CS85191A3 - Inclusion complex of n-ethoxycarbonyl-3-morfolinosyd-nonimin and its salt with derivative of cyclodextrin - Google Patents

Description

1

JUDr.Petr KALEN»advokát

Inkluzní komplex- N-ethoxykarbonyl-3-morf oli nosy dno nimi nu"jeho sůl s derivátem cyklodextrinu i/i <>· >:· ý.;

Oblast techniky

Vynález se týká nových inkluzních komplexů N.-ethoxykarbonyl- 3-morfolinosyfcioniminu /Molsidomin/ a jeho solí s deriváty cýk-lodextrinu, jako jsou heptakis-2,6-Q-dimethyl- /3 -cyklodextrin/Dimeb/, hydroxypropyl- β-cyklodextrin nebo -cyklodextrin.nebo β -cyklodextrin, způsobu jejich přípravy a farmaceutickýchprostředků, které- je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Molsidomin je antianginickou a antiischemickou slouče-ninou, které se ve velké míre používá k prevenci a i ošetřo-vání angíny pectoris. Jeho výhodou ve srovnání s organickýmidusičnany je skutečnost, že- působí déle a má méně vedlejšíchúčinků, není. návykový a zřídka navozuje bolest hlavy a v pří-padě navození je tato bolest hlavy menší. Také je známé jeho ' působení antiarythmické, fibrinolysníogrcgo&amp;ní-se zře ťeXem ♦ no krovní dootňěkvra snižující krevní tlakA^

Molsidomin j'e zpravidla ve formě tablet, obsahujících 2,4 /zpravidla/ a 8 mg /prodloužené působení/ účinné látky o-značove.né jako Corvaton /společnosti Casell-a, Riedel/, Morial/spol^enosti Takeda Ltd/. Prostředek s prodlouženou účinnostíobsahuje účinnou- látku mikrozapouzdřenou a používající spe-ciálního vosku v poměru 1 : 4, čímž se zajistí účinná kon-centrace v plasmě po dobu 12 hodin. - Molsidomin je poměrně obstojně rozpustný ve vodě /18 mg/ ml· ’ při teplotě 25 °C/-, a je stálý ve vodě při hodno/t£££h pH 5 až 7. Stupen rychlosti desorpce v žaludku a ve střevním traktu není dán/ jeho rozpustností. Orální prostředky., obsa- hující 2 mg účinné látky, jsou účinné po dobu tří až pěti ho- din. Maximální koncentrace v krvi lze dosáhnout v průběhu

půlhodiny až jedné hodiny» Účinná látka se obstojně absorbuj&amp;·,· , v celém zažívacím traktu a její biologická dostupnost je dos-tatečná, Antianginální prostředky pro preventivní účely se ií r v s výhodou formulují s řízeným uvolňováním účinné látky» To | . zajištuje'prodlouženou a-řízenou rěsorpci léčiva a dlouhodo-bou účinnou koncentraci v krevní plasmě. Vedlejší účinky semohou značně snížit eliminací příliš vysoké toxické koncen-trace v plasmě.

Obzvláště výhodné jsou transdermální prostředky s ří- V / zeným uvolňováním íučinné látky.

Kesorpce' účinné látky pokožkou závisí na jejích fyzikál-ně chemických vlastnostech a na lipoidní rozpustností a zvláš-tě na použitém prostředku.

Molsidomin se sám o sobě resorbuje pomalu a v malé míre:pokožkou a jeho biologická dostupnost je toliko 4 %, a protose používá činidel, která jeho rěsorpci podporují.

Evropský patentový spis spo^nosti Takeda Company číslo'127468 popisuje perkutánně obstojně resorbovatelné Molsido- minové prostředky, které obsahují speciální činidlo podporu-jící penetraci a sestávající ze dvou složek^ jde o směs pro-pylenglykolu obsahující 10 % kyseliny olejové. ftíechanismus vynikající biologické dostupnosti 95 % můžebýt následující: olejová kyselina jakožto složka modifikujepermeabilitu ochranné vrstvy pokožky /stratům corneum/ roz-pouštěním bariérových lipoidních složek pokožky. Proto sepak Molsidomin dobře resorbuje modifikovaným stratům corneum.

Uvádí se, že resorpce Malsidominu a propylenglykolu jepodobná, že tedy dochází k rěsorpci podobného množství, cožznamená, že se resorbuje pouze. Mosidomin rozpuštěný v propy-lenglykolu.

Zjistilo se, že se účinek Molsidomiňu nebo jeho solí mů-že. zpomalovat, komplexováním s heptakis-2,6-0-dimethyl- fy -cyk-lodextrinem, s hydroxypcropyl- -cyklodextrinem nebo s -cyk- - 3 - loďextrinem nebo s /^-cyklodextrinem.

Vynález se. tedy týká inkluzních komplexů N-ethoxykarbo-nyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho solí, vytvořených s hep-.takis-2,.6-0^dimethyl- β -cyklodextrinemrs hydroxypropyl- β -cyklodextrinem nebo s· -cyklodextrinem nebo s ^"-cyklodex-trinem.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou inklu2ní komplexy obsahující1 až 40 mol, s výhodou 2 až 4 mol shora uvedených derivátůdextrihu, tedy heptakis-2,6-0-dimethyl- 0 -cyklodextrinu,hydroxypropyl- /^-cyklodextrinu nebo fa -cyklodextrinu nebo ^Τ'-cyklodextrinu na 1 mol K-ethoxykarbonyl-3-morfolinosyd-noniminu.

Inkluzní komplexy podle vynálezu se mohou připravovat’tak, že se nechává reagovat N-ethoxykarbonyl-3-morfolino-sydnonimin nebo jeho soli v rozpouštědle.· s vybranými deri-váty cyklodextrinu . a komplex se popřípadě získá.z roztokudehydratací.: ' '

Jakožto rozpouštědla se může používat vody a/nebo or-ganických rozpouštědel, mísitelných s vodou, jako jsou na-příklad', alkanoly s 1 až 3 atomy uhlíku, jako s výhodou etha-nol. ^omplexy se podle vynálezu z roztoku mohou získat, lyo-fylizací nebo vakuovým sušením. , Komplexy podle vynálezu se také mohou připravovat vyoo-feeene-i ggtiikým mletí»· složek, ^ak je popsáno' v madarském pa-tentovém spise číslo T 52366'-.

Komplexů podle vynálezu se může používat v terapii na-příklad ve formě tablet, pelet, mikrokapslímastí, vstřiko-vatelných roztoků, kapek, infuzních- roztoků, s výhodou všakve formě jedné tablety nebo mikrokapsle na den. Dávke ihkluzních komplexů podle vynálezu se mění v zá- - 4 - vislosti na věku, na tělesné hmotnosti a na stavu ošetřované-ho;, na způsobu podávání, na počtu podání a na podobných fak-torech á je »v oboru 6 až 50 mg na jednotku tělesné hmotnostia denji s výhodou 10 až 20 mg na jednotku tělesné hmotnosti aden.

Zpožďované působení převládá zvláště v případě podává-ní farmaceutického prostředku ve formě jedné tablety na den,mikrokapsle nebo masti, vhodné pro případné perkutánní podá-vání. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravujío sobě známým způsobem. Pomocnými látkami a nosiči jsou lát-ky běžně používané při výrobě prostředků farmaceutických. t v

Komplexní vzájemné působení v roztoku se může objasňo-vat membránovou permeační zkouškou.

