
    /01 - C4/-alkenylsulfonylovou skupinu ;
    r nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R substituovanou arylovou skupinu, obzvláště fenylovou skupinu , arylkarbonylovou skupinu, obzvláště benzoylovou skupinu , /arylthio/karbonylovou skupinu , aryloxykarbonylovou skupinu , arylaminokarbony lovou skupinu , /arylamino/thiokarbonylovou skupinu , arylalkylaminokarbonylovou skupinu , arylsul fonylovou skupinu , arylalkylovou skupinu, obzvláště benzylovou skupinu nebo fenylethylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu , arylalkylkarbonylovou skupinu , arylalkcxykarbonylovou skupinu a aryl/alkylthio/karbonylovou skupinu, ořičemž alkvlový zbytek 6
    3 uhlíkové atomy a R může obsahovat vždy 1 má výše uvedený význam až nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou 1- nebo 2-naftylmethylovcu skupinu , 2-, 3- nebo 4-pikolylovou skupinu , 2- ne bo 3-furylmethylovou skupinu , 2- nebo 3-thie
    ISO nylmethylovcu skupinu , thylovou skupinu , 2nylovou skupinu , 2skupinu , 2- nebo 32- nebo 3-pyrrolylne, 3- nebo 4-pyridyIkarbonebo 3-furylkarbonylovcu thienylkarbonylovou skupinu
    2- nebo 3-thienylacetylovou skupinu , 2- , 3nebo 4-pikolyloxykarbonylovou skupinu , 2- nebo
    3- fůryImethyloxykarbonylovou skupinu nebo 2- nebo 3-thienylmethyloxykarbonylovou skupinu ,
    R3 a které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom, /01 - 04/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, .merkaptoskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, kar boxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /02 - 06/-alkenylovou skupinu, tf ,0 nebo až dvěma navzájem nezávislými zbytky R' substituovanou arylovou skupinu, benzylovou skupinu, thienylovou skupinu nebo thienyImethylovou skuoinu, “ z· přičemž R° má výše uvedený význam, nebo
    R3 a R4 mohou také tvořit část nasyceného nebo nenasyceného karbocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 6 uhlíkovými atomy, který popřípadě může být substituován oxoskupinou nebo thioxcskuoinou a
    X značí kyslíkový atom nebo atom síry .
    181 5. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 , vyznačující se tím, že se
    A/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a substituenty R1 , R2 , R^ t a výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém mají R1 , R3 a R4 výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    R - Z /111/, .5 ve kterém má substituent R význam uvedený výše pro R a R s výjimkou vodíkového atomu, hydroxyskupiny, /C1 - C6/-alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, /C1 - C6/-acyl oxyskupiny, aminoskupiny, /C1 - C6/-alkylaminoskupiny, di-/C1 - C6/-alkyl/-aminoskupiny, arylaminoskupiny a
    182 /C1 - C6/-acylaminoskupiny a
    Z značí odštěpitelnou skupinu, nebo se
    B/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí X atom síry a R , R“ ,
    R3 , R4 a R3 mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a R3, , R2 , R3 , R4 a R3 mají výše uvedený význam, se sířícím činidlem, nebo se
    C/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce Ia , ve kterém mají X a R až ív výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV /IV/, popřípadě IVa
    183 - ve kterých mají R^, R^ , R^ a R7 výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
    R2 - Z /111/, ve kterém má R výše uvedený význam s výjimkou vodíkového atomu, hydroxyskupiny, /C1 - C6/-alkoxyskupiny, aryloxyskupiny, /C1 - C6/-acyloxyskupiny, aminoskupiny, /C1 - C6/-alkylaminoskupiny, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoska piny, arylaminoskupiny a /Ci - C6/-acylaminoskupiny a Z značí odštépitelnou skupinu, nebo se
    D/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a zbytky R^ až R^ mají výše uvedený význam, cyklisuje sloučenina obecného vzorce V
    184 - ve kterém mají R1 až R3 výše uvedený význam a ϊ značí hydroxylovou skupinu, /Cl - C4/-alkoxyskupinu, popřípadě halogenovanou /C1 - C4/-acyloxyskupinu nebo?atom chloru, bromu nebo jodu, nebo se
    S/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve , ~ , 4 5 kterem značí X kyslíkový atom a R a R
    1 v* 3 značí vodíkový atom a substituenty R až RJ mají yýše uvedený význam, naváže na vazbu C = N - ve sloučenině obecného vzorce XI /31/
