CS655889A3 - Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing suchcompounds and process for preparing thereof - Google Patents

Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing suchcompounds and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CS655889A3
CS655889A3 CS896558A CS655889A CS655889A3 CS 655889 A3 CS655889 A3 CS 655889A3 CS 896558 A CS896558 A CS 896558A CS 655889 A CS655889 A CS 655889A CS 655889 A3 CS655889 A3 CS 655889A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
group
phenyl
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
CS896558A
Other languages
English (en)
Inventor
William Paul Jackson
Clifford John Harris
Richard James Arrowsmith
John Gordon Dann
Conner Kevin Julian O
Robert Frederick Geoffre Booth
Original Assignee
Wellcome Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found filed Critical Wellcome Found
Publication of CS655889A3 publication Critical patent/CS655889A3/cs
Publication of CZ277693B6 publication Critical patent/CZ277693B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/11—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/44—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/28—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to cyano groups, e.g. cyanoguanidines, dicyandiamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/44—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Eye Examination Apparatus (AREA)
  • Polarising Elements (AREA)
  • Prostheses (AREA)

Description

7/ - {tyf
Tento vynález se týká nových rrůstkových difenyl-sloučenin, způsobu jejich výroby, prostředků, které je obsa-hují a jejich použití v lékařství, zejména v profylaxi neboošetřování atherosklsrozy.
Dosavadní stav techniky rolu
Intracelurální metabolizmus esteru cholesteve stěnách tepen se řídí různými enzymy, mezi které jsouzahrnuty acyl-koenzym A - acyl-transferáza cholesterolu(ACAT). cholesterylester hydroláza (CEH), cholesterol hydro-láza ve formě kyseliny a choiesteral esteráza. Z těchto sloucenin z\CAT a cholesterylester hydrolázy se ukazují jakovhodné pro řízení rovnoměrného stavu koncentrace cholesterolesteru ve stěně tepen:
ACAT cholesterolester
CEH .č/t můžs také hrát klíčovou roli v g «o s t r o - intcatiná.' Lni abao rpci cholesterolu na základě toho, že a) v í c o než CO cholesterolu, který se nachází v L / d, , w je eoterifikováno, b , podat atný účinek ACAT byl zjištěn v i,η tes tínal- nich buňkách sliznice některých druhů zvířat, Ci místem největší intestinální ACAT aktivity je iač n í k, kde dochází k největší absor pci cholesterolu -1 \ '-· i ACAT· aktivita v paralelách lačník u 50 Zvyšuje v dietním cholesterolu a e) ACAT aktivita se významně zvyšuje u zvířat, která mají experimentální atherosklerozu a vatherosklerotické tkáni člověka a buněčnýchkulturách.
Podstata vynálezu
Autoři tohoto vynálezu nyní objevili novou třídumůstkových difenylsloučenin, které vykazují ACAT inhibičníúčinek a které jsou zvláště vhodné jako hypolipidemika, stej-ně jako pro snižování rovnoměrného stavu koncentrace cho-lesterolu a cholesterolesteru ve stěně tepny a tím zadržujívzestup poškození atherosklerózou.
Tento vynález se proto týká sloučenin obecného
vzorce I
kde m znamená číslo nula nebo 1, W představuje atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlíkunebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkenylovounebo alkinylovou skupinu vždy se 2 až 16 atomyuhlíku nebo skupinu vzorce Ph(CH9)n, ve kterém n znamená celé číslo od 0 do 2 a
Ph znamená fenylovou skupinu, .přičemž fenylová skupina je popřípadě substituována 1 až 5 atomynebo skupinami nezávisle zvolenými ze souboruzahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kdealespoň jeden, atom vodíku v alkylové skupině jepopřípadě nahrazen atomem nebo atomy halogenu,nebo W představuje dále skupinu vzorceR1NHCO-, ve kterém r! znamená atom vodíku nebo alkylovou skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo dále 2 W představuje skupinu vzorce R CONH-«r ve kterém r.2
X
ve kterémP
X
ve kterémA
Y ve kterém q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1až 6 atomy uhlíku, znamená skupinu vzorce - (CH_) NHCONH,2'p { znamená celé číslo od 0 do 2, nebo znamená skupinu vzorce -NHCONH^H^, -CONH, -NHC0pH2, -NHCO^. - SCtyH, -NHCSI^IH, -NHC(=NH)NH, -NHC(=NCN)NH. -NHC(=CNCN)NH, -NHC(=CHNO„)NH nebo -CH(A)CONH,r z 1 f znamená atom halogenu, znamená skupinu vzorce znamená celé číslo od 1 do 3, nebo 4 až 6 - Y znamená skupinu vzorce -CH=CH-, 2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, ve které je popřípadě alespoň jeden atom vodíkunahrazen navzájem nezávisle vybranou polární skupi-nou a kruh A je popřípadě substituován 1 až 4 atomy nebo skupinaminavzájem nezávisle zvolenými ze souboru zahrnujícíhoatom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu,alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž alespoňjeden atom vodíku v alkylové skupině je popřípaděnahrazen atomem nebo atomy halogenu, a v případě, že Y znamená skupinu -eH=CH-j sloučeninou obecnéhovzorce I má bučí konfiguráci E nebo konfiguraci 2, s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I představující N-/2-/(4--methylfenyl)methyl/fenyl/acetamid nebo p-tolyl)-o-kre- solkarbanilát, a jejich solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů. Výraz "cyklická skupina", jak se zde používá,zahrnuje skupiny, ve kterých je cyklická část umístěnana konci nebo společně s přímou nebo rozvětvenou alkylo-vou, alkenylovou nebo alkinylovou skupinou, jako je tomunapříklad ve skupina vzorce
Sloučeniny uvedené jako výjimka jsou již osobě známé: N-[2-/(4-methylfenyl)methyl/fenyl1acetamidje popsán v CHem. Ber. 105, 1634 (1972) a oC-(p-tolyl)-o-kresolkarbanilát je popsán vChem. Ber. 96, 765 (1963)· avšak v těchto literárních citacích není uvedeno nebo na-vrženo, aby předmětné sloučeniny se mohly používat vterapii. Sáli sloučenin obecného vzorce I vhodné pro použití v lékařství jsou soli, které jsou fyziologicky při-jatelné. Avšak-tsoli fyziologicky nepřijatelné spadají dorozsahu tohoto vynálezu a mají použití jako meziproduktypro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu a jejich fy-ziologicky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů. "Fyziologicky funkční deriváty" se vztahujízde ke sloučeninám, které se konvergují in vivo na slou-čeniny obecného vzorce I nebo jednu z jejich fyziologic-ky přijatelných solí nebo solvátů. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, projevu-jící zvláště dobré vlastnosti inhibující ACAT, zahrnujísloučeniny, kde znamená atom vodíku, přímouVáŤIcylovou skupinu,cyklohexylovou skupinu, cyklohexylmethylovouskupinu nebo 1,l-dimethylpropin-2-ylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu neboskupinu vzorce n-C^NHCO- nebo n-C^H^COKH-, znamená skupinu vzorce -(CHg) NHCOKH, ve kterém p znamená celé číslo od nuly do 2, dále znamená skupinu vzorce -HHCOHHCHg, -CONH, -HHCOCH9, -NHCOO, -CSNH, -NHC(=NCN)NH, lili | nebo -CH(Br)CONH, Z znamená atom vodíku (to jest m je 0) nebo pokud m je 1, znamená p-isobutylovou nebo p--neopentylovou skupinu a kruh A není substituován nebo je disubstituován v po-lohách 2 a 4 nebo 3 a 5 atomy fluoru, a jejich fyziologicky přijatelné soli, solváty a fyziolo-gicky funkční deriváty.
