CS382091A3 - 1-(2-aryl-2-halogen-1-ethenyl)-1h-azoles, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon - Google Patents
1-(2-aryl-2-halogen-1-ethenyl)-1h-azoles, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon Download PDFInfo
- Publication number
- CS382091A3 CS382091A3 CS913820A CS382091A CS382091A3 CS 382091 A3 CS382091 A3 CS 382091A3 CS 913820 A CS913820 A CS 913820A CS 382091 A CS382091 A CS 382091A CS 382091 A3 CS382091 A3 CS 382091A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- substituted
- phenyl
- lower alkyl
- halogen
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- -1 substituted N-phenyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 7
- SJUMKSLKUSAHMX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(Cl)=CN1C=CN=C1 SJUMKSLKUSAHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 claims 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 14
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- HEHLCBCQWAGUHC-AVHZNCSWSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=CN=C1 HEHLCBCQWAGUHC-AVHZNCSWSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- XCZWBNAWVGVDAL-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 XCZWBNAWVGVDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLOQKXDMFRHMHB-AAGWESIMSA-N 1-[(e)-2-bromo-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1\C(Br)=C/N1C=NC=C1 CLOQKXDMFRHMHB-AAGWESIMSA-N 0.000 description 2
- LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound [CH2]C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LVQFHDAKZHGEAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=O ZVDDJPSHRNMSKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- ITPVLJQRUQVNSD-UHFFFAOYSA-N nafimidone Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(=O)CN1C=CN=C1 ITPVLJQRUQVNSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098462 oral drops Drugs 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M (3r,5r)-7-[3-(4-fluorophenyl)-8-oxo-7-phenyl-1-propan-2-yl-5,6-dihydro-4h-pyrrolo[2,3-c]azepin-2-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound O=C1C=2N(C(C)C)C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=2CCCN1C1=CC=CC=C1 OMBVEVHRIQULKW-DNQXCXABSA-M 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGPGJLWPLPLZAZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dibromophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 LGPGJLWPLPLZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAEYBUZMILPYLT-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 YAEYBUZMILPYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZGNVFSKLTYSEV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4-chlorophenyl)-2-imidazol-1-ylethanone Chemical compound BrC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CN1C=NC=C1 IZGNVFSKLTYSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRIIEUFQVDJPII-UHFFFAOYSA-N 1-(4-bromo-2-chlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1C(=O)CN1N=CN=C1 VRIIEUFQVDJPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARJVAMPFQQOMT-ICSBZGNSSA-N 1-[(e)-2-(2-bromo-4-chlorophenyl)-2-chloroethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=C(Cl)C=C(Br)C=1C(/Cl)=C\N1C=CN=C1 WARJVAMPFQQOMT-ICSBZGNSSA-N 0.000 description 1
- MJKWCYCEIMHMOL-WUKNDPDISA-N 1-[(e)-2-chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(4-fluorophenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(\Cl)=C(N1C=NC=C1)\C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MJKWCYCEIMHMOL-WUKNDPDISA-N 0.000 description 1
- CQYPJWPKIDFQPP-ICSBZGNSSA-N 1-[(e)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C\N1C=CN=C1 CQYPJWPKIDFQPP-ICSBZGNSSA-N 0.000 description 1
- XSODNCXOJQOBKK-RRAJOLSVSA-N 1-[(e)-2-chloro-2-(2-chloro-4-methylphenyl)ethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(C)=CC=C1\C(Cl)=C/N1C=NC=C1 XSODNCXOJQOBKK-RRAJOLSVSA-N 0.000 description 1
- QIOFJSSRCMYAMY-KCUXUEJTSA-N 1-[(e)-2-chloro-2-(4-phenylphenyl)ethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(/Cl)=C\N1C=CN=C1 QIOFJSSRCMYAMY-KCUXUEJTSA-N 0.000 description 1
- QESOZWXYQQYHJK-GYVLLFFHSA-N 1-[(e)-2-chloro-2-naphthalen-2-ylethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1C(/Cl)=C\N1C=CN=C1 QESOZWXYQQYHJK-GYVLLFFHSA-N 0.000 description 1
- AJJYYPAZRIDDBX-RRABGKBLSA-N 1-[(z)-1,2-dichloro-2-(2,4-dibromophenyl)ethenyl]-1,2,4-triazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=C(Br)C=C(Br)C=1C(/Cl)=C(/Cl)N1C=NC=N1 AJJYYPAZRIDDBX-RRABGKBLSA-N 0.000 description 1
- DXPQHNCWRDTKNS-AVHZNCSWSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dibromophenyl)ethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=C(Br)C=C(Br)C=1C(/Cl)=C/N1C=CN=C1 DXPQHNCWRDTKNS-AVHZNCSWSA-N 0.000 description 1
- SJUMKSLKUSAHMX-WDZFZDKYSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=CN=C1 SJUMKSLKUSAHMX-WDZFZDKYSA-N 0.000 description 1
- CQYPJWPKIDFQPP-AVHZNCSWSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(2,4-dichlorophenyl)ethenyl]imidazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(/Cl)=C/N1C=CN=C1 CQYPJWPKIDFQPP-AVHZNCSWSA-N 0.000 description 1
- QIOFJSSRCMYAMY-HBPAQXCTSA-N 1-[(z)-2-chloro-2-(4-phenylphenyl)ethenyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(/Cl)=C/N1C=CN=C1 QIOFJSSRCMYAMY-HBPAQXCTSA-N 0.000 description 1
- XZZXAWFNVLLGSM-UHFFFAOYSA-N 1-[1,2-dichloro-2-(2-methoxyphenyl)ethenyl]imidazole Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=C(Cl)N1C=NC=C1 XZZXAWFNVLLGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical compound CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2-benzodioxaphosphole Chemical compound C1=CC=C2OP(Cl)OC2=C1 YUJYEGDMJZHLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVJNXVLQSKPUGP-UHFFFAOYSA-N 2-imidazol-1-yl-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CN1C=CN=C1 CVJNXVLQSKPUGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- VWYOFILEXKEKNM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-one nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.CC(C)CC(C)=O VWYOFILEXKEKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150039979 ENO3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- RJWGIWVLLHLBFJ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)(O)[O-].BrC1=C(C=CC(=C1)OC)C(=C(Cl)N1C=NC=C1)Cl Chemical compound [N+](=O)(O)[O-].BrC1=C(C=CC(=C1)OC)C(=C(Cl)N1C=NC=C1)Cl RJWGIWVLLHLBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPUZLJDFULGKCC-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde;hydrate Chemical compound O.CC=O UPUZLJDFULGKCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N dibromo(triphenyl)-$l^{5}-phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(Br)(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 OCXGTPDKNBIOTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methane Chemical compound C.ClCCl YVHPHQBRUPLYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910001507 metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005309 metal halides Chemical class 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLSTXUUYLIALPB-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylpropan-1-amine Chemical compound CCCNC(C)C VLSTXUUYLIALPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentabromide Chemical compound BrP(Br)(Br)(Br)Br QRKVRHZNLKTPGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N tert-butyl-[(1r,3s,5z)-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(2-diphenylphosphorylethylidene)-4-methylidenecyclohexyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound C1[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(=C)\C1=C/CP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MDDUHVRJJAFRAU-YZNNVMRBSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
<J f λ. O - tyj 1-(2-aryl-2-halogen-l-etheny_l)_-lH-azoly, způsoby jejich výrobya farmaceutické přípravky
Oblast techniky i o < o; CC ; <- - - v, m >'ř;< r- '-j-< mN-< cn >< '43 V> 4·^· w o ' cn00 cc
Vynález se týká 1-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-ÍH-azolů,’způsobů jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi.Sloučeniny podle vynálezu mají antikonvulsivní vlastnosti a ob-zvláště se hodí k léčení generalisovaných forem epilepsie.
Dosavadní stav techniky Řada 1-(2-aryl-l-ethenyl)-ÍH-azolů je známa z EP 60-223, EP 61-798 a EP 8-804, kde jsou tyto sloučeniny uvedeny jako me-ziprodukty a antimikrobiální činidla.
Od těchto známých sloučenin se sloučeniny podle vynálezuodlišují zejména tím, ze vykazují neočekávané antikonvulsivní vlastnosti. Také se liší druhem substituentů připojených ke * 2-áryl-l-ethenylskupině; sloučeniny podle vynálezu totiž vždyobsahují atom halogenu ve 2-polozé ethenylové skupiny.