Celofánová membrána typu Visking /střední průměr pórů2,4 nm/ se používá při zkoušce. Vodné roztoky Molsidominu okoncentraci 1 a 2 mg/ml se vnesou do donorové buňky, zatím-'co destilovaná voda se vnese do receptorové části membráno-rého permeačního zařízeni. Roztoky se míchají magnet i cky&amp;krv- a ponechají se o teplotě 37 - 1 °C. Ve vhodných časo-vých intervalech se. vzorky pipetují z receptorových roz.foků a UV-spektrometrií se měří koncentrace Mosidominu přešlého,permeací z donorové buňky do vodného prostředí. Zkouška seopakuje v přítomnosti různých cyklodextrinů za různých kon-centrací v donorové buňce.

Doba, potřebná pro difúzi 59 % Molsidominu /T 50 %/je uvedena v tabulce I.

Tabulka I

Difuzní poločas /T 50 %/ Molsidominu v přítomnosti ;cýklodex·trinů T 50 %./hodiny/·

Molsidomxn samotný 1,0 + /JCD 20 mg/ml 1,5 +DIMEB 25 mg/1 1 ,3 50 mg/1 1,8 100 mg/1 2,4 - 5 - + HP β CD 50 mg/1 1,5 100 mg/1 2,0

Rychlost permeace Molsidominu se může podstatně snížit, cožnaznačuje, podstatné .vzájemné. působení mezi Molsidpminem azkoušenými cyklodextriny.

Pouze volná /nezkomplexovaná/ droga může volně prochá-zet' používanou membránou. Koncentrace volné drogy závisí nahodnotě konstanty stálosti komplexu* Cím je menší konstanta stability komplexu, tím je většíkoncentrace volné drogy dostupná pro permeaci. Na druhé stra-ně, pokud je komplex velmijstálý nebo je.koncentrace cyklo-dextrinu dostatečně vysoká /je obsažen ve velkém nábytku/,tím je disociační rovnováha komplexu utužena směrem ke kom-plexaci a difúzi se značně brání. Získané výsledky dokládajíprincip řízení /pozdrženého., modifikovaného/ profilu uvol-ňování Mc^idominu prostupu semipermeabilní membránou za vy-tváření polymeru prostřednictvím cyklodextrinové komplexa-ce podle vynálezu.

Vynález blíže objasňují následující příklady praktické-ho provedení, které však vynález nijak neomezují. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1

Molsidomin-Dimebový komplex·, připravený lyofilizací

Rozpustí se 7 g' Dimebu. /5 mmol, obsah vlhkosti 2 %/ve 100 ml destilované vody a ve vzniklém roztoku se rozpus-tí 0,4 g Molsidominu, Získaný homogenní roztok se vymražujea.dehydratuje se lyofilizací, přičemž'se dbá, aby byl v prů-běhu procesu roztok vystavován co možná nejméně působenísvětla. Je výhodné zabalit nádobu v průběhu rozpouštění dočerného papíru. Získaný produkt je lehký, volný prášek aobsah účinné látky, stanovený spektrofotometricky, odpovídá - 6 - + 0,4 %. Το odpovídá molárnímu poměru láolsidomin :meb 1 : 3. íDi- £ £ 'i* I/; ^kóuška dokládající skutečné vytvoření komplexu: Diferen-ciální snímané křivky /DSC/ vykazují charakteristické rozdílymezi' fyzikální směsí, a lyofilizoyaným.komplexem DIMEB. . DSC / křivky mechanických směsí a komplexu probíhají rozdílně,v případě směsí vykazují ostrý endotermický pík při 140 až; 142-°C‘, dokládající tání Molsidominu, zatímco křivka komple-xu vykazuje při této teplotě ostrý exotermický pík. Lze tovysvětlit reakčním teplem navozeným chemickým rozkladem kom-plexu.

Rentgenová difraktomerie: Rentgenový difraktometrický obra-zec prozrazuje amorfní strukturu komplexu, zatímco strukturaobou jednotlivých složek je krystalická. Vytvořením inkluzní-ho komplexu tedy vznikl nový typ pevného stavu struktury. NMR.studie dokládá, Že. ethoxykarbonylová Část Molsi-'dominové molekuly je umístěna uvnitř dutiny DXMSB. To je ob-jasněno chemickými posuny / /\/Γ /, jelikož stupeň chemickýchposunů indikuje způsob inkluze v roztoku. Nejvýražnější hod-nota se' vztahuje': k části hostující molekuly,· která je včleně-na dd cyklodextrinové dutiny. = -2,2 - + 1 ,3 pprn se může měřit se zřetelem na ethoxykarbonylovou část., zatím-co se žádné chemické posuny nemohou měřit, na morfolinové částihostující molekuly. jí) £

4T iy Příklad 2 Příprava komplexu Molpidomin-Dimeb rozprašovacím sušením

Rozpustí se 14 g Dimebu /1 0 mmol, Obsah vlhkosti 2 %/a 1,2 g Molsidominu /5 mmol/ ve 180 ml vody destilované zapůsobení ultrazvukových vln. Získaný homogenní roztok sesuší rozprašováním, přičemž teplota vstupujícího vzduchu je 125 °C a vystupujícího vzduchu 92 °G. Při zpracování roz-toku se nádoba, obsahující roztok, chrání před světlem a

- 7 - obsah nádoby se stále míchá. Získá se 1.0 g produktu. Získaným produktem je volný bílý prášek s obsahem účinnélátky-přibližně 7,8 -0,2 %; stanovení provedeno spektrofoto-metrickým způsobem a odpovídá molárnímu poměru .1 2. Termo- analytické křivky /DSC/ rozprašované'sušeného produktu a' Reni>genový difraktomerický obrazec je identický ‘jako u produktu,připraveného lyofilizací. Přiklaď 3 Příprava komplexu Molsidomin-- /7 -CD hnětením

Homogenizuje se 6,6 g. $-cyklodextrinu /5 mmol, obsah vlh-kosti 14 %/ a 0,6 g /2,5 mmol/ Molsidominu v třeČím/noždířipo možnosti chráněném před světlem. Přidá se 3 ml 50% ethano-lu a hustá suspenze se tře po dobu dalších 30 minut, načešse produkt pastovité konsistence rozprostře na hodinové sklíč-ko, vysuší se do konstantní hmotnosti v přítomnosti fosfor-pentoxidu v exsikátoru. Takto získaný produkt se převede naprášek, ve kterém se zjistí obsah účinné látky 9 - 0,5 %spektrofotometrickým způsobem, což odpovídá molárnímu pomě-ru 1:2. DSC křivky Molsidominu, jeho mechanické směsi a jehokomplexu s /1-BC jsou výrazně odlišné. Endotermický pík přiteplotě 140 až 142 °C na DSC křivce zcela zmizí v případěkomplexů s připraveného hnětením nebo lyofilizací.

To naznačuje, že je Molsodomin převeden na komplex a přiteplotě 130 až 160 °C sni při 50 násobném zvětšení křivka ne-vykazuje eridotermický pík tání v případě komplexu, připra-veného lyofilizací. 1-Ί „·

h-icu mv-LQ . Se. zřetelem na DSC křivku v. agg/onovém prostředí.je roz-.dominu výrazně inhibován při zahřívání, což množ- ňuje kvantitativní posouzení volného a komplex vytvořivšíhomnožství Molsidominu na základě porovnání oblastí píku tání,

Teplota tání čistého Molsidominu je ve vztahu ke změ-nám enthalpie.· - 8 - ,ϊ /\ Η = 140 mJ/mg V případě komplexu, získaného vymražováním je převedeno naformu komplexu veškeré množství Molsidominu a méně než 10 %Molsidominu je převedeno na komplex připravený hnětením,. Příklad 4 i Příprava komplexu Molsidomin HP- β CD. lýofilizací

Rozpustí se 13 g: HP- Z>-CD /0,01 mol/ /átupen substi-tuce: 2^7, přičemž se stupněm substituce míní střední stupeňsubstituce na cyklodextrinovou molekulu/ ve 100 ml destilo-vané vody. Přidá se 0,7 g Molsidominu a rozpuštění se pod-poruje mícháním, přičemž se roztok chrání před světlem. Získaný homogenní roztok se dehydratuje, způsobem, popsanýmve shora uvedeném přikladu. Produktem je volný bílý prášek,jeho obsah Molsidominu je 5 - 0,2 % podle zjištění spektrofoto-rmetrickým způsobem, což odpovídá molárnímu poměru přibliž-ne 1 ; 3 /Molsidomin *. HP- ^-CD/. Příklad 5. . ..... Příprava granulí komplexu Molsidomin- -CD. hnětením V7^íož^íři se mísí 1 g /4,1 mmol/ Molsidominu a 11 g; /ϊ> -CD /8,3 mmol, obsah vlhkosti 14 %/, přiíjá se 4 ml. 3Q%ethanolu a hustá suspenze se hnete.’ po dobu 30 minut. Zís-kaný produkt pastovité konsistence a:e? rozprostře na mísea suší se při teplotě 40 °C. po dobu dvou hodin. Pak se.· po-losuchý produkt rozetře.a protlačí sítem o velikosti pórů1 mm. Získané granule se suší při teplotě' 60 °C na kon-stantní hmotnost a opětně se třídí sítem k získání granu-lí žádané·· velikosti.'

Obsah účinné látky je 10 - 0,5 % podle stanovení UV-spektrofotometrií, což odpovídá přibližně molárnímupoměru 1 2 Molsidomin : β -CD. Získané granule mají vhodné tokové vlastnosti a nízký

fc·’, $ síi 1 MÍ - 9 - podíl práškové frakce a jsou použitelné pro výrobu jader tab-let, obsahujících žádané množství účinné látky přímým stlačením,nebo jsou vhodné pro přípravu prostředků s prodlouženým půsó-baním stlačením známou matricí pro tvarování práškových slo-žek- nebo, použitím fluidizační.techniky,pro přípravu pelet po-vlečených filmem, přičemž povlak působí jako semipermeabil-ní membrána v průběhu procesu rozpouštění* Tabletové jádro,připravitelné ne j jednodušším; slisováním, je použitelné provýrobu, forem s řízeným uvolňováním účinné látky , přičemž se;jádro povléká polymerem nebo směsí polymerů o sobě známýmzpůsobenu

Zkouška propouštění membránou

Dialytický profil granule Molsidomin- p-CD se zjišlujeza použití stejné permeační buňky, jako shora popsáno* Při’ zkouš^ce se použi je Molsidominu o koncentraci 1 mg/mla ekvivalentního množství granule komplexu. Měřitelná koncentrace; Molsidominu v receptorové buňcev různých časových úsecích je uvedena v tabulce II.

Tabulka II .· ·'·

Koncentrace Molsidominu v receptorové buňce;

Doba Molsidomin samotný Molsidomin- β -CD. granule hodiny koncentrace mg/ml 1 0,20 0,1 ň 2 0,29 0,24 3 0,32 0,27 4 ' 0,34 0,31 $ s?

1 00% difúze odpovídá koncentraci Molsidominu v receptoro-vé buňce 0,33’ mg/ml. Příklad 6· $ s

Molsidominová tableta obsahující 2 mg účinné látky

Složení tablety je následující:' I. '

I 10 - 40 mg komplexu Molsidomin-Dimeh s obsahem 5 % účinné látky,připravené způsobem podle příkladu 1 4.0 mg kukuřičného škrobu, 78 mg mléčného cukru, 2 mg stearátu horečnatého.

Celková hmotnost tablety je 160 mg. Příklad 7 Příprava masti, pro perkutánní podávání, obsahující 10 mgMolsidbininu jakožto účinné látky a 2 g gelu

Rozpustí se 2 g; komplexu Molsidomin-Dimeb; /obsah účinnélátky 5 %/ ve 20 ml destilované vody. Do roztoku se za inten-zivního míchání přidá 50 mg KLUCEl^-HF /hydroxypropylcelulóza/.Získá se viskozní, obtížně míchatelný roztok, který se ponechápo dobu jednoho dne při teplotě místnosti, přičemž se chrá--ní před světlem, Získá se průhledná mast, jejíž 2 g obsahují10 mg Molsidominu. Příklad 8 ·. . - ;

Prostředky s neprodlouženým uvolňováním' a/ . .

1 S

Molsidomin- $ _CD-komplex /obsahuje 1 až 15 %

Molsidominu/ 1 00 mg· 50' T50! 300 200 250 natriumglykolát škrobu 10 mg 10 15 20 20 20 sacharosa 90 mg 125 133 140 13 145 kukuřičný škrob 5 mg 5 7 12 10 1 2 gklukosa 14. mg 29 20 14' 21 23 oxid křemičitý : 8 mg 8 12 10 . 10 1 1 stearát horečnatý 3 mg 3 3 4 4 4 na jednu tabletu: celkem 230 mg 230 340 500 400 465 - VI - b.) Molsidominr/1 -CD-komolex/obsahuje 1 až 15 % 50 mg 150 200 ' Mol s i dominu//’ 100 250 *· 1500 oxid křemičitý 0,1 0,2 0,3 0,4 0,4 0,5 ethylcelulóza 20 mPes 1,5 3 4 5 5 5 kukuřičný škrob 45 60 65 70 70 70 stearát -horečnatý· · . 1 ... .,2 . 3 4 ,4. 5 Polyvidon 4 ó 7 ’ ' 8 8 ’ 8 mastek 3 5 7 8 8 8. Vktosa 125,4 123,8 133,7 104,6 104,6 103,5 jednu tebletu:celkem 230 mg 300 370 400 450 500 c.) Molsidomin -/3 -CD-komolex /o bsjehu je 1 .až 15 . Mol si dominu/ 50 mg 100 150 200 250 3.00 Isktosa 25 mg. 30 . 35 35 35 30 Polyvidon 10 mg .12 15 15. 15 ; 15 kukuřičný škrob . 37· mg 50 50 50 50 50. mastek 10 mg 12 12 15. 15 15 'stearát horečnatý 3 mg 4 4 4 5 5 sachsrosa 166 mg 112 114 101 90 85 ns jednu tebletu:celkem 3G0 mg 320 380 420 460 . 500 ď.) Molsidomin-ft-CD-komplex/obsahuje J. _sž. T>. % . · - Mólsidominu/ " 50 mg 100 150 200 250 300 Lacca depurata 8 mg 10 12 14 15 15 sechsrosa 127 mg 111 103 93 85 80 kukuřičný Škrob 40 mg 50 50 50 50 50 mastek 3 mg 4 5 8 10 10 Polyvidonum 22 mg . 25 30 35 40 45 na jednu 'tabletu: celkem 250 mg 300 350 400 450 500 - 12 - e.) /obsahu je_j _a2 15 % .. .Molsidominu/ 50 mg 100 150 200 250 mannitol 160 mg 129 105,5 102 92 kukuřičný škrob. 92 .mg 80 70 70 60 lektosa- 50 mg 60 · 70 ' ‘ 70 B0 Hypromellosa 4 mg 6 8 10 10 ste-rát horečnatý 2,5 mg 5 3,5 4 4 oxid křemičitý 1,5 mg 2 5 4 4 na jednu tabletu: celkem 560 mg 580 . 410 460 500 í.) · Molsidomin- Λ -CD-komplex /obsahuje 1 až 15 %·Molsidominu/bezvodá laktosa 50 mg225 mg 100 187 150 186 200 176 mikrokrvstalická celulóza 72 mg 90 100 120 stearát hořečnatý 5 mg 5 4 4 na jednu tabletu: celkem 350 mg 580 440 500 £1 :| Šj δ;! 9..Prostředek s· prodloužen vm .uvolňováním ', a.) ...... ,

Molsidomin-fo -CD-complexobsrhupe 1' ež .15 žMolsidominu/s^charosa kukuřičný škrob

Pclyvidon pro mikrozapouzďřený prostředek 2Ϊ0 150 mg . 200 250 500 550 41 mg 55 68 82 95 15 mg 17 22 26 51 6 mg 8 10 12 14 210 mg 280. 550 420 490

^L li b.)

Molsidomin-fa -CD-komolex /obsahuje'· 1 až 15 ŽKolsidoniin-tA. 150 mg 200 250 300 15000 karboxymethylcelu3.cz?. 115 mg 156 150 130 aktoss 1 H?0 .; .62 mg 60 .. 56 65 r.‘t9«rát hóřečnatý i mg 4 ' 4 "5 r.e jednu tabletu: celkem 330 mg 420 460 500 c.) Molsidomin- /2) -CO-komolex /obsahuje 1 až 15. %Molsidom-iAÍ/- 50 mg 200 250 vosk’ ksrneube , 215 mg 220 245 ^kyselina stesrovd 66 mg 82 100 stearát horečnatý 2 mg 3 3 na jednu tabletu: celkem 333 mg 405 500 d.) Molsidomin- fo -CD-komplex/obsahuje J sž 15 %. 150 mg 200 250 MolsidomtL (HA. P.V.C. 111 mg 120 122 P.V.A. ·; < '/ · .111 ' mg 120 .122 štearát hořecnatý 3 mg 5 6 na jednu tabletu: celkem 5/3 mg 445 500 e.) Molsidomin-β-CD-komplex / obsshu je_L. sž_ ________ 'Molsidom-íML 150 mg e.thylcelulóz? 300 mPa s 300 mg . ethylcelulóza 30 mPa s 48 mg stenrát horečnatý 2 mg. na jednu tabletu; celkem 500 mg - 14 - f.) Molsidomin- /¾ -CO-komplex /obsahuje 1 sž i 5 % Mál si dominu/ 150 mg 200 250 * ✓ ~ ' 300 350 k^lciumcifosfát 39 mg 52 ’ 66 78 80 Eudragit Ne 40D 34 mg 45 .57 . 68 ‘ 70 i* s.tesrát horečnatý. ... 3 mg. .. * 5 5 6 j£ mastek 4 mg * 5 '7 5 9 .-jednu tabletu: celkem 23U mg 316 3S5 460 5b

Průmyslová využitelnost.

Způsob výroby inkluzního komplexu U-ethoxykarbonyL-3-morfolinosydnoniminu a jehfl. soli s derivátem cyklodextrí·»nu jakožto antianginické a antiischemické účinné<látkya: prodlouženým účinkem....

Claims (12)

1. -15 - PATENTOVÍ

   $ ·;?.·

   1. Inkluzní komplex; N- ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnon-iminu ε'jeho sůl s derivátem čyklodextrinu,
2. 2. Inkluní komplexK-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnOn-iminu a jeho sůl s heptakis-2,6-O-dimethyl- /2>-cyklodextrinem.
3. 3. Inkluzní komplex podle bodu 1 , vyznačený tím, že obsa-.huj.e 1 až 40 mol, s výhodou 2 až 4. mol heptakis-2,6-O-di-me.thyl- fi -čyklodextrinu na 1 mol N-ethoxykarbonyl-3-morfoli-nosydnoniminu.
4. 4. Inkluzní komplex" N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnon-iminu a jeho sůl s hydroxypropyl-/)-cyklodextrinem.
5. 5. Inkluzní komplex N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnon-iminu a jeho sůl s; -cyklodextrinem nebo ^-cyklodextrinem, 6'. Způsob přípravy inkluzního komplexu N-ethoxykarbonyl- 3-morfolinosydnoniminu a jeho soli s. derivátem čyklodextrinu,vyznačený tím, ž&amp; a/ nechává se reagovat. K-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnon-imin nebo jeho sůl s derivátem čyklodextrinu v prostře-dí rozpouštědla a popřípadě se komplex z roztoku získá f;® f&amp;l i É 8 ?/·.< i·/.’«•\ lí- ! dehydratací, _ b/ vysoce ^norgolicky se mele N-ethoxykarbonyl-3-morfolino-sydnonimin nebo jeho sůl s derivátem čyklodextrinu,
6. 7. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že·. se jako deri-vátu čyklodextrinu používá heptakis-2^6-O-dimethyl- β-cyklo-dextrinu, hydroxypropyl- /^-čyklodextrinu nebo -cyklo-dextrinu nebo j“-čyklodextrinu, Si Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že se. jako roz-pouštědla používá vody a/nebo s vodou mísitelného organické-ho rozDouštedla. * f
7. 9. Způsob podle bodu 8, vyznačený tím, že se jako s vodou >&amp; i a i ÍM fitSl $ b I 8 !f?S íf I ϋί ?-l 4 $ PS l".' &amp; E- 16 - mísitelného organického rozpouštědla používá alkanolu s 1 až3 atomy uhlíku, s výhodou ethanolu.
8. 10. Způsob podle bodu 6, vyznačený tím, že. se komplexizoluje z roztok,U lyofilizací, rozprašovacím sušením nebovakuovým sušením. 11. farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahujejako účinnou látku účinné množství inkluzního komplexu N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnoniminu nebo jeho soli s heptskis-2,6-0-dimethyl-ffa -cyklodextrinem, s hydroxy-propyl- $ -cyklodextrinem nebo s fa -cyklodextrinem nebos cyklodextrinem a jako další složky běžná farmeceutic-ká plnidla, ředidla .a pomocné přísady.
9. 12. Farmaceutický prostředek podle bodu 11, vyznačenýtím, že: je ve formě tablety na jeden den nebo mikrokapslí,
10. 13. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyzna-čený tím, že se míchá účinné množství inkluzního komplexuN-ethoxykarbonyl-i 3^niorfolinosydnonimihú. nebo, jeho .soli s: heptakis-2,5-O-dimethyl- ^-cyklodextrinem'nebo s hyd-roxypropyl- fa -cyklodextrinem nebo s jr*-cyklodextrinem nebos β-cyklodextrinem s běžnými farmaceutickými plnidly, ře-didly nebo pomocnými přísadami a směs se převádí na far-maceutický prostředek. 14. farmaceutický prostředek, vyznačený tím, že obsahu-je jako «činnou látku účinné množství N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnonimiriu nebo jeho soli a heptakis-2,6-0-dimethyl- $ -cyklodextrin,. nebo. hydroxypropyl--cyklo-dextrin. nebo ZJ-cyklodextrin nebo j*-cyklodextrin a far-maceuticky běsná, plnidla, ředidla a další pomocné přísady. 15. farmaceutický prostředek podle bodu 14, vyznačenýtím., že je ve formě tablety na jeden den nebo mikrokapslí,
11. 16. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačenýtím, že se mísí účinné množství N-ethoxykarbonyl-3-morfoli- /1 .-'S? ί. i ( - 17 - i? /- Μ nosydnoniminu nebo jeho soli s heptakis-2,6-0-dimethyl-^ -cyklodextrinem nebo s. hydroxypropyl- /3-cyklodextrinem,nebo s j'- ^-cyklodextrinem a bťžné'farmaceutické plnidlo,ředidlo nebo další pomocná přísada a směs se převádí nafarmaceutický prostředek.
12. 17. Způsob ošetřování angínových a ischemických onemocněnílidí, vyznačený tím, ze se jim podává účinné množstvíinkluzního komplexu N-ethoxykarbonyl-3-morfolinosydnonimi-nu nebo jeho soli s deriváty cyklodextrinu. j^^2sss2ž2až^ssÍasssssi2ssiss2iBffiSíBasía: