Patents
Search within
Search within the title, abstract, claims, or full patent document: You can restrict your search to a specific field using field names.
Use TI= to search in the title, AB= for the abstract, CL= for the claims, or TAC= for all three. For example, TI=(safety belt).
Search by Cooperative Patent Classifications (CPCs): These are commonly used to represent ideas in place of keywords, and can also be entered in a search term box. If you're searching forseat belts, you could also search for B60R22/00 to retrieve documents that mention safety belts or body harnesses. CPC=B60R22 will match documents with exactly this CPC, CPC=B60R22/low matches documents with this CPC or a child classification of this CPC.
Learn More
Title
Abstract
Claims
Full Document
Find patents
Keywords and boolean syntax (USPTO or EPO format): seat belt searches these two words, or their plurals and close synonyms. "seat belt" searches this exact phrase, in order. -seat -belt searches for documents not containing either word.
For searches using boolean logic, the default operator is AND with left associativity. Note: this means safety OR seat belt is searched as (safety OR seat) AND belt. Each word automatically includes plurals and close synonyms. Adjacent words that are implicitly ANDed together, such as (safety belt), are treated as a phrase when generating synonyms.
Learn More
Search by
Chemistry searches match terms (trade names, IUPAC names, etc. extracted from the entire document, and processed from .MOL files.)
Substructure (use SSS=) and similarity (use ~) searches are limited to one per search at the top-level AND condition. Exact searches can be used multiple times throughout the search query.
Searching by SMILES or InChi key requires no special syntax. To search by SMARTS, use SMARTS=.
To search for multiple molecules, select "Batch" in the "Type" menu. Enter multiple molecules separated by whitespace or by comma.
Learn More
Patent numbers
Search specific patents by importing a CSV or list of patent publication or application numbers.
Сърфактант подобни състави
BG60737B2
Bulgaria
- Other languages
English - Inventor
John Clements
Description
translated from
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Настоящото изобретение се занимава със състави на синтетични белодробни сърфактанти и по-специално с прости, по-лесно и по-евтино приготвени техни състави, които са свободни от протеини, създадени са с известни компоненти, осигурени от обикновени промишлени източници.
Съставите на синтетични белодробни сърфактанти съдържат основно два компонента, по-точно те произлизат от разтвори на дипалмитоил фосфатидилхолин и мастни алкоtхоли. Дипалмитоил фосфатидилхолинът представлява по-голямата част от състава на сърфактанта, докато мастният алкохол е по-малката. Съставката мастен алкохол може да бъде един от мастните алкохоли с 14 до 18 въглеродни атома, които могат да бъдат наситени или ненаситени. Най-предпочитаният мастен алкохол е хексадеканол /n-хексадекан-Ιοί/. Ненаситените мастни алкохоли, например елеиновият алкохол, може също да се използват в повърхностно активното вещество. И други мастни алкохоли могат да се използват, ако задоволяват критериите за състави от синтетични сърфактанти.
Суспензиите от синтетичен сърфактант се използват за лечение на синдрома на дихателния дистрес при бозайници чрез приложение на разтворите /водни или солеви/ от активното вещество директно в белите дробове на пациентите.
Компонентите ДПФХ и мастният алкохол са субстанции, които съществуват естествено в тъканите на бозайниците, въпреки че съществуват заедно като специфична част. ДПФХ се намира като основен компонент в естествения белодробен сърфактант; не е известно мастните алкохоли от настоящата смес да присъстват естествено в белодробната тъкан. Тъй като двата компонента от състава на сърфактанта съществуват нормално в тъканите на бозайниците, те се мобилизират и тяхното евентуално елиминиране от организма се осъществява чрез нормални процеси. Случайното въвеждане в организма на чужди субстанции с настоящите състави е известно.
ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Съставите от синтетичен белодробен сърфактант в това изобретение са освободени от протеини и съдържат предимно два компонента. Основният компонент е дипалмитоил фосфатидилхолин /ДПФХ/, който също е главната съставка на естествения белодробен сърфактант. ДПФХ е синтезиран в лаборатория. Той е липид, един от най-съществения клас органични съединения, намиращи се в клетките, които се екстрахират /извличат/ чрез неполярни разтворители, такива като хлороформ, етер и бензин. Включва две палмитинови части, свързани с фосфоглицеридни остатъци, фосфатидил холин. Обикновената структурна формула може да бъде изобразена така:
^0 сн3 /сн2/14 С _ о_сн2 сн3 /сн2/14 С - О-СН о h2c-o-^-o-ch2ch2n+ /сн3/3
Липидът може да получи голяма /висока/ чистота на търговския пазар.
Дипалмитоил фосфатидилхолинът е съществен компонент от сместа на синтетичния сърфактант и е отговорен за някои от желаните качества на белодробния сърфактант като неговите форми са много стабилни при температура 37°С и е основен компонент в естествения сърфактант. ДПФХ може да бъде в синтетичните смеси като по-голямата съставка. Тествани са смеси с ДПФХ по-малко от 82 % и повече от 92 % тегл. без да са забелязани промени в сърфактанта in vitro. Обикновено ДПФХ се предпочита в количество от около 90 % тегл.
Вторият компонент от сместа на синтетичния белодробен сърфактант е мастен алкохол с около 14 до 18 въглеродни атома. Той може да бъде както наситен, така и ненаситен; най-предпочитаният мастен алкохол е хексадеканол /п-хексадекан-1-ol/. Ненаситеният мастен алкохол, олеиновият, може също да се комбинира с ДПФХ и полученият сърфактант има необходимите качества.
Някои от здраво свързаните мастни алкохоли с С1418 също могат да бъдат използвани дотогава, докато получената смес задоволи изискванията за свойства, изброени в раздела по-горе.
Мастните алкохоли с висока чистота са достъпни на търговските пазари. Алкохолният компонент е малката част от сместа на сърфактанта и нейното количество е от порядъка на около 5 или 6 % до около 18 или 20 % тегл. Предпочитаната смес от синтетичния сърфактант в настоящото изобретение е ДПФХ в около 90 % тегл. и хексадеканол в около 10 % тегл. Количествата, отбелязани по-горе, могат да бъдат променяни, без прекомерна намеса в желаните качества.
Смесите на синтетичните сърфактанти съгласно настоящото изобретение са обикновени разтвори на дипалмитоил фосфатидил холин и 1Ластен алкохол. Приготвянето и съхранението на смесите от сърфактант се илюстрират със следващите примери.
Пример I
Синтетичните белодробни сърфактанти се приготвят от хроматографски чист /над 99 %/ дипалмитоил фосфатидилхолин и хексадеканол. И двата материала са известни търговски продукти. ДПФХ се доставя от Fluca Company u Sigma Chemical Comp., а хексадеканолът - от NuChes Prep. Comp. Всички закупени материали се проверяват за чистота чрез хроматографски анализ.
Сместа на белодробен сърфактант се приготвя както следва: 314 kg от ДПФХ и 33,6 mg от хексадеканола се разтварят в 10 ml от 1/1 хлороформ/метанол /V/V, С.Р./. Разтворените материали се прехвърлят в 1000 mlова колба с кръгло дъно. Колбата е прикрепена към въртящ се вакуумизпарител и хлороформ/метанол. Разтворът се изпарява при 37°С, оставяйки синтетичния повърхностен липид в сух, тънък филм върху долната половина на стената на колбата. Голям брой от чисти стъклени мъниста /диаметър 5 mm/ и 5 ml физиологичен разтвор се въвеждат в колбата. Тогава колбата се запушва и мънистата започват да се движат на ръка чрез разклащане, докато целият липиден остатък бъде свален от стената на колбата и се разтвори напълно във физиологичния разтвор. Разтварянето се извършва при температура 50-52°С, чрез загряване на течаща вода. След това към първоначалната суспензия /разтвор/ от липиди във физиологичен разтвор се добавят още 18 ml физиологичен разтвор до общ обем 23 ml. Полученият разтвор съдържа повърхностно ак тивното вещество в концентрация от около 15 mg/ml. Разтворът се прехвърля в 30 ml спринцовка и е готов за освобождаване.
Полученият разтвор се утаява за около 5 min, но може да се разтвори отново чрез разклащане веднага след една седмица престой при температура 50°С. Суспензията може да се запази за неопределен срок, ако се замрази при температура 70°С.
Част от горепосочения препарат се ресуспендира в дестилирана вода, за да се проверят неговите свойства. Видът на суспензията е като физиологичния разтвор, т.е. тя е напълно безцветна, няма вкус и мирис и не дразни езика и лигавиците на устата и носа на пациента.
Пример II
Алтернативен метод за получаване на белодробен сърфактант се осъществява по следния начин:
Синтетичен 1,2 дипалмитоил - n-З глицерофосфорилхолин /чистота 99 %/ /ДПФХ/ може да бъде получен от Sigma Co., St. Yous, Mo или Applied Science Zabs. Sfate College, Pa и проверен чрез тънък слой и газ-течна хроматография за контаминанти и деградационни продукти. Той може да бъде използван, само ако покаже чрез хроматографията поне 99 % чистота. Фосфорът трябва да бъде между' 3,9 и 4,1 % тегл. Специфичната ротация би трябвало да бъде а°20 + 5,7° /10 % в хлороформ/.
Синтетичен n-хексадеканол -1-о1 /99 % чистота/ може да се получи от NuChec Ргер.Со., Elysian, Minn., и се проверява чрез газ-течна хроматография за други мастни алкохоли. Той е приемлив, ако съдържа не повече от 1 % други мастни алкохоли.
ДПФХ и мастният алкохол се разтварят в съотношение 9:1 от теглото в редестилиран хлороформ, за да се получи разтвор, съдържащ общо 1,125 g в 20 ml. Този разтвор се поставя в стерилна 150 ml-ова лиофилизираща Virtis колба и хлороформът напълно се отстранява чрез въртящо се вакуумно изпаряване, така че липидът да остане като филм на дъното до една трета от колбата. Добавят се 100 ml стерилен 0,10 N натриев хлорид /SUP/ и липидите се разтварят чрез интермитентна синикация на стайна температура, докато суспензията стане еднородна на вид. Температурата на разтвора не трябва да превишава 35°С. Половината от този разтвор се замразява върху стените на всяка от двете 300 ml-ови
Virtis стерилни колби, като се използва суха ледена алкохолна баня и впоследствие се лиофилизира. Остатъкът, съдържащ 802 mg повърхностно вещество и 421 mg натриев хлорид с общо тегло 1,224 mg във всяка колба, се пулверизира с шпатула и след това се прехвърля в седем стерилни 10 ml-ови вакуум епруветки /флакони/ със 175 mg от пулверизирания продукт във всяка от тях. Епруветките се вземат и запушват с вакуум обтегнати гумени запушалки с помощта на Virtis апарат. Епруветките могат да се съхраняват при температура 5°С или под нея, колкото е необходимо.
Приложение на съставите на белодробен сърфактант
Съставите, приготвени, както бе отбелязано в примери I и II, са предвидени за директно приложение върху белите дробове на пациента.
В случай, че се използва препарат, приготвен съгласно пример I, замразената смес се затопля до температура на околната среда, през което време липидите се редиспергират в средата от физиологичен разтвор чрез разклащане. Редиспергираните състави и физиологичният разтвор се въвеждат директно в белите дробове чрез ендотрахеална тръба. Адекватната доза е около 7,5 ml/kg/112 mg/ kg/ от теглото на пациента.
В случай, че препаратът се приготвя съгласно пример II, трябва да се отбележи, че материалът се редиспергира по-кратко преди употреба. По-точно, 15 min преди употреба, материалът се възстановява с 10 ml дестилирана вода. Съдържанието се осигурява, когато включва:
епруветка сърфактант, 115 mg натриев хлорид 60 mg;
ампула със стерилна дестилирана вода, 15 ml и ножче за ампулата;
30 ml спринцовка, трипътен спирателен кран и две игли № 20;
марлен тампон с алкохол /спирт/, с размер 2x2;
Резервоар /бутилка/ за медицински кислород трябва да бъде на разположение.
Вакуумираната епруветка се отваря и с алкохол се почиства гумената запушалка. Ампулата се почиства, отрязва се по чертата, отваря се и 10 ml от дестилираната вода се аспирира в 30 ml спринцовка. Запушалката на вакуумираната епруветка се пробива така,
607J7 че дестилираната вода се вкарва в сърфактанта. Втората игла №20 се въвежда през запушалката така, че суспензията на сърфактанта да може да мине по-мощно поне пет пъти между епруветката и спринцовката и накрая да остане в спринцовката. 10 ml кислород се вкарва вътре през страничния вход на трипътника.
Когато теглото на пациента е известно, суспензията отново се разбърква цялата, но 7 ml/kg се изтеглят от епруветката. Спирателният кран се затваря. Остатъкът, съдържащ 80 mg сърфактант, около 15 пъти нормалното количество на алвеолния ДПФХ /се разбърква/ размесва добре в спринцовката с кислород. Суспензия, пяна и кислород се прилагат през ендотрахеална тръба и се последват от енергично съживяване.
Тестуване
Съставите се тестуват както in vitro, така и in vivo. Разбира се, някои изисквания към съставите от синтетичен сърфактант са задължителни за самите компоненти. По-специално, откакто ДПФХ и мастният алкохол са осигурени от източниците, от които се произвеждат компонентите и последните се тестуват за доказване чистотата, в съставите не присъстват протеини. Следователно, рискът от антитяло у лекувания пациент се елиминира. Второ, докато компонентите не се извличат от животински организъм, не съществува риск от заразяване с бактерии или вируси. Трето, докато компонентите са с гарантирана по-висока чистота, е по-лесно да се приготвят стандартизирани микстури. И така качественият контрол е до голяма степен опростен. Накрая, докато двата компонента съществуват естествено, макар и не свързани в животинската тъкан, метаболитните пътища за евентуално елиминиране са вече установени и в пациента не могат да бъдат въведени биологично чужди субстанции.
Относно специфичните свойства на такива състави на сърфактанти е изобретен относително прост тест in vitro. Този тест е “тест на разклащане /клатене/”, модификация на процедура, създадена от настоящия изобретател, с цел тестуване на естествения сърфактант в амниотичната течност. Този тест е включен в New England Journal of Medicine, 286, 1077-1081, 1972.
Тестът се състои в следното: проба от внимателно разбъркан състав от сърфактант, приготвен съгласно пример II, съдържащ около 400 pg от сърфактанта, се поставя в 20 ml тръба за отглеждане. Добавят се 2 ml физиологичен разтвор и тубата плътно се затваря с гумена запушалка. Запушената туба се потапя във водна баня затоплена до 37°С за време /5 min/ достатъчно да се изравни температурата на пробата с тази на банята. Тогава тубата се взема и силно се разклаща на ръка за 15 sek, след което отново се слага в банята.
Наличието на изобилна пяна в минискуса потвърждава, че компонентите на сърфактанта са абсорбирани от течната фаза на повърхността и създават филм върху нея. Ако мехурчетата са мънички и се задържат за 15 и повече.min, тестът показва, че повърхностният филм е стабилен и поддържа ниско повърхностно напрежение.
Всички проби приготвени от смесите съгласно изобретението минават през “теста на разклащане”. Въпреки че тестът е съвсем прост, трябва съвсем коректно да се покаже по отношение на някои от свойствата, изисквани от съставите на белодробния сърфактант.
Съставите на сърфактант могат също да бъдат тестувани in vivo върху преждевременно родени агнета-на 120-130-ия ден от началото на бременността. На този етап от бременността липсва ендогенно вещество, действащо върху белите дробове и респираторната функция е неадекватна.
Когато суспензия от 90 % ДПФХ-10 % хексадеканол бъде въведена в бронхите в доза приблизително 90 mg/kg от теглото, последващият анализ на артериалната кръв показва добра СО2 и О2 обмяна. Отбелязва се също и бърза експанзия на белите дробове.
Claims (7)
Hide Dependent
translated from
Claims (7)
Hide Dependent
translated from
- Патентни претенции1. Сърфактант подобен състав, характеризиращ се с това, че се състои основно от дипалмитоил фосфатидилхолин примесен с мастен алкохол.
- 2. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че мастният алкохол има около 14 до 18 въглеродни атоми.
- 3. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че мастният алкохол е хексадеканол.
- 4. Състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че мастният алкохол е олеинов алкохол.
- 5. Състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че дипалмитоил фосфатидилхолинът представлява големия процент от теглото на сместа и с това, че мастният алко- 5 хол съставлява малкия процент.
- 6. Състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че мастният алкохол е представен в рамките на около 6 до 18 % тегл., а дипалмитоил фосфатидилхолинът е около 82 до 94 % тегл.
- 7. Състав за приложение в алвеолните пространства на бозайниците, характеризиращ се с това, че включва суспензия от дипалмитоил фосфатидилхолин и хексадеканол във физиологичен разтвор.