Podstata Vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 1-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-1H-ažoly obecného vzorce I
JI A=<
Ar '''halo (I) a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereo-chemicky isomerní formy,' kde 2 Q představuje skupinu vzorce CH nebo N; R představuje vodík, nižší alkylskupinu, arylskupinu, aryl- -nižší alkylskupinu nebo halogen;halo představuje halogen; aAr představuje arylskupinu; přičemž pod pojmem "arylskupina" se rozumí fenylskupina, substi-tuovaná fenylskupina, naftylskupina, substituovaná naftylskupina,-thienylskupina nebo substituovaná thienylskupina; přičemž podpojmem "substituovaná naftylskupina" a "substituovaná thienyl-skupina'’ se rozumí naftylskupina,’ případně thienylskupina obsa-hující 1 až 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolenze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu a nižší alko- xyskupinu a pod pojmem "substituovaná fenylskupina" se rozumí..... fenylskupina obsahující 1 až 3 substituenty, z nichž každý jenezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl-skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylškupiriú,"nitroskupi-nu, aminoskupinu, fenyl-nižší alkylskupinu a zbytek R , kterýmžtozbytkem R je fenylskupina, popřípadě substituovaná halogenem a/nebo nižší alkylskupinou; za předpokladu, že ne ‘více‘než~j e'd-2 ním substituentem substituované fenylskupiny je zbytek R .
Pod generickým pojmem "halogen", jak se ho používá ve sho-ra uvedených definicích, se rozumí fluor, chlor, brom a jod.
Pod pojmem "nižší alkylskupina" se rozumí nasycený uhlovodíkovýzbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 ato-mů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-di-methylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl apod.
Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám,v nichž Ar představuje fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 ato-my halogenu. ' Z přednostních sloučenin se obzvláštní přednost dává slouče-ninám, v nichž Q představuje skupinu CH a Ar představuje fenyl-skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu. 3
Největší přednost se dává sloučeninám zvoleným ze souboruzahrnujícího l-/2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazol,jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemic-ky isomerní formy.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno obecně připravovatreakcí meziproduktu obecného vzorce II s vhodným halogenačnímčinidlem.
(II)
halogenační \ činidlo
R-C =C-ArI halo {I)
Jako vhodná halogenační činidla je například možno uvést,halogenidy fosforu, například pentachlorfosforan, pentabromfos-foran, trichlorid fosfority, tribromid fosforitý, fosforylehlo-rid, fosforylbromid, dichlortrifenylfosforan, dibromtrifenylfos-forán, 2-chlor-l,3,2-benzodioxafosfol, 2,2,2-trichlor-2,2-dihydro--1,3,2-benzodioxafosfol apod.; molekulární halogeny, popřípaděv přítomnosti vhodného činidla, jako je například hydrazin nebohydrazinový derivát, například fenylhydrazin apod., fosfin, na-příklad trifenylfosfin apod.; halogenidy síry, například thionyl-chlorid, thionylbromid, sulfurylchlorid, sulfurylbromid apod.;karbonyldichlorid, karbonyldichlorid v přítomnosti vhodného či-nidla, jako je například fosfinoxid, například trifenylfosfin-oxid apod.; halogenidy kovů, jako je například tetrachlorid tita-ničitý, chlorid zinečnatý apod,; tetrahalogenmethan za přítom-nosti fosfinu, například tetrachlormethan apod. za přítomnosti í trifenylfosfinu apod.; a směsi takových halogenačních činidel. 'Á
Halogenace se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jakoje například alifatický- uhlovodík, například hexan, heptan, ok-tan, cyklohexan apod.; aromatický uhlovodík, například benzen,methylbenzen, dimethylbenzen apod.; ether, například 1,4-dioxan,tetrahydrofuran, 1,1'-oxybisethan apod.; halogenovaný uhlovodík,například dichlormethan, trichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,- 2,2-tetrachlorethan a směsi takových rozpouštědel. Reakční 4 rychlost je možno povzbudit poněkud zvýšenými teplotami. V závislosti na reakčních podmínkách je možno připravitsloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje halogen, kte-réžto sločueniny jsou dále označovány obecným vzorcem I-a,reakcí meziproduktu obecného vzorce II, kde R představuje vo-dík (kterýžto meziprodukt je dále označován vzorcem Il-a), svhodným halogenačním činidilem 2a přítomnosti vhodného rozpouš-tědla, které je uvedeno shora v souvislosti s přípravou slouče-
in obecného „vzorce I z výchozích sloučenin obecného vzorce II •N·
I
CH
O
II — c-Ar halogenační! činidlo 2 (XI-a)
I
halo-C =C-ArI halo (I-a)
Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vzájemně převá-dět mezi sebou o sobě známými postupy transformace 'funkčních-skupin. ' Při všech shora a dále uvedených preparativních postupechje možno reakČní produkty izolovat z reakční směsi a, je~íi—tozapotřebí, dále čistit, způsoby, které jsou známé v tomto oboru. Z obecného vzorce I je zřejmé,.že sloučeniny podle vynálezumohou být v E- nebo Z-formě, přičemž označení E- a Z- se používáv souladu s pravidly popsanými v International Union of Pureand Applied Chemistry: Tentative Rules for the Nomenclature ofOrganic Chemistry. Section E. Fundamental Stereochemistry" vJ. Org. Chem., 35, 2849 - 2867 (1970). Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I je možno získat o' sobě známými separačními postupy, jakoje selektivní krystalizace a chromatografické postupy, napříkladprotiproudová distribuce, sloupcová chromatografie, vysoce účin-ná kapalinová chromatografie apod. 5 U některých sloučenin nebyla stereochemická konfiguraceexperimentální určována. V těchto případech se v souladu.s běž- ·nou konvencí označují první izolované stereochemicky isomerni.formy jako isomery. A, a druhé jako isomery B.
Stereochemicky isomerni formy sloučenin obecného vzorce Ipřirozeně také spadají do rozsahu tohoto vynálezu. .
Sloučeniny obecného vzorce I mají bázické vlastnosti a vdůsledku toho je možno je převádět na terapeuticky účinné ne-toxické adiční soli působením vhodných kyselin, jako jsou napří-klad anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, na-příklad kyselina chlorovodíková, bromovodíkóvá apod., kyselinasírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod.; nebo orga-nické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová,hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropan.ová, ethandiová,propandiová, butandiová, (Z)-2-buteiidiová, (E)-2-butendiová,2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzen-sulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydro-xybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Solije naopak možno působením alkalických látek převádět na volnébáze.
Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravovat způso-by popsanými v GB 1 553 705. Užitečné antikonvulsivní vlatnosti sloučenin obecného vzor-ce I, jejich adičních solí s kyselinami a stereochemicky isomer-ních forem je možno ilustrovat zkouškou Maximal Metrazol SeizureTest.
Metrazol (pentylentetrazol) byl popsán jako činidlo vyvolá-vající křeče například v Drug. Res. 26, č.. 8, str. 1592 - 1603(1976). Ochrana před různými.typy křečí vyvolanými metraz.olem,představuje dobrou metodu pro kvantitativní vyhodnocení antikon-vulsivního potenciálu zkoušených sloučenin. 6
Popis zkoušky "Maximal Metrazol Test"
Samice krys Wistar o hmotnosti 115 í 5 g se nechají hladovětpřed noc, přičemž přívod vody se jim neomezuje. Každé kryse seintraperitoneálně podá vodná směs obsahující zkoušenou sloučeninu.Po jedné hodině od podání léčiva se u krys rychlým vstříknutímpentylentetrazolu v dávce 80 mg/kg tělesné hmotnosti (0,4 ml/ 100 g tělesné hmotnosti)’ do ocasní žíly vyvolají křeče. Nejnižšíúčinná dávka zkoušené sloučeniny, která je schopna antagonizo-vat CLO (generalizované klonické křeče), TFP (tonické protaženípředních pracek směrem dozadu) a THP (tonické protažení zadníchpracek) , jé uvedena v tabulce' 1, sloupec 1, 2 a 3 .
Vynález se neomezuje na sloučeniny uvedené v tabulce 1, které slouží výhradně pro ilustraci užitečných farmakologických ....... vlastností, které vykazují všechny sloučeniny, spadající do roz-sahu obecného vzorce I. í'
Tabulka
Sl. č. Q R hal Ar isomer nejnižší účinná dávka(mg/kg tělesné hmotnosti)antagonizující CLO TFP THP sloupec 1 sloupec 2 sloupec 3 ia) 67a) 13S) CH H Cl 2’4"C12-C6H3 Z 2,5 2,5 2,5 CH CH H H Br Cl 2,4-Cl2-C6H3 2-Cl,4-F-C6H3 E+Z 10 10 10 10 a) CH H Br 2,4-Cl2-C6H3 Z - -. 0,63 14 7a) 38 a) CH H . Cl 4-f-C6H4 - - - 2,5 CH H Cl 2,4-Br2-C6H3 z 5 5 1,25 19 a) CH H Cl 4-Br ,2-Cl-CgHg z 10 10 5 65 7 63a) a) CH H Cl 2-naftyl z - - 2,5 N Cl Cl 2,4-Br2-C6H3 E 10 10 10 47 í c) 24 •CH H Cl. 2-Br,4-CH„O-CfiH„ Z - — 5 CH H Cl 2,4-Cl9-CfiH„ E 2,5 a) 61 CH H Cl 3-CF„~CcH. Z - 10 3 6 4 a) HNOg-sůl b) (COOH)2-sůl c) HCl-sůl' 1 - 7 - Díky svým antikonvulsivním vlastnostem jsou sloučeniny obec-ného vzorce I, jejich adiční soli s,kyselinami a stereochemickyisomerní formy velmi užitečné při léčení křečí a zvláště přiléčení generalizovaných forem epilepsie. Kromě, antikonvulsivníúčinností zmíněné výše, vykazují' sloučeniny obecného vzorce Itaké, zajímavou a využitelnou antihypoxickou účinnost. Předmětem vynálezu jsou také různé farmaceutické přípravky,které se hodí pro podávání sloučenin obecného vzorce I, jejichadičních solí s kyselinami a stereochemicky isomerních forempacientům. Při výrobě těchto farmaceutických přípravků se účin-né množství konkrétní sloučeniny ve formě báze nebo adiční solis kyselinou, která tvoří účinnou přísadu, míchá na homogennísměs s farmaceuticky vhodným nosičem. Použitý nosič může mít-,řadu různých forem v závislosti na typu přípravku, který je propodávání požadován. Tyto farmaceutické přípravky mají s výhodoupodobu jednotkových dávkovačích forem, které jsou vhodné před-nostně pro orální, rektální nebo parenterální podávání. Tak na-příklad, při přípravě přípravků vhodných pro orální podáváníse může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceutických nosičů,jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., po-kud mají tyto přípravky podobu orálních kapalných přípravků,jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné no-siče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, bubřid-la apod., pokud mají mít tyto orální přípravky podobu prášků,pilulí, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání před-stavují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávko-vači formu. Při jejich výrobě se přirozeně používá pevných farma-ceutických nosičů. V parenterálních přípravcích obsahuje nosičobvykle sterilní vodu, jako jedinou nebo jako převažující sou-část, i když je možno používat i jiných přísad, například prozvýšení rozpustnosti účinných látek. Při výrobě injekčních roz-toků se může jako nosiče používat například fyziologického roz-toku soli, roztoku glukózy nebo jejich směsi. Také se mohou vy-rábět injekční suspenze a v tomto případě se používá vhodnýchkapalných nosičů, suspenzních nosičů apod. Adiční soli sloučeninobecného vzorce- I s kyselinami mají vyšší rozpustnost ve vodě 8 15 ι'.’ ylí než odpovídající volné báze, a proto se lépe hodí pro přípravu £ vodných přípavků. £ {*; ť $
Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou vyrá- | beji ve formě jednotkových dávkovačích forem, které usnadňují í podávání a zajišřují dosažení rovnoměrnosti dávek= Pod pojmem "jednotková dávkovači forma", jak se ho používá v tomto popisu r s Λ .v a nárocích, se rozumějí fyzicky oddělené jednotky, které jsou t vhodné.jako jednotky dávkovači a které obsahují vždy předem urče-né množství účinné slovky vypočítané tak,~ abý^sé’š ním dosáhlo -·· -· požadovaného'terapeutického účinku. Kromě toho. .obsahují. .tyto. .. í jednotky požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových £ jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně jí rýhovaných a potahovaných tablet) , kapsle, pilule, prášky, oplat- c. ky, injekční roztoky nebo-suspenze, kapky, čajové lžičky, polév- í; kové lžíce apod. a jejich oddělené- násobky. ..... í Následující přípravky jsou uvedeny jako typické příklady-farmaceutických přípravků v jednotkové dávkovači formě, které £ jsou vhodné pro systemické podávání zvířatům, a lidem. Tyto pří- f. pravky vynález pouze ilustrují, ale v žádném ohledu neomezují £ jeho rozsah. £ í ,1 1,1
Pod pojmem "účinná složka" se v těchto přípravcích rozumí ! sloučenina obecného vzorce I, její možnč( stereochemicky isomer- i ní forma nebo farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
Orální kapky 500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropa-nové kyseliny a 1,5 litru polyethylenglykolu při teplotě 60 až80°C. Po Ochlazení na 30 až 4G°C se přidá 35 1 polyethylenglyko-lu a směs se dobře promíchá. Potom se přidá roztok 1 750 g sod-né soli sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a v průběhu mícháníse přidá 2,5 1 kakaové příchuti a polyethylenglykol q. s. do 9 celkového objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky.. Výsledný roztok se naplní dovhodných nádob.
Orální roztok 9 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátuse rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztokuse rozpustí ne jprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom20 g-účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá.se zbývající částíprvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 370% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné solisacharinu a k roztoku se přidá 2 ml malinové a 2 ml angreštovéesence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá'sevoda q. s. do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok obsahují-cí 20 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztokse naplní do vhodných nádob.
Kapsle 20 g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu,56 g laktózy, 0,8 -koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanuhorečnatého se spolu intenzívně promíchá.. Výslednou směsí se na-plní 1 000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každáobsahuje 20 mg účinné složky.
Potahované tablety - příprava jader
Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g natriumdode-(R) cylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon - K 90 ) v asi 200 ml vody·. Navlhčená prášková směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy (R) (R)
Avicel a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (SterotexVýsledná směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety.Zúská se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10. mg účinné složky. 10
Potahované tablety - potahování ' · ÍRl K roztoku 10 g methylcelulózu (Methocel 60 HGV , v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy (Etho-(R) cel 22 cps ) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 mldichlormethanu a 2,5 ml 1-, 2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g poly-ethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu.
Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 goktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml kon- —centrované barvivové suspenze„IQpassprayK-1-2109 \ ) a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v potahovacím zařízenípotáhnou vzniklou směsi. ........
Injekční roztok 1,8 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxyben-zoátu se rozpustí asi v ,.0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochla-zení na. asi 50°C se za míchání přidá 4 g kyseliny mléčné, 0,05 gpropylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu -mí-stnost-i—a—př-i-dá—se—k—němu—voda-pr.o_inj.ekce do objemu 1 litru... Získá se roztok obsahující 4 mg účinné sl.ožky v 1 mililitru.
Roztok se sterilizuje filtrací (USP XVII str. 811) a naplní dosterilních zásobníků. Cípky 3 g účinné složky se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybu-tandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Odděleně sespolu roztaví 12 g povrchově aktivní látky a triglyceridů q. s.ad 300 g. Vzniklá tavenina se dobře promísí a přidá k roztokupopsanému výše. Výsledná směs se při teplotě 37 až 38°C nalijedo forem. Tím se získá 100 čípků, z nichž každý obsahuje 30 mgúčinné složky. 11 Při podáváni sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farma-ceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pacientům trpícímkřečemi, se těchto účinných látek používá v antikonvulsivně účin-ném množství. Vhodná denní dávka obvykle kolísá od 0,1 do 500,s výhodou od 1 do 100 mg. *
Vynález se blíže objasněn v následujících příkladech prove-dení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a roz-sah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak,rozumějí se pod všemi díly díly hmotnostní. Příklady provedení vynálezu A. Příprava meziproduktů Příprava meziproduktů obecného vzorce II je popsána vGB 1 553 705. B. Příprava konečných sloučenin
* J Příklad 1
Směs 10 dílů 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-l-yl) etha-nonmonohydrichloridu a 10 dílů pentachlorfosforanu se míchá arefluxuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá sek ní ledová voda. Vzniklá směs se neutralizuje uhličitanem dra-selným a produkt se 2x extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Spojenéextrakty se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se v 4-methyl--2-pentanonu převede na nitrátovou sůl. Sůl se odfiltruje a ne-chá vykrystalovat z ethanolu. Získá se 5,1 dílu (40 %) mononitrá-tu (Z)-1-/2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu oteplotě tání 161,4°C (sloučenina 1). 12 ?· 1·; F ř í k 1 a d 2 * lř. Γ- Η
Cj K míchané směsi 20,2 dílu mononitrátu (Z)-l-/2-chlor-2-(2,4-di- | chlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu, 100 dílů vody a 70 dílů 2,2'-oxy- £ibispropanu se přidá 5 dílů hydroxidu amonného. Vzniklá směs se 15 minut míchá a potom se od sěbe oddělí vrstvy. Vodná fáze se í extrahuje 35 díly 2,2‘-oxybispropanu. Spojené organické vrstvyse promyji vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Získá se 15,9 - £ dílu (Z)-l-/2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl) ethenyl/-lH-imidazolu ?'í o teplotě tání 59,1°C (sloučenina 2). ” Příklad3 £ il Q* K míchané směsi 12,76 dílu mononitrátu (Z)-l-/2-chlor-2-(2,4-di- ΐchlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu, 120 dílů vody a 70 dílů 2,2’-oxy- r' ifbispropanu se přidá 3,5..dílu hydroxidu amonného. Vzniklá směs 5: se míchá- tak dlouho, dokud není homogenní. Vrstvy se oddělí od “iť sebe a vodná fáze se extrahuje 35 díly 2,2'-oxybispropanu. Spojené j: organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a za í vakua—odpaří-—Zby-t ek—se—v—6-4--dí le ch_2-pr.o.p.anonu převede. na hydro-chlorid. Sůl se odfiltruje, promyje 2-propanonem a za vakua vysu- £ ší. Získá se 8,54 dílu monohydrochloridu (Z)-l-/2-chlor-2-(2,4-di-chlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 178,8 C (sloučeni- £ na 3). r Příklad4 ; •í
Směs 10 dílů monohydrochloridu 1-(2,6-dichlorfenyl)-2-(lH-imi- j;dazol-l-yl)ethanonu a 20 dílů pentachlorfosforanu se míchá a < i· refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se zředí dichlormethanem a í 1* přikape se k němu 300 dílů vody (v průběhu jedné hodiny). Vznik- i .τ' i lá směs se neutralizuje uhličitanem draselným. Produkt se 2x j extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpa- \ ří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu ; za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Ze spojených . , 13 čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Zbytek se převede nanitrát v 4-methyl-2-pentanonu a 2,21-oxybispropanu. Sůl se od-filtruje a nechá vykrystalovat z 4-methyl-2-pentanonu. Získáse 4,6 dílu (40 %) (E + Z)-l-/2-chlor-2-(2,6-dichlorfenyl)ethenyl/--lH-imidazolmononitrátu o teplotě tání 122,3°C (sloučenina 4).
Podobným způsobem se také připraví: ν' n .Ar
Sl. č. Q R Ar Iso- mer Báze nebo sůl t.t. ®c 5 CH H 2-Cl-CJi. 6 4 E+Z hno3 111,4 6 CH ch3 2,4-Cl^ E+Z hno3 .· 112,0 7 CH 2,4-Cl- 4-Cl-c H 6 4 * HN°3 161,3 8 N C6H3CH2 H 2,4-Cl2-C6H3 - hno3 145,7 9 CH H 4-F-CJI. 6 4 - báze 102,2 10 CH H 4-Cl-CH^o 4 - báze 102,6 11 CH ch3 4-Br-C H 6 4 E (cooh)2 125,6 12 CH H 5-Cl-2-thienyl B HNO3 148,6 13 CH Η 2-C1,4-F-C6H3 - HN°3 140,1 14 CH H 4-F-C6H4 - hno3 156,4 15 CH H 2-Cl,4-CH3OC6H3 A+B hno3 135,3 16 CH H 2,3,4-Cl3-CgH2 - hno3 170,2 17 CH Η 4-Br-C H 6 4 - hno3 163,5 18 CH H 2,4-Cl2-C6H3 E HNO3 145,1 19 CH H 4-Br,2-Cl-C6H3 Z hno3 166,1 20 CH H 3,4-Cl2-C6H3 Z hno3 168,7 21 CH H 4-Br,2-Cl-C6H3 E hno3 150,0 22 CH H 2,4,.5-Cl3-CgH2 Z hno3 156,9 a 23 CH H 3,4-Cl2-C6H3 E hho3 145.6 14 Příklad 5 K míchané směsi 1,9 dílu mononitrátu (E)-l-/2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl) ethenyl/-lH-imidazolu ve směsi 50 dílů vody a 75dílů trichlormethanu se přidá 1,0 dílu.uhličitanu draselného.Vzniklá směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská čirý roztok(pH 8 až 9) . Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se převede v 4-methyl-2-pentanonu, 2,2'-oxy-bispropanu a 2-propanolu na hydrochlorid. Sůl se odfiltruje avysuší. Získá se 1,5 dílu (86'%)'monohydrochloridu(E)-l-/2-chlor-·-2-(2,4-dichlorfenyl) ethenyl/.-lH-imidazolu o teplotě tání 203,2°C(sloučenina 24) . P ř í k l”a ď
Směs 30 dílů hydrochloridu 1-(2-methoxyfenyl)-2-(IH-imidazdl--1-yl)ethanonu a 60 dílů pentachlorfosforanu se míchá a refíuxujepo dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí 600 díly dichlormethanua—přidá_s.e_k ni 100 dílů uhličitanu draselného. Potom se v průběhu2 hodin přikape voda. Produkt se 3x extrahuje dichlormethanem.Spojené extrakty se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se pře-čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlor-methanu, jako elučního činidla. Ze spojených čistých frakcí seodpaří eluční činidlo. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'-oxy-bispropanu, čímž se získá 7 dílů (22 %) 1-/1,2-dichlor-2- (2-me-thoxyfenyl) ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 101,4°C (slouče-nina 25) .
Podobným způsobem se také připraví: Z1
Sl. Iso- Báze t.t. č. Ar mer nebosůl· ' °c 26 4-CH3-C6H4 - HN03 153,0 2-Cl-C6H, 1 1/2(COOH)2 139,0 15 28 C6H5 E+Z h»o3 130.5 29 4-F-C6H4 hno3 131.4 30 5-chlor -2-thienyl A HN03 143.1 ' 31 5-chlor -2-thienyl B HN03 142.3 32 4-Br^C.Ho 4 A - 131.1 33 2,4-Br2rCéH3 - bno3 136.2 34 3,4-Ο12-Η6Η3 - (COOH)2 143.8’C 35 3'4-C12’C6H3 hno3 148.3 Příklad 7
Směs 23z0 dílu 1- (2-brom-4-chlorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-ethanonu, 23,0 dílu pentachlorfosforanu a 17 dílu fosforylchlori-du se míchá a refluxuje po. dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí ; a zředí 260 díly dichlormethanu. Tento roztok se přikape v průbě-hu 2 hodin k roztoku 300 dílů uhličitanu draselného v 500 dílechvody. Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pro- f dukt se 2x extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Spojené extrakty se í vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se převede na nitrát v ethyl-acetátu a 2,2'-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a přečistí chro-matografií na reversní fázi (LiChroprep.RP 18) za použití směsi í methanolu (obsahujícího 0,1 % N-(1-methylethyl)-2-propanaminu) j a vody (obsahující 0,5 % octanu amonného) (objemově 65 : 35), Η
jako elučního činidla. I ζ
Zachytí se první frakce a zbaví elučního činidla odpařením. í
Zbytek se převede na nitrát ve směsi ethylacetátu a 2,2'-oxybis- d propanu. Sůl ,se odfiltruje a nechá vykrystalovat z 4-methyl-2- i] -pentanonu. Získá se 2,9 dílu (10 %) mononitrátu (E)-1-/2-(2-brom- d * n -4-chlorfenyl)-2-chlorethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 162,9°C a (sloučenina 36) . ;· 2
Zachytí se druhá frakce a zbaví elučního činidla odpařením. Ί
Zbytek se převede na nitrát ve směsi ethylacetátu a 2,2'-oxybis- ]propanu. Sůl se odfiltruje a nechá vykrystalovat z 4-methyl-2-pen- 1tanonu. Získá se 3,3 dílu (11 %) mononitrátu (Z)-1-/2-(2-brom-4- i 16 š ?! fí
A 5: o -chlorfenyl) -2-chlorethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 167,8 C £ (sloučenina 37) .
' ' I
Podobným způsobem se také připraví: j)
JJ mononitrát (Z) -l-/2-chlor-2-(2,4-dibromfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu $ o teplotě tání 162,.4°C (sloučenina 38); £ mononitrát (E)-l-/2-chlor-2-(2,4-dibromfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu ’o teplotě tání 170,4°C (sloučenina 39); mononitrát (Z) -1-/2- ((1,1' -bifenyl) -4-yl) -2-chlorethenyl/-lH-imida-.... ř zolu o teplotě tání 186,5 až 187,2°C (sloučenia 40); ;í- .....jí mononitrát (E)-1-/2- ((1,1'-bifenyl)-4-yl)-2-chlorethenyl/-lH-imida- Szolu o teplotě tání 155,7 až 156,0°C (sloučenina 41); /, 1* mononitrát (Z)-l-/2-chlor-2-(2-chlor-4-methylfenyl)ethenyl/-lH-imi- . š;o dazolu o teplotě tání 153,6 C (sloučenina 42); a £ mononitrát (E) -l-/2-chlor-2-(2-chlor-4-methylfenyl)ethenyl/-lH-imi- £dazolu o teplotě tání 144,4°C (sloučenina 43). · £ P ř í k 1 a d 8 ií.
Směs 20 dílů 1- (4-brom-2-chlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l- $ -yl)ethanonu, 40 dílů pentachlorfosforánu a 300 dílů 1,2-dichlor-ethanu' se míchá a refluxuje přes noc. Přidá se 300 dílů uhličitanudraselného a 560 dílů dichlormethanu a potom se ke směsi opatrně # přikapává voda do celkového objemu přibližně 1 500 dílů. Vodná ? fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se í,
promyjí vodou, vysuší; přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistíchromatografií na reversní fázi (HPLC) za použití LiChrop- S rep RP 18 a směsi 75 % methanolu s obsahem 0,1 % N-(1-methylethyl)- j -2-propanaminu a 25 % vody s obsahem 0,5 % octanu amonného. j i; í Z první frakce obsahující (E)-isomer se odpaří eluční činid- ’ lo. Zbytek se nechá vykrystalovat z hexanu při 0°C. Produkt se i oddělí filtrací a .vysuší za vakua při 60°C. Získá se 7,9 , dílu (37 %) (E)-1-/2-(4-brom-2-chlorfenyl)-2-chlorethenyl/-lH- 17 -1,2,4-triazolu o teplotě tání 84,0°C (sloučenina 44). Z druhé frakce obsahující (Z)-isomer se odpaří eluční činidlo.Zbytek se nechá vykrystalovat z hexanu při 0°C. Produkt se od-filtruje a vysuší za vakua-při 60°C. Získá se 0,36 dílu (2)-1-/2--(4-brom-2-chlorfenyl)-2-chlorethenyl/-lH-l,2,4-triazolu o teplo-tě tání 96,0°C (sloučenina 45).
Postupuje se stejným způsobem za použití ekvivalentníchmnožství příslušných výchozích látek. Získají se sloučeniny uve-dené v následující tabulce.
Sl. č. ' Q Ar Iso- mer Báze 'nebo,sůl - t.t. ♦c 46 CH 2-Br-4-CH O-C_H_ 3 6 3 E hno3 133,8 47 CH 2-3r-4-CHO-C H 3 6 3 z HNO3 149,0 48 CH 4-( 2- fenylethyl)fenyl z hno3 183,5 49 CH 4- {2- fenyleťhyDfenyl E HNO. 3 123,5 50 CH 4-(fenylethyI)fenyl ' z hno3 140,7 51 CH 4-{feny lethyl) feny 1 E hno3 149,1 52 CH 2-P,4-CH3O-C6H3 E HNO3 135,9 53 CH 2-P,4-CH_O-C H J OJ z HN03 140,5
Podobným způsobem se také připraví (Z) -l-/2-chlor-l- (2,4-dichlorfenyl) -2- (4-fluorfenyl) ethenyl/-lH--iraidazol o teplotě tání 104,4°C (sloučenina 54) a (E) -1-/2-chlor-1- (2,4-dichlorf enyl) - 2- (4-f luorf enyl) ethenyl/-lH-imidazol o teplotě tání 146,2°C (sloučenina 55).—. 18 Příklad 9
Směs 18,7 dílu 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-fenylethanonu, 37,4dílu pentachloridu fosforečného a 240 dílů 1,2-dichlorethanuse míchá a refluxuje po dobu 4 hodin. Směs se zředí dichlormetha-nem a roztok se v průběhu 2 hodin přikape k roztoku 35 dílů uhli-čitanu draselného v 500 dílech vody. Po skončení příkapu se vmíchání pokračuje přes noc. Organická vrstva se oddělí a vodná,fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy sepromyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se převede v 4-methyÍ-2-pentánonu ňá nitráťT^SůT sě^odf iltrujetrituruje---- ve 2-propanonu, odfiltruje a vykrystaluje.z 2rpropanolu. Produktse odfiltruje a báze se z něho uvolní roztokem uhličitanu drasel-ného. Báze se extrahuje trichlormethanem a extrakt se vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatogra-fií na silikagelu za použití směsi methylbenzenu a ethanolu(objemově 98,5 : 1,5), jako elučního činidla. Ze spojených čistýchfrakcí se odpaří' eluční činidlo. Zbytek se-2,2-oxybispropanupřevede na nitrát. Směs se nechá stát přes noc a potom se sůlodfiltruje a překrystaluje z ethanolu. Směs se nechá stát přes noc a produkt-se-o'dfrltruje^a—za-vakua—v-ysuš-í—př-i—6o£c.._Zí.skaj.í____ se 4 díly (14 %) mononitrátu (Z)-1-(2-chlor-2-fenylethenyl)-1H-imidazolu o teplotě tání 144,0°C (sloučenina 56).
Podobným způsobem se také připraví:
CH=C '‘Cl
Sl. . v c. ' Q Ar . Iso- mer Báze nebo sůl t.t. °c 57 CH 2-C1-4-NO -C H 2 o J E+Z hno3 145,0 59 N 4-Cl-2-F-C6H3 E . hno3 , 124,2 59 N 2,4-Br2-C6H3 E báze 92,1 60 N 2'4-Br2"C6H3 E HNO3 * 114,1 61 CH >CFj-CA Z HKO3 125,9 19 .1 j Příklad 10
Směs 35 dílů 1-(2,4-dibromfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)- ethanonu, 70 dílů pentachlorfosforanu a 180 dílů 1,2-dichloretha- nu se míchá a refluxuje 4 hodiny. ,Po ochlazení se přidá dichlor- methan. Reakční směs se v průběhu 2 hodiny přikape k roztoku 350 dílů uhličitanu draselného v 500 dílech vody (za míchání).
Po skončení příkapu se směs ještě přes noc.míchá. Produkt seextrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší/ přefiltruje aodpaří do sucha. Zbytek se ve 2,2'-oxybispropanu převede na nit-rát. Sůl se odfiltruje (dá se stranou) a filtrát se zkoncentru-je. Ke koncentrátu se přidá malé množství kyseliny dusičné. Vy-srážený produkt se odfiltruje (filtrát se dá stranou) a přečistí,spolu se solí získanou dříve (viz výše) chromatografií na revers-ní fázi (HPLC, za použití LiChroprep RP 18. a směsi 70 % methanolu s obsahem 0,1 % N-(1-methylethyl)-2-propanaminu a 30 %vody s obsahem 0,5 % octanu amonného, jako elučního činidla.
Ze spojených čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Zbytekse vykrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje afiltrát, společně s filtrátem získaným dříve, se neutralizujeuhličitanem draselným. Produkt se extrahuje trichlormethanem.'Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek sepřečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití smě-si methylbenzenu a ethanolu (objemově 99 : 1), jako elučního.činidla. Z první frakce obsahující (Z)-isomer se odpaří eluční činid-lo. Zbytek se přečistí aktivním uhlím. Uhlí se odfiltruje a filtrátodpaří. Zbytek se převede v malém množství 2,2’-oxybispropanua hexanu na nitrát. Vysrážený produkt se přes noc míchá. Potomse odfiltruje a vysuší v sušicí pistoli při teplotě místnosti. Získá se 4,4 dílu (9 %) mononitrátu (Z)-1-/1,2-dichlor-2-(2,4-di-bromfenyl) ethenyl/-lH-l, 2,4-triazolu o teplotě tání 98,1°C (slou-čenina 62) . Z druhé frakce obsahující (E)-isomer Se odpaří eluční činidlo.Zbytek se přečistí aktivním uhlím. Potom se uhlí odfiltruje a ..filtrát odpaří. Zbytek se převede na nitrát v malém množství 20 2,2’-oxybispropanu a hexanu. Vysrázený produkt se přes noc míchá t; a potom se odfiltruje (filtrát se dá stranou) . Po vysušení v í; b sušící pistoli při teplotě místnosti se získá první frakce 3,7 j· dílu (7 %) mononiťrátu (E)-l-/l,2-dichlor-2-(2,4-dibromfenyl)- £ ethenyl/-lH-l,2,4-triazolu o teplotě tání 126,3 C (sloučenina 63). ;? · i,' í Přikladli i í
Směs 29,0 dílu monohydrichloridu 1-(2-brom-4-methoxyfenyl) -2-(lH-imidazol-l-yl)ethanonu, 58,0'dílupéntachloridu“fosforeč- ----- ΐ něho a 360 dílů'1,2-dichlorethanu se 4 hodiny míchá a refluxuje. t
Reakční směs se ochladí a zředí dichlormethanem. Výsledný roztokse v průběhu 2 hodin přikape k míchanému roztoku 300 dílů uhli-čitanu draselného v 500 dílech vody. Po skončení příkapu se v .· míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Produkt se ? 2x extrahuje dichlormethanem.. Spojené extrakty se promyjí vodou, ; vysuší, přefiltrují a odpaří. Olejovitý zbytek se-přečistí sloup- í covou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylbenzenu í a trichlormethanu (objemově 75 : 25) , jako elučního činidla. j Z první-frakce se odpaří-eluční—č-i-n-idi-o-a~zby-tek—se-přev.ede_n.a__,_;__i nitrát v ethylacetátu a 2,2’-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a vykrystaluje z ethylacetátu. Po sušení přes noc za vakua při ; 80°C se získá 0,7 dílu (1 %) mononitrátu 1-/2-(2-brom-4-methoxy- ΐ fenyl)-l,2-dichlorethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 124,9°C ’ (sloučenina 64) . j Příklad 12
Směs 30,0 dílu 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-(2-naftyl)ethanonu,60,0 dílu pentachlorfosforanu a 40 dílů 1,1,2,2-tetrachloretha-nu se 4 hodiny míchá a refluxuje. Potom se reakční směs ochladí,zředí 260 díly dichlormethanu a přidá se k ní 300 dílů uhličitanudraselného. Potom se v průběhu 2 hodin přikape 250 dílů vodya potom se přidá ještě další voda. Po skončení přídavku se vmíchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Produkt se 21 2x extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se prornyjí vodou,vysuší, přefiltrují a za vakua odpaří. Zbytek se převede na nit-rát ve 2-propanonu a 2,2'-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje avykrystaluje z ethanolu po přečištění aktivním uhlím. Získá se 7,9 dílu (20 %) mononitrátu (Z)-l-/2-chlor-2-(2-naftyljethenyl/--lH-imidazolu o teplotě tání 150,1°C (sloučenina 65). Příklad 13
Směs 30,0 dílu 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-(2-naftyl)ethanonu, 60,0 dílu pentachloridu fosforečného a 40 dílů 1,1,2,2-tetra-chlorethanu se 4 hodiny míchá a refluxuje. Po ochlazení se re-akční směs zředí dichlormethanem. Potom se v průběhu 2 hodinpřidá uhličitan draselný a přikape voda. Po skončení příkapuse přidá dalších 500 dílů vody a v míchání se přes noc pokraču-je. Produkt se extrahuje methylbenzenera. Organická vrstva sevysuší, přefiltruje a za vakua odpaří. Zbytek se přečistí sloup-covou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylbenze-nu a trichlormethanu (objemově 75 : 25), jako elučního činidla.
Ze spojených čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Zbytek,se v 4-methyl-2-pentanonu a 2,21-oxybispropanu převede na nitrát.Sůl se odfiltruje a trituruje ve 2-propanonu. Produkt se odfiltru-je a nechá vykrystalovat z 2-propanonu. Získá se 1,3 dílu mono-nitrátu (E)-l-/2-chlor-2-(2-naftyl) ethenyl/-lH-imidazolu o tep-lotě tání 131,O°C (sloučenina 66). Příklad 14
Směs 10,0 dílu monohydrochloridu l-(2,4-dichlorfenyl)-2--(lH-imidazol-l-yl)ethanonu a 20,0 dílu pentabromfosforánu semíchá a refluxuje po dobu 3 hodin. Po ochlazení se reakční směszředí dichlormethanem a přidá se k ní 30,0 dílu uhličitanu.dra-selného. Potom se ke směsi v průběhu 2 hodin přikapává voda apo přidání další vody se směs neutralizuje uhličitanem drasel-ným. Produkt se 2x extrahuje dichlormethanem a- spojené extrakty 22 se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou Ϊ chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako eluč- í ního činidla. Ze spojených čistých frakcí se odpaří eluční či- -ii nidlo. Zbytek se převede na nitrát ve 4-methyl-2-pentanonu a ? 2,2'-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a vykrystaluje z 4-methyl- -2-pentanonu. Získá se 3,5 dílu,(27 %) mononitrátu {E + Z)-1-/2- £
-brom-2-(2,4-dichlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání . S 137,9°C (sloučenina 67). ’ > •í,, í( Příklad 15 1 í li ‘jř fí
Směs 15,6 dílu hydrochloridu 1- (2,4-dichlorfenyl) -2-(lH-imi-dazol-l-yl)ethanonu a 31,2 dílu pentabromidu fosforečného se % 4 hodiny’ míchá’ a řefluxúje.' 'Reakční směs se ochladí-a-zředí dichlor-.....--Í; methanem. Vzniklý roztok se přidá k roztoku 100 dílů uhličitanu £ draselného ve vodě (v průběhu 2 hodin). Po skončení přídavku
se pokračuje přes noc v míchání při teplotě místnosti. Produkt ‘ S se extrahuje dichlormeťhanem a extrakt se vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na šili- í; kagelu za použití směsi dichlormethanu a methylbenzenu (objemo-vě 50 : 50)·, jako elučního činidla. Z první frakce se odpaří ;; eluční činidlo. Zbytek se převede na sůl ethandiové kyseliny tsí ve 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu. Sůl se odfiltru- $ je a vykrystaluje z 4-methyl-2-pentanonu. Získá se 1,9 dílu $ (8 %) ethandioátu (1 : 1) (Z)-l-/2-brom-2-(2,4-dichlorfenyl)- í o ' i) ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 183,4 C (sloučenina 68). £ ΰ 1 ? i r £ Příklad 16 í i1 Ií í
Směs 35,0 dílu 4-methylbenzensulfonátu (1 : 1) l-(2,4-di- > ( chlorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanonu a 70,0 dílu pentabro- ( midu fosforečného se 4 hodiny míchá a refluxuje. Reakční směs ' se nechá zchladnout a zředí se trichlormethanem. Vzniklý roztokse v průběhu 2 hodin přikape k roztoku 400 dílů uhličitanu dra- ' selného v 500 dílech vody. Vzniklá směs se přes noc míchá při :
I teplotě místnosti. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extraktse 2x promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se.přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methyl-benzenu jako elučního činidla. Ze spojených.čistých frakcí seodpaří eluční činidlo. Zbytek se převede na nitrát ve 4-methyl-2--pentanonu a 2,2'-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a přečistí 'í chromatografií na reversní fázi (LiChroprep. RP 18). za použití ,, směsi methanólu a vody (objemově 35 : 6) , jako elučního činidla.
Ze spojených čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Ze zbytkuse uvolní báze, která se potom znovu převede na nitrát ve směsiethylaceátu a 2,2'-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a vykrystalu-je z 4-methyl-2-pentanonu. Získá se 2,5 dílu mononitrátu (E)-l-/2--brom-2-(2,4-di'chlorfenyl) ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání144,4°C (sloučenina 69). Příklad 17
Směs 35,0 dílu 4-methylbenzensulfonátu (1 : 1) 1-(2,4-dichlor-fenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanonu a 70,0 dílu pentabromidufosforečného se 4 hodiny míchá a refluxuje. Po ochlazení se red-akční směs zředí dichlormethanem. Přidá se roztok 400 dílů uhli-čitanu draselného v 500 dílech vody (přidávání se děje po kapkáchv průběhu 2 hodin). Po skončení příkapu se v míchání přes nocpokračuje. Produkt se extrahuje dichlormethanem (pH větší neborovno 9 až 10). Organická vrstva se promyje vodou, přefiltrujea odpaří za vakua. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografiína silikagelu za použití methylbenzenu jako elučního činidla. Z třetí frakce se za vakua odpaří eluční činidlo. Zbytek se pře-vede ve směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2'-oxybispropanu na nitrát.Sůl se odfiltruje a přečistí chromatografií na reversní fázi(HPLC) za použití LiChroprep. 18 a směsi 70 % methanólu s obsa-hem 0,1 % N-(1-methylethyl)-2-propanaminu a 30 % vody s obsa-hem 0,5 % octanu amonného. Ze spojených čistých frakcí se odpaříeluční činidlo. Zbytek se vykrystaluje z 2-propanolu, čímž sezíská 2,5 dílu mononitrátu (E)-l-/2-brom-2-(2,4-dichlorfenyl)--ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě, tání 148,3°C (sloučenina 70). Λ
Claims (10)
1. 1-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-ΙΗ-azoly obecného vzorce I (I) halo a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereo- chemicky isomerní formy,' kde Q představuje skupinu vzorce CH nebo N; R představuje vodík, nižší alkylskupinu, arylskupinu, aryl-..-nižší alkylskupinu nebo halogen; halo představuje halogen; a Ar představuje arylskupinu; přičemž pod pojmem "arylskupina" se rozumí fenylskupina, substi--tuQV-aná-feny.lskupina, naftylskupina, substituovaná naftylskupina,thienylskupina nebo substituovaná thienylskupina; přičemž podpojmem "substituovaná naftylskupina" a "substituovaná thienyl-skupina" se rozumí naftylskupina, případně thienylskupina obsa-hující 1 až 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolenze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu a nižší alko-xyskupinu a pod pojmem "substituovaná fenylskupina" se rozumífenylskupina obsahující 1 až 3 substituenty, z nichž každý jenezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl-skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylskupinu, nitroskupi- 2 nu, aminoskupinu, fenyl-nižší alkylskupinu a zbytek R , kterýmžto zbytkem R je fenylskupina, popřípadě substituovaná halogenem a/nebo nižší alkylskupinou; zá předpokladu, že ne více než jed-2 ním substituentem substituované fenylskupiny je zbytek R .
2. Azoly podle nároku 1, v nichž Ar představuje fenylskupihusubstituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu. Λ ‘ . # · - II -
3. Azoly podle nároku 1, kde Q představuje skupinu CH aAr představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěmaatomy halogenu.
4. Azol podle nároku 1, kterým je l-/2-chlor-2-{2,4-dichlor-fenyl)ethenyl/-lH-imidazol. «
5. Antikonvulsivní přípravek, vyznačující se t í m , ze obsahuje inertní nosič a ántikonvulsivně účin-né množství sloučeniny obecného vzorce I
i/ xhalo nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo stereo-chemicky isomerní formy, kde Q představuje skupinu vzorce CH nebo N; . R představuje vodík, nižší alkylskupinu, arylskupinu, aryl--nižší alkylskupinu nebo halogen; halo představuje halogen; a Ar představuje arylskupinu; přičemž pod pojmem "arylskupina" se rozumí fenylskupina, substi-tuovaná fenylskupina, naftylskupina, substituovaná naftylskupina,thienylskupina nebo substituovaná thienylskupina; přičemž podpojmem "substituovaná naftylskupina" a "substituovaná thienyl-skupina" se rozumí naftylskupina, případně thienylskupina obsa-hující 1 až 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolenze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu a nižší alko-xyskupinu a pod pojmem "substituovaná fenylskupina" se rozumífenylskupina obsahující 1 až 3 substituenty, z nichž každý jenezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl-skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethýlskupinu, nitroskupi- 2 nu, aminoskupinu, fenyl-nižší alkylskupinu a zbytek R , kterýmžto
III 2 zbytkem R je fenylskupina, popřípadě substituovaná halogenem. a/nebo nižší alkylskupinou; za předpokladu, že ne více než jed-2' ním substituentem substituované fenylskupiny je zbytek R .
6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující setím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu, v níž Arpředstavuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomyhalogenu.
7'/'“'Přípravek “podle nároku- 5-,-—vy-z-n-a ~čLu .j^,..í._c..;í ___n t í-m , že jako .účinnou, složku obsahuje sloučeninu, v níž Q před-stavuje skupinu CH a Ar představuje fenylskupinu substituovanoujedním nebo dvěma atomy halogenu.
8. Přípravek podle nároku 5, v y z ň ač u j í c' í ' s-e -tím, že jako účinnou složku obsahuje l-/2-chlor-2-(2, 4-dichlor-fenyl)ethenyl/-lH-imidazol.
9. Způsob výroby 1-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-lH-azolů "obecného-vzor-ee—I-—— _ .. .__,__ ______
Xhalo a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami astereochemicky isomerních forem, kde Q představuje skupinu vzorce CH nebo N; R představuje vodík, nižší alkylskupinu, arylskupinu, aryl--nižší alkylskupinu nebo halogen; halo představuje halogen; a Ar představuje arylskupinu; přičemž pod pojmem "arylskupina" se rozumí fenylskupina, substi-tuovaná fenylskupina, naftylskupina, substituovaná naftylskupina, - IV - thienylskupina nebo substituovaná thienylskupina; přičemž podpojmem "substituovaná naftylskupina" a "substituovaná thienyl-skupina" se rozumí naftylskupina, případně thienylskupina obsa-hující 1 až 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolenze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu a nižší alko-xy skupinu a pod pojmem "substituovaná fenylskupina" se rozumífenylskupina obsahující 1 až 3 substituenty, z nichž každý jenezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl-skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylskupinu, nitroskupi- 2 nu, aminoskupinu, fenyl-nižší alkylskupinu a zbytek R , kterýmžto-2 zbytkem R je fenylskupina, popřípadě substituovaná halogenema/nebo nižší alkylskupinou; za předpokladu, že ne více než jed-ním substituentem substituované fenylskupiny je zbytek R , vyznačuj ící tím, že se a) azol obecného vzorce II "'‘Ν' OI II R-CH — c-Ar (II) halogenuje vhodným halogenačním Činidlem, popřípadě ve vhod-ném rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci nebo se b) azol obecného' vzorce Il-a — N 1} -tr o I tlCH2- C-Ar (II-a) halogenuje vhodným halogenačním Činidlem, popřípadě ve vhod-ném rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vznikusloučeniny.obecného vzorce I-a i— N rjt halo-C = C-Ar :i-a) halo v a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I převádějí na svéterapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami působenímvhodné kyseliny nebo se naopak adiční soli s kyselinami převádějína volné báze působením alkálie a/nebo se připravují jejich stereo-chemicky isomerní formy.
10. Způsob výroby l-/2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl)ethenyl/-lH--imidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinounebo stereochemicky isomerní formy, vyznačující seťí m , že se 1— (2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylkethanon ·,nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nechá rea-govat s vhodným halogenačním Činidlem, popřípadě ve vhodném roz-pouštědle, které je inertní vůči této reakci a popřípadě se taktozískaná sloučenina převádí na svou terapeuticky účinnou netoxic-kou adiční sůl s kyselinou působením vhodné kyseliny nebo Se'naopak adiční sůl s kyselinou převádí na volnou bázi působenímalkálie. MP-1006-91-Če 9
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54912783A | 1983-11-07 | 1983-11-07 | |
| US06/630,158 US4539325A (en) | 1983-11-07 | 1984-07-12 | 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles, and anticonvulsant use thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS382091A3 true CS382091A3 (en) | 1992-04-15 |
Family
ID=27069019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913820A CS382091A3 (en) | 1983-11-07 | 1991-12-16 | 1-(2-aryl-2-halogen-1-ethenyl)-1h-azoles, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4539325A (cs) |
| EP (1) | EP0142190B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0613480B2 (cs) |
| AU (1) | AU566022B2 (cs) |
| CA (1) | CA1241657A (cs) |
| CS (1) | CS382091A3 (cs) |
| CY (1) | CY1606A (cs) |
| DE (1) | DE3478743D1 (cs) |
| DK (1) | DK162984C (cs) |
| FI (1) | FI85854C (cs) |
| HK (1) | HK52591A (cs) |
| IE (1) | IE57826B1 (cs) |
| IL (1) | IL73425A (cs) |
| NO (1) | NO161800C (cs) |
| NZ (1) | NZ210014A (cs) |
| SG (1) | SG46991G (cs) |
| SU (1) | SU1322978A3 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3470881D1 (de) * | 1983-12-20 | 1988-06-09 | Ciba Geigy Ag | Microbizides |
| JPS62149666A (ja) * | 1985-12-25 | 1987-07-03 | Shionogi & Co Ltd | Ｎ−ビニルアゾ−ル類 |
| JP2792694B2 (ja) * | 1989-12-12 | 1998-09-03 | エスケ−化研株式会社 | 塗布装置 |
| US5418245A (en) * | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Styryl-substituted monocyclic and bicyclic heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
| US5302606A (en) * | 1990-04-16 | 1994-04-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
| US5196446A (en) * | 1990-04-16 | 1993-03-23 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
| SE0004462D0 (sv) | 2000-12-04 | 2000-12-04 | Pharmacia Ab | Novel method and use |
| AU2002221222A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-06-18 | Biovitrum Ab | Novel method and use |
| RU2632682C1 (ru) * | 2016-09-30 | 2017-10-09 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Комплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом, обладающий антигипоксической активностью |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3679697A (en) * | 1970-10-08 | 1972-07-25 | Searle & Co | 1-({62 -halophenethyl)imidazoles |
| GB1533705A (en) * | 1975-03-10 | 1978-11-29 | Ici Ltd | Method of combating fungal infections in plants using imidazoles and 1,2,4-triazoles |
| DE2839388A1 (de) * | 1978-09-11 | 1980-03-27 | Siegfried Ag | Imidazolylvinylaether und deren verwendung |
| NL8005204A (nl) * | 1980-09-17 | 1982-04-16 | Gist Brocades Nv | Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid. |
| GR78234B (cs) * | 1981-03-10 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
| CA1189857A (en) * | 1981-03-27 | 1985-07-02 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Antimicrobial triazole derivatives |
| CA1206970A (en) * | 1981-10-01 | 1986-07-02 | Hak-Foon Chan | Substituted ethylenic imidazoles and triazoles |
-
1984
- 1984-07-12 US US06/630,158 patent/US4539325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-17 CA CA000463356A patent/CA1241657A/en not_active Expired
- 1984-10-15 EP EP84201478A patent/EP0142190B1/en not_active Expired
- 1984-10-15 DE DE8484201478T patent/DE3478743D1/de not_active Expired
- 1984-10-26 NZ NZ210014A patent/NZ210014A/en unknown
- 1984-10-31 JP JP59228089A patent/JPH0613480B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-02 SU SU843805474A patent/SU1322978A3/ru active
- 1984-11-05 IL IL73425A patent/IL73425A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 FI FI844349A patent/FI85854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 DK DK528284A patent/DK162984C/da active
- 1984-11-06 AU AU35137/84A patent/AU566022B2/en not_active Ceased
- 1984-11-06 NO NO844420A patent/NO161800C/no unknown
- 1984-11-06 IE IE2852/84A patent/IE57826B1/en not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-06-18 SG SG46991A patent/SG46991G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK525/91A patent/HK52591A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-16 CS CS913820A patent/CS382091A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1606A patent/CY1606A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK528284A (da) | 1985-05-08 |
| NO844420L (no) | 1985-05-08 |
| CA1241657A (en) | 1988-09-06 |
| IE57826B1 (en) | 1993-04-21 |
| IE842852L (en) | 1985-05-07 |
| FI85854C (fi) | 1992-06-10 |
| NO161800C (no) | 1989-09-27 |
| AU3513784A (en) | 1985-05-16 |
| IL73425A (en) | 1987-09-16 |
| DK528284D0 (da) | 1984-11-06 |
| DK162984B (da) | 1992-01-06 |
| DK162984C (da) | 1992-06-01 |
| AU566022B2 (en) | 1987-10-08 |
| JPS60166666A (ja) | 1985-08-29 |
| JPH0613480B2 (ja) | 1994-02-23 |
| FI85854B (fi) | 1992-02-28 |
| US4539325A (en) | 1985-09-03 |
| SU1322978A3 (ru) | 1987-07-07 |
| EP0142190B1 (en) | 1989-06-21 |
| NO161800B (no) | 1989-06-19 |
| FI844349A0 (fi) | 1984-11-06 |
| SG46991G (en) | 1991-07-26 |
| DE3478743D1 (de) | 1989-07-27 |
| EP0142190A3 (en) | 1986-12-03 |
| NZ210014A (en) | 1987-03-06 |
| HK52591A (en) | 1991-07-19 |
| EP0142190A2 (en) | 1985-05-22 |
| FI844349L (fi) | 1985-05-08 |
| IL73425A0 (en) | 1985-02-28 |
| CY1606A (en) | 1992-04-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5371100A (en) | Optically active tetrazole compounds, and fungicidal compositions thereof | |
| HU189143B (en) | Process for preparing 2-/2,4-difluoro-phenyl/-1,3-bis/1h-1,2,4-triazol-1-yl/-propan-2-ol derivatives | |
| HU205348B (en) | Process for producing triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| AU612160B2 (en) | Heterocyclic olefinic compounds and their use | |
| JPH05230038A (ja) | トリアゾール化合物およびその用途 | |
| NO793674L (no) | Hydroksyetyl-azoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| NO793673L (no) | Hydroksypropyl-triazoler, fremgangsmaate til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel | |
| CS382091A3 (en) | 1-(2-aryl-2-halogen-1-ethenyl)-1h-azoles, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon | |
| DK170301B1 (da) | Bis(triazolyl)-cyclopropyl-ethan-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og mellemprodukter ved deres fremstilling samt derivaterne til terapeutisk anvendelse og farmaceutiske præparater indeholdende derivaterne | |
| HU190545B (en) | Process for preparing antifungal triazole-derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
| JPS5998072A (ja) | トリアゾ−ル系抗真菌剤 | |
| JP3415865B2 (ja) | 光学活性アゾール化合物およびその用途 | |
| EP0115400B1 (en) | Triazole antifungal agents | |
| KR100413219B1 (ko) | 아포리포프로테인-b합성억제제인신규한트리아졸론 | |
| PL145094B1 (en) | Method to produce new derivative triazole | |
| JPS58189173A (ja) | トリアゾール系抗真菌化合物 | |
| US5484936A (en) | Processes for the preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol derivatives | |
| CZ283599A3 (cs) | Azolové fungicidy obsahující ester aminokyseliny | |
| HU193278B (en) | Process for production of derivatives of triasole with antifungicide effect and medical preparatives containing thereof | |
| US5006543A (en) | Diphenylethane derivatives | |
| NO830655L (no) | Diazolylalkanoler, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som antimykotisk middel | |
| CZ291790B6 (cs) | Azolová sloučenina, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| US4933357A (en) | 1,3-diazolyl-2-phenylalkyl-2-propanol derivatives | |
| HU190877B (en) | Process for preparing triazole derivatives with antifungal acitity and compositions containing such compounds | |
| JPH01102065A (ja) | 抗糸状菌剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |