CS384991A3 - Composition of a pulmonary surfactant - Google Patents
Composition of a pulmonary surfactant Download PDFInfo
- Publication number
- CS384991A3 CS384991A3 CS913849A CS384991A CS384991A3 CS 384991 A3 CS384991 A3 CS 384991A3 CS 913849 A CS913849 A CS 913849A CS 384991 A CS384991 A CS 384991A CS 384991 A3 CS384991 A3 CS 384991A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- surfactant
- lung
- composition
- synthetic
- fatty alcohol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 title claims abstract description 27
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229940066294 lung surfactant Drugs 0.000 claims abstract description 21
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N n-hexadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 53
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 20
- 239000008777 Glycerylphosphorylcholine Substances 0.000 abstract description 3
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000000596 artificial lung surfactant Substances 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 3
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 3
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 3
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 102000011720 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 108020002496 Lysophospholipase Proteins 0.000 description 1
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- 206010036600 Premature labour Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- -1 ammonium alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- VOJREVRIHQPQTJ-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCO VOJREVRIHQPQTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005501 phase interface Effects 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 208000026440 premature labor Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000035802 rapid maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
Kompozice plicního surfaktantu
Oblast techniky
Tento vynález je zaměřen na kompozice, užitečné pro zmír-nění symptomů syndromu dýchacích obtíží /RDS/ savců, které semohou objevit u novorozenců, zvláště u předčasně narozených,stejně jako u řady případů dospělých, když nemoc nebo funkční_obtíže přivodí poruchu plic, charakterizovanou nedostapkemjpliC’·,^ního surfaktantu. Kompozice podle vynálezu mohou být zjaveďamyo vdo plic subjektu, trpícího obtížemi a zajistí dočasně’surfaktant pro správnou funkci plic.
Dosavadní stav techniky
Vynález zde popsaný byl učiněn s povolením či podporou NationalInstitutes of Health. . 8 9 T 9 o ň í V několika minulých desetiletích přispěly značně 'objeyjy a porpisy řady vynálezců lékařské společnosti k lepšímu p o chopen/-fysiologie plic savců, zvláště, pokud se týká mechanismu přenosuplynů ze vzduchových prostorů v plicích přes tkáně výstelky dovespod ležícího vaskulárniho systému. Tyto studie odhalily jakkritickou roli hraje kapalný film, který vystýlá povrch tkání.
Tato role je založena na základních tělesných principech, kterébyly známy po několik století, avšak jejich aplikace při operaciplic savců dosáhla stupeň všeobecného zjištění až přibližně v pos-ledních 20 letech . Přesně vymezeno, zahrnují základní tělesné principy funkcipovrchového napětí, t.j. tělesný fenomén, projevující se kapalnýmpovrchem, což způsobují intermolekulérní síly a výsledkem je"skin like" efekt. Tento fenomen je základem skutečnosti, žeplicni sklípky nebo alveoly mají sklon stéle vypuzovat plyn běhemrespiračního cyklu. Jestliže se na rozhraní vzduch-plicní tkáňneudržují dostatečně nízké síly povrchového napětí, kolabují plic-ni sklípky během výdechu. Dokonce vdechnutí vzduchu průduškamimůže být pro nafukování plicnich sklípků, které jsou zkolabovány,neúčinné a výměna plynu v plicním cirkulačním systému může býtnedostatečná.
Ustavení a udržování nízkého povrchového napětí na povrchu plicních sklípků se docílí pomocí složitého biologického systé- -2- rau ve spojitosti s alveolární plicní tkáni. Speciální buňky,známé jako alveolární Typ II, syntetizují komplexní směs lipi-dů, proteinů, glyceridů a mastných kyselin. Tento komplex seuchovává ve formě lamelárních tělísek v alveolárních buňkách Typ II. Podle málo pochopeného mechanismu vyčnívají lamelérní tě-líska z alveolárních buněk Typ II do alveolárního průchodu,kde se lamely rozvinují a distribuují protein, lipid, glycerida jiné molekuly přes kapalný film, který omývá celý buněčný obalalveolárních stěn. Tyto molekuly, které mohou být druhově ozna-čeny jako "plicní surfaktant", migrují na povrch kapalnéhofilmu a vytvářejí na něm v podstatě monomolekulární, cele pro-nikající vrstvu.
Surfaktant snižuje účinně povrchové napětí filmu na nízkéhodnoty / přibližně 10 mili /metr/ dostačující k udržení alveolárního nafouknutí během všech fází dýchacího cyklu.
Chemické složení " plicního surfaktantu" bylo zkoumáno avýsledky byly publikovány v řadě časopisů, t.j. RespirátoryDistress Syndrome, Academie Press lne.,1973,s.77-98. Tyto studieukazují, že přírodní plicní surfaktant je komplexní směs mno-ha komponent, z nichž největší je lipid, dipalmitoylfosfatidin-cholin / podle běžného názvosloví správněji 1,2-dipalmitoyl-sn- 3-glycerofosforyl cholin/ Dipalmitoylfcsfatidylcholin, obecnázkratka DPPC, se objevuje v plicním surfaktantu v rozsahu kolem41 % hmotnostních. Směs monenoických lecithinů tvoří kolem 25 %hmotnostních, cholesterol asi 9 % hmot., směs proteinů asi9 % hmot., fosfatidylethanolamin asi 5 % hmot., různé glyceridyas fosfatidylserin a fosfatidyl glycerol asi 4 %, lysolecithinasi 2 % se sfingomyelinem a mastnými kyselinami, každý asi 1Výše uváděné materiály a procenta platí pro surfaktant, získanýz psích plic, avšak směs materiálů a % platí obecně pro vyšší :savce. Na příklad jak bovin, tak surfaktant lidských plic, obsa-hují rovněž podobnou směs s DPPC, pohybující se ve stejném roz-sahu, přibližně 40 % hmot.
Syndrom dýchacích obtíží se objevuje tehdy, kdy je potřebnýsurfaktant v kapalné výstylce alveolárních sklípků buá nepříto-men, nebo je vážně vyčerpán. Nejběžnější výskyt je u novorozen-ců, zvláště předčasně narozených, kdy ještě nedošlo k vývojialveolárních buněk Typ II do stupně, potřebného k tvorbě nez-bytného materiálu surfaktantu. Ke zrání alveolárních buněk Typ II -3- ďochází v posledních několika týdnech normálního těhotenství.Ovšem v některých případech s touto skutečností interferují vvrozené vady a/nebo zpožÚují zrání alveolárhích buněl Typ II,nebo častější je příklad předčasného narození, kdy se zránínevyvíjelo dostatečně, aby došlo k tvorbě potřebného surfaktan-tu. V jiných případech se může objevit přerušení tvorby sur-faktantu u zralých a/nebo dospělých jedinců vlivem nemoci neboúrazu. Z toho, co zde bylo výše řečeno i z dřívějších poznatků jezřejmé, Že nedostatek vyzrání mechanismu, tvořícího surfaktantu novorozenců, zvláště předčasně narozených, nebo přerušenímechanismu tvorby surfaktantu jako následek choroby nebo úrazu,vede k absenci a snížení potřebného surfaktantu na výstelce al-veolárních sklípků. Absence potřebného surfaktantu eliminuje a-nebo může drasticky zasáhnout do schopnosti plic novorozence,aby došlo na začátku dýchání ke správnému nafouknutí. Podobnědojde ke kolapsu nebo vyprázdnění alveolárních prostorů ve zra-lých plicích, když je dodávka surfaktantu přerušena nebo sníže-na v důsledku nemoci nebo úrazu.
Absence nebo ztráta plicníhm surfaktantu se projeví vážný-mi dýchacími obtížemi, které ve většině případů vedou ke smrti,nejsou-li řízeny lékařskými zásahy. V minulosti spočívaly lé-kařské zásahy v měřeních a vysokých dávkách kyslíku, v aplika-ci positivního tlaku do plic, aby se zajistila plicní výměnaplynů, odpovídající pozornosti, věnované zachování výživy, ka-palinové rovnováhy, objemu krve, tlaku krve a podobně. Navíc,u předčasně narozených bylo určeno, že zavedení kortikosteroidůaktivně indukuje rychlé zrání systému produkce přirozeného sur-faktantu. Tato terapie steroidy však musí být podchycena dřívenež dojde k předčasnému porodu, aby byla opravdu účinná a do-sáhlo se včasného dozrání systémů, poskytujících surfaktant.
Na základě moderních technik analyzy amniotických tekutin by-ly navrženy zkoušky pro stanovení přítomnosti odpovídajícíhomnožství surfaktantu v nenarozeném plodu. Tam, kde se předpoklá-dá, že dojde k předčasnému porodu, mohou být provedeny tytozkoušky a zjistí-li se neodpovídající úroveň surfaktantu, můžese přikročit ke steroidové terapii, aby se urychlilo dozrávání -4- systémů, produkujících přirozený surfaktant.
Poněkud nahodile, brzy po porodu začnou systémy kortiko-steroidů produkovat vnitřně a/nebo zvýší vnitřní produkci kor-tikosteroidů a pokud může být jedinec udržován v tomto stavupo relativně krátké časové období několika dní, objeví se sys-témy, produkující surfaktant. Za těchto podmínek se brzy vypustídostačující množství surfaktantú do alveolárního povrchu, vytvo-ří nízké povrchové napětí, potřebné k plné expanzi bez pomoci.,aby se udržela normální respirační funkce.
Proto je neobyčejně významné zvládnout nějakým způsobemrespirační obtíže po relativně krátké časové období / normálněpo dobu několika dní/, dokud nevstoupí do hry přirozené systémya nepřevezmou svou ulohu, spočívající v udrženi normální expan-ze v plicních sklípcích.
Jak bylo uvedeno výše, v minulosti spočívalo ošetření vesledování positivního tlaku plicní výměny plynů spolu s monito-rováním a v udržování sekundárních funkcí. V souvislosti s ob-jevem přirozeného plicního surfaktantu byly prováděny některépráce za účelem náhrady nedostatku surfaktantu exogennimi sur-faktantovými komponentami. Je třeba obecně konstatovat, že tytopokusy byly neúspěšné, dokud nepoužil Fujiwara a jeho spolupra-covníci výtažek kravských plic posílený DPPC a! fosfatidylglyce-rolem, dvěma základními komponentami přirozeného plicního sur-faktantu. Fujiwara a ostatní publikoval svou práci v Lancet1 : 55 v lednu 1980.
Jedním z možných nedostatků náhradního surfaktantu, odvoze-ného z výtažku zvířecích plic je jeho nedefinovaná povaha, dálemožnost znečištění mikroorganismy a především přítomnost cizíchproteinů, které mohou vést k možné senzibilizaci u jedince, je-muž byly tato výtažky podávány. Je proto žádoucí, aby byl vyvi-nut náhradní plicní surfaktant, jehož složení by bylo zceladefinované, jehož výroba by měla vyloučit jakoukoliv možnostmikrobiálního znečištění a v němž by byly naprosto nepřítomnyantigenní proteiny. S ohledem na přípravu umělých kompozic plicního surfaktan tu, prostého proteinu, referoval I.L.Metcalfe a jeho spolupra- -5- covníci / J. applied Physiology: Respirátory Enviromental Exer-cise. Physiology 49 : 34 1980/, že kompozice o složení 70 % DPPC, 20 % vaječného fosfatidylcholinu, 10 % fosfotidylinosi-tolu a 1 % kyseliny palmitové prokazuje přijatelné vlastnosti.Podobně C.J. Morley na 16. International Congress of Pediatrics,konaném v Barceloně v zéží 1980 podal zprávu, spočívající v tom,že se jeví slibným umělý surfaktant, sestávající z DPPC a ne-nasycenéha fosfatidylglycerolu. Přes výše citované zprávy o syntetických surfaktantechbyla? příprava proteinu prosté syntetické náhrady plicního sur-faktantu, vhodné pro dočasné nahrazení přírodního plicního sur-faktantu velice obtížná, protože fyziochemické charakteristiky,přirozeného plicního surfaktantu mají komplexní charakter, mnohdysi odporující. Základními charakteristikami plicního surfaktan-tu jsou : 1/ musí velmi rychle absorbovat z fáze velkého objemudo kapalného rozhraní, vystýlajícího alveolární tkáň a rozpros-tírat na ní film. Film musí být vytvořen rychle, protože novoro-zenci mají vysokou respirační rychlost a během vdechů je k dispo-sici pouze několik desetin vteřiny , aby se vytvořil film přiexpanzi vzduchových prostorů. 2/ Povrch filmu surfaktantu musíbýt stabilní, aby zajistil, že během výdechu zůstane povrchovénapětí na nízké hodnotě / ne více než 10 ntN/m/. Stabilní filmzajišťuje, že transpulmonární tlak klesne, alveolární dutiny zůs-tanou expandovány a funkční a že zbytkový objem neklesne na nulu. 3/ Ačkoliv je část materiálu surfaktantu nevyhnutelně během vý-dechu z filmu vytlačena, je podstatné, že je surfaktant dostatečněmobilní, aby znovu vstoupil do fázového rozhraní během příštíhovýdechu. Tyto vlastnosti surfaktantu zajišťují, že jeho ztrátaz z mezifázového filmu není tak vysoká, aby bylo potřeba dávkovatpřebytečný objem a/nebo zvyšovat frekvenci. Některé z výše uvedených požadavků pro surfaktanty se jevíjako protichůdné, protože se týkají fyzikálně chemických vlastnostímateriálů plicního surfaktantu. Takže vysoká molekulární mobilita,potřebná pro rychlou adsorpci a opětné rozšíření interfaciélníhofilmu odporuje nízké mobilitě, potřebné pro stabilní a persistent-ní film v přirozeném plicním surfaktantu. a tento rozpor se zjev-ně vysvětluje složitostí mnoha komponent, jak bylo uvedeno výš^» -6- které jsou uspořádány kolem specifického proteinu. Tento komp- lexní materiál má zřejmou schopnost spontánní podstoupit potřeb-né molekulární vytřídění a fázové změny, nutné pro vyrovnánítěchto jasně protikladných fyzikální chemických požadavků. Z to-ho vyplývá, že příprava prostého, přesto účinného syntetickéhoplicního surfaktantu je spojena s mnoha obtížemi.
Podstata vynálezu
Tento vynález se široce týká kompozicí syntetického plicní-ho surfaktantu a zvláště snadno a levně připravených kompozicísurfaktantu, které jsou prosté proteinů a jsou vyrobeny ze zná-mých komponent, zajistitelných z obecných průmyslových zdrojů.
Kompozice syntetického plicního surfaktantu sestávají v podsta-tě ze dvou komponent, zvláště u kompozic syntetického plicníhosurfaktantu, odvozených ze směsí dipalmSykfosfatidylcholinu amastných alkoholů. Dipalmitoylf osfatidylcholin /DPPC/ tvoří▼ětší komponentu kompozice áurfaktantu, zatímco mastný alkoholtvoří její menší komponentu. Mastný alkohol jako komponenta kompozic»může být jakýkoliv z řady mastných alkoholů se 14· až 18 atomy uhlíkua může být bu<5 nasycený nebo nenasycený. S výhodou je mastnýaáLkoírol hexadecanol, t.j. n-hexadecan-l-ol. V kompozicích surfak—tantu mohou být také použity nenasycené mastné alkoholy jakona příklad ole-yl alkohol. Mohou být použity i jiné mastné alkoho-ly, pokud odpovídají kriteriu pro kompozici syntetického plic-ního surfaktantu, uvedenému výše.
Suspenze syntetického plicního surfaktantu se používají přiléčení syndromu respiračních obtíží u savců, podáváném suspenzísurfaktantu /vodných nebo fyziologického roztoku/ přímo do plicpostiženého jedince.
Komponenty DPPC i mastný alkohol jsou látky, které se obje-vují přirozeně v tkáních savců, i když se nevyskytují společnějako specifické podíly. DPPC se ve skutečnosti objevuje jakohlavni komponenta přírodního plicního surfaktantu, ovšem mastnéalkoholy kompozice podle vynálezu nejsou známy, že by se objevovalypřirozeně v plicní tkáni. Jelikož se obě komponenty kompozicesurfaktantu přirozeně objevují v tkáních savců, jsou také metaboli-zovatelné a jejich případné eliminace ze subjektu lze dosáhnoutnormálními postupy. Podobně, nebezpečí, spojené se za- váděním cizích látek do organizmu se v souvislosti se současnou -7- kompozicí neuvažuje.
Kompozice syntetického plicního surfaktantu podle vynále-zu jsou prosté proteinu a sestávají v podstatě te dvou kompo-nent. Větší komponentou je dipalmitoylf osfatidylcholin /DPPC/,která také představuje větší komponentu přirozeně se vyskytu-jícího plicního surfaktantu DPPC byl systetizován laboratorně,je to lipid, t.j. jeden ze široké třídy organických sloučenin, , nalezený v buňkách, který je extrahovatelný pomocí nepolár-ních rozpouštědel, jako jsou na příklad chloroform, ether a ben-zen. Obsahuje dvě palmitové části, vázané na fosfoglyceridovoučřást, fosfatidylcholin. Jednoduchý strukturní vzorec může býtzobrazen následovně : 0 CH3/CH2/14C-O-CH2 CH3/CH2/14C-O-CH o- O HoC-0-P-0-CHoCHoN+CH^/^2 |i 2 2 3 3
Vysoce. &istý lipid může být získán na komerčním trhu.
Dipalmitoylfosfatidylcholin je podstatnou komponentou kom- pozicí syntetického surfaktantu, zodpovědnou za některé žádoucívlastnosti, to jest, tvoří velmi stabilní monovrstvy při teplo-tě 37°C a je základní komponentou přirozeného plicního surfak-tanta. DPPC může být přítomen v syntetických kompozicích ve vel-mi širokém rozsahu, i když v každém případě jako většinová kompo-nenta. Byl zkoušen při procentickém složení 82 % až 94 % hmot.a nebyly zaznamenány žádné změny in vitro vlastností surfaktantu.Obecně je však DPPC výhodný v kompozici surfaktantu přibližně90 % hmot.
Druhou komponentou kompozicí syntetického surfaktantu je mastný alkohol s obsahem atomů uhlíku v rozsahu od 14 do 18. Tyto mastné alkoholy mohou být bud nasycené nebo nenasycené i když je dávána velká přednost nasycenému alkoholu, hexadekanolu /n-hexadekan-l-ol/. S DPPC byl rovněž kombinován nenasycený alkohol -8- oleylalkohol a výsledný surfaktant vykazoval potřebné vlastnosti. Může být použit i jakýkoli blízký mastný alkohol v rozmezíC-14 až G-18, pokud bude výsledný kompozice surfaktantu splňo-vat požadované vlastnosti, vyjmenované ve výše uvedeném oddíludosavadního stavu.
Mastné alkoholy o vysoké čistotě jsou dostupné na komerčnímtrhu. Alkoholová komponenta tvoří menší podíl kompozice surfak-tantu a je přítomna v množství,pohybujícím se v rozmezí od 5 až6 % do 18 nebo 20 % hmot. na hmotnost kompozice. Výhodně obsa-huje kompozice syntetického surfaktantu podle vynálezu přibliž-ně 90 % hmot. DPPC a kolem 10 % hmot hexadekanolu. I když můžebýt procentické složení měněno, jak bylo uvedeno výše, nesmí do-jít k nenáležitému zásahu do požadovaných vlastností. Příklady provedení vynálezu
Syntetické kompozice plicního surfaktantu podle vynálezujsou prosté směsi dipalmitoylfosfatidylcholinové komponenty akomponenty mastného alkoholu. Příprava a skladování kompozicesurfaktantu bude nejlépe pochopitelná z odkazu na příklady, uve-dené níže : Příklad 1
Syntetický plicní surfaktant byl připraven z chromatogra-ficky čistého / více než 99 %/ dipalmitoylfosfatidylcholinu θρhexadekanolu. Oba materiály byly zakoupeny na komerčním trhu,kde jsou dostupné od řady chemických dodavatelů. Konkrétně DPPCbyl zakoupen jak od Fluka Company, tak od Sigma Chemical Company.Hexadekanol byl zakoupen od NuChek Prep. Company. Všechny zakou-pené materiály byly přezkoušeny na čistotu chromatografickouanylyzou.
Kompozice plicního surfaktantu byla připravena následovně i314 mg DPPC sp 33 >6 mg hexadekanolu bylo rozpuštěno v 10 ml 1/1chloroform/methanol /V/V, C.P./. Rozpuštěný materiál byl převedendo 1000 ml lahve s kulatým dnem. Láhev byla upevněna v rotačnívakuové odparce a rozpouštědlo chloroform/methanol bylo odpařenopři teplotě 37°C se zbytkem lipidů syntetického surfaktantu veformě suchého tenkého filmu na spodní polovině stěny lahve. Dolahve bylo vneseno určiJté množství skleněných korálků / průměr5 mm/ a 5 ml fyziologického roztoku. Láhev potom byla zazátkována -θ- a ručním otáčením byla prováděna cirkulace korálků dokud nebylze stěny lahve sejmut veškerý zbytek lipidu a dispergován vefyziologickém roztoku. Postup dispergování se prováděl při tep-lota 50 až 52°G zahříváním pod puštěným kohoutkem vody. Po vytvo-ření původní suspenze lipidů ve fyziologickém roztoku, bylo přidá-no 18 ml tohoto roztoku do celkového objemu 23 ml. Výslednásuspenze měla koncentraci přibližně 15 mg plicního surfaktantuna ml. Suspenze byla přenesena do 30 ml stříkačky pro rozptýlení. Při stání suspenze sedimentuje přibližně v 5 minutách, alemůže být snadno opět rozptýlena otáčením, dokonce po týdnu sklado-vání při teplotě 5°C. Suspenze může být uchována neomezeně přizmrazení na - 70°C. Část výše uvedeného preparátu byla znovu suspendována v des-tilované vodě,aby bylo možno zkontrolovat vlastnosti. Vzhled sus-penze byl stejný jako ve fyziologickém roztoku, t.j. vzorek bylčistě bílé barvy, neměl chu£ ani pach, byl zcela jemný a nedráž-čEivý na jazyku a slizových membránách úst a nosu. Příklad 2
Jiným způsobem může být syntetický plicní surfaktant přípravěpodle následujícího postupu :
Synte tický 1,2-dipalmit oyl-sn-3-gly cerofosforylcholin99$ čistota/ /DPPC/ může být získán od Sigma Co.,St Louis,Mo.nebo od Applied Science Labs. State Gollege, Pa. a přezkoušenna přítomnost znečištění a produktů degradace- tenkovrstvou a.plynovou-kapalinovou chromatografií. Látka může být použita pouzetehdy, má-li 99$ čistotu zjištěnou chromátograficky. Fosfor semusí pohybovat mezi 3,9 a 4,1 $ hmot. Specifické otáčivost musíbýt 20 + 5,7° /10 $ v chloroformu/.
Syntetický n-hexadekan-l-ol />99$ čistý/ může být získánod. Nu Chec Prep Co·, Elysian,Minn. , a a zkoušen plynovou-kapalino-vou chromatografií na jiné mastné alkoholy. Je přijatelný, jestliženeobsahuje více než 1 $ jiných mastných alkoholů. DPPC a mastný alkohol se rozpustí v poměru 9:1 hmotnostně v redestilovaném chloroformu za vzniku roztoku, obsahujícího 1,125 gramů celkem v 20 ml. Tento roztok se umístí do sterilní
Virtis 150 ml lyofilizační lahve a chloroform se zcela odstraní pomocí rotační vakuové odparky až do usazení lipidů ve filmu -10- na jedné třetině dna lahve. Přidá se 100 ml sterilního roztokuchloridu sodného /SUP/a lipidy se suspendují občasnou sonikací/ Branson ultrazvukový přístroj 185, velké čidlo, nastavení stup-nice 50/ při teplotě místnosti až je suspenze při prohlídce homo-genní. Musí být věnována pozornost skutečnosti, že teplota roz-toku nesmí přestoupit 35°G. Polovina tohoto roztoku se potomodloupne /vymrazená/ ze stěny* každé ze dvou sterilních 300 ml Virtislahví použitím alkoholické lázně suchého ledu a následně se lyofili1-zuje. Zbytek, obsahující 802 mg surfaktantu a 421 mg chloridusodného, celková hmotnost 1.224 mg v každé lahvi se rozdrtí špachtlía-přenese do 7 sterilních 10 ml vakuových ampulek se 175 mg práš-kovitého produktu v každé. Ampulky se potom evakuují a uzavřouvakuově těsnými pryžovými uzávěry přístrojem Virtis a překryjí.Ampulky mohou být skladovány při teplotě 5°G, pokud je potřeba,i nižší.
Kompozice, připravené podle výše uvedených Příkladů I a IIjsou určeny pro přímé podávání do plic postiženého subjektu. V případě přípravy preparátu podle Příkladu I se nechá zmrz-lá kompozice ohřát na teplotu místnosti když se lipidy redisper-gují v prostředí fyziologického roztoku vířením. Redispergovanékompozice a fyziologický roztok se potom prostě zavedou přímo do plic pomocí endotracheélní trubice. Odpovídající dávkováníje přibližné 7,5 ml/kg / 112 mg/kg/ na tělesnou hmotnost osoby. V případě, že byla příprava provedena podle Příkladu II,bylo již uvedeno, že se materiál redisperguje krátce před použi-tím. Přesněji, 15 minut před použitím se materiál re konstituuje s 10 ml destilované vody. Připraví se souprava, která obsahuje : 1 lahvička surfaktantu, 115 mg.-chlorid sodný 60 mg, 1 ampulka& sterilní destilované vody, 15 ml a nůž k řezáníampulek, 1 30 ml použitelná injekční stříkačka, , třícestný kohout a dvě záložní jehly 1 gázová podložka s alkoholem 2x2
Musí být dostupná nádoba s lékařským kyslíkem
Vakuová lahvička se odvíčkuje a pryžové těsnění se očistíalkoholem.Ampulka se očistí, nařízne a otevře a 10 ml destilo-vané vody se nasaje do 30 ml injekční stříkačky. Těsnění vaku- -11- ové skleničky se probodne tak, že se destilovaná voda pustído surfaktantu. Druhá 20 gage jehla se zavede do těsnění tak,že suspenze surfaktantu může intenzivně procházet nejméně 5krát mezi lahvičkou a injekční stříkačnou a nakonec do stří-kačky. 10 ml kyslíku se vpustí dovnitř přes boční vstup kohou-tu.
Když je známa hmotnost'subjektu, suspenze se znovu smícháa téměř 7 ml/kg se vnese do lahvičky. Uzavírací kohout se zavře.Zbytek, obsahující 80 mg surfaktantu/kg / asi 15 násobek normál-ního množství alveolárního DPPC/ se dobře protřepe ve stříkačces kyslíkem . Suspenze, pěna ep kyslík se podávají přes endotra-cheélní trubici, opatřenou manžetou a potom následuje prudkáresuscitace.
Kompozice syntetického surfaktantu se zkouší jak in vitro, takin vivo. Samozřejmě jsou některé požadavky na syntetický sur-faktant v kompozicích plně uspokojeny samotnými komponentami.Zvláště, pokud jsou DPPC a mastný alkohol zajištěny ze zdrojů,feteré syntetizovaly, komponenty a tyto zkoušely s hlediska jejichčistoty, nejsou v kompozicích přítomny žádné proteiny. Takže změ-na reakce protilátky léčeným subjektem je eliminována. Za druhé,pokud nebyly komponenty odvozeny ze zvířecích zdrojů, není v podsteefcě příležitost pro znečištění bakteriemi nebo viry. Za třetí,pokud jsou komponenty zabezpečeny ve vysoce čistém stavu, je snadné připravit z nich standardizované a proto reprodukovatelné smě-si. od dávky k dávce surfaktantu. Takže kvalitní kontrola znamenávelké zjednodušení. Nakonec, pokud se obě komponenty vyskytujípřirozeně i když ne asociované v živočišné tkáni, jsou metabo-lické dráhy pro eventuální eliminaci již zavedené a nedocházízde k zavedení biologicky cizích substancí do subjektu.
Vzhledem ke specifickým vlastnostem, které se od takovýchkompozicí surfaktantu vyžadují a na něž bylo zde již dříve pou-kázáno, byl navržen relativně jednoduchý in vitro test. Teetozkouška je "třepací zkouška”, která byla modifikována z postupu,navrženého současným vynálezcem za účelem zkoušení přirozenéhosurfaktantu v plodové vodé·. Tato zkouška byla původně uveřejněna -12- v New England Journal of Médi čine 286 s.1077-1081, 1972.
Zkouška je následující :
Vzorek pečlivě smísené syntetické kompozice surfaktantu,připravený podle Příkladu II, obsahující asi 400 mikrogramů * surfaktantu se vnese do 20 ml kultivační zkumavky, přidá se . 2 ml fyziologického roztoku a zkumavka se pevně zavíčkuje šrou- bovacím víčkem. Uzavřená zkumavka se ponoří do vodní lázné,udržované na teplotě 37°C na dobu / 5 minut/, potřebnou navyrovnání teploty vzorku s teplotou lázně'. Zkumavka se potomvyjme a ručně se intenzivně protřepává po dobu 15 vteřin a po-tom se vrátí do lázně. Výskyt hojné pěny na menisku znamená, že došlo k absorpcikomponent surfaktantu z kapalné fáze do povrchové a vytvo'řil sez: nich film. Jestliže jsou bubliny drobné a zůstávají po dobu15 minut nebo déle, znamená tato zkouška, že je povrchový filmstabilní a zachovává nízké povrchové napětí. * Všechny vzorky kompozic, připreevené podle vynálezu bylypodrobeny "třepací zkouSce". I když je zkouška zcela prostá, a ukázalo se, že správně postihuje některé vlastnosti, které sevyžadují od kompozice plicního surfaktantu.
Kompozice surfaktantu mohou být také zkoušeny in vivona předčasně dodaných jehňatech při 12o - 130 dnech těhotenstvíV tomto stadiu těhotenství chybí endogenní plicní surfaktanta respirační funkce je neadekvátní.
Po zavedení 90 % DPPO - 10 % hexadekanol suspenze přímodio průdušek při dávkování přibližně 90 mg/kg tělesné hmotnosti,prokázala následná aarteriálníkrevní ssiylyza dobrou výměnu C02 a02· Rovněž byla zaznamenána rychlá expanze plic.
Claims (4)
- -13- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice plicního surfaktantu savců vyznačujíc! se tím, že je tvořena dipalmitoylfosfatidylcholinem ve větším procentickém,hmotnostním množství ve směsi s mastným alkoholem se 14 až 18atomy uhlíku. 2. kompozice podle bodu 1, vyznačující se tím, že mastnýalkohol je hexadekanol.
- 3. Kompozice podle bodu 1, vyznačující se tím, že mastnýalkohol je oleylalkohol.
- 4. Kompozice podle bodu 1, vyznačující se tím, že Čtipalmi-toylfosfatidylcholin je obsažen v množství 82 až 94 % hmotnostnícha mastný alkohol v množství 6 až 18 % hmot..
- 5. Kompozice pro podávání do alveolárních prostor savců,vyznačující se tím, že je tvořena suspenzí kompozice podle bodu 1,·kde mastný alkohol je hexadekanol, ve fyziologickém roztoku. } ("~7λ3Γ30 VCÍVSC 8 9 19 0 0 5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/200,216 US4312860A (en) | 1980-10-24 | 1980-10-24 | Lung surfactant compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS384991A3 true CS384991A3 (en) | 1992-10-14 |
Family
ID=22740789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913849A CS384991A3 (en) | 1980-10-24 | 1991-12-17 | Composition of a pulmonary surfactant |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4312860A (cs) |
| EP (1) | EP0050793B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5799524A (cs) |
| AT (1) | ATE7853T1 (cs) |
| BG (1) | BG60737B2 (cs) |
| CA (1) | CA1184503A (cs) |
| CS (1) | CS384991A3 (cs) |
| DE (2) | DE3164207D1 (cs) |
| NL (1) | NL930059I2 (cs) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3229179C2 (de) * | 1982-08-05 | 1986-04-17 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Lungensurfactant |
| JPS59164724A (ja) * | 1983-03-10 | 1984-09-17 | Tokyo Tanabe Co Ltd | サ−フアクタント及びそれを含有する呼吸窮迫症候群治療剤 |
| US5840527A (en) * | 1984-12-11 | 1998-11-24 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Recombinant alveolar surfactant protein |
| US4659805A (en) * | 1984-12-11 | 1987-04-21 | California Biotechnology, Inc. | Recombinant alveolar surfactant protein |
| US5169761A (en) * | 1984-12-11 | 1992-12-08 | California Biotechnology Inc. | Dna encoding and expression systems for alveolar surfactant proteins |
| US4933280A (en) * | 1984-12-11 | 1990-06-12 | California Biotechnology Inc. | Recombinant DNA sequence encoding Alveolar Surfactant Protein |
| ATE78158T1 (de) * | 1985-05-22 | 1992-08-15 | Liposome Technology Inc | Verfahren und system zum einatmen von liposomen. |
| US5110806A (en) * | 1985-06-26 | 1992-05-05 | The Regents Of The University Of California | Lung surfactant compositions |
| US4826821A (en) * | 1985-06-26 | 1989-05-02 | The Regents Of The University Of California | Lung surfactant compositions |
| FR2586587B1 (fr) * | 1985-08-30 | 1987-10-23 | Adir | Nouveaux surfactants artificiels, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US4812314A (en) * | 1986-02-24 | 1989-03-14 | Yissum Research & Dev. Co. Of The Hebrew Univ. Of Jerusalem And Hadassah Medical Organization | Lipid replacement therapy |
| US5013720A (en) * | 1986-05-06 | 1991-05-07 | Abbott Laboratories | SAP-6-Val proteins and methods |
| US5032585A (en) * | 1987-02-17 | 1991-07-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions employing unique mixtures of polar and neutral lipids for surfactant replacement therapy |
| IT1203873B (it) * | 1987-04-08 | 1989-02-23 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche che lo surfattante polmonare naturale, contengono. metodo di preparazione e |
| US4861756A (en) * | 1988-03-08 | 1989-08-29 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Synthetic pulmonary surfactant |
| US5207220A (en) * | 1989-12-12 | 1993-05-04 | Burroughs Wellcome Co. | Method for administering pharmaceuticals, including liquid surfactant, to the lungs |
| US5614216A (en) * | 1990-10-17 | 1997-03-25 | The Liposome Company, Inc. | Synthetic lung surfactant |
| GB9120005D0 (en) * | 1991-09-19 | 1991-11-06 | Wellcome Found | Method of administering phospholipid dispersions |
| US5622715A (en) * | 1994-06-10 | 1997-04-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of improving renal function |
| US6235308B1 (en) | 1994-06-10 | 2001-05-22 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating hypertension |
| US5698537A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method of lowering the viscosity of mucus |
| US5883084A (en) * | 1998-06-08 | 1999-03-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Treatment of respiratory diseases utilizing α-tocopheryl-phosphocholine |
| US6180142B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-01-30 | The Regents Of The University Of California | Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy |
| US6576224B1 (en) * | 1999-07-06 | 2003-06-10 | Sinuspharma, Inc. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| US20020061281A1 (en) * | 1999-07-06 | 2002-05-23 | Osbakken Robert S. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| CA2401308A1 (en) | 2000-03-13 | 2001-09-20 | Klaus D. Hagspiel | Diagnostic procedures using direct injection of gaseous hyperpolarized 129xe and associated systems and products |
| GB0026239D0 (en) * | 2000-10-26 | 2000-12-13 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Surface active lipids in treatment of wet lung |
| US8029815B2 (en) * | 2004-04-28 | 2011-10-04 | Elford Howard L | Methods for treating or preventing restenosis and other vascular proliferative disorders |
| JPWO2005105111A1 (ja) * | 2004-04-29 | 2008-07-31 | 相男 李 | 人工肺サーファクタント組成物およびその使用方法 |
| EP2211956A4 (en) * | 2007-10-10 | 2014-07-09 | Parion Sciences Inc | DISPOSAL OF OSMOLYTES WITH A NOSE CANNULA |
| US8778383B2 (en) | 2011-06-07 | 2014-07-15 | Parion Sciences, Inc. | Methods of treatment |
| US8945605B2 (en) | 2011-06-07 | 2015-02-03 | Parion Sciences, Inc. | Aerosol delivery systems, compositions and methods |
| AR086745A1 (es) | 2011-06-27 | 2014-01-22 | Parion Sciences Inc | 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida |
| DK2855435T3 (en) | 2012-05-29 | 2018-07-16 | Parion Sciences Inc | DENDRIMER-LIKE AMINOAMIDES WITH SODIUM CHANNEL BLOCKING ACTIVITY FOR THE TREATMENT OF DRY EYES AND OTHER MILK DISEASES |
| ES2674665T3 (es) | 2012-12-17 | 2018-07-03 | Parion Sciences, Inc. | Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-N-(N-(4-fenilbutilo)carbamimidoilo)-pirazina-2-carboxamida |
| US9029382B2 (en) | 2012-12-17 | 2015-05-12 | Parion Sciences, Inc. | 3,5-diamino-6-chloro-N-(N-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2-carboxamide compounds |
| BR112015014349A2 (pt) | 2012-12-17 | 2017-07-11 | Parion Sciences Inc | derivados de cloro-pirazina carboxamida úteis para o tratamento de doenças favorecidas por hidratação mucosa insuficiente |
| US11219843B2 (en) * | 2019-07-08 | 2022-01-11 | Nik Paya Karen Pharmed | Extraction of animal-derived pulmonary surfactants |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE388023C (de) * | 1922-02-14 | 1924-01-07 | Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von waesserigen Lezithinemulsionen |
| US3577446A (en) * | 1968-09-09 | 1971-05-04 | American Home Prod | Phosphatidylalkanolamine derivatives |
| DE2629135A1 (de) * | 1976-06-29 | 1978-01-12 | Nattermann A & Cie | Neue phospholipid-derivate von prostaglandinen und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2900300A1 (de) * | 1979-01-05 | 1980-07-17 | Lebrecht Von Dr Klitzing | Verfahren einer prophylaxe zur vermeidung des atemnotsyndroms bei fruehgeborenen und bei der schocklunge |
-
1980
- 1980-10-24 US US06/200,216 patent/US4312860A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-10-14 EP EP81108298A patent/EP0050793B1/en not_active Expired
- 1981-10-14 DE DE8181108298T patent/DE3164207D1/de not_active Expired
- 1981-10-14 AT AT81108298T patent/ATE7853T1/de active
- 1981-10-14 DE DE19813164207 patent/DE19375071I2/de active Active
- 1981-10-22 JP JP56167997A patent/JPS5799524A/ja active Granted
- 1981-10-23 CA CA000388565A patent/CA1184503A/en not_active Expired
-
1991
- 1991-12-17 CS CS913849A patent/CS384991A3/cs unknown
-
1993
- 1993-06-11 NL NL930059C patent/NL930059I2/nl unknown
- 1993-08-26 BG BG098075A patent/BG60737B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG60737B2 (bg) | 1996-01-31 |
| DE19375071I2 (de) | 2006-05-04 |
| ATE7853T1 (de) | 1984-06-15 |
| NL930059I1 (nl) | 1993-09-01 |
| DE3164207D1 (en) | 1984-07-19 |
| JPH0343252B2 (cs) | 1991-07-01 |
| EP0050793B1 (en) | 1984-06-13 |
| NL930059I2 (nl) | 1994-01-03 |
| EP0050793A1 (en) | 1982-05-05 |
| CA1184503A (en) | 1985-03-26 |
| US4312860A (en) | 1982-01-26 |
| JPS5799524A (en) | 1982-06-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS384991A3 (en) | Composition of a pulmonary surfactant | |
| AU619462B2 (en) | Natural pulmonary surfactant, method of preparation and pharmaceutical compositions | |
| EP0119056B1 (en) | Surfactant composition and pharmaceutical compositions containing same for use in the treatment of respiratory distress syndrome | |
| US8337815B2 (en) | Pulmonary surfactant formulations | |
| JPS6296425A (ja) | 人工の、肺表面活性剤及びそれを含有する医薬組成物 | |
| US6129934A (en) | Modification of animal lung surfactant for treating respiratory disease due to lung surfactant deficiency or dysfunction | |
| US5110806A (en) | Lung surfactant compositions | |
| KR20030053507A (ko) | 동적-팽창 작용을 하는 폐계면활성제 조성물 | |
| KR100342806B1 (ko) | 신규합성펩티드,이를함유하는폐표면활성제및호흡장애증후군치료제 | |
| KR20190099422A (ko) | 발달하는 bpd의 치료를 위한 폐 계면활성제 및 스테로이드를 포함하는 치료 조합물 | |
| US20100317636A1 (en) | Reducing the risk of chronic lung disease in infants | |
| WO2023115789A1 (zh) | 新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 | |
| JP3376582B2 (ja) | 合成ペプチド、それを含有する肺サーファクタント及び呼吸窮迫症候群治療剤 | |
| KR960013436B1 (ko) | 천연 폐 계면활성제, 그의 제조방법 및 이것을 함유하는 제약 조성물 | |
| Berggren et al. | Computerized image analysis of lung expansion patterns in surfactant treated immature newborn rabbits | |
| KR100191899B1 (ko) | 합성 펩타이드를 이용한 폐 계면활성제 | |
| Sun et al. | Long-term cycling of surfactant films in Wilhelmy balance | |
| Grossmann et al. | Lung expansion in premature newborn rabbits treated with emulsified synthetic surfactant; principles for experimental evaluation of synthetic substitutes for pulmonary surfactant | |
| Dezfouli et al. | The Factors Effect on Natural Lung Surfactant Content for the Treatment of Respiratory Distress Syndrome | |
| JPWO2005105111A1 (ja) | 人工肺サーファクタント組成物およびその使用方法 | |
| JP2024524512A (ja) | 肺サーファクタントを調製する方法 | |
| JPS60237023A (ja) | 界面活性剤欠乏起因の呼吸困難症候群を治療するための薬剤およびその製造法 | |
| Diemel | Summarizing Discussion | |
| Dezfouli et al. | The Effect of Age and Gender on Natural Calves Lung Surfactant Function as a Valuable Therapeutic Agent for Respiratory Distress Syndrome | |
| Halliday | 24 (1996) 417-426 Synthetic or natural surfactant. The case for natural surfactant |