Zvíáště výhodné sloučeniny obecného vzorce I,projevující mimořádně příznivé vlastnosti inhibující ACAT,zahrnují.· sloučeniny, kde W znamená n-heptylovou skupinu, Σ znamená skupinu vzorce -KHCOHH, -NHGOGHn nebo | | -NHCOO,
I Y znamená skupinu vzorce -(CHg^”» m představuje číslo 1, Z znamená p-isobutylovou nebo p-neopentylovou skupinu a 10 kruh A je disubstituován v polohách 2 a 4 atomy fluoru, a jejich fyziologicky'přijatelná soli, solváty a fyziologickyfunkčními deriváty.
Obzvláště výhodná sloučenina obecného vzorce Ije l-/2,4-difluor-6-/^-/4-(2,2-dimethylpropyl)-fenyl/ethyl^-f enylý^-S-heptyl^močovina a její fyziologicky přijatelné soli,solváty a fyziologicky funkční deriváty.
Podle dalších znaků vynálezu se také dosahuje toho, že a) sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelná soli, solváty a fyziologicky funkční derivátyjsou vhodné pro použití v terapii, b) faraaceutické prostředky obsahují sloučeniny obecnéhovzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, sol-váty nebo fyziologicky funkční deriváty a alespoň jedenfarmaceutický nosič nebo excipient, c) se používají sloučeniny obecného vzorce I nebo jejichfarmaceuticky přijatelné soli, solváty nebo fyziologickyfunkční deriváty při výrobě léčiva k profylaxi neboošetřování klinických příznaků, pro které seindikuje 11. inhibitor ACAT, d) metoda profylaxe nebo ošetřování klinického stavu u savce, jako je člověk, pro který se indikuje in-hibitor ACAT, zahrnuje podávání terapeuticky účinnéhomnožství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farma-ceuticky přijatelné soli, solvátu nebo fyziologicky funk-čního derivátu savcičlovélu a e) je způsob výroby sloučeniny obecného vzorce 17 (včetně solí, solvátů a fyziologicky fuhkčních derivátůtéto sloučeniny). S ohledem na znaky a), c) ad), schopnost sloňčenin obecného vzorce I inhibovat účinek ACAT způsobuje, žetyto sloučeniny jsou vhodné jako hypolipideraik? a prosnížení rovnoměrného stavu koncentrace cholesterolu acholesterolesteru ve stěně tepen, přičemž se zabraňujevzestupu atherosklerotického poškození a umožňuje se pou-žití těchto sloučenin při profylaxi a ošetřování athero-sklerózy.
Zde v dalším textu se všechny odkazy na "slouče-ninu(y) obecného vzorce I”.týkají sloučeniny nebo slouče-nin obecného vzorce I, jak je definováno výše, včetně je- 12 jich solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů.
Množství sloučeniny obecného vzorce I, kteréhoje zapotřebí k dosažení požadovaného biologického účinku,bude samozřejmě závislé na řade okolností, napříkladzvolené jednotlivé sloučenině, jejíž použití je zamýšleno,způsobu podávání a klinickém stavu příjemce. Obecněse dá očekávat, že denní dávka leží v rozmezí od 1 ng do100 mg, obvykle od 50 ng do 50 mg za den na 1 kg těles-né hmotnosti, například 500 ng až 5 mg/kg za den.Intravenózní dávka může být například v rozmezí od 10 ngdo 1 mg/kg a může se obvykle podávat jako infuze rych-lostí od 0,1 ng do 50 g na kilogram za minutu. Infuzní ka-paliny vhodné pro tento účel mohou obsahovat napříkladod 0,01 ng do 100 g, obvykle od 0,1 ng do 100 g účinnélátky na mililitr. Například jednotkové dávky mohou obsa-hovat od 100 ng do 100 mg účinné sloučeniny, přičemžnapříklad ampule pro injekce mohou bbsahpvat od 100 ngdo 1 mg a jednotkové dávkové formulace pro perorálnípodávání , jako jsou tablety nebo kapsle, mohou čteahovatnapříkla-d od 0,001 do 50 mg, obvykle od 0,02 do 20 mgúčinné látky. 7 případě fyziologicky přijatelných solí sehmotnost uvedená výše vztahuje na hmotnost diarylovéhoiontu odvozeného od soli. K profylaxi nebo ošetřování stavů uvedených vý- - 13 - še se sloučeniny obecného vzorce I mohou používat jakotakové, ale výhodně jsou přítomné s přijatelným nosičemjako farmaceutický prostředek. Nosič samozřejmě musí býtpřijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatnímisložkami prostředku a není škodlivý pro příjemce. Nosičmůže být pevný nebo kapalný nebo v obou těchto formácha je výhodně zpracován se sloučeninou na prostředekv jednotkové dávce, například na tablety, přičemž můžeobsahovat od 0/5 do 95 % hmotnostních účinné sloučeniny. 7 prostředku podle tohoto vynálezu mohou být také přítom-ny jiné ^^^logicky účinné látky. Do prostředku podlevynálezu může být zapracována jedna nebo větší počet slou-čenin ý*odecného vzorce I. Prostředky se mohou připravo-vat libovolnými dobře znýmými technickými postupy zří?far-macie, které v podstatě spočívají v promíchání složek.
Prostředky zahrnují ty, které jsou vhodné properorální, rektální, lokální, bukální (například sub-linguální) a parenterální (například subkutánní, intra-muskulární, intradermální nebo intravenózní) podávání, třebaže nej výhodnější cestář v určitém daném případě budezáviset na povaze a obtížnosti stavu, který je ošetřována na vlastnostech jednotlivé sloučeniny obecného vzorceI nebo její fyziologicky přijatelné soli, která je určenapro použití. - 14 -
Prostředky vhodné pro perorální podávání mo-hou. být přítomny v oddělených jednotkách, jako jsoukapsle, kasety, pastilky nebo tablety, z nichž každá obsa-huje předem stanovené množství sloučeniny obecného vzor-ce I nebo její fyziologicky přijatelné soli, jako jsouprášky nebo granule, jako roztoky nebo suspenze ve vodnýchnebo nevodných kapalinách nebo jako emulze typu olej vevodě nebo voda v oleji. Takové prostředky se mohou při-pravovat libovolnou vhodnou metodou z farmaceutickéoblasti, která zahrnuje stupeň uvádění do^.’ styku účinnésloučeniny a nosiče (který může tvořit jedna nebo většípočet dodatkových složek). Obecně se prostředky připra-vují ronnoměrným a důkladným promícháním účinné sloučeninys kapalným nebo jemně rozmělněným pevným nosičem nétooběma těmito typy nosičů a potom, pokud je zapotřebí, produkt se tvaruje. Hapříklad tablety se mohou připravovatslisováním nebo roztavením prášku nebo granulí ze sloučeniny, s jedním nebo větším počtem dodatkových složek.Lisované tablety se mohou připravovat lisováním na vhod-ném zařízení, přičemž sloučenina ve volně tekoucí formě,jako prášek neSoo granule, popřípade^smíchá?4 s pojidlem,kluznou látkou, inertním ředidlem a/nebo povrchově aktiv-ní látkou nebo látkami či dispergačním prostředkem neboprostředky.Tavené tablety se mohou zhotovit roztavenímve vhodném zařízení, přičemž práškovítá sloučenina se zvlh· - 15 - čí inertním kapalným ředidlem.
Prostředky vhodné pro bukální (sublinguální)podávání zahrnují ps&řííař, které obsahují sloučeninuobecného vzorce I nebo její fyziologicky přijatelnousůl, v aromatickém základě, obvykle sacharóze a akáciinebo tragantu, a pastilky, které obsahují sloučeninuv inertním základě, jako želatině a glycerinu nebo sacha-róze a akácii·
Prostředky podle tohoto vynálezu vhodné pro pa-renterální podání obvykle obsahují sterilní vodné prostředky na bázi sloučeniny obecného vzorce I nebo její fy-ziologicky přijatelné soli. Prostředky jsou výhodně iso-tonické s krví zamýšleného příjemce. Tyto prostředky sevýhodně podávají intravenózní cestou, třebaže podání semůže provádět také pomocí subkutánní, intramuskulárnínebo intradermální injekce. Takové prostředky se mohouobvykle připravovat smícháním sloučeniny s vodou, steri-lizací výsledného roztoku a jeho úpravou, aby byl iso»tonický s krví. Injekční prostředky podle tohoto vynálezubudou obvykle obsahovat od 0,1 do 5 % hmotnostních účin-né sloučeniny.
Prostředky vhodné pro rektální podání jsou - 16 - výhodně přítomny jako čípky ve formě jednotkové dávky.
Ty se mohou připravit smícháním sloučeniny obecnéhovzorce I nebo její fyziologicky přijatelné soli s jednímnebo větším počtem obvyklých pevných nosičů, napříklads kakaovým máslem, a potom tvarováním výsledné směsi.Prostředky vhodné pro lokální podání na kůži s výhodoumají formu masti, krému, lotionu, pasty, gelu,spreje,aerosolu nebo oleje. Nosiče, které se mohou používat, za-hrnují vazelínu, lanolín, polyethylenglykoly, alkoholya kombinace dvou nebo většího počtu těchto látek. Účinnásloučenina je obvykle přítomna v koncentraci od 0,1 do15 % hmotnostních, například od 0,5 do 2 % hmotnostních,vztaženo na prostředek.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět některým obvyklým způsobem, například způsobem popsaným dále. Podle tohoto znaku vynálezu se sloučeniny obecného
vzorce I mohou vyrábět reakcí sloučeniny obecného vzor-ce ZI (II), kde
W má význam uvedený výše a - 17 - P má význam uvedený dále,
se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde m, Y a Z mají význam uvedený výše, kruh A je substituován jak je uvedeno výše a Q znamená nukleofilní skupinu, například aminosku pinu nebo hydroxyskupinu, která je schopnareagovat se skupinou P, například isokyanátovouskupino a ve sloučenině obecného vzorce II nebojinak P ve sloučenině obecného vzorce II znamená nukleo filní skupinu, například aminoskupinu, schop-nou reagovat se skupinou Q, například vzorce 18 -CHgCOgH ve sloučenině obecného vzorce IIIza vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
Reakce se obvykle provádí v nepolárním rozpouš-tědle, jako tetrahydrofuranu, v přítomnosti vhodné báze,například DMAP.
Sloučeniny obecného vzorce III se mohou vyrábětreakcí sloučeniny obecného vzorce IV
kde m, Y a Z mají výše uvedený význam, kruh A je popřípadě substituován, jak je uvedenosvrchu a
R znamená skupinu schopnou konverze na skupinu Q ve sloučenině obecného vzorce III, - 19 - s vhodným činidlem nebo činidly a za takových podmínek,že se dosáhne konverze R na Q. Tak například se konver-guje nitroskupina na hminoskupinu katalytickou hydroge-nací.
Sloučeniny obecného vzorce IV se mohou vyrábětselektivní redukcí karbonylové skupiny sloučeniny obec-ného vzorce V
R
kde m, q, R a Z mají výše uvedený význam a kruh A je popřípadě substituován jak je uvedeno výše, za použití například triethylsilanu v přítomnosti kyselinytrifluoroctové.
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou vyrábětreakcí sloučeniny obecného vzorce VI - 20
(VI) kde R a q mají výše uvedený význam a kruh A je popřípadě substituován jak je uvedeno výše,
se sloučeninou obecného vzorce VII
(VII) reakce kde m a Z mají výše uvedený význam, za použití například kyselých podmínek Friedel-Craftsovy - 21
Sloučeniny obecného vzorce VI se mohou vy-rábět reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) kde q má výše uvedený význam a kruh A je popřípadě substituován, jak je vymezenovýše, s vhodným reakčním činidlem nebo činidly a za takovýchpodmínek, že dojde k substituci skupinýiR ze sloučeninyobecného vzorce VI v o-poloae. Například v případě, žeS znamená nitroskupinu, provádí se selektivní nitrace zapoužití koncentrované kyseliny sírové a koncentrovanékyseliny dusičné za nízké teploty.
Sloučeniny obecných vzorců II a VII jsou komerč-ně dostupné nebo se mohou vyrábět metodami dobře známými 22 odborníkům v oboru nebo se dají snadno získat podlechemické literatury. Případná konverze sloučeniny obecného vzorceI na odpovídající sůl se může provádět reakcí s příslušnou kyselinou nebo bází. Případná konverze na fyziolo-gicky funkční derivát, jako ester, se může provádět metodami dobře známými odborníkům nebo t#to látka je snadnodostupná podle chemické literatury.
Pro lepší porozumění vynálezu jsou uvedeny kilustrativním účelům příklady popsané dále. Příklad 1
Způsob výroby l-/”2 ,4-difluor-5-/2-/4-(2,2-dimethylpropyl)- f enyl/ethyl/feny ]/-3-hep ty 1^ moč oviny 23 a)
Způsob výroby kyseliny 2-nitro-3,5-difluorfenyloctov
Roztok 2o g kyseliny 3,5-difluorfenyloctové(Fluorochem) ve 150 ml koncentrované kyseliny sírové se mícháza teploty - 15 °C a během 1 hodiny se přikape 75 ml koncentro-vané kyseliny dusičné za teploty mezi -5 a -10 C. Směs semíchá dalších 30 minut za teploty -10 °C a potom se vylije na1 litr ledové vody. Ledová voda se extrahuje třikrát etherema spojené extrakty se promyjí dvakrát vodou, vysuší síranemhořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se tak pevnálátka, která se krystaluje a potom rekrystaluje ze směsi etherua hexanu v poměru 1:4, uvedeno objemově. Dostane se 20,8 gpožadovaného produktu.
Analýza:vypočtenonalezeno: 44,24 % C. 2,30 % H. 5.45 % N.44.18 % C, 2.38 % H. 6,24 % N. 200 MHz lH NMR souhlasí s navrženou st rukturou. - 24 - b) Způsob výroby 2,4-difluor-6-E4-(2,2-dimethyl- propyl)benzoylmethyll-l-nitrobenzen
Suspenze 10 g produktu ze stupně a) ve 40 ml neo-pentylbenzenu se míchá za teploty místnosti a během 5minut se přikape 8,8 g oxalylchloridu a poté se přikape 5až 10 kapek dimethylformamidu. Směs se míchá za teplotymístnosti přes noc a odpaří za sníženého tlaku, aby se dos-tal oranžovo žlutý roztok, ke kterému se během 15 minutpo částech přidá 7j4 g chloridu hlinitého· Výsledná směsse míchá 30 minut za teploty místnosti, potom 4 hodiny za Λ teploty 60 jú C a posléze se vylije na 300 g ledu ve směsis 50 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Tato směsse extrahuje třikrát ethylacetátem. Spojené extrakty sepromyjí 2-normální kyselinou chlorovodíkovou, dvakrát 2--normálním vodným roztokem hydroxidu sodného, 2-normálníkyselinou chlorovodíkovou a dvakrát vodou, vysuší se pomocísíranu hořečnatého a aktivního uhlí a odpaří za sníženéhotlaku na hnědý olej, který se chromatografuje velmi rych-lou chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsietheru a hexanu v poměru v objemovém poměru 3:7. Eluátse odpaří za sníženého tlaku a odparek krystaluje ze směsietheru a hexanu v objemovém poměru 1:3. Dostane se 6,3 gpožadovaného produktu.
Analýza: - 25 - vypočteno: nalezeno: 65,72 % G, 5,54 % Η, 3,99 % Η, 65,71 % G, 5,48 % Η, 4,03 % Ν.
200 MHz ΧΗ NMR souhlasí s navrženou strukturou. c) Způsob výroby 2,4-difluor-6-[2-/4-(2,2-dimethyl- fenyl/ propyl)ethylj-l-nitrobenzenu
Roztok 11,1 g produktu ze stupně b) v 16 mlkyseliny trifluoroctové se míchá za teploty místnosti apřidá 12,5 ml triethylsilanu. Směs se míchá za teploty míst-nosti přes noc a poté 3 hodiny za teploty 50 °C, přičemžběhem této doby se dále po částech přidá celkem 3 ml tri-ethylsilanu, po 1,5 a 2,5 hodinách. Potom se vše nalijedo 250 ml vody. Voda se extrahuje dvakrát etherem a spojenéextrakty se promyjí dvakrát vodou, vysuší síranem hořeč-natým, odpaří za sníženého tlaku, čímž se dostane olej,který se chromatografuje velmi rychlou chromátografií nasloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v ob-jemovém poměru 1:4· Sluát se odpaří ze sníženého tlakua dostane se 11,0 g požadovaného produktu.
Analýza: vypočteno: 68,47 % C, 6,31 % H, 4,20 % H, nalezeno: 68,75 % G, 6,75 % H, 4,24 % H. 26 200 MHz \h NMR souhlasí s navrženou strukturou. d) Způsob výroby 2,4-difluor-6-/2-/4-(2.2-dimethyl-propyl)fenyl/ethyl^anilinu 600 mg 1056 palladia na uhlí se přidá pod dusí-kovou atmosférou k míchanému roztoku 10,9 g produktu zestupně c) ve 150 ml ethanolu a směs se hydrogenuje za teplotymístnosti při tlaku 100 kPa vodíku, po dobu 3>5 hodiny,dokud se nepohltí 2300 ml vodíku. Směs se přefiltruje, filtrátodpaří za sníženého tlaku, poté co se odparek promyl etha—nolem. Získá se olej, který krystaluje stáním. Dostane se8,0 g požadovaného produktu.
Analýza: vypočteno: 75,25 % C, 7,59 % H, 4.62 % N, nalezeno: 75,61 % C, 8,01 % H, 4,62 % N. 200 MHz ^H NMR souhlasí s navrženou strukturou. e) Způsob výroby 1-/2,4-difluor-6-/2-/4-(2,2-di-methylpropyl) fenyl/ethyl/fenyl] -3-heptylmoěoviny
Roztok 4,5 g produktu ze stupně d) v 50 ml tet-rahydrofuranu se míchá za teploty místnosti a přidá se - 27 - heptylisokyanát (5»5 g obsahujícího 36 % molárních benzenu,připraveného metodou popsanou v Organic Synthesis, Gollec-tive Volume 3, str. 846) v 750 mg N,N-dimethylaminopyri-dinu. Směs se míchá za teploty místnosti po dobu přibližně60 hodin, potom se odpaří za sníženého tlaku a dostanese olejjkterý se podrobí velmi rychlé chromatografii nasloupci silikagelu za použití směsi etheru a hexanu v obje-movém poměru 2:1· Bluát se odpaří za sníženého tlaku aodparek se krystaluje z hexanu a trituruje methanólem.Dostane se 4,5 g materiálu, který se podrobí velmi rychléchromatografii na sloupci silikagelu za použití směsietheru a hexanu v objemovém poměru 2:1. Lyofilizací z dio-xanu se potom dostane 5,3 g požadovaného produktu o teplotětání 105 až 107 °C.
Analýza: vypočteno: 72,97 % C, 8,56 % H, 6,31 % H, nalezeno: 72,16 % C, 8,45 % H, 6,17 % 200 MHz ^H MR souhlasí s navrženou strukturou. Příklady syntézy 2 až 30 Dále uvedené sloučeniny obecného vzorce I sevyrobí analogickým způsobem, jako je metoda z příkladu syn.- - 28 tézy 1. 2$ lí-heptyl-Nz-[2-/2-(4-iso butylf enyl )ethyl/f enyl]- močovina, teplota tání 105 až 107 °C, 3) K- [2- [2-/4- (2,2-d.ime thylpropyl) f enyl/e thyl] fe-nyl]-K,-heptylmoCTVina, bezbarvá pěna, 4) N-heptyl-N z-[2-/3-(4-iso butylfenyl)propyl/fenyll-močovina, teplota tání 79 až 82 °C, 5) N-heptyl-Nz-2-(4-isobutylfenylmethyl)fenylmočovi-na, teplota tání 107*až 109 °G, 6) N-hepty*l-Nz-[2-(4-iso butylfenylvinyl)fenyl]močovi-na, teplota tání 86 °G (jihnutí 78 °C), 7) N-£2-/2-(4-isobutylfenyl )ethyl/f enyl]-N-pentyl-močovina, teplota tání 105 až 106 °C, θ) N-decyl-N -[2-/2-(4-isobutylfehyl)ethyl/fenyl]- · močovina, teplota tání 105 až 107 °C, 9) N-cyklohexanmethyl-N[2-/2-(4-isobutylfenyl)- ethyl/fenyl]močovina, teplota tání 137 až 139 °C, - 29 - 10) N-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]-2-brom-dekanamid, tepota tání 96 až 97 °G, 11) U-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]nonanthio-amid, teplota tání 34 až 36 °C, 12) N-heptyl-2-[2-(4-isobutylfenyl)ethyl]fenylacet-amid, teplota tání 50 až 52 °G, 13) N-2-[2-(4-isobutylfenyl)ethyl]fenyloxykarbonyl-heptylamin, teplota tání 55 až 57 °C, 14) N-heptyl-K[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/-4,6--difluorfenyl]močovina, teplota tání 100 až 102 °C, 15) N-cyklohexyl-N'-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/- fenyl]močovina, teplota tání 143 áž 145 °C, 16) K-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]-H'-nonyl-močovina, teplota tání 104 až 107 °C, 17) U-[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]-Iíz-undecylmočovina, teplota tání,98 až 100 °C, 18) N-benzyl-H[2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/fenyl]- - 30 - močovina, teplota tání 153 až 154 °C, 19) N- [2-/2- (4-ihobutylf enyl) ethyl/f enyl] -ΕΓ *-f enyl_ močovina, teplota tání 161 až 163 °G, 20 ) 2-E2-(4-isobu.tylfenyl)ethyllfenylmočovina, teplota tání 171 až 172 °C, 21) N- E(EF-l-butylkarbamoyl) methyl! -U- E2-/2-(4-neo- pentylfenyl)ethyl-4,6-difluor/fenyl]močoviňa, teplota tání160 až 161 °C, 22) E(N-l-butylkarbamoyl)methyl]-N *-E2-/2-(4-neo- pentylfenyl)ethyl/fenyllmočovina, teplota tání 146 až147 °C, 23) (2-butyramido ethyl) -H E2-/2- (4-neopentylfenyl) -®thyl-4,6-difluor/fenyllmočovina,’lyofilizát (bez stanoveníteploty tání), 24) N-E2-/2-(4-isobutylfenyl)ethyl/benzyl]-Nz-hexyl-močovina, teplota tání 95 °G, 25) K-E2,4-difluor-6-(2-fenylethyl)fenyll-N '-heptyl- močovina, teplota tání 111 až 113 °C, 31 25) 2-kyano-1-hepty1-3-/2-/2-(4-isobutylfeny1)- ethyl/fenyl/guanidin, teplota tání S2 až 84 C, 27) /2,4-difluor-6-/4-(2,2-dimethylpropyl)benzyl/-fenyl/-N-heptylkarbamát, teplota tání 58 až 59 °C, 28) /2,4-difluor-6-/S-/4-(2,2-dimethylpropyl)feny1/-1-ethyl/fenyl^-N-heptylkarbamát, teplota tání 55 až 55 °C, 29) 2-brom-N-/3,5-dif luor-2-/2-( 4-neopentylf eny 1)-ethyl/-fenyl/dekanamid, teplota tání 75 až 78 °C a 30) 1-/2,4-diflu o r-6-/£-( 4-neopentylf enyl)ethyl/--3-(1, l-dimethyl-2-propinyl)/inočovina, teplota tání 145 až148 °C. NMR, IČ a elementární analýzy sloučenin z příkladů 2 až 30 souhlasí s navrženou strukturou. Příklady farmaceutických prostředků V dále uvedených příkladech "účinnou látkou"je libovolná sloučenina obecného vzorce I vymezená svrchu,s výhodou jedna ze sloučenin uvedených v příkladech syntézy1 až 30, nejvýhodněji sloučenina z příkladu synté- - 32 - zy 1. 1. Tabletovaný 'prostředek Dále popsané prostředky A, B a C se mohou při-pravovat granulací za vlhka ze složek a) až c), a) až d)a a) až c) s roztokem povidonu, poté přidáním stearátuhořečnatého a slisováním.
Prostředek A
Hg/tableta mg/tableta a) účinná látka 250 250 b) laktóza B.P. 210 26 c) natriumglykolát škrobu 20 12 d) povidon B.P. 15 9 e) stearát hořečnatý 3 3 celkem 500 300 Prostředek B mg/tableta mg/tableta a) účinná látka 250 250 b) laktóza 150 150 - c) Avicěl PH 101 60 26 d) natriumglykolát škrobu 20 12 e) povidon B.P. 15 9 - 33 - f) staarát hořečnatý 5 3 c e 1 k e m 500 300 Prostředek C idg/ cableta a) účinná látka 100 b)laktóza 200 c) škrob 50 d) povidon 50 e) stearát hořečnatý 4 c e 1 k e m 359 Dále popsané prostředky D a E se mohou připravit přímým slisováním promíchaných složek. Laktóza použitá v prostředku Ξ je typu z nepřímého lisování. Prostředek D mg/kapsle účinná látka 250 stearát hořečnatý 4 předželatinizovaný škrob UP15 146 c e 1 k e m 400
Prostředek E - 34 mg/kapsle účinná látka 250stearát horečnatý 5laktóza 145Avicěl 100celkem 500
Prostředek P (prostředek s řízeným uvolňováním)mg/tableta a) účinná látka 500 b) hydrozypropylme- thylcelulóza (Metho- cel K4M Prémium) 112 c) laktóza B.P. 53 d) poviďon B.P.C. 28 e) stearát horečnatý 7 celkem 700
Prostředek se může připravovat granulací za vlh-ka složek a) až c) s roztokem povidonu, potom přídavkem stea-rátu hořečnatého a slisováním. 2. Prostředky ve formě kapslí
Prostředek A - 35 -
Kapsle se mohou připravovat smícháním složekz prostředku D uvedených výše a naplněním dvoudílné tvrdéšelatinové kapsle výslednou směsí. Prostředek B (uvedenýdále) se může připravovat podobným způsobem.
Prostředek B mg/kapsle a) účinná látka 250 b) laktóza B.P. 143 c) natriumglykolát škrobu 25 d) stearát horečnatý 2 celkem 420 Prostředek C mg/kapsle a) účinná látka 250 b) Macrogel 4000 3P 350 c e 1 k e m 600
Kapsle se mohou připravovat roztavením Macrogelu4000 MP, dispergováním účinné látky v tavenine a naplněnímdvoudílné tvrdé želatinové kapsle touto taveninou. mg/kapsle 250
Prostředek D účinná látka - 36 - -íecithin 100 arašídový olej 100 celkem ’ 450
Kapsle se mohou připravovat dispergováním účinnélátky v lecithinu a arašídovém oleji a plněním měkkých,elastických želatinových kapslí touto disperzí.
Prostředek S (kapsle s řízeným uvolňováním)mg/kapsle a) účinná látka 250 h) mikrokrystalická celulóza125 c) laktóza B.P. 125 d) ethylcelulóza 13 celkem ’ 513
Prostředek ve formě kapslí s řízeným uvolňovánímse mohou připravovat protlačováním smíšených složek a) až c) za použití vytlačovacího lisu, potom sféronizací a vysu-'šením extrudátu. Vysušené pelety se povlékají složkou d) - ethylcelulózou, jako membránou řídící uvolňování a plní sedo dvoudílných tvrdých želatinových kapslí. 3
Intravenózní injekční prostředek - 37 - účinná látkabenzylalkoholglykofurol 75voda pro injekce účinná látka 0,200 g steril, fosfátový pufr zbavený pyrogenů (pH 9,0) do 10 ml Účinná látka se rozpustí v převážné části fos-fátového půfru za teploty 35 až 40 °C, potom se upraví nadaný objem a filtruje sterilním mikroporézním filtrem dosterilních 10-mililitrových skleněných nádobek (typ 1), které se uzavřou sterilními uzávěry a zapečetí· 4. Intramuskulámí injekční prostředek 0,20 g0,10 g 1,45 g q.s. do 3,00 ml Účinná látka 3β rozpustí v glycofurolu. Poté sepřidá benzylalkohol a rozpustí se a pak se přidá 3 ml vody·Směs se potom filtruje sterilním mikroporézním flitrem auzavře do sterilních 3-mililitrových skleněných nádobek(typ 1). 5. Sirupový prostředek účinná látka 0,2500 g - 38 - sorbitolový roztok 1,5000 glycerol 1,0000 benzoát sodný 0,0050 ochucovadlo 0,0125 přečištěná voda q.s. do 5,0
Benzoát sodný se rozpustí v části přečištěné vodya přidá se sorbitolový roztok. POtom se přidá účinná látkaa rozpustí se · Výsledný roztok se smíchá s glycerolem apotom se upraví na požadovaný objem přečištěnou vodou. 6. Čípkový prostředek mg/čípek účinná látka (63/um)x 250 tvrdý tuk B.P. 1770 (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) c e 1 k e m 2020 účinná látka se používá ve forměprášku, ve kterém alespoň 90 %částic má průměr 63 /ům nebo méně Bětina Witepsolu H15 se roztaví v misce opatřenéparním pláštěm za teploty nejvýše 45 °C. Účinná látka seprošije sítem s velikostí ok 200 /un a p^ďá se k roztavené - 39 - bázi za míchání, při použití Silversonova přístroje sřezací hlavou, dokud se nedosáhne jemné disperze. Směs seudržuje za teploty 45^0 a k suspenzi se přidá zbývajícíWitepsol Η15» při míchání k zajištění homogenní směsi.Získaná suspenze se potom vede sítem z nerezavějící ocelio velikosti ok 250 /um za nepřetržitého míchání a potom senechá vychladnout na 40 °C. Za teploty 38 až 40 °C se podílyo hmotnosti 2,02 g plní do vhodných forem z plastickéhmoty a poté se čípky nechají vychladnout na teplotu míst-nosti. 7. Pesarový prostředek mg/pesar účinná látka (63/um) 250 bezvodá dextróza 380 bramborový škrob 363 stearát hořečnatý 7 c e 1 k e m 1000
Svrchu uvedené složky se smíchají přímo a pesaryse připravují slisováním výsledné směsi.
Biologický test
Inhibice ACAT in vitro - 40 -
Esterifikace cholesterolu v přítomnosti ACAT atestované sloučeniny, prováděná in vitro, se zkouší rádio-metricky za použití E^C] oleoyl CoA jako substrátu: E^Gl oleoyl CoA + cholesterol -> E^Cl oleoylcho-
lesterol + CoASH
Enzym je připojen k membráně in vivo. Mikrosomalprotein se proto používá jako zdroj jak ACAT, tak choleste-rolu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu se testují protienzymu odvozenému od intestinální epiteliální buněčné linielidského embrya 407· 14 E Cl oleoyl CoA se inkubuje s mikrosomal protei-nem za teploty 37 °C při hodnotě pH 7,0 v přítomnosti růz-ných koncentrací testované sloučeniny. Po 4 minutách sereakce zastaví přídavkem ledově chladné směsi chloroformus methanolem, která obsahuje známé množství E^H] oleoyl-cholesterolu ke kompenzaci ztráty E^Cl produktu. Známý ob- *jem výsledné nižší fáze, která obsahuje lipidní materiálz reakce, se vysuší, opětovně rozpustí v hexanu obsahujícímneznačený oleoylcholesterol (chromátografie na tenké vrstvě)a kvantitativně stanoví na dhromatografií na tenké vrstvě, která se provádí na silikagelové desce. Skvrny oleoylcholes-_ ,P° , „ terolu se oheétírrtí vizuáliaaci parami jodu, odstraní se 41 s použité chromatografické desky a jejich radioaktivita seměří pomoci scintilačni sondy.
Grafická závislost inhibičního účinku ACAT protikoncentraci se urči pro každou testovanou sloučeninu a sta-noví se odpovídající IC^q. V následující tabulce jsou uvedeny výsledky,které byly dosaženy při testech prováděných za použití ACAT zjater krysy, jak je popsáno v popisné části, a za použití407 intestinálních výstelkových buněk lidského embrya.
Tabulka Příklad Hodnota ΙΟ^θ Qu^-mol) játra krysy 407 lidské buňky 0,153 0,018 1,505 0,^70 1,013 0,270 0,789 0,194 0,901 0,782 1,190 0,373 2,770 2,8001,900 2,200 0,084 2,128 0,465 2,430 0,667 2,720 0,792 0,335 0,074 2,370 4,690 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112 13 14 15 16 17 18 19 20 21.784 42 Příklad Hodnota ICcr,□u (£L-mol) 407 lidské buňky játra krysy 21 — 0,294 22 - - 23 - 0, 820 24 - 1.S51 25 - 0,273 25 - 1,342 27 - - 28 0,373 29 0,007 39 0,022 2a svrchu uvedené tabulky je zřejmé, že takřkavšechny sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou vynikajícímiinhibitory ACAT, to znamená, že mají hotnotu IC^q *=1,01 molpři jedné nebo obou zkouškách.
Toxicita
Cytotoxicita sloučeniny z příkladu syntézy 1 sestanovuje in vitro studiem účinku na metabolickou schopnostizolovaných buněk krysích jater. Při koncentracích až do100 (itM se nepozoruje žádný účinek na glukogenezi. Po 15minutách při koncentraci 100 <uM se pozoruje pokles hladinyATP o 15 %.