    185 ve kterém mají R1 až R3 výše uvedený význam, vodík, nebo se ?/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a l3 až R mají výše uvedený význam, nechají reagovat sloaceninv obecného vzorce 71
    RÉ /71/,
    R5
    1 p 5 ve kterém mají R , R a RJ výše uvedený význam, s chloroformem nebo bromoformem a karbonylovou sloučeni nou obecného vzorce XIII
    R3 - CO - R4 /XIII/, ve kterém mají R3 a R4 výše uvedený význam, nebo s alfa-/trihalogenmethyl/-alkanoly obecného vzorce XI7
    Hal3 -C/OH/ - R3R4 /XIV/, ve kterém značí Hal atom chloru, bromu nebo jodu a
    166 R3 a R^ mají výše uvedený význam, nebo se
    G/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve z sz z z 19 kterém značí X kyslíkový atom a R , R”~ ,
    3 4 5
    R , R a RJ mají výše uvedený význam, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom a R2 , R1 a R3 , jakož i R3 a R^ mají výše uvedený význam, přičemž alespoň jeden ze zbytků R3 a značí vodíkový atom, s alkylačním činidlem obecné· ho vzorce XV
    R’ - Z /XV/, přičemž R’ má význam uvedený výše pro R3 a R^ s výjimkou vodíku a Z značí odštěpitelnou skupinu, nebo se
    H/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí X kyslíkový atom, R , R ,
    R3 a R^ mají výše uvedený význam a R3 značí /01 - C8/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /01 - 06/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /01 06/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /03 - 08/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /01 - 06/187 -alkylaminoskupinou, di-//C1 - 06/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /03 - 03/-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem bromu, atomem jodu, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C6/-alkoxyskupinou, /01 - 06/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /04 - C3/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, luydroxyskupinou, /Cl - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxaskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C6/-alkoxyskupinou, /01 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /01 06/-alkyl thioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupiί nou nebo karbamoylovou skupinou, /05 - 08/-cykloalkenyJ lovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, i atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupinou, /01 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fe' noxyskupinou, /01 - 06/-alkoxyskupinou, /01 - 06/-alkylamino skupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /01 j - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /01 - C6/-alkoxyi -/01 - C6/-alkylovou skupinu, di-//C1 - 06/-alkyl/-amino-/01 - C6/-alkylovou skupinu nebo //03 - C6/cykloalkyl/-alkylovou skupinu , //06 - C8/-cykloalkenyl/-alkylovou skupinu nebo až pěti navzájem nezávisnými zbytky substituovanou aralkylovou skupinu, naftylaikylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkyloi vý zbytek může obsahovat vždy 1 až 3 uhlíkové atomy, podrobí sloučenina obecného vzorce I ve kterém značí
    ΛΖ Z Z Z 12
    R·2 vodíkový atom a X značí kyslíkový atom a R“ , R , ί
    t
    I
    183 d-2 xu a R4 mají výše uvedený význam, reduktivní alkyláci pomocí karbonylové sloučeniny obecného vzorce ZVj
    R’’ - C/=0/ - R’ ” /171/, ve kterém jsou
    R” a R*’’ stejné nebo různé a nezávisle na sobě značí vodíkový atom, /C1 - C7/-aikylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupínou, /Cl - C6/-alkoxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C6/-alkylthioskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C3 - C7/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu. hydroxyskupínou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C6/-alkoxyskupinou, /Cl -C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - CS/-alkylthioskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, ,/C3 - C7/-aikinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupínou, /C1
    - Co/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - Co/-alkylaminoskupinou, di-/C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C4 - C3/-cykloalkylovou sku pinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chlo ru, atomem bromu, atomem jodu, hydroxyskupínou, /C1 C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C6/-alkoxyskupinou, /Cl - Co/-alkylaminoskupinou,
