CZ101993A3

CZ101993A3 - Hydroxynaphthoate of 4-hydroxy-alpha 1-{£/6-(4-phenylbutoxy) hexyl/-amino|methyl}-1,3-benzenedimethanol, suitable for micronizing

Info

Publication number: CZ101993A3
Application number: CS931019A
Authority: CZ
Inventors: Steven Frederick Beach; David William Stuart Latham; Tony Gordon Roberts; Colin Brian Sidgwick
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1991-11-28
Publication date: 1994-01-19
Also published as: EP0639176B1; HK78997A; SK281095B6; EP0639176A1; FI118155B; IE914146A1; DE69122780T2; FI982081A0; ZA919401B; HU9301568D0; SG49741A1; US5380922A; HUT64219A; GR3022088T3; ATE144244T1; BG97767A; FI118203B; DE69122780D1; HU218205B; JP3375626B2

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká hydroxynaftoátu 4-hydroxy-alía^-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanolu, který je vhodný pro mikronisací a tím i pro použití v přístrojích, vytvářejících aerosol těchto látek pro perorální aplikaci.

Dosavadní stav techniky

V GB 2 140 800A se popisují deriváty fenethanolaminu, které mají selektivní stimulační působení na beta-2-adrenoreceptory. Tyto sloučeniny je možno použít například při léčení respiračních onemocnění, spojených s přechodným zúžením nebo blokováním dýchacích cest, jako jsou asthma a chronická bronchitis. V uvedeném patentovém spisu se specificky popisuje sloučenina A a její soli, přijatelné z fyziologického hlediska, zvláště (v příkladu 20) její hydroxynaftoát. Sloučenina A a její hydroxynaftoát jsou podle provedených zkoušek zvláště výhodnými látkami pro léčení uvedených onemocnění dýchacích cest.

Při léčbě nemocných, kteří trpí nemocemi dýchacích cest bylo zjištěno, že příslušné látky, stimulující beta-2-receptory je nejvhodnější podávat přímo v místě, kde má dojít k požadovanému účinku, a to inhalací nebo insuflací. Aby bylo možno účinnou látku podávat tímto způsobem, je nutné ji nejprve zpracovat na jemný prášek s vhodnou střední velikostí částic. Takový materiál se obvykle získává mikronisací, například při použití vysokoenergetických mlýnů.

Bylo zjištěno, že v případě, že se hydroxynaftoát sloučenina A připraví způsobem podle příkladu 20 v GB č.

140 800A, získají se krystaly, jejichž mikronizace na požadovanou velikost částic je velmi obtížná. Tyto krystaly lnou na stěny přívodního systému ve vysokoenergetickém mlýnu, hromadí se tam a nakonec mlýn zablokují. To brání účinné mikronisaci.

Vynález si klade za úkol navrhnout novou, snadno mikronisovatalnou formu hydroxynaftoátu sloučeniny A, tak, aby bylo možno překonat nevýhody, spojené s mikronisaci uvedené specifické krystalické formy.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří hydroxynaftoát (l-hydroxy-2-naftalenkarboxylát) 4-hydroxy-alfa^-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol ve formě sférických aglomerátů mikrokrystalů, které jsou volně sypné, drobivé a mikronisovatelné.

Bylo neočekávaně zjištěno, že nová forma hydroxynaftoátu sloučeniny A spojuje kulovitý tvar, sypnost a drobivost a je snadno mikronisovatelná na materiál, vhodný pro použití v lékových formách, které se podávají inhalací nebo insuflací.

Podstatu vynálezu tedy tvoří hydroxynaftoát sloučeniny A ve formě sférických nebo v podstatě sférických aglomerátů mikrokrystalů. Tato forma je tvořena tenkými destičkovitými krystalky, uspořádanými radiálně kolem středového jádra nebo dutiny. Tato forma má otevřenou strukturu, v níž je polymorfní forma hydroxynaftoátu sloučeniny A stejná jako v příkladu 20 GB 2 140 800 A. Forma podle vynálezu zahrnuje také spojení dvou nebo většího počtu sférických aglomerátů mikrokrystalů. Pojem sférický znamená jak kulovité útvary, tak útvary, blízké kulovitým formám. Může tedy jít také ' o eliptické (vejčité) útvary nebo například o útvary hruško vité.