Claims (12)

  1. 7
    1, Můstková difenylsloučenina obecného vzorce I
    kde m znamená číslo nula nebo 1, W představuje atom vodíku, přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 16 atomy uhlí-ku nebo přímou, rozvětvenou nebo cyklickou alkeny-lovou nebo alkinylovou skupinu vždy se 2 až 16atomy uhlíku nebo skupinu vzorce Ph^CH^)^, ve kterém n znamená celé číslo od 0 do 2 a Ph znamená fenylovou skupinu, přičemž fenylová sku- pina je popřípadě substituována 1 až 5 atomynebo skupinami nezávisle zvolenými ze souboruzahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, nitro-skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku aalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, kdealespoň jeden atom vodíku v alkylové skupině jepopřípadě nahrazen atomem nebo atomy halogenu,nebo W představuje dále skupinu vzorcer^nhco-. 44 ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo 2 · W představuje skupinu vzorce R CONH-, ♦ ve kterémo R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, X znamená skupinu vzorce -(CHO) NHCONH, 2 p I ve kterém p znamená celé číslo od 0 do 2, nebo X znamená skupinu vzorce - NHCONHCH-, -CONH, l £ f -NHC0(JH2, -N4CO(j>. -CSijlH. -NHCSNH, -NHC(=NH)NH.-NHC(=NCH)NH, -NHC(=CHCN)NH. -NHC( =CHN02)NHnebo -CH(A)CONH, ve kterém A znamená atom halogenu, Y znamená skupinu vzorce -(CH2)q-, ve kterém q znamená celé Číslo od 1 do 3, nebo Y znamená skupinu vzorce -CH=CH-, Z znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ve které je popřípadě alespoň jeden atom vodíkunahrazen ... navzájem nezávisle vybranou polární skupinou a kruh A je popřípadě substituován 1 až 4 atomy nebo 45 skupinami navzájem nezávisle zvolenými ze soubo-ru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu,nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku a alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku, přičemž alespoň jeden atom v alkylová skupiněje popřípadě nahrazen atomem nebo atomy halogenu, a v případě, že Y znamená skupinu -CH=CH-, sloučenina obecnéhovzorce I má bu3 konfiguraci E nebo konfiguraci 2,s výjimkou sloučeniny obecného vzorce I představující N-/2--/(4-methylfenyl)methyl/fenyl/acetamid nebo pC -(p-tolyl)-o--kresolkarbanilát, a její soli, solváty a fyzilogicky funkční deriváty.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamená atom vodíku, alkylovou skupinu se 7 až 11 atomy uhlíku s .přímým řetězcem, cyklohexy-lovou skupinu, cyklohexylmethylovou skupinu, 1,l-dimethylpropin-2-ylovou, fenylovou nebobenzylovou skupinu nebo skupinu vzorcen-C4HgNHCO- nebo n-C3H7C0NH-, znamená skupinu vzorce -(CH„) NHCONH,2'P i ve kterém znamená celé číslo od 0 do 2, nebo^znamená sku-pinu v^nrnn -ΝΗΓ.ΠΜΗΡΜ -ΓΠΜΜ -ΜΗΡΩΓΗ
    znamená atom vodíku a v tomto případě m je nula,nebo, pokud m js 1, znamená p-isobutylovouskupinu nebo p-neopentylovou skupinu.a kruh A není substituován nebo je disubstituován vpolohách 2 a 4 nebo 3 a 5 atomy fluoru, 46 a její fyziologicky přijatelné soli, solváty a fyziologickyfunkční deriváty.
  3. 3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 2, kde W znamená n-heptylovou skupinu, X znamená skupinu vzorce -NHCONH, -NHCQCH„ nebo t i -NHCOO, I Y znamená skupinu vzorce -(CH2)2-, m představuje číslo 1 a Z znamená p-isobutylovou skupinu nebo p-neopenty- lovou skupinu a kruh A je disubstituován v polohách 2 a 4 atomy fluoru, a její fyziologicky přijatelné soli, solváty a fyziologickyfunkční deriváty.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 3,kterou je N-heptyl-N'-2^,4-difluor-6-(2-/4-(2,2-dimethyl-propyl/fenyljethyl^fenylmočovina nebo její fyziologicky při-jatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát.
  5. 5. Farmaceutický prostředek pro profylaxinebo ošetřování klinického stavu, při kterém se ^indikujeinhibitor ACAT, vyznačující se tím, žeobsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1, nebojejí fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologickyfunkční derivát a farmaceuticky přijatelný nosič neboexcipient.
  6. 6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, pro profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, při kterém se indikuje inhibitor z\CAT, vyznačující 47 si e t í m, že sloučeninou obecného vzorce I je sloučeninapodle nároku 2 nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát,nebo fyziologicky funkční derivát.
  7. 7, Farmaceutický prostředek podle nároku 5, proprofylaxi nebo ošetřování klinického stavu, při kterém seindikuje inhibitor ACAT, vyznačující setím, že sloučeninou obecného vzorce I je sloučenina podlenároku 3 nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát, nebofyziologicky funkční derivát.
  8. 8. Farmaceutický prostředek podle nároku 5,pro profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, při kterémse indikuje inhibitor ACAT, vyznačující se t i m, že sloučenina obecného vzorce I je l-/2,4-diflucr-6--/2-/4-(2,2-dimethylpropyl)fenyl/ethyl/fenyl/-3-heptyl-močovina nebo její fyziologicky přijatelná sůl, solvát nebo Z fyziologicky funkční derivát.
  9. 9. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 5 až 8, vyznačující se tím, že je ve formě tablet nebo kapslí.
  10. 10. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce Ipodle nároku 1, vyznačující se tím, žesloučenina obecného vzorce II W - P (II) kde W má význam vysazený v nároku 1, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    (III) 43 kde m, Y a Z ma kruh A je ku bu3 P ve nebo Q ve ve sloučenině obecného vzorce II skupina schopná reagovat s Q ve sloučenině obec-ného vzorce III nebo jinak P ve sloučenině obec-ného vzorce II poskytuje sloučeninu obecného vzor-ce I, která má vazbu X vymezenou v nároku 1, a popřípadě se převede sloučenina obecného vzorce I taktovzniklá na odpovídající sůl, solvát nebo fyziologicky funkčníderivát.
  11. 11. Použití sloučeniny obecného vzorce I podleněkterého z nároků 1 až 4, nebo .její fyziologicky přijatelnésoli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu k výroběléků pro profylaxi nebo ošetřování klinického stavu, při kterémse indikuje inhibitor ACAT.
  12. 12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podleněkterého z nároků 1 až 4, nebo její fyziologicky přijatelnésoli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu k výroběléků pro profylaxi nebo ošetřování atherosklerózy.
CS896558A 1988-11-21 1989-11-20 Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing such compounds and process for preparing thereof CZ277693B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB888827152A GB8827152D0 (en) 1988-11-21 1988-11-21 Anti-atherosclerotic diaryl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS655889A3 true CS655889A3 (en) 1992-11-18
CZ277693B6 CZ277693B6 (en) 1993-03-17

Family

ID=10647180

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0370740B1 (cs)
JP (1) JPH02188568A (cs)
KR (1) KR900007790A (cs)
AT (2) ATE78812T1 (cs)
AU (1) AU638950B2 (cs)
CA (1) CA2003395A1 (cs)
CZ (1) CZ277693B6 (cs)
DD (1) DD289263A5 (cs)
DE (2) DE68902301T2 (cs)
DK (1) DK581889A (cs)
ES (2) ES2062610T3 (cs)
FI (1) FI895520A7 (cs)
GB (1) GB8827152D0 (cs)
GR (1) GR3006091T3 (cs)
HU (1) HU205342B (cs)
IE (2) IE65411B1 (cs)
IL (1) IL92358A (cs)
LT (1) LTIP418A (cs)
MX (1) MX9203417A (cs)
MY (1) MY106247A (cs)
NO (1) NO172233C (cs)
NZ (1) NZ231448A (cs)
PL (1) PL162010B1 (cs)
PT (2) PT92354A (cs)
RU (1) RU2036901C1 (cs)
TW (1) TW213445B (cs)
ZA (1) ZA898842B (cs)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ229828A (en) * 1988-08-09 1992-03-26 Squibb & Sons Inc Aryl cyanoguanidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5290814A (en) * 1988-11-21 1994-03-01 Burroughs Wellcome Co. Anti-atherosclerotic diaryl compounds
GB9020841D0 (en) * 1990-09-25 1990-11-07 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
GB9027023D0 (en) * 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
IL100915A (en) * 1991-02-19 1996-03-31 Erba Carlo Spa Disubstituted ureas and thioureas their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5310748A (en) * 1992-05-11 1994-05-10 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles for the treatment of atherosclerosis
US5364875A (en) * 1992-05-11 1994-11-15 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Imidazoles linked to bicyclic heterocyclic groups for the treatment of atherosclerosis
CA2123728A1 (en) * 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
CA2166413A1 (en) * 1993-06-30 1995-01-12 Richard James Arrowsmith Anti-atherosclerotic diaryl compounds
NZ264063A (en) * 1993-08-13 1995-11-27 Nihon Nohyaku Co Ltd N-(2-phenylpyrid-3-yl)- and n-(4-phenylpyrimidin-5-yl)-n'-phenylurea derivatives and pharmaceutical compositions
US5547966A (en) * 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5576335A (en) * 1994-02-01 1996-11-19 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Urea derivatives and their use as ACAT inhibitors
US5491152A (en) * 1994-03-23 1996-02-13 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Derivatives of cyclic ethers and sulfides for the treatment of atherosclerosis
KR970706242A (ko) * 1994-10-04 1997-11-03 후지야마 아키라 우레아 유도체 및 ACAT-억제제로서 그의 용도(Urea derivatives and their use as ACAT-inhibitors)
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
US5866609A (en) * 1996-08-09 1999-02-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same
SK282727B6 (sk) * 1997-12-19 2002-11-06 Slovakofarma, A. S. 1,3-Disubstituované močoviny - inhibítory ACAT a spôsob ich prípravy
NZ505843A (en) * 1997-12-22 2003-06-30 Bayer Ag Diphenyl ureas compounds for treating cancer and raf kinase related diseases
FR2946342B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux derives de dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946345B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946340B1 (fr) 2009-06-05 2011-06-24 Galderma Res & Dev Nouveaux n-phenyl acetamie, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.
FR2946346B1 (fr) 2009-06-05 2011-05-20 Galderma Res & Dev Nouveaux derives dioxo-imidazolidine, inhibiteurs de l'enzyme soat-1, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant.

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1382526A (en) * 1972-08-11 1975-02-05 Ici Ltd Morpholine derivatives
US4029786A (en) * 1972-08-11 1977-06-14 Imperial Chemical Industries Limited Morpholine derivatives for treating depression
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
US4269829A (en) * 1979-06-18 1981-05-26 Rohm And Haas Company Method and composition for treating helminths containing O,O-dialkyl-N-(substituted phenyl)aminothiocarbonyl phosphoramidates
US4387106A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas
EP0130202A1 (en) * 1982-12-30 1985-01-09 Beecham Group Plc Tetracyclic compounds
US4603145A (en) * 1983-05-06 1986-07-29 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic diphenyl alkanamides
US4716175A (en) * 1987-02-24 1987-12-29 Warner-Lambert Company Saturated fatty acid amides as inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase
JPH0193569A (ja) * 1987-07-02 1989-04-12 Warner Lambert Co アシル‐ＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフエラーゼのＮ‐〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕尿素およびカルバメート阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
DE68902301D1 (de) 1992-09-03
AU4536389A (en) 1990-05-24
IL92358A (en) 1994-06-24
EP0450660B1 (en) 1994-03-09
DE68913762T2 (de) 1994-06-23
RU2036901C1 (ru) 1995-06-09
LTIP418A (en) 1994-09-25
PT92354A (pt) 1990-05-31
HU205342B (en) 1992-04-28
EP0370740B1 (en) 1992-07-29
PT101725B (pt) 1997-08-29
EP0370740A1 (en) 1990-05-30
NO894616L (no) 1990-05-22
MX9203417A (es) 1992-07-01
GR3006091T3 (cs) 1993-06-21
DK581889A (da) 1990-05-22
ATE78812T1 (de) 1992-08-15
IE65411B1 (en) 1995-10-18
EP0450660A1 (en) 1991-10-09
FI895520A0 (fi) 1989-11-20
ES2062610T3 (es) 1994-12-16
IE893700L (en) 1990-05-21
IL92358A0 (en) 1990-07-26
ATE102604T1 (de) 1994-03-15
FI895520A7 (fi) 1990-05-22
JPH02188568A (ja) 1990-07-24
NO172233C (no) 1993-06-23
ZA898842B (en) 1991-07-31
GB8827152D0 (en) 1988-12-29
PT101725A (pt) 1996-01-31
NZ231448A (en) 1992-03-26
TW213445B (cs) 1993-09-21
CZ277693B6 (en) 1993-03-17
DD289263A5 (de) 1991-04-25
DK581889D0 (da) 1989-11-20
DE68913762D1 (de) 1994-04-14
DE68902301T2 (de) 1993-02-25
NO172233B (no) 1993-03-15
KR900007790A (ko) 1990-06-02
AU638950B2 (en) 1993-07-15
IE940341L (en) 1990-05-21
HUT52040A (en) 1990-06-28
CA2003395A1 (en) 1990-05-21
MY106247A (en) 1995-04-29
NO894616D0 (no) 1989-11-20
PL162010B1 (pl) 1993-08-31
ES2052028T3 (es) 1994-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS655889A3 (en) Anti-atherosclerotic active compounds, pharmaceuticals containing suchcompounds and process for preparing thereof
CA1291990C (en) Antiatherosclerotic tetrasubstituted ureas and thioureas
US4623662A (en) Antiatherosclerotic ureas and thioureas
CA1293195C (en) Antiatherosclerotic substituted ureas and thioureas
US20030130232A1 (en) Amidine derivatives, the preparation and use thereof as medicaments with LTB4 antagonistic effect
JPH026456A (ja) Ｎ‐〔〔（２，６‐ジ置換）フエニル〕‐ｎ′‐アリールアルキル〕尿素
JPH06507151A (ja) 抗アテローム硬化性アリール化合物
EP0297610B1 (en) N-[(2,6-disubstituted)phenyl]-urea and carbamate inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyl-transferase
US5290814A (en) Anti-atherosclerotic diaryl compounds
US4397868A (en) Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas
CA1239150A (en) Anti-atherosclerotic trisubstituted ureas
US5003106A (en) Antiatherosclerotic ureas and thioureas
JPH02258756A (ja) 抗高脂肪血性および抗アテローム動脈硬化性のトリ置換尿素化合物
AU620966B2 (en) Novel n-(substituted aryl)-n&#39;-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
EP0439059A2 (en) 1-Phenylalkyl-3-phenylurea derivative
US20250049736A1 (en) Sulfonamide derivatives and their use as soluble epoxide hydrolase inhibitors
JPH06502415A (ja) オキシスルホニルカルバメート
US5053426A (en) Simplified thioester and isostere analogs of oleoyl coenzyme a as hypocholesterolemic agents
US4923896A (en) N-(substituted aryl)-N&#39;-(substituted alkoxy)-ureas and thioureas as antihypercholesterolemic and antiatherosclerotic agents
CA2434228C (en) Biphenyl derivatives
US5173510A (en) Simplified thioester and isostere analogs of oleoyl coenzyme A as hypocholesterolemic agents
CZ287034B6 (en) Pharmaceutical composition for inhibiting biosynthesis of leukotrienes and use of urea derivative for preparing such pharmaceutical composition