    165 di-//Cl ř- Có/-alkyl/-amino skupinou, /Cl - C6/-alky lihioskuoinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C5 - CS/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem jodu, atomem bromu, hydroxyskupinou, /Cl - Co/-aqrloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkýlaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, kyanoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C1 - Co/-alkoxy-/C1 - C5/-aIkylovou skupinu, di-//C1 - C6/-alkyl/-amino-/C1 - C5/-alkylovou skupinu, //C4 - C6/-cykloalky1/-alkylovou skupinu nebo //C6 - C8/-cykloalkenyl/-alkylovou skupinu, nebo až rpěti navzájem nezávislými zbytky R9 substituovanou arylalkylovou skupinu, naftylalkylovou skupinu nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat vždy 0 až 2 uhlíková atomy, přičemž substituenty R* * a R**’ mohou být navzájem vázány za tvorby čtyřčlenného až osmičlenného kruhu, nebo se
    1/ oro příoravu sloučenin obecného vzorce I ,
    1 2 ve kterém značí X kyslíkový atom a R , R , R3 a R4 mají výše uvedený význam a R9 značí /Cl - C3/-alkyloxykarbonylovou skupinu, /C1 - C8/-alkylthiokarbonylovou skupinu, /C2 - C3/-alkenyloxykarbonylovou skupinu, /C2 - CS/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, /C2 - C8/-alkinyloxykarbcnylovou skupinu, /C1 - C6/-alkylaminokarbonylovou skupinu, /C3 - C6/-alkenylaminokarbonylovou skupinu, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminokarbonylovou skupinu,' 1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperaziny1-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-l190 -yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /Cl - C6/-acyloxyskupinou , benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C5/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C6/-alkylthioskupinou, /Cl -C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, tioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R^ substituovanou aryloxykarbonylovou skupinu , arylthio/karbonylovou/ skupinu , arylaminokarbonylovou skupinu , heteroaryloxykarbonylovou skupinu, heteroarylthiokarbonylovou skupinu , heteroarylaminokarbonylovou skupinu , arylalkyloxykarbonylovou skupinu , /arylalkylthio/karbonylovou skupinu , arylalkylaminokarbonylovou skupinu , heteroalkyloxykarbonylovou skupinu , /heteroalkylthio/karbonylovou skupinu nebo heteroalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XVII
    191 - r°
    Wn ve kterém mají R^ , R2 , R^ a R^ výše uvedený význam n značí nulu, jedničku, dvojku nebo trojku,
    X značí kyslíkový atom a
    U odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XVIII
    Nú - Η /XVIII/, ve kterém značí
    Nu /C1 - C8/-alkoxyskupinu, /C2 - C8/-alkenyloxyskupinu, /C2 - C8/-alkinyloxyskupinu, /Cl - C8/-alkylthioskupinu, /C2 - C8/-alkenylthioskupinu/, /C1 - C8/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - C8/-alkyl/-eminoskupinu, /C2 - C3/-alkenylaminoskupinu a di-//C1 - C6/-al kyl/-aminoskupinu, popřípadě substituované atomem fluoru
    192 atomem chloru, atomem hromu, hydroxyskupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 C4/-alkyl/-aminoskupinou nebo /C1 - C4/-alkylthioskupinou , pyrrolidin-l-ylovou skupinu, morfolino-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu, piperazinyl-karbonylovou skupinu nebo 4-me thylpiperazin-l-yl-kar bony lovou skupinu, popřípadě substituované /C1 -» C4/-alkylovou skupinou, /C2 - C6/-alkenylovou skupinou, /Cl - C4/-acylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R°, definovanými výše, substituovanou aryloxyskupinu, arylthioskupinu, arylaminoskupinu, arylalkoxyskupinu, arylalkylthioskupinu, arylaikylaminoskupinu, heteroaryloxyskupinu, heteroarylthioskupinu, heteroarylaminoskupinu, heteroarylalkyloxyskupinu, heteroarylalkylthioskupinu, heteroarylalkylaminoskupinu, přičemž alkylový zbytek může obsahovat 1 až 3 uhlíkové atomy
  6. 6. Použití sloučenin obecného vzorce I , popřípadě Ia , podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 jako léčiva.
  7. 7. Léčivo, obsahující účinné množství alespoň jedné sloučeniny obecného vzorce I , popřípadě Ia podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4 .
  8. 8. Způsob výroby léčiva podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se účinné množství sloučeniny obecného vzorce I , popřípadě Ia , převede za použití běžných farmaceutických pomocných látek na vhodnou aplikační formu .
    193 S. Použití chioxalinú obecného vzorce I , popřípadě Ia , podle nároku 1
    194 ve kterých značí n nulu , jedničku , dvojku, trojku nebo čtyřku
    R~ nezávisle na sobě atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxyskupinu, /01 - 08/-alkylovou skupinu, /05 - 03/-cykloalkylovou skupinu, /01 - 06/-alkoxylovou skupinu, //01 - 06/-alkoxy/-//C1 - 04/-alkoxy/-skupinu, /01 - C6/-alkylthioskupinu, /01 - C6/-alkylsulfinylovou skupinu, /01 - C6/-alkylsulfonylovou skupinu, nítroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, /01 - C6/-alkylaminoskupinu, di-/C1 - C6/-alkylaminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupinu, 1-pyrrolidinylovou skupinu, 4-methylpiperazinylovou skupinu, thiomorfolínovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, /01 - C6/-acylovou skupinu, /01 - C6/-acyloxyskupinu, /01 - C6/-acylaminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, //01 - 06/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, hydroxysulf onylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, nebo jeden ze zbytků ze skupiny zahrnující fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, fenyIthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenoxysulfonylovou skupinu, fenylsulfonyloxyskupinu, anilinosulfonylovou skupinu, fenylsulfonylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu, který je substituována navzájem až pěti nezávislými zbytky R° ,
    195 přičemž
    R° může značit atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, /C1 - Có/-alkylovou skupinu, /C3 - C6/-cykloalkylovou skupinu, /Cl - C6/-alkoxyskupinu, /Cl - Có/-alkylthioskupinu, /C1 - C6/-alkyIsulfinylovou skupinu, /C1— Có/-alkylsulfonylovou skupinu, /Cl - C6/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - C6/-alkyl/-eminoskupinu, //C1 - Có/-alkyl/-oxykarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, 2-pyridylovou skupinu, 3-pyridylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu,
    R^ a které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom, hydroxyskupinu, /C1 - Có/-alkoxyskupinu, aryloxyskupinu, /Cl - C6/-acyloxyskupinu, kyanoskupinu, aminoskupinu, /Cl - Có/-alkylaminoskupinu, di-//C1 - Có/-alkyl/-aminoskupinu, arylaminoskupinu, /Cl - Có/-acylaminoskupinu, /C1 - C3/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - Có/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - Có/-alkoxyskupinou, /C1 - Có/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - Có/-alkylthioskupinou, /C1 - Có/-alkylsulfo
    - 196 nylovou skupinou, fenvlsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C2 - C8/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou , fenoxyskupinou, /C1 - Co/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou;
    /C3 - C8/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4./-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /C3 - C3/-alkinylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, cyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /Cl - C6/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - Co/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxyskupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C3 - C8/-cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou
    197 atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /Cl - Co/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - Co/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1- C6/-aikyl/-aminoskupinou, /Cl - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C3 - C8/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jedu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - Co/-alkoxyskupinou, /01 - Co/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - Co/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /C3 - C8/-cykloalkyl-//Cl - C4/-alkylovou/-skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - Có/-alkoxy skupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylthiosku pinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupi nou ;
    198 /C3 - C8/-cykloalkenyl-/C1 - C4/-alkylovou skupinu, » popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - Có/-alkoxyskupinou, C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//Cl - Co/-alkyl/-aminoskupinou, /C1 - Cá/-alkylthioskupinou, /01 - Cž/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou, /C1 - C6/-alkyIkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru , atomem bromu, atomem jodu, kyanoskupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, hydroxyskupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /Cl - Cé/-alkoxyskupinou, /C1 - C6/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C6/-alkyl/-aminoskupinou, /Cl - C6/-alkylthioskupinou, /C1 - C6/-alkylsulfonylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    á /C2 - C8/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /C3 - C8/-cykloalkyl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    199 //05 - 08/-cykloalkeny1/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxyskupinou, /C1 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    //03 - 03/-cykloalkyl-/01 - 03/-alkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    ’//05 - Cé/-cykloalkenyl-/C1 - C3/-alkyl/-karbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /01 - 08/-alkoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkvlaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alkyl/-aminoskupinou nebo /01 - C4/-alkylthioskupinou ;
    /02 - 08/-alkenylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /02 - 08/-alkinylkarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    200 /01 - C8/-alkylthiokar'oonylovou skupinu, r popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /02 - C8/-alkenylthiokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /C1 - 08/-alkylaminoskupinu a di-//C1 - C8/-alky 1/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    1-pyrrolidinylovou skupinu, morfolinoř-karbonylovou skupinu, piperidino-karbonylovou skupinu nebo 4-methylpiperazin-1-yl-karbonylovou skupinu, popřípadě substituované /C1 - C4/-alkylovou skupinou, /02 - Có/-alkenylovou skupinou, /01 - C4/-acylovou skupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou nebo fenylovou skupinou ; * /02 - C8/-alkenylaminokarbonylovou skupinu a di-//C1 - * Có/-alkenyl/-aminokarbonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    /01 - Có/-alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou
    201 atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou neoo fenylovou skupinou ;
    /Cl - C6/-alkenylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, atomem fluoru, hydroxylovou skupinou, /Cl - C4/-alkoxyskupinou, oxoskupinou nebo fenylovou skupinou ;
    nebo až pěti navzájem nezávislými zbytky R& substituovanou arylovou skupinu, arylkarbonylovou skupinu, aryl/thiokarbonylovou skupinu, /arylthio/karbonylovou skupinu, /arylthio/thiokarbonylovou skupinu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylaminokarbonylovou skupinu, /arylamino/thiokarbonylovou skupinu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, arylalkylovou skupinu, arylalkenylovou skupinu, arylalkinylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu, arylalkenylkarbonylovou skupinu, arylalkoxykarbonylovou skupinu, aryl/alky1thio/karbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat 1 až 5 uhlíkových atomů a r6 má výše uvedený význam,
    Z nebo až třemi navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou heteroarylovou skupinu, -heteroarylalkylovou skupinu, heteroarylalkenylovou skupinu, heteroarylalkylkarbonylovou skupinu, heteroarylalkenylkarbonylovou skupinu, heteroaryloxykarbonylovou skupinu; /heteroarylthio/karbonylovou skupinu, heteroarylaminokarbonylovou skupinu, heteroarylalkyloxykarbony lovou skupinu, heteroaryl/alkylthio/karbonylovou skupinu nebo heteroarylalkylaminokarbonylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek může vždy obsahovat
    202 až 3 uhlíkové atomy, ·* které jsou stejné nebo různé, nezávisle na sobě vodíkový atom. /01 - C8/-alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - C4/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, /01 - 04/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - 04/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /02 - 08/-alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, /01 - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - 04/-alky/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, /01 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - C4/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ; ' /03 - 08/-cykloaikylovou skupinu, * popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /01 - 04/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /01 - 04/-alkoxyskupinou, /01 - 04/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/alkyl/-aminoskupinou, /01 - C4/-alkylthioskupinou, /01 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /01 - C4/-alkyl203 « «
    » s
    R3
    R3 sulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    /03 - CS/-cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, merkaptoskupinou, /Cl - C4/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, /C1 - C4/-alkoxyskupinou, /C1 - C4/-alkylaminoskupinou, di-//C1 - C4/-alkyl/·
    -aminoskupinou, /Cl - C4/-alkylthioskupinou, /C1 - C4/-alkylsulfonylovou skupinou, /Cl ? C4/-alkylsulfinylovou skupinou, karboxylovou skupinou nebo karbamoylovou skupinou ;
    až pěti navzájem nezávislými zbytky R° substituovanou arylovou skupinV··., arylalkylovou skupinou, heteroarylovou skupinu? nebo heteroarylalkylovou skupinu, přičemž alkylový zbytek obsahuje vždy 1 až 3 uhlíkové atomy a R^ má výše uvedený význam, nebo také mohou k a R' neoo _5 značit část nasyceného nebo nenasyceného kara R bocyklického nebo heterocyklického kruhu se 3 až 3 uhlíkovými atomy, která popřípadě může být substituována atomem fluoru, atomem chloru, hydroxy lovou skupinou, aminoskupinou, /C1 - C6/-alkylovou skupinou, /C2 - C6./-alkenylovou skupinou, /C2 - Co/-alkinylovou skupinou, /C1 - C6/-acyloxyskupinou, benzoyloxyskupinou, /C1 - C6/-alkoxyskupinou, oxoskupinou, thioxoskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo fenylovou skupinou a
    X značí kyslíkový atom, atom síry, atom selenu nebo
    204 o nebo substituovaný dusíkový atom N-R , přičemž R může mít výše uvedený význam, s výjimkou sloučenin, ve kterých značí R3 a R^ soucas ně vodíkový atom a sloučenin, ve kterých značí R a R vodíkový atom a R3 a/nebo R^ aralkylovou skupinu a sloučenin, ve kterých X značí kyslíkový atom a R a R·3 vodíkový atom, pro výrobu léčiv pro aplikaci při onemocněních způsobených viry, obzvláště při onemocněních, způsobených HIV .
CS19921136A 1991-04-15 1992-04-14 ChinoxalinyŹ způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující CZ293825B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4112234 1991-04-15
DE19914142322 DE4142322A1 (de) 1991-12-20 1991-12-20 Chinoxaline, verfahren zu ihrer herstellung und ihreverwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ113692A3 true CZ113692A3 (en) 1993-01-13
CZ293825B6 CZ293825B6 (cs) 2004-08-18

Family

ID=25902841

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS19921136A CZ293825B6 (cs) 1991-04-15 1992-04-14 ChinoxalinyŹ způsob jejich výroby a jejich použití a farmaceutické prostředky tyto látky obsahující

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0509398B1 (cs)
JP (1) JP2718595B2 (cs)
KR (1) KR100245138B1 (cs)
AT (1) ATE205837T1 (cs)
AU (1) AU654178B2 (cs)
CA (1) CA2065985A1 (cs)
CZ (1) CZ293825B6 (cs)
DE (1) DE59209965D1 (cs)
DK (1) DK0509398T3 (cs)
ES (1) ES2164639T3 (cs)
HK (1) HK1011971A1 (cs)
HU (1) HU224439B1 (cs)
IE (1) IE921187A1 (cs)
IL (1) IL101583A (cs)
MX (1) MX9201760A (cs)
NZ (1) NZ242346A (cs)
PT (1) PT509398E (cs)
TW (1) TW207533B (cs)
ZA (1) ZA922722B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022309A1 (en) * 1992-04-23 1993-11-11 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 4-imidomethyl-1-[2'phenyl-2'oxoethyl-] piperidines as serotonin 5ht2-antagonists, their preparation and use in therapy
TW304945B (cs) * 1992-06-27 1997-05-11 Hoechst Ag
TW274550B (cs) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
DE4335438A1 (de) * 1993-10-18 1995-04-20 Bayer Ag 4-Cyanophenyliminoheterocyclen
DE4342024A1 (de) * 1993-12-09 1995-06-14 Hoechst Ag Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid
DE4344452A1 (de) * 1993-12-24 1995-06-29 Hoechst Ag Aza-4-iminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE4437406A1 (de) * 1994-10-19 1996-04-25 Hoechst Ag Chinoxaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19506742A1 (de) * 1995-02-27 1996-08-29 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalinen in Kombination mit Protease-Inhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
DE19613591A1 (de) * 1996-04-04 1997-10-09 Hoechst Ag Substituierte-Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE19703131A1 (de) * 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
FR2760237B1 (fr) * 1997-02-28 1999-04-16 Rhone Poulenc Rorer Sa Thiazolobenzoheterocycles, leur preparation et les medicaments les contenant
US6288075B1 (en) 1998-02-26 2001-09-11 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Thiazolo[5,4,3-ij]quinolines, preparation and medicines containing the same
DE69937603T2 (de) 1998-12-23 2008-10-23 Aventis Pharma Ltd., West Malling Dihydro-benzo(1,4)oxazine und tetrahydro-quinoxaline
DE10134721A1 (de) * 2001-07-17 2003-02-06 Bayer Ag Tetrahydrochinoxaline
WO2005018531A2 (fr) * 2003-08-26 2005-03-03 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Compositions pharmaceutiques, composes azo-heterocycliques et procedes de fabrication et d'utilisation correspondants
US7351709B2 (en) 2004-06-09 2008-04-01 Wyeth Estrogen receptor ligands
MX2008011779A (es) 2006-03-14 2008-09-25 Santen Pharma Co Ltd Derivado novedoso de 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina con actividad de union de receptor glucocorticoide.
JP5054996B2 (ja) * 2006-03-14 2012-10-24 参天製薬株式会社 グルココルチコイド受容体結合活性を有する新規１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン誘導体
AU2008255733B8 (en) 2007-05-29 2013-06-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Novel 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline derivative which has, as substituent, phenyl group having sulfonic acid ester structure or sulfonic acid amide structure introduced therein and has glucocorticoid receptor-binding activity
CN103242238B (zh) * 2013-05-10 2016-04-20 常州齐晖药业有限公司 一种芬苯达唑的制备方法
ES2955206T3 (es) 2013-07-15 2023-11-29 Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum Gesundheit & Umwelt Gmbh Derivados de espiroquinoxalina como inhibidores de la muerte celular regulada no apoptótica
TW201536760A (zh) * 2013-08-09 2015-10-01 參天製藥股份有限公司 ３，３－二甲基－３，４－二氫－１ｈ－喹啉－２－酮衍生物的製造方法及該製造方法的中間體
EP3217982A1 (en) 2014-11-10 2017-09-20 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE706623A (cs) * 1967-11-16 1968-04-01
US4032639A (en) * 1976-03-22 1977-06-28 American Home Products Corporation 2,3,4,4A-Tetrahydro-1H-pyrazino[1,2-a,]quinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof for relieving hypertension
EP0190105A3 (de) * 1985-01-31 1988-10-26 Ciba-Geigy Ag Herbizides Mittel
US4940708A (en) * 1986-10-30 1990-07-10 Pfizer Inc. 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts
US5318946A (en) * 1991-11-27 1994-06-07 American Cyanamid Company 2-(heteroaryloxyphenoxy)alkylsulfonates useful as herbicidal agents

Also Published As

Publication number Publication date
ZA922722B (en) 1992-11-25
EP0509398B1 (de) 2001-09-19
CZ293825B6 (cs) 2004-08-18
AU654178B2 (en) 1994-10-27
MX9201760A (es) 1992-10-01
IE921187A1 (en) 1992-10-21
AU1485392A (en) 1992-10-22
ATE205837T1 (de) 2001-10-15
HU224439B1 (hu) 2005-09-28
IL101583A0 (en) 1992-12-30
JPH05148243A (ja) 1993-06-15
TW207533B (cs) 1993-06-11
NZ242346A (en) 1994-12-22
EP0509398A1 (de) 1992-10-21
ES2164639T3 (es) 2002-03-01
KR920019761A (ko) 1992-11-19
PT509398E (pt) 2002-02-28
JP2718595B2 (ja) 1998-02-25
CA2065985A1 (en) 1992-10-16
HK1011971A1 (en) 1999-07-23
DE59209965D1 (de) 2002-10-17
IL101583A (en) 2000-07-16
HU9201288D0 (en) 1992-07-28
DK0509398T3 (da) 2002-01-14
HUT61004A (en) 1992-11-30
KR100245138B1 (ko) 2000-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ113692A3 (en) Quinoxalines, process of their preparation and their use
CA2407573C (en) Imidazopyridine derivatives
US9604980B2 (en) Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EP1957516B1 (en) Alfa-helix mimetics and method relating to the treatment of cancer stem cells
RU2638932C2 (ru) Индазольные ингибиторы сигнального пути wnt и их терапевтические применения
CA2629814C (en) Bisamide inhibitors of hedgehog signaling
KR101272263B1 (ko) 감염 방지제로서 사용되는8-메톡시-9ｈ-이소티아졸로［5,4-ｂ］퀴놀린-3,4-디온 및관련 화합물
ES2732230T3 (es) Compuestos que anulan el punto de control G2 del ciclo celular para una utilización en el tratamiento del cáncer
CN101790527A (zh) Rho激酶的苯并噻吩抑制剂
CA2913223A1 (en) Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2986930A1 (en) Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use
JPH11302173A (ja) ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
ES2911040T3 (es) Nuevos derivados de heteroaril amida como inhibidores selectivos de histona deacetilasa 1 y 2 (HDAC1/2)
CN107531683B (zh) Usp7抑制剂化合物及使用方法
TW201625620A (zh) 作為蛋白去乙醯酶抑制劑及雙蛋白去乙醯酶蛋白激酶抑制劑之雜環氧肟酸及其使用方法
PT2588457E (pt) Derivados de pirazoloquinolinas como inibidores de dna-pk
CN103327972A (zh) 取代的苯甲酰胺及其用途
US6369057B1 (en) Quinoxalines, processes for their preparation and their use
JP2021504314A (ja) Ｍｙｓｔファミリーヒストンアセチルトランスフェラーゼ阻害剤
TW200811151A (en) HSP90 inhibitors
WO2018214796A1 (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
CN104411311A (zh) 取代的苯甲酰胺及其用途
TW200944528A (en) Fused heterocyclic compound
DE4342024A1 (de) Kombinationspräparate, enthaltend ein Chinoxalin und ein Nukleosid
ES2804304T3 (es) Moduladores del receptor X hepático (LXR)

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060414