Nová forma hydroxynaftoátu sloučeniny A musí být volné sypná. To znamená, že je možno ji volně přivádět do mlýna pro mikronisaci, například do vysokoenergetickáho kapalinového mlýna tak, aby bylo možno uskutečnit účinné snížení velikosti částic mikronisaci v průmyslovém měřítku. Fyzikální vlastnosti materiálu, které určují jeho sypnost, jsou sypná hmotnost, soudržnost, velikost částic a také jejich tvar a rovnoměrnost jejich velikosti.

Materiál, který má být volně sypný, by měl mít vysokou sypnou hmotnost, nízkou soudržnost a malé rozmezí distribuce velikosti částic. Aby bylo možno tyto požadavky splnit, je zvláště vhodný kulovitý tvar částic. Nová forma podle vynálezu tyto požadavky splňuje. Při postupech měření podle publikace R. L. Carr , Chemical Engineering, 1965,

163 - 168 má nová forma vysokou sypnou hmotnost na vzduchu, obvykle 0,2 až 0,5 a zvláště 0,3 až 0,4 gml nízkou soudržnost, s výhodou 0 až 20 % a zvláště 0 až 5 %, kulovitý tvar částic nebo tvar, blízký kulovitému tvaru a rovnoměrnou distribuci velikosti částic, jejímž ukazatelem je koeficient rovnoměrnosti, který je obvykle 1 až 20, s výhodou 1 až 5 a zvláště 3.

Výsledná nová forma má být drobivá. To znamená, že je možno ji snadno rozdrobit na částice s velikostí, vhodnou pro použití ve farmaceutických prostředcích, které se podá vají inhalací nebo insuflací.

Nová forma hydroxynaftoátu sloučeniny A musí být mikronisovatalná. To znamená# že musí být možné ji snadno rozdrobit za obvyklých podmínek při mikronisaci, například ve vysokoenergetickém mlýnu, na částice s velikostí, vhodnou pro svrchu uvedené použití.

Nová forma hydroxynaftoátu sloučeniny A má s výhodou střední průměr částic 70 až 300, zvláště 100 až 200 mikrometrů při měření laserovou difrakční metodou podle publikace T. Allen, Particle Size Measurement, 1981, 3. vydání. Distribuce velikosti částic, měřená pomocí sít je v rozmezí 10 až 2000, s výhodou 100 až 1000 mikrometrů, provádění této analýzy je rovněž popsáno ve svrchu uvedené Allenově publikaci.

Nová forma hydroxynaftoátu sloučeniny A má s výhodou _e 2 1 průměrný povrch 4 až 12 a zvláště 6 až 10 m g při měření metodou na bázi adsorpca dusíku podle publikace Brunnauer, Emmett and Teller (BET), S. Lowell a J. E. Shield, Powder Surface Area and Porosity, 1984, 2. vydání.

Běžné znalosti, týkající se mletí prášků předpokládají, že pro optimální sypnost by měl být materiál tvořen velkými částicemi s nízkým povrchem. Bylo však neočekávaně zjištěno, že v případě výhodného hydroxynaftoátu sloučeniny A je nová forma tvořena velkými částicemi s velkým povrchem a přesto je lépe sypná než známá forma z příkladu 20 GB 2 140 800 A, která je tvořena velkými částicemi s malým povrchem. Toto zjištění tedy neodpovídá běžným znalostem. Odborník by nepředpokládal, že nová forma hydroxynaftoátu sloučeniny A by mohla mít při velkém povrchu lepší sypnost než známá forma.

Dalšími výhodnými fyzikálními vlastnostmi nové formy hydroxynaftoátu sloučeniny A jsou malá stlačitelnost a po5 měrně malý násypný úhel. Tyto pojmy byly rovněž definovány v publikaci R. L. Carr, Chemical Engineering, 1965, 163 až 163 včetně způsobů svého měření. Nová forma má s výhodou

- násypný úhel 25 až 50, zvláště 40 až 50° a stlačitelnost 5 až 25, zvláště 3 až 20 %.

Nová forma hydroxynaftoátu sloučeniny A dovoluje účinnou mikronisaci této látky v průmyslovém měřítku. Podstatu vynálezu tedy tvoří také způsob mikronisace této látky, který spočívá v tom, že se hydroxynaftoát sloučeniny A ve formě sférických aglomerátů mikrokrystalů, které jsou volně sypné, drobivé a mikronisovatelné přivádí do mikronisačního zařízení, kde se mikronisuje a mikronisovaný materiál se oddělí.

S výhodou se nová forma hydroxynaftoátu sloučeniny A mikronisuje tak dlouho, až má získaný materiál velikost částic, vhodnou pro použití ve farmaceutických lékových formách, vhodných pro podání inhalací nebo insuflací. Vhodná velikost částic pro toto použití je 1 až 10, s výhodou 1 až 5 mikrometrů.

Novou formu hydroxynaftoátu sloučeniny A je možno připravit jakýmkoliv vhodným způsobem. Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby hydroxynaftoátu sloučeniny A ve formě sférických aglomerátů mikrokrystalů, které jsou volně sypné, drobivé a mikronisovatelné, tento způsob spočívá v tom, že se smísí organický roztok hydroxynaftoátu sloučeniny A nebo roztok ve směsi vody a organického rozpouštědla s organickým rozpouštědlem nebo se směsí vody a organického rozpouštědla s nižší teplotou, než jakou má roztok za vzniku sférických aglomerátů mikrokrystalků hydroxynaftoátu sloučeniny A s následnou isolací produktu.

Pro jednoduchost a srozumitelnost bude dále organický roztok nové látky nebo její roztok ve směsi vody a organického rozpouštědla označován jako teplý a organická rozpouštědlo nebo směs vody a organického rozpouštědla s nižší teplotou bude dále uváděna jako studená, přičemž jde o relativní a nikoliv absolutní pojmy.

Vznik velkých sférických forem krystalického materiálu při svrchu uvedené krystalizaci je velmi neobvyklý a neočekávaný. Krystalizace je od svého počátku poměrně rychlá. Při takové rychlé krystalizaci však obvykle vznikají jemné krystalické sraženiny s malými částicemi.

Při provádění svrchu uvedeného postupu může směs vody a organického rozpouštědla obsahovat až 10 % objemových vody. S výhodou se však užívá teplý organický roztok a chladné organické rozpouštědlo.

Organické rozpouštědlo, které se užívá v teplém roztoku má obvykle teplotu varu za atmosférického tlaku 40 až 150, zvláště 60 až 120 °C. Hydroxynaftoát sloučeniny A měl být za studená v tomto rozpouštědle jen málo rozpustný nebo nerozpustný, avšak za tepla by v rozpouštědle měl být rozpustný. Rozpouštědla, vhodná pro použití v teplém roztoku jsou alkylalkoholy o 1 až 4 atomech uhlíku, jako metha nol, ethanol a isopropanol,.alkylathery o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methyl-terc.butylether a alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku, jako ethylacetát. Zvláště výhodném pro toto použití alkylalkohol, zvláště methanol, ethanol nebo isopropanol, nejvýhodnější je methanol.

Ve všech případech může být teplý organický roztok nebo teplý roztok va směsi vody a organického rozpouštědla tvořen jedním organickým rozpouštědlm nebo může obsahovat směs organických rozpouštědel.

Organické rozpouštědlo, použité v chladném organickém rozpouštědla nebo jeho směsi s vodou by mělo být mísitelné s organickým rozpouštědlem v teplém roztoku. Jeho teplota mrznutí by měla být v rozmezí -150 až -20, s výhodou -130 až -50 °C. Hydroxynaftoát sloučeniny A by měl být málo rozpustný nebo nerozpustný v tomto rozpouštědle za studená. Vhodným rozpouštědlem pro chladný roztok je například alkylalkohol o 1 až 4 atomech uhlíku jako methanol, ethanol a isopropanol, alkylethery o 1 až 4 atomech uhlíku, jako methylterc.butylether a alkylestery o 1 až 4 atomech uhlíku, například athylacetát. Ve zvláště výhodném provedení je organickým rozpouštědlem v chladném rozpouštědle nebo ve směsi vody a chladného rozpouštědla alkylalkohol, zvláště metha nol, ethanol nebo isopropanol, nejvýhodnějším rozpouštědlem je isopropanol.

Ve všech svrchu uvedených případech může být chladné rozpouštědlo nebo chladná směs vody a rozpouštědla tvořena jediným rozpouštědlem nebo směsí rozpouštědel.

Pod pojmem '‘teplý roztok a chladné” rozpouštědlo se rozumí taková vzájemná teplota, která umožní rychlou krystalizaci hydroxynaftoátu sloučeniny A tak, aby došlo ke tvorbě sférických aglomerátů mikrokrystalů. Použitá teplota závisí do značné míry na volbě rozpouštědle nebo rozpouštědel. Teplota teplého organického roztoku nebo teplé směsi vody a organického rozpouštědla se pohybuje v rozmezí 30 až 80, zvláště 40 až 70 °C. Teplota chladného organického rozpouštědla, nebo chladné směsi vody a organického rozpouštědla se pohybuje v rozmezí -35 až 15, zvláště -25 až 10 °C.

Teplý organický roztok nebo teplá směs vody a organického roztoku se smísí tak, že se teplý roztok přidá k chladnému organickému rozpouštědlu nebo chladné směsi vody a organického rozpouštědla nebo obráceně. S výhodou se postupuje tak, že se teplý roztok přidá k chladnému organickému rozpouštědlu nebo k chladné směsi vody a organického rozpouštědla.

V průběhu tohoto míšení je výhodné udržovat teplotu výsledné směsi teplého roztoku a chladného rozpouštědla na hodnotě nižší než 20 °C, s výhodou -10 až 20 a zvláště 0 až 20 °C. Směs se na této teplotě udržuje tak dlouho, až veškerý nebo téměř veškerý hydroxynaftoát sloučeniny A vykrystalizuje ve formě sférických aglomerátů mikrokrystalů. Tato krystalizace může trvat například 10 až 120 minut, obvykle 20 až 90 minut.

Hydroxynaftoát sloučeniny A je možno rozpustit v teplém organickém roztoku nebo v teplé směsi vody a organického rozpouštědla. Je také možno vytvořit sůl in šitu tak, že se rozpustí odděleně sloučenina A a l-hydroxy-2-naftoové kyseliny v teplém roztoku.

Výchozí látku, tj. sloučeninu A nebo její hydroxynaftoát je možno připravit způsobem, který byl popsán v GB 2 140 800 A.

Po vytvoření je možno sférické aglomeráty mikrokrystalů oddělit jakýmkoliv vhodným postupem, například filtra cí.

í-íová forma hydroxynaftoátu sloučeniny A, způsob její výroby a její mikronisace budou dála popsány v souvislosti s přiloženými výkresy.

Popis výkresů

Na obr. 1 je znázorněna mikrofotografie v elektrono' vém mikroskopu, jde o známou krystalickou formu hydroxynaftoátu sloučeniny A, tato látka byla získána podle dále uvedeného srovnávacího příkladu.

Na obr. 2 je znázorněna mikrofotografie v elektronovém mikroskopu, běží o novou formu hydroxynaftoátu sloučeniny A , získanou podle dále uvedeného příkladu 8. Na obr.

je rovněž znázorněn povrch sférického aglomerátu, získaného uvedeným způsobem.

Příklady provedení vynálezu

A) Příprava hydroxynaftoátu sloučeniny A

Srovnávací příklad

4-hydroxy-alfa^-///S-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/ -1,3-benzandimethanol (sloučenina A) se rozpustí v teplém isopropanoíu s teplotou do 60 °C. Pak se přidá roztok jednoho ekvivalentu kyseliny l-hydroxy-2-naftoové v isopropanolu s teplotou 70 °C. Směs se nechá zchladnout v průběhu 2 hodin na teplotu přibližně 40 °C, naočkuje se krystalickým materiálem a pak sa v průběhu přibližně 2 hodin dále chladí až na 5 ~C. Vzniklý pevný produkt sa oddělí filtrací, promyje se chladným isopropanolem a pak se suší ve vakuu. Mikrofotografie tohoto produktu v elektronovém mikroskopu je znázorněna na obr. 1.

Příklad 1

Isopropanol s teplotou přibližně -15 °c sa rychle přidá k roztoku hydroxynaftoátu sloučeniny A v teplém isopropanolu s teplotou přibližně 65 °C. Výsledná suspenze se nechá 1 hodinu stát při teplotě přibližně 5 °C, pak sa vzniklý produkt odfiltruje, promyjs se chladným isopropanolem a suší ve vakuu při teplotě 50 °C.

Příklad 2

Isopropanol s teplotou přibližně -15°C se rychle přidá k roztoku hydroxynaftoátu sloučeniny A v methanolu s teplotou přibližně 40 °C. Výsledná suspenze se nechá jednu hodinu stát při teplotě přibližně 5 °C, pak se výsledný produkt odfiltruje, promyje se chladným isopropanolem a suší ve vakuu při teplotě 50 °C,

Příklad 3

4,63 kg sloučeniny A a 2,10 kg kyseliny 1-hydroxy-2-naftoové sa rozpustí v methanolu s teplotou přibližně 60 °C. Roztok se přidá k isopropanolu s teplotou přibližně 5 °C. V průběhu přidávání se teplota směsi nechá stoupnout až na 15 °C a pak se udržuje na teplotě 15 + 2 °C ještě 30 minut, po této době se výsledný produkt odfiltruje, promyje se chladným isopropanolem a suší ve vakuu při teplotě 40 °C.

Příklad 4

Směs 12,4 kg sloučeniny A a 5,6 kg kyseliny 1-hydroxy-2-naftoové v methanolu s teplotou 57 + 3 °c se přidá k isopropanolu s teplotou nižší než 15 °C, popřípadě obsahujícímu až 6 % objemových vody. V průběhu přidávání se teplota směsi udržuje na hodnotě do 15 až 20 °C. Výsledná suspenze se míchá přibližně 1 hodinu při teplotě přibližně 20 °C. Pev. ný podíl se pak odfiltruje, promyje se chladným isopropanolem a suší ve vakuu při teplotě přibližně 40 °C.

Příklad 5

Roztok hydroxynaftoátu sloučeniny A v 9,5 objemech isopropanolu s teplotou přibližně 70 °C se v průběhu 8 minut přidá k 25 objemům terc.butylmethyletheru s teplotou 5 až 10 °C za stálého míchání v atmosféře dusíku. Směs se nechá stát přibližně 30 minut při teplotě přibližně 5 °C, pak se pevný podíl odfiltruje, promyje se chladným isopropanolem a suší. Získaný produkt má teplotu tání 121,5 až 137,5 °C.

Příklad 6

Hydroxynaftoát sloučeniny A sa rozpustí pod dusíkem v 9,5 objemech isopropanolu s teplotou 75 °C a roztok se za míchání nechá pomalu zchladnout na 57 °C. Pak sa přidá 14 objemů isopropanolu s teplotou -30 °C, teplota výsledné směsi je přibližně 17 °C. Po přibližně 4 hodinách se pevný produkt odfiltruje, promyje se chladným isopropanolem a pak se suší ve vakuu.

Příklad 7

Roztok sloučeniny A a jednoho ekvivalentu 1-hydroxy-2-naftoové kyseliny v 5,3 objemech methanolu s teplotou přibližně 60 °C se v průběhu 1 minuty přidá za míchání k 11,6 objemům isopropanolu s teplotou -10 °C a směs se míchá

1,5 hodiny při teplotě 0 až 5 °C. Pak se pevný produkt oddělí filtrací, promyje se chladným isopropanolem, načež se suší ve vakuu.

Příklad 8

Roztok sloučeniny .A a jednoho ekvivalentu kyseliny l-hydroxy-2-naftoové v 5,6 objemech methanolu s teplotou 60 °C se přidá v průběhu přibližně půl hodiny k chladnému isopropanolu. V průběhu míšení se teplota směsí udržuje v rozmezí 12 až 17 °C. Pak se směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě 15 °C, načež se pevný produkt odfiltruje. Filtrační koláč se promyje chladným isopropanolem a pak se suší ve vakuu při teplotě 40 °C.

Mikrofotografie takto získaného produktu je znázorněna na obr. 2. Mikrokrystalická povaha této nové formy je zřejmá z té části obr. 2, na níž je znázorněn povrch jednoho ze sférických aglomerátů, získaných svrchu uvedeným způsobem.

B) Fyzikální vlastnosti dvou forem hydroxynaftoátu sloučeniny A

V následující tabulce je uvedeno srovnání fyzikálních vlastností známé formy hydroxynaftoátu sloučeniny A, připraveného podle svrchu uvedeného srovnávacího příkladu a fyzikálních vlastností nové formy tohoto hydroxynaftoátu, připravené způsobem, popsaným v příkladu 8.

Tabulka

fyzikální vlastnost	srovnávací příklad	příklad
sypná hmotnost (gml	0,16	0,30
stlačitelnost (%)	40	9,0
soudržnost (%)	32	1/3
násypný úhel °	65	41
střední průměr částic ( (analýza pomocí laseru)	/Um) 2 6	156
. 2-1 povrch m g	1,9	9,6
(analýza BET)

C) Mikronisace dvou forem hydroxynaftoátu sloučeniny A

Mikronisace byla prováděna ve vysokoenergetickém kapalinovém mikronisačním zařízení známého typu, příklady jsou popsány v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences 1935, 17. vydání, str. 1588. V průběhu mikronisace procházela sloučenina zásobníkem a pak byla přenášena pomocí difuseru proudem vzduchu do cyklonu, kde byly krystalky drceny střihovým namáháním a vzájemnými nárazy krystalků v důsledku proudu vzduchu. Mikronisovaná látka pak padala směrem dolů do zásobníku, příliš jemné částice byly odsávány a zachycovány ve vacích, obdobných vaků ve vysavači.

i) Mikronisace srovnávacího materiálu

V průběhu mikronisace srovnávacího materiálu docházelo na stěnách difuseru ke tvorbě voskovitého povlaku, tvořeného částicemi zpracovávané sloučeniny. V důsledku toho došlo k zablokování zařízení a zastavení celého postupu v průběhu několika minut.

ii) í-likronisaca materiálu z příkladu 6

V průběhu mikronisace tohoto materiálu procházel materiál ze zásobníku bez potíží přes difuser do cyklonu.

V difuseru se neusazoval žádný voskovitý materiál v průběhu 20 minut provádění postupu.

Claims

PATENTOV É NÁROKY

1. Hydroxynaftoát 4-hydroxy-alfa¹-///6-(4-fanylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanolu ve formě sférických aglomerátů mikrokrystalků, které jsou volně sypné, drobivé a mikronisovatelné.
2. Hydroxynaftoát podle nároku 1, jehož sférické aglomeráty mikrokrystalků mají střední průměr částic 70 až 300, s výhodou 100 až 200 mikrometrů.
3. Hydroxynaftoát podle nároku 1 nebo 2, jehož sférické aglomeráty mikrokrystalků mají povrche 4 až 12, s výhodou 6 až 10 m^g”^.
4. Hydroxynaftoát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, jehož sférické aglomeráty mikrokrystalků mají distribuci průměru částic 100 až 1000 mikrometrů,
5. Hydroxynaftoát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, jehož sférická aglomeráty mikrokrystalků mají sypnou hustotu na vzduchu 0,2 až 0,5/ s výhodou 0,3 až 0,4 gml^.
6. Hydroxynaftoát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, jehož sférické aglomeráty mikrokrystalků mají soudržnost 0 až 20, s výhodou 0 až 5 %.
7. Hydroxynaftoát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, jehož sférické aglomeráty mikrokrystalků mají koeficient rovnoměrnosti 1 až 5, s výhodou 3.
8. Hydroxynaftoát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, jehož sférická aglomeráty mikrokrystalků mají násypný úhel 25 až 50, s výhodou 40 až 50°.
9. Hydroxynaftoát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8, jehož sférické aglomeráty mikrokrystalků mají stlačitelnost 5 až 25/ s výhodou 8 až 20 %.
10. Hydroxynaftoát podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9, jehož sférická aglomeráty mikrokrystalků jsou tvořeny jemnými krystalickými destičkami, uspořádanými kolem středového jádra nebo dutiny.
11. Způsob mikronisace hydroxynaftoátu 4-hydroxy-alfa^-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanolu, vyznačující se tím,že se hydroxynaftoát 4-hydroxy-alfa^-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanol ve formě sférických aglomerátů mikrokrystalků, které jsou volně sypné, drobivé a mikronisovatelné přivádí do mikronisačního zařízení, kde se hydroxynaftoát mikronisuje a získaný mikronisovaný materiál se izoluje.
12. Způsob výroby hydroxynaftoátu 4-hydroxy-alfa^-///6-(4-fenylbutoxy)hexyl/amino/methyl/-l,3-benzendimethanolu ve formě sférických aglomerátů mikrokrystalků, které jsou volně sypné, drobivé a mikronisaovatelné, vyznačující se tím, že se smísí roztok hydroxynaftoátu v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla s organickým rozpouštědlem nebo se směsí vody a organického rozpouštědla s teplotou nižší, než má svrchu uvedený roztok, za vzniku sférických aglomerátů mikrokrystal ků hydroxynaftoátu.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se t í m, že se smísí teplý roztok hydroxynaftoátu v organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla s chladným organickým rozpouštědlem nebo smě17 sí vody a organického rozpouštědla za vzniku sférických aglomerátů mikrokrystalků hydroxynaftoátu, které se pak izolují.
14. Způsob podle nároku 13, vyznač u j ící s e t í m, že se smísí .teplý roztok hydroxynaftoátu v organickém rozpouštědle s chladným organickým rozpouštědlem za vzniku sférických aglomerátů mikrokrystalků hydroxynaftoátu.
15. Způsob podle nároku 13 nebo 14, vyznačující se tím , že organické rozpouštědlo, užité v teplém organickém roztoku nebo teplé směsi vody a organického rozpouštědla má za atmosferického tlaku teplotu varu 40 až 150, s výhodou 60 až 120 °C.
16. Způsob podle nároku 15, vyznačuj ící se t í m , že se jako organické rozpouštědlo užije alkylalkohol o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylether o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylester o 1 až 4 atomech uhlíku.
17. Způsob podle nároku 16, vyznačuj ící se t í m , že se jako organické rozpouštědlo užije alkylalkohol o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methanol, ethanol nebo isopropanol a zvláště methanol.
18. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 17, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo, ušité jako chladné organická rozpouštědlo nebo v chladné směsi vody a organického rozpouštědla má teplotu v rozmezí -150 až -20, s výhodou -130 až -50 °C.
19. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící se t í m, že se jako organické rozpouštědlo užije alkyl18 alkohol o 1 až 4 atomech uhlíku, alkylether o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylester o 1 až 4 atomech uhlíku.
20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící s a tím, že sa jako organické rozpouštědlo užije alkylalkohol o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methanol, ethanol nebo isopropanol a zvláště isopropanol.
21. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 20, vyznačující se tím, že se teplota teplého organického roztoku nebo teplého roztoku ve směsi vody a organického rozpouštědla pohybuje v rozmezí 30 až 80, s výhodou 40 až 70 °C.
22. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 21, vyznačující se tím, že se teplota chladného organického rozpouštědla nebo chladné směsi vody a organického rozpouštědla pohybuje v rozmezí -35 až +15, s výhodou -25 až +10 °C.
23. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 22, vyznačující se tím , že se v průběhu míšení teplého organického roztoku nebo teplého roztoku hydroxynaftoátu ve směsi vody a organického rozpouštědla s chladným organickým rozpouštědlem nebo chladnou směsí vody a aorganického rozpouštědla teplota směsi udržuje pod +20 °C, s výhodou v rozmezí -10 až +20 °C a zvláště 0 až +20 °C.
24. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 13 až 23, vyznačující se tím, že se užije teplý roztok hydroxynaftoátu v organickém rozpouštědle nebo směsi vody a organického rozpouštědla, připravený smísením kyseliny l-hydroxy-2-naftoové a 4-hydroxy-alfa^-///5-(4-fenylbutoxy)-hexy/amino/methyl/-l,3-benzandimethanolu v teplém organickém rozpouštědle nebo směsi vody a organického rozpouštědla.
25. Použití hydroxynařtoátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 k přípravě mikronisovaného hydroxynařtoátu.

25. Použití podle nároku 25 pro přípravu mikronisovaného hydroxynařtoátu s rozmezím velikosti částic, vhodným pro farmaceutické lékové formy, určené pro podávání inhalací nebo insuflací.
27. Použití podle nároků 25 nebo 26, při němž se mikronisace provádí ve vysokoenergetickém kapalinovém mlýnu.

Zastupuje: