CS382091A3 - 1-(2-aryl-2-halogen-1-ethenyl)-1h-azoles, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon - Google Patents

Description

<J f λ. O - tyj 1-(2-aryl-2-halogen-l-etheny_l)_-lH-azoly, způsoby jejich výrobya farmaceutické přípravky

Oblast techniky i o < o; CC ; <- - - v, m >'ř;< r- '-j-< mN-< cn >< '43 V> 4·^· w o ' cn00 cc

Vynález se týká 1-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-ÍH-azolů,’způsobů jejich výroby a farmaceutických přípravků na jejich bázi.Sloučeniny podle vynálezu mají antikonvulsivní vlastnosti a ob-zvláště se hodí k léčení generalisovaných forem epilepsie.

Dosavadní stav techniky Řada 1-(2-aryl-l-ethenyl)-ÍH-azolů je známa z EP 60-223, EP 61-798 a EP 8-804, kde jsou tyto sloučeniny uvedeny jako me-ziprodukty a antimikrobiální činidla.

Od těchto známých sloučenin se sloučeniny podle vynálezuodlišují zejména tím, ze vykazují neočekávané antikonvulsivní vlastnosti. Také se liší druhem substituentů připojených ke * 2-áryl-l-ethenylskupině; sloučeniny podle vynálezu totiž vždyobsahují atom halogenu ve 2-polozé ethenylové skupiny.

Podstata Vynálezu

Předmětem vynálezu jsou 1-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-1H-ažoly obecného vzorce I

JI A=<

Ar '''halo (I) a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereo-chemicky isomerní formy,' kde 2 Q představuje skupinu vzorce CH nebo N; R představuje vodík, nižší alkylskupinu, arylskupinu, aryl- -nižší alkylskupinu nebo halogen;halo představuje halogen; aAr představuje arylskupinu; přičemž pod pojmem "arylskupina" se rozumí fenylskupina, substi-tuovaná fenylskupina, naftylskupina, substituovaná naftylskupina,-thienylskupina nebo substituovaná thienylskupina; přičemž podpojmem "substituovaná naftylskupina" a "substituovaná thienyl-skupina'’ se rozumí naftylskupina,’ případně thienylskupina obsa-hující 1 až 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolenze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu a nižší alko- xyskupinu a pod pojmem "substituovaná fenylskupina" se rozumí..... fenylskupina obsahující 1 až 3 substituenty, z nichž každý jenezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl-skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylškupiriú,"nitroskupi-nu, aminoskupinu, fenyl-nižší alkylskupinu a zbytek R , kterýmžtozbytkem R je fenylskupina, popřípadě substituovaná halogenem a/nebo nižší alkylskupinou; za předpokladu, že ne ‘více‘než~j e'd-2 ním substituentem substituované fenylskupiny je zbytek R .

Pod generickým pojmem "halogen", jak se ho používá ve sho-ra uvedených definicích, se rozumí fluor, chlor, brom a jod.

Pod pojmem "nižší alkylskupina" se rozumí nasycený uhlovodíkovýzbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 ato-mů uhlíku, jako je například methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-di-methylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl apod.

Ze sloučenin podle vynálezu se dává přednost sloučeninám,v nichž Ar představuje fenylskupinu substituovanou 1 nebo 2 ato-my halogenu. ' Z přednostních sloučenin se obzvláštní přednost dává slouče-ninám, v nichž Q představuje skupinu CH a Ar představuje fenyl-skupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu. 3

Největší přednost se dává sloučeninám zvoleným ze souboruzahrnujícího l-/2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazol,jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereochemic-ky isomerní formy.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno obecně připravovatreakcí meziproduktu obecného vzorce II s vhodným halogenačnímčinidlem.

(II)

halogenační \ činidlo

R-C =C-ArI halo {I)

Jako vhodná halogenační činidla je například možno uvést,halogenidy fosforu, například pentachlorfosforan, pentabromfos-foran, trichlorid fosfority, tribromid fosforitý, fosforylehlo-rid, fosforylbromid, dichlortrifenylfosforan, dibromtrifenylfos-forán, 2-chlor-l,3,2-benzodioxafosfol, 2,2,2-trichlor-2,2-dihydro--1,3,2-benzodioxafosfol apod.; molekulární halogeny, popřípaděv přítomnosti vhodného činidla, jako je například hydrazin nebohydrazinový derivát, například fenylhydrazin apod., fosfin, na-příklad trifenylfosfin apod.; halogenidy síry, například thionyl-chlorid, thionylbromid, sulfurylchlorid, sulfurylbromid apod.;karbonyldichlorid, karbonyldichlorid v přítomnosti vhodného či-nidla, jako je například fosfinoxid, například trifenylfosfin-oxid apod.; halogenidy kovů, jako je například tetrachlorid tita-ničitý, chlorid zinečnatý apod,; tetrahalogenmethan za přítom-nosti fosfinu, například tetrachlormethan apod. za přítomnosti í trifenylfosfinu apod.; a směsi takových halogenačních činidel. 'Á

Halogenace se může provádět ve vhodném rozpouštědle, jakoje například alifatický- uhlovodík, například hexan, heptan, ok-tan, cyklohexan apod.; aromatický uhlovodík, například benzen,methylbenzen, dimethylbenzen apod.; ether, například 1,4-dioxan,tetrahydrofuran, 1,1'-oxybisethan apod.; halogenovaný uhlovodík,například dichlormethan, trichlormethan, 1,2-dichlorethan, 1,1,- 2,2-tetrachlorethan a směsi takových rozpouštědel. Reakční 4 rychlost je možno povzbudit poněkud zvýšenými teplotami. V závislosti na reakčních podmínkách je možno připravitsloučeniny obecného vzorce I, kde R představuje halogen, kte-réžto sločueniny jsou dále označovány obecným vzorcem I-a,reakcí meziproduktu obecného vzorce II, kde R představuje vo-dík (kterýžto meziprodukt je dále označován vzorcem Il-a), svhodným halogenačním činidilem 2a přítomnosti vhodného rozpouš-tědla, které je uvedeno shora v souvislosti s přípravou slouče-

in obecného „vzorce I z výchozích sloučenin obecného vzorce II •N·

I

CH

O

II — c-Ar halogenační! činidlo 2 (XI-a)

I

halo-C =C-ArI halo (I-a)

Sloučeniny obecného vzorce I je také možno vzájemně převá-dět mezi sebou o sobě známými postupy transformace 'funkčních-skupin. ' Při všech shora a dále uvedených preparativních postupechje možno reakČní produkty izolovat z reakční směsi a, je~íi—tozapotřebí, dále čistit, způsoby, které jsou známé v tomto oboru. Z obecného vzorce I je zřejmé,.že sloučeniny podle vynálezumohou být v E- nebo Z-formě, přičemž označení E- a Z- se používáv souladu s pravidly popsanými v International Union of Pureand Applied Chemistry: Tentative Rules for the Nomenclature ofOrganic Chemistry. Section E. Fundamental Stereochemistry" vJ. Org. Chem., 35, 2849 - 2867 (1970). Čisté stereochemicky isomerní formy sloučenin obecného vzorce I je možno získat o' sobě známými separačními postupy, jakoje selektivní krystalizace a chromatografické postupy, napříkladprotiproudová distribuce, sloupcová chromatografie, vysoce účin-ná kapalinová chromatografie apod. 5 U některých sloučenin nebyla stereochemická konfiguraceexperimentální určována. V těchto případech se v souladu.s běž- ·nou konvencí označují první izolované stereochemicky isomerni.formy jako isomery. A, a druhé jako isomery B.

Stereochemicky isomerni formy sloučenin obecného vzorce Ipřirozeně také spadají do rozsahu tohoto vynálezu. .

Sloučeniny obecného vzorce I mají bázické vlastnosti a vdůsledku toho je možno je převádět na terapeuticky účinné ne-toxické adiční soli působením vhodných kyselin, jako jsou napří-klad anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, na-příklad kyselina chlorovodíková, bromovodíkóvá apod., kyselinasírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná apod.; nebo orga-nické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová,hydroxyoctová, 2-hydroxypropanová, 2-oxopropan.ová, ethandiová,propandiová, butandiová, (Z)-2-buteiidiová, (E)-2-butendiová,2-hydroxybutandiová, 2,3-dihydroxybutandiová, 2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylová, methansulfonová, ethansulfonová, benzen-sulfonová, 4-methylbenzensulfonová, cyklohexansulfamová, 2-hydro-xybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny. Solije naopak možno působením alkalických látek převádět na volnébáze.

Meziprodukty obecného vzorce II je možno připravovat způso-by popsanými v GB 1 553 705. Užitečné antikonvulsivní vlatnosti sloučenin obecného vzor-ce I, jejich adičních solí s kyselinami a stereochemicky isomer-ních forem je možno ilustrovat zkouškou Maximal Metrazol SeizureTest.

Metrazol (pentylentetrazol) byl popsán jako činidlo vyvolá-vající křeče například v Drug. Res. 26, č.. 8, str. 1592 - 1603(1976). Ochrana před různými.typy křečí vyvolanými metraz.olem,představuje dobrou metodu pro kvantitativní vyhodnocení antikon-vulsivního potenciálu zkoušených sloučenin. 6

Popis zkoušky "Maximal Metrazol Test"

Samice krys Wistar o hmotnosti 115 í 5 g se nechají hladovětpřed noc, přičemž přívod vody se jim neomezuje. Každé kryse seintraperitoneálně podá vodná směs obsahující zkoušenou sloučeninu.Po jedné hodině od podání léčiva se u krys rychlým vstříknutímpentylentetrazolu v dávce 80 mg/kg tělesné hmotnosti (0,4 ml/ 100 g tělesné hmotnosti)’ do ocasní žíly vyvolají křeče. Nejnižšíúčinná dávka zkoušené sloučeniny, která je schopna antagonizo-vat CLO (generalizované klonické křeče), TFP (tonické protaženípředních pracek směrem dozadu) a THP (tonické protažení zadníchpracek) , jé uvedena v tabulce' 1, sloupec 1, 2 a 3 .

Vynález se neomezuje na sloučeniny uvedené v tabulce 1, které slouží výhradně pro ilustraci užitečných farmakologických ....... vlastností, které vykazují všechny sloučeniny, spadající do roz-sahu obecného vzorce I. í'

Tabulka

Sl. č. Q R hal Ar isomer nejnižší účinná dávka(mg/kg tělesné hmotnosti)antagonizující CLO TFP THP sloupec 1 sloupec 2 sloupec 3 ia) 67a) 13S) CH H Cl 2’4"C12-C6H3 Z 2,5 2,5 2,5 CH CH H H Br Cl 2,4-Cl2-C6H3 2-Cl,4-F-C6H3 E+Z 10 10 10 10 a) CH H Br 2,4-Cl2-C6H3 Z - -. 0,63 14 7a) 38 a) CH H . Cl 4-f-C6H4 - - - 2,5 CH H Cl 2,4-Br2-C6H3 z 5 5 1,25 19 a) CH H Cl 4-Br ,2-Cl-CgHg z 10 10 5 65 7 63a) a) CH H Cl 2-naftyl z - - 2,5 N Cl Cl 2,4-Br2-C6H3 E 10 10 10 47 í c) 24 •CH H Cl. 2-Br,4-CH„O-CfiH„ Z - — 5 CH H Cl 2,4-Cl9-CfiH„ E 2,5 a) 61 CH H Cl 3-CF„~CcH. Z - 10 3 6 4 a) HNOg-sůl b) (COOH)2-sůl c) HCl-sůl' 1 - 7 - Díky svým antikonvulsivním vlastnostem jsou sloučeniny obec-ného vzorce I, jejich adiční soli s,kyselinami a stereochemickyisomerní formy velmi užitečné při léčení křečí a zvláště přiléčení generalizovaných forem epilepsie. Kromě, antikonvulsivníúčinností zmíněné výše, vykazují' sloučeniny obecného vzorce Itaké, zajímavou a využitelnou antihypoxickou účinnost. Předmětem vynálezu jsou také různé farmaceutické přípravky,které se hodí pro podávání sloučenin obecného vzorce I, jejichadičních solí s kyselinami a stereochemicky isomerních forempacientům. Při výrobě těchto farmaceutických přípravků se účin-né množství konkrétní sloučeniny ve formě báze nebo adiční solis kyselinou, která tvoří účinnou přísadu, míchá na homogennísměs s farmaceuticky vhodným nosičem. Použitý nosič může mít-,řadu různých forem v závislosti na typu přípravku, který je propodávání požadován. Tyto farmaceutické přípravky mají s výhodoupodobu jednotkových dávkovačích forem, které jsou vhodné před-nostně pro orální, rektální nebo parenterální podávání. Tak na-příklad, při přípravě přípravků vhodných pro orální podáváníse může používat jakýchkoliv obvyklých farmaceutických nosičů,jako jsou například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod., po-kud mají tyto přípravky podobu orálních kapalných přípravků,jako jsou suspenze, sirupy, elixíry a roztoky; nebo pevné no-siče, jako jsou škroby, cukry, kaolin, mazadla, pojivá, bubřid-la apod., pokud mají mít tyto orální přípravky podobu prášků,pilulí, kapslí nebo tablet. Vzhledem ke snadnosti podávání před-stavují tablety a kapsle nejvýhodnější orální jednotkovou dávko-vači formu. Při jejich výrobě se přirozeně používá pevných farma-ceutických nosičů. V parenterálních přípravcích obsahuje nosičobvykle sterilní vodu, jako jedinou nebo jako převažující sou-část, i když je možno používat i jiných přísad, například prozvýšení rozpustnosti účinných látek. Při výrobě injekčních roz-toků se může jako nosiče používat například fyziologického roz-toku soli, roztoku glukózy nebo jejich směsi. Také se mohou vy-rábět injekční suspenze a v tomto případě se používá vhodnýchkapalných nosičů, suspenzních nosičů apod. Adiční soli sloučeninobecného vzorce- I s kyselinami mají vyšší rozpustnost ve vodě 8 15 ι'.’ ylí než odpovídající volné báze, a proto se lépe hodí pro přípravu £ vodných přípavků. £ {*; ť $

Shora uvedené farmaceutické přípravky se s výhodou vyrá- | beji ve formě jednotkových dávkovačích forem, které usnadňují í podávání a zajišřují dosažení rovnoměrnosti dávek= Pod pojmem "jednotková dávkovači forma", jak se ho používá v tomto popisu r s Λ .v a nárocích, se rozumějí fyzicky oddělené jednotky, které jsou t vhodné.jako jednotky dávkovači a které obsahují vždy předem urče-né množství účinné slovky vypočítané tak,~ abý^sé’š ním dosáhlo -·· -· požadovaného'terapeutického účinku. Kromě toho. .obsahují. .tyto. .. í jednotky požadovaný farmaceutický nosič. Jako příklady takových £ jednotkových dávkovačích forem je možno uvést tablety (včetně jí rýhovaných a potahovaných tablet) , kapsle, pilule, prášky, oplat- c. ky, injekční roztoky nebo-suspenze, kapky, čajové lžičky, polév- í; kové lžíce apod. a jejich oddělené- násobky. ..... í Následující přípravky jsou uvedeny jako typické příklady-farmaceutických přípravků v jednotkové dávkovači formě, které £ jsou vhodné pro systemické podávání zvířatům, a lidem. Tyto pří- f. pravky vynález pouze ilustrují, ale v žádném ohledu neomezují £ jeho rozsah. £ í ,1 1,1

Pod pojmem "účinná složka" se v těchto přípravcích rozumí ! sloučenina obecného vzorce I, její možnč( stereochemicky isomer- i ní forma nebo farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.

Orální kapky 500 g účinné složky se rozpustí v 0,5 litru 2-hydroxypropa-nové kyseliny a 1,5 litru polyethylenglykolu při teplotě 60 až80°C. Po Ochlazení na 30 až 4G°C se přidá 35 1 polyethylenglyko-lu a směs se dobře promíchá. Potom se přidá roztok 1 750 g sod-né soli sacharinu ve 2,5 1 přečištěné vody a v průběhu mícháníse přidá 2,5 1 kakaové příchuti a polyethylenglykol q. s. do 9 celkového objemu 50 litrů. Získá se roztok pro orální kapky obsahující 10 mg/ml účinné složky.. Výsledný roztok se naplní dovhodných nádob.

Orální roztok 9 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 1 g propyl 4-hydroxybenzoátuse rozpustí ve 4 1 vroucí přečištěné vody. Ve 3 1 tohoto roztokuse rozpustí ne jprve 10 g 2,3-dihydroxybutandiové kyseliny a potom20 g-účinné složky. Vzniklý roztok se smíchá.se zbývající částíprvního roztoku a ke směsi se přidá 12 1 1,2,3-propantriolu a 370% roztoku sorbitolu. V 0,5 1 vody se rozpustí 40 g sodné solisacharinu a k roztoku se přidá 2 ml malinové a 2 ml angreštovéesence. Výsledný roztok se smíchá s prvním roztokem a přidá'sevoda q. s. do objemu 20 litrů. Získá se orální roztok obsahují-cí 20 mg účinné složky v čajové lžičce (5 ml). Výsledný roztokse naplní do vhodných nádob.

Kapsle 20 g účinné složky, 6 g natriumlaurylsulfátu, 56 g škrobu,56 g laktózy, 0,8 -koloidního oxidu křemičitého a 1,2 g stearanuhorečnatého se spolu intenzívně promíchá.. Výslednou směsí se na-plní 1 000 vhodných kapslí z tvrzené želatiny, z nichž každáobsahuje 20 mg účinné složky.

Potahované tablety - příprava jader

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se spolu dobře promísí a potom zvlhčí roztokem 5 g natriumdode-(R) cylsulfátu a 10 g polyvinylpyrrolidonu (Kollidon - K 90 ) v asi 200 ml vody·. Navlhčená prášková směs se prošije, vysuší a znovu prošije. Potom se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy (R) (R)

Avicel a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje (SterotexVýsledná směs se dobře promísí a lisováním zpracuje na tablety.Zúská se 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10. mg účinné složky. 10

Potahované tablety - potahování ' · ÍRl K roztoku 10 g methylcelulózu (Methocel 60 HGV , v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy (Etho-(R) cel 22 cps ) ve 150 ml dichlormethanu. Potom se přidá 75 mldichlormethanu a 2,5 ml 1-, 2,3-propantriolu. Roztaví se 10 g poly-ethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu.

Druhý roztok se přidá k prvnímu a potom se ke směsi přidá 2,5 goktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml kon- —centrované barvivové suspenze„IQpassprayK-1-2109 \ ) a výsledná směs se homogenizuje. Jádra tablet se v potahovacím zařízenípotáhnou vzniklou směsi. ........

Injekční roztok 1,8 g methyl 4-hydroxybenzoátu a 0,2 g propyl 4-hydroxyben-zoátu se rozpustí asi v ,.0,5 1 vroucí vody pro injekce. Po ochla-zení na. asi 50°C se za míchání přidá 4 g kyseliny mléčné, 0,05 gpropylenglykolu a 4 g účinné složky. Roztok se ochladí na teplotu -mí-stnost-i—a—př-i-dá—se—k—němu—voda-pr.o_inj.ekce do objemu 1 litru... Získá se roztok obsahující 4 mg účinné sl.ožky v 1 mililitru.

Roztok se sterilizuje filtrací (USP XVII str. 811) a naplní dosterilních zásobníků. Cípky 3 g účinné složky se rozpustí v roztoku 3 g 2,3-dihydroxybu-tandiové kyseliny ve 25 ml polyethylenglykolu 400. Odděleně sespolu roztaví 12 g povrchově aktivní látky a triglyceridů q. s.ad 300 g. Vzniklá tavenina se dobře promísí a přidá k roztokupopsanému výše. Výsledná směs se při teplotě 37 až 38°C nalijedo forem. Tím se získá 100 čípků, z nichž každý obsahuje 30 mgúčinné složky. 11 Při podáváni sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farma-ceuticky vhodných adičních solí s kyselinami pacientům trpícímkřečemi, se těchto účinných látek používá v antikonvulsivně účin-ném množství. Vhodná denní dávka obvykle kolísá od 0,1 do 500,s výhodou od 1 do 100 mg. *

Vynález se blíže objasněn v následujících příkladech prove-dení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a roz-sah vynálezu v žádném ohledu neomezují. Pokud není uvedeno jinak,rozumějí se pod všemi díly díly hmotnostní. Příklady provedení vynálezu A. Příprava meziproduktů Příprava meziproduktů obecného vzorce II je popsána vGB 1 553 705. B. Příprava konečných sloučenin

* J Příklad 1

Směs 10 dílů 1-(2,4-dichlorfenyl)-2-(ΙΗ-imidazol-l-yl) etha-nonmonohydrichloridu a 10 dílů pentachlorfosforanu se míchá arefluxuje po dobu 1 hodiny. Reakční směs se ochladí a přidá sek ní ledová voda. Vzniklá směs se neutralizuje uhličitanem dra-selným a produkt se 2x extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Spojenéextrakty se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se v 4-methyl--2-pentanonu převede na nitrátovou sůl. Sůl se odfiltruje a ne-chá vykrystalovat z ethanolu. Získá se 5,1 dílu (40 %) mononitrá-tu (Z)-1-/2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu oteplotě tání 161,4°C (sloučenina 1). 12 ?· 1·; F ř í k 1 a d 2 * lř. Γ- Η

Cj K míchané směsi 20,2 dílu mononitrátu (Z)-l-/2-chlor-2-(2,4-di- | chlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu, 100 dílů vody a 70 dílů 2,2'-oxy- £ibispropanu se přidá 5 dílů hydroxidu amonného. Vzniklá směs se 15 minut míchá a potom se od sěbe oddělí vrstvy. Vodná fáze se í extrahuje 35 díly 2,2‘-oxybispropanu. Spojené organické vrstvyse promyji vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Získá se 15,9 - £ dílu (Z)-l-/2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl) ethenyl/-lH-imidazolu ?'í o teplotě tání 59,1°C (sloučenina 2). ” Příklad3 £ il Q* K míchané směsi 12,76 dílu mononitrátu (Z)-l-/2-chlor-2-(2,4-di- ΐchlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu, 120 dílů vody a 70 dílů 2,2’-oxy- r' ifbispropanu se přidá 3,5..dílu hydroxidu amonného. Vzniklá směs 5: se míchá- tak dlouho, dokud není homogenní. Vrstvy se oddělí od “iť sebe a vodná fáze se extrahuje 35 díly 2,2'-oxybispropanu. Spojené j: organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší, přefiltrují a za í vakua—odpaří-—Zby-t ek—se—v—6-4--dí le ch_2-pr.o.p.anonu převede. na hydro-chlorid. Sůl se odfiltruje, promyje 2-propanonem a za vakua vysu- £ ší. Získá se 8,54 dílu monohydrochloridu (Z)-l-/2-chlor-2-(2,4-di-chlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 178,8 C (sloučeni- £ na 3). r Příklad4 ; •í

Směs 10 dílů monohydrochloridu 1-(2,6-dichlorfenyl)-2-(lH-imi- j;dazol-l-yl)ethanonu a 20 dílů pentachlorfosforanu se míchá a < i· refluxuje po dobu 3 hodin. Roztok se zředí dichlormethanem a í 1* přikape se k němu 300 dílů vody (v průběhu jedné hodiny). Vznik- i .τ' i lá směs se neutralizuje uhličitanem draselným. Produkt se 2x j extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpa- \ ří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu ; za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Ze spojených . , 13 čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Zbytek se převede nanitrát v 4-methyl-2-pentanonu a 2,21-oxybispropanu. Sůl se od-filtruje a nechá vykrystalovat z 4-methyl-2-pentanonu. Získáse 4,6 dílu (40 %) (E + Z)-l-/2-chlor-2-(2,6-dichlorfenyl)ethenyl/--lH-imidazolmononitrátu o teplotě tání 122,3°C (sloučenina 4).

Podobným způsobem se také připraví: ν' n .Ar

Sl. č. Q R Ar Iso- mer Báze nebo sůl t.t. ®c 5 CH H 2-Cl-CJi. 6 4 E+Z hno3 111,4 6 CH ch3 2,4-Cl^ E+Z hno3 .· 112,0 7 CH 2,4-Cl- 4-Cl-c H 6 4 * HN°3 161,3 8 N C6H3CH2 H 2,4-Cl2-C6H3 - hno3 145,7 9 CH H 4-F-CJI. 6 4 - báze 102,2 10 CH H 4-Cl-CH^o 4 - báze 102,6 11 CH ch3 4-Br-C H 6 4 E (cooh)2 125,6 12 CH H 5-Cl-2-thienyl B HNO3 148,6 13 CH Η 2-C1,4-F-C6H3 - HN°3 140,1 14 CH H 4-F-C6H4 - hno3 156,4 15 CH H 2-Cl,4-CH3OC6H3 A+B hno3 135,3 16 CH H 2,3,4-Cl3-CgH2 - hno3 170,2 17 CH Η 4-Br-C H 6 4 - hno3 163,5 18 CH H 2,4-Cl2-C6H3 E HNO3 145,1 19 CH H 4-Br,2-Cl-C6H3 Z hno3 166,1 20 CH H 3,4-Cl2-C6H3 Z hno3 168,7 21 CH H 4-Br,2-Cl-C6H3 E hno3 150,0 22 CH H 2,4,.5-Cl3-CgH2 Z hno3 156,9 a 23 CH H 3,4-Cl2-C6H3 E hho3 145.6 14 Příklad 5 K míchané směsi 1,9 dílu mononitrátu (E)-l-/2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl) ethenyl/-lH-imidazolu ve směsi 50 dílů vody a 75dílů trichlormethanu se přidá 1,0 dílu.uhličitanu draselného.Vzniklá směs se míchá tak dlouho, dokud se nezíská čirý roztok(pH 8 až 9) . Organická vrstva se oddělí, vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se převede v 4-methyl-2-pentanonu, 2,2'-oxy-bispropanu a 2-propanolu na hydrochlorid. Sůl se odfiltruje avysuší. Získá se 1,5 dílu (86'%)'monohydrochloridu(E)-l-/2-chlor-·-2-(2,4-dichlorfenyl) ethenyl/.-lH-imidazolu o teplotě tání 203,2°C(sloučenina 24) . P ř í k l”a ď

Směs 30 dílů hydrochloridu 1-(2-methoxyfenyl)-2-(IH-imidazdl--1-yl)ethanonu a 60 dílů pentachlorfosforanu se míchá a refíuxujepo dobu 3 hodin. Reakční směs se zředí 600 díly dichlormethanua—přidá_s.e_k ni 100 dílů uhličitanu draselného. Potom se v průběhu2 hodin přikape voda. Produkt se 3x extrahuje dichlormethanem.Spojené extrakty se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se pře-čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití trichlor-methanu, jako elučního činidla. Ze spojených čistých frakcí seodpaří eluční činidlo. Zbytek se nechá vykrystalovat z 2,2'-oxy-bispropanu, čímž se získá 7 dílů (22 %) 1-/1,2-dichlor-2- (2-me-thoxyfenyl) ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 101,4°C (slouče-nina 25) .

Podobným způsobem se také připraví: Z1

Sl. Iso- Báze t.t. č. Ar mer nebosůl· ' °c 26 4-CH3-C6H4 - HN03 153,0 2-Cl-C6H, 1 1/2(COOH)2 139,0 15 28 C6H5 E+Z h»o3 130.5 29 4-F-C6H4 hno3 131.4 30 5-chlor -2-thienyl A HN03 143.1 ' 31 5-chlor -2-thienyl B HN03 142.3 32 4-Br^C.Ho 4 A - 131.1 33 2,4-Br2rCéH3 - bno3 136.2 34 3,4-Ο12-Η6Η3 - (COOH)2 143.8’C 35 3'4-C12’C6H3 hno3 148.3 Příklad 7

Směs 23z0 dílu 1- (2-brom-4-chlorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)-ethanonu, 23,0 dílu pentachlorfosforanu a 17 dílu fosforylchlori-du se míchá a refluxuje po. dobu 4 hodin. Reakční směs se ochladí ; a zředí 260 díly dichlormethanu. Tento roztok se přikape v průbě-hu 2 hodin k roztoku 300 dílů uhličitanu draselného v 500 dílechvody. Vzniklá směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pro- f dukt se 2x extrahuje 2,2'-oxybispropanem. Spojené extrakty se í vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se převede na nitrát v ethyl-acetátu a 2,2'-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a přečistí chro-matografií na reversní fázi (LiChroprep.RP 18) za použití směsi í methanolu (obsahujícího 0,1 % N-(1-methylethyl)-2-propanaminu) j a vody (obsahující 0,5 % octanu amonného) (objemově 65 : 35), Η

jako elučního činidla. I ζ

Zachytí se první frakce a zbaví elučního činidla odpařením. í

Zbytek se převede na nitrát ve směsi ethylacetátu a 2,2'-oxybis- d propanu. Sůl ,se odfiltruje a nechá vykrystalovat z 4-methyl-2- i] -pentanonu. Získá se 2,9 dílu (10 %) mononitrátu (E)-1-/2-(2-brom- d * n -4-chlorfenyl)-2-chlorethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 162,9°C a (sloučenina 36) . ;· 2

Zachytí se druhá frakce a zbaví elučního činidla odpařením. Ί

Zbytek se převede na nitrát ve směsi ethylacetátu a 2,2'-oxybis- ]propanu. Sůl se odfiltruje a nechá vykrystalovat z 4-methyl-2-pen- 1tanonu. Získá se 3,3 dílu (11 %) mononitrátu (Z)-1-/2-(2-brom-4- i 16 š ?! fí

A 5: o -chlorfenyl) -2-chlorethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 167,8 C £ (sloučenina 37) .

' ' I

Podobným způsobem se také připraví: j)

JJ mononitrát (Z) -l-/2-chlor-2-(2,4-dibromfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu $ o teplotě tání 162,.4°C (sloučenina 38); £ mononitrát (E)-l-/2-chlor-2-(2,4-dibromfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu ’o teplotě tání 170,4°C (sloučenina 39); mononitrát (Z) -1-/2- ((1,1' -bifenyl) -4-yl) -2-chlorethenyl/-lH-imida-.... ř zolu o teplotě tání 186,5 až 187,2°C (sloučenia 40); ;í- .....jí mononitrát (E)-1-/2- ((1,1'-bifenyl)-4-yl)-2-chlorethenyl/-lH-imida- Szolu o teplotě tání 155,7 až 156,0°C (sloučenina 41); /, 1* mononitrát (Z)-l-/2-chlor-2-(2-chlor-4-methylfenyl)ethenyl/-lH-imi- . š;o dazolu o teplotě tání 153,6 C (sloučenina 42); a £ mononitrát (E) -l-/2-chlor-2-(2-chlor-4-methylfenyl)ethenyl/-lH-imi- £dazolu o teplotě tání 144,4°C (sloučenina 43). · £ P ř í k 1 a d 8 ií.

Směs 20 dílů 1- (4-brom-2-chlorfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l- $ -yl)ethanonu, 40 dílů pentachlorfosforánu a 300 dílů 1,2-dichlor-ethanu' se míchá a refluxuje přes noc. Přidá se 300 dílů uhličitanudraselného a 560 dílů dichlormethanu a potom se ke směsi opatrně # přikapává voda do celkového objemu přibližně 1 500 dílů. Vodná ? fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se í,

promyjí vodou, vysuší; přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistíchromatografií na reversní fázi (HPLC) za použití LiChrop- S rep RP 18 a směsi 75 % methanolu s obsahem 0,1 % N-(1-methylethyl)- j -2-propanaminu a 25 % vody s obsahem 0,5 % octanu amonného. j i; í Z první frakce obsahující (E)-isomer se odpaří eluční činid- ’ lo. Zbytek se nechá vykrystalovat z hexanu při 0°C. Produkt se i oddělí filtrací a .vysuší za vakua při 60°C. Získá se 7,9 , dílu (37 %) (E)-1-/2-(4-brom-2-chlorfenyl)-2-chlorethenyl/-lH- 17 -1,2,4-triazolu o teplotě tání 84,0°C (sloučenina 44). Z druhé frakce obsahující (Z)-isomer se odpaří eluční činidlo.Zbytek se nechá vykrystalovat z hexanu při 0°C. Produkt se od-filtruje a vysuší za vakua-při 60°C. Získá se 0,36 dílu (2)-1-/2--(4-brom-2-chlorfenyl)-2-chlorethenyl/-lH-l,2,4-triazolu o teplo-tě tání 96,0°C (sloučenina 45).

Postupuje se stejným způsobem za použití ekvivalentníchmnožství příslušných výchozích látek. Získají se sloučeniny uve-dené v následující tabulce.

Sl. č. ' Q Ar Iso- mer Báze 'nebo,sůl - t.t. ♦c 46 CH 2-Br-4-CH O-C_H_ 3 6 3 E hno3 133,8 47 CH 2-3r-4-CHO-C H 3 6 3 z HNO3 149,0 48 CH 4-( 2- fenylethyl)fenyl z hno3 183,5 49 CH 4- {2- fenyleťhyDfenyl E HNO. 3 123,5 50 CH 4-(fenylethyI)fenyl ' z hno3 140,7 51 CH 4-{feny lethyl) feny 1 E hno3 149,1 52 CH 2-P,4-CH3O-C6H3 E HNO3 135,9 53 CH 2-P,4-CH_O-C H J OJ z HN03 140,5

Podobným způsobem se také připraví (Z) -l-/2-chlor-l- (2,4-dichlorfenyl) -2- (4-fluorfenyl) ethenyl/-lH--iraidazol o teplotě tání 104,4°C (sloučenina 54) a (E) -1-/2-chlor-1- (2,4-dichlorf enyl) - 2- (4-f luorf enyl) ethenyl/-lH-imidazol o teplotě tání 146,2°C (sloučenina 55).—. 18 Příklad 9

Směs 18,7 dílu 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-fenylethanonu, 37,4dílu pentachloridu fosforečného a 240 dílů 1,2-dichlorethanuse míchá a refluxuje po dobu 4 hodin. Směs se zředí dichlormetha-nem a roztok se v průběhu 2 hodin přikape k roztoku 35 dílů uhli-čitanu draselného v 500 dílech vody. Po skončení příkapu se vmíchání pokračuje přes noc. Organická vrstva se oddělí a vodná,fáze se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy sepromyjí vodou, vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se převede v 4-methyÍ-2-pentánonu ňá nitráťT^SůT sě^odf iltrujetrituruje---- ve 2-propanonu, odfiltruje a vykrystaluje.z 2rpropanolu. Produktse odfiltruje a báze se z něho uvolní roztokem uhličitanu drasel-ného. Báze se extrahuje trichlormethanem a extrakt se vysuší,přefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatogra-fií na silikagelu za použití směsi methylbenzenu a ethanolu(objemově 98,5 : 1,5), jako elučního činidla. Ze spojených čistýchfrakcí se odpaří' eluční činidlo. Zbytek se-2,2-oxybispropanupřevede na nitrát. Směs se nechá stát přes noc a potom se sůlodfiltruje a překrystaluje z ethanolu. Směs se nechá stát přes noc a produkt-se-o'dfrltruje^a—za-vakua—v-ysuš-í—př-i—6o£c.._Zí.skaj.í____ se 4 díly (14 %) mononitrátu (Z)-1-(2-chlor-2-fenylethenyl)-1H-imidazolu o teplotě tání 144,0°C (sloučenina 56).

Podobným způsobem se také připraví:

CH=C '‘Cl

Sl. . v c. ' Q Ar . Iso- mer Báze nebo sůl t.t. °c 57 CH 2-C1-4-NO -C H 2 o J E+Z hno3 145,0 59 N 4-Cl-2-F-C6H3 E . hno3 , 124,2 59 N 2,4-Br2-C6H3 E báze 92,1 60 N 2'4-Br2"C6H3 E HNO3 * 114,1 61 CH >CFj-CA Z HKO3 125,9 19 .1 j Příklad 10

Směs 35 dílů 1-(2,4-dibromfenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)- ethanonu, 70 dílů pentachlorfosforanu a 180 dílů 1,2-dichloretha- nu se míchá a refluxuje 4 hodiny. ,Po ochlazení se přidá dichlor- methan. Reakční směs se v průběhu 2 hodiny přikape k roztoku 350 dílů uhličitanu draselného v 500 dílech vody (za míchání).

Po skončení příkapu se směs ještě přes noc.míchá. Produkt seextrahuje dichlormethanem a extrakt se vysuší/ přefiltruje aodpaří do sucha. Zbytek se ve 2,2'-oxybispropanu převede na nit-rát. Sůl se odfiltruje (dá se stranou) a filtrát se zkoncentru-je. Ke koncentrátu se přidá malé množství kyseliny dusičné. Vy-srážený produkt se odfiltruje (filtrát se dá stranou) a přečistí,spolu se solí získanou dříve (viz výše) chromatografií na revers-ní fázi (HPLC, za použití LiChroprep RP 18. a směsi 70 % methanolu s obsahem 0,1 % N-(1-methylethyl)-2-propanaminu a 30 %vody s obsahem 0,5 % octanu amonného, jako elučního činidla.

Ze spojených čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Zbytekse vykrystaluje z 2,2'-oxybispropanu. Produkt se odfiltruje afiltrát, společně s filtrátem získaným dříve, se neutralizujeuhličitanem draselným. Produkt se extrahuje trichlormethanem.'Extrakt se vysuší, přefiltruje a odpaří. Olejovitý zbytek sepřečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití smě-si methylbenzenu a ethanolu (objemově 99 : 1), jako elučního.činidla. Z první frakce obsahující (Z)-isomer se odpaří eluční činid-lo. Zbytek se přečistí aktivním uhlím. Uhlí se odfiltruje a filtrátodpaří. Zbytek se převede v malém množství 2,2’-oxybispropanua hexanu na nitrát. Vysrážený produkt se přes noc míchá. Potomse odfiltruje a vysuší v sušicí pistoli při teplotě místnosti. Získá se 4,4 dílu (9 %) mononitrátu (Z)-1-/1,2-dichlor-2-(2,4-di-bromfenyl) ethenyl/-lH-l, 2,4-triazolu o teplotě tání 98,1°C (slou-čenina 62) . Z druhé frakce obsahující (E)-isomer Se odpaří eluční činidlo.Zbytek se přečistí aktivním uhlím. Potom se uhlí odfiltruje a ..filtrát odpaří. Zbytek se převede na nitrát v malém množství 20 2,2’-oxybispropanu a hexanu. Vysrázený produkt se přes noc míchá t; a potom se odfiltruje (filtrát se dá stranou) . Po vysušení v í; b sušící pistoli při teplotě místnosti se získá první frakce 3,7 j· dílu (7 %) mononiťrátu (E)-l-/l,2-dichlor-2-(2,4-dibromfenyl)- £ ethenyl/-lH-l,2,4-triazolu o teplotě tání 126,3 C (sloučenina 63). ;? · i,' í Přikladli i í

Směs 29,0 dílu monohydrichloridu 1-(2-brom-4-methoxyfenyl) -2-(lH-imidazol-l-yl)ethanonu, 58,0'dílupéntachloridu“fosforeč- ----- ΐ něho a 360 dílů'1,2-dichlorethanu se 4 hodiny míchá a refluxuje. t

Reakční směs se ochladí a zředí dichlormethanem. Výsledný roztokse v průběhu 2 hodin přikape k míchanému roztoku 300 dílů uhli-čitanu draselného v 500 dílech vody. Po skončení příkapu se v .· míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Produkt se ? 2x extrahuje dichlormethanem.. Spojené extrakty se promyjí vodou, ; vysuší, přefiltrují a odpaří. Olejovitý zbytek se-přečistí sloup- í covou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylbenzenu í a trichlormethanu (objemově 75 : 25) , jako elučního činidla. j Z první-frakce se odpaří-eluční—č-i-n-idi-o-a~zby-tek—se-přev.ede_n.a__,_;__i nitrát v ethylacetátu a 2,2’-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a vykrystaluje z ethylacetátu. Po sušení přes noc za vakua při ; 80°C se získá 0,7 dílu (1 %) mononitrátu 1-/2-(2-brom-4-methoxy- ΐ fenyl)-l,2-dichlorethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 124,9°C ’ (sloučenina 64) . j Příklad 12

Směs 30,0 dílu 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-(2-naftyl)ethanonu,60,0 dílu pentachlorfosforanu a 40 dílů 1,1,2,2-tetrachloretha-nu se 4 hodiny míchá a refluxuje. Potom se reakční směs ochladí,zředí 260 díly dichlormethanu a přidá se k ní 300 dílů uhličitanudraselného. Potom se v průběhu 2 hodin přikape 250 dílů vodya potom se přidá ještě další voda. Po skončení přídavku se vmíchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Produkt se 21 2x extrahuje dichlormethanem. Spojené extrakty se prornyjí vodou,vysuší, přefiltrují a za vakua odpaří. Zbytek se převede na nit-rát ve 2-propanonu a 2,2'-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje avykrystaluje z ethanolu po přečištění aktivním uhlím. Získá se 7,9 dílu (20 %) mononitrátu (Z)-l-/2-chlor-2-(2-naftyljethenyl/--lH-imidazolu o teplotě tání 150,1°C (sloučenina 65). Příklad 13

Směs 30,0 dílu 2-(lH-imidazol-l-yl)-1-(2-naftyl)ethanonu, 60,0 dílu pentachloridu fosforečného a 40 dílů 1,1,2,2-tetra-chlorethanu se 4 hodiny míchá a refluxuje. Po ochlazení se re-akční směs zředí dichlormethanem. Potom se v průběhu 2 hodinpřidá uhličitan draselný a přikape voda. Po skončení příkapuse přidá dalších 500 dílů vody a v míchání se přes noc pokraču-je. Produkt se extrahuje methylbenzenera. Organická vrstva sevysuší, přefiltruje a za vakua odpaří. Zbytek se přečistí sloup-covou chromatografií na silikagelu za použití směsi methylbenze-nu a trichlormethanu (objemově 75 : 25), jako elučního činidla.

Ze spojených čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Zbytek,se v 4-methyl-2-pentanonu a 2,21-oxybispropanu převede na nitrát.Sůl se odfiltruje a trituruje ve 2-propanonu. Produkt se odfiltru-je a nechá vykrystalovat z 2-propanonu. Získá se 1,3 dílu mono-nitrátu (E)-l-/2-chlor-2-(2-naftyl) ethenyl/-lH-imidazolu o tep-lotě tání 131,O°C (sloučenina 66). Příklad 14

Směs 10,0 dílu monohydrochloridu l-(2,4-dichlorfenyl)-2--(lH-imidazol-l-yl)ethanonu a 20,0 dílu pentabromfosforánu semíchá a refluxuje po dobu 3 hodin. Po ochlazení se reakční směszředí dichlormethanem a přidá se k ní 30,0 dílu uhličitanu.dra-selného. Potom se ke směsi v průběhu 2 hodin přikapává voda apo přidání další vody se směs neutralizuje uhličitanem drasel-ným. Produkt se 2x extrahuje dichlormethanem a- spojené extrakty 22 se vysuší, přefiltrují a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou Ϊ chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako eluč- í ního činidla. Ze spojených čistých frakcí se odpaří eluční či- -ii nidlo. Zbytek se převede na nitrát ve 4-methyl-2-pentanonu a ? 2,2'-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a vykrystaluje z 4-methyl- -2-pentanonu. Získá se 3,5 dílu,(27 %) mononitrátu {E + Z)-1-/2- £

-brom-2-(2,4-dichlorfenyl)ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání . S 137,9°C (sloučenina 67). ’ > •í,, í( Příklad 15 1 í li ‘jř fí

Směs 15,6 dílu hydrochloridu 1- (2,4-dichlorfenyl) -2-(lH-imi-dazol-l-yl)ethanonu a 31,2 dílu pentabromidu fosforečného se % 4 hodiny’ míchá’ a řefluxúje.' 'Reakční směs se ochladí-a-zředí dichlor-.....--Í; methanem. Vzniklý roztok se přidá k roztoku 100 dílů uhličitanu £ draselného ve vodě (v průběhu 2 hodin). Po skončení přídavku

se pokračuje přes noc v míchání při teplotě místnosti. Produkt ‘ S se extrahuje dichlormeťhanem a extrakt se vysuší, přefiltrujea odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií na šili- í; kagelu za použití směsi dichlormethanu a methylbenzenu (objemo-vě 50 : 50)·, jako elučního činidla. Z první frakce se odpaří ;; eluční činidlo. Zbytek se převede na sůl ethandiové kyseliny tsí ve 4-methyl-2-pentanonu a 2,2’-oxybispropanu. Sůl se odfiltru- $ je a vykrystaluje z 4-methyl-2-pentanonu. Získá se 1,9 dílu $ (8 %) ethandioátu (1 : 1) (Z)-l-/2-brom-2-(2,4-dichlorfenyl)- í o ' i) ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání 183,4 C (sloučenina 68). £ ΰ 1 ? i r £ Příklad 16 í i1 Ií í

Směs 35,0 dílu 4-methylbenzensulfonátu (1 : 1) l-(2,4-di- > ( chlorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanonu a 70,0 dílu pentabro- ( midu fosforečného se 4 hodiny míchá a refluxuje. Reakční směs ' se nechá zchladnout a zředí se trichlormethanem. Vzniklý roztokse v průběhu 2 hodin přikape k roztoku 400 dílů uhličitanu dra- ' selného v 500 dílech vody. Vzniklá směs se přes noc míchá při :

I teplotě místnosti. Produkt se extrahuje dichlormethanem a extraktse 2x promyje vodou, vysuší, přefiltruje a odpaří. Zbytek se.přečistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití methyl-benzenu jako elučního činidla. Ze spojených.čistých frakcí seodpaří eluční činidlo. Zbytek se převede na nitrát ve 4-methyl-2--pentanonu a 2,2'-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a přečistí 'í chromatografií na reversní fázi (LiChroprep. RP 18). za použití ,, směsi methanólu a vody (objemově 35 : 6) , jako elučního činidla.

Ze spojených čistých frakcí se odpaří eluční činidlo. Ze zbytkuse uvolní báze, která se potom znovu převede na nitrát ve směsiethylaceátu a 2,2'-oxybispropanu. Sůl se odfiltruje a vykrystalu-je z 4-methyl-2-pentanonu. Získá se 2,5 dílu mononitrátu (E)-l-/2--brom-2-(2,4-di'chlorfenyl) ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě tání144,4°C (sloučenina 69). Příklad 17

Směs 35,0 dílu 4-methylbenzensulfonátu (1 : 1) 1-(2,4-dichlor-fenyl)-2-(lH-imidazol-l-yl)ethanonu a 70,0 dílu pentabromidufosforečného se 4 hodiny míchá a refluxuje. Po ochlazení se red-akční směs zředí dichlormethanem. Přidá se roztok 400 dílů uhli-čitanu draselného v 500 dílech vody (přidávání se děje po kapkáchv průběhu 2 hodin). Po skončení příkapu se v míchání přes nocpokračuje. Produkt se extrahuje dichlormethanem (pH větší neborovno 9 až 10). Organická vrstva se promyje vodou, přefiltrujea odpaří za vakua. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografiína silikagelu za použití methylbenzenu jako elučního činidla. Z třetí frakce se za vakua odpaří eluční činidlo. Zbytek se pře-vede ve směsi 4-methyl-2-pentanonu a 2,2'-oxybispropanu na nitrát.Sůl se odfiltruje a přečistí chromatografií na reversní fázi(HPLC) za použití LiChroprep. 18 a směsi 70 % methanólu s obsa-hem 0,1 % N-(1-methylethyl)-2-propanaminu a 30 % vody s obsa-hem 0,5 % octanu amonného. Ze spojených čistých frakcí se odpaříeluční činidlo. Zbytek se vykrystaluje z 2-propanolu, čímž sezíská 2,5 dílu mononitrátu (E)-l-/2-brom-2-(2,4-dichlorfenyl)--ethenyl/-lH-imidazolu o teplotě, tání 148,3°C (sloučenina 70). Λ

Claims (10)

I P AT ENTOVÉ N“fi. R-

1. 1-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-ΙΗ-azoly obecného vzorce I (I) halo a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami a stereo- chemicky isomerní formy,' kde Q představuje skupinu vzorce CH nebo N; R představuje vodík, nižší alkylskupinu, arylskupinu, aryl-..-nižší alkylskupinu nebo halogen; halo představuje halogen; a Ar představuje arylskupinu; přičemž pod pojmem "arylskupina" se rozumí fenylskupina, substi--tuQV-aná-feny.lskupina, naftylskupina, substituovaná naftylskupina,thienylskupina nebo substituovaná thienylskupina; přičemž podpojmem "substituovaná naftylskupina" a "substituovaná thienyl-skupina" se rozumí naftylskupina, případně thienylskupina obsa-hující 1 až 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolenze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu a nižší alko-xyskupinu a pod pojmem "substituovaná fenylskupina" se rozumífenylskupina obsahující 1 až 3 substituenty, z nichž každý jenezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl-skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylskupinu, nitroskupi- 2 nu, aminoskupinu, fenyl-nižší alkylskupinu a zbytek R , kterýmžto zbytkem R je fenylskupina, popřípadě substituovaná halogenem a/nebo nižší alkylskupinou; zá předpokladu, že ne více než jed-2 ním substituentem substituované fenylskupiny je zbytek R .

2. Azoly podle nároku 1, v nichž Ar představuje fenylskupihusubstituovanou jedním nebo dvěma atomy halogenu. Λ ‘ . # · - II -

3. Azoly podle nároku 1, kde Q představuje skupinu CH aAr představuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěmaatomy halogenu.

4. Azol podle nároku 1, kterým je l-/2-chlor-2-{2,4-dichlor-fenyl)ethenyl/-lH-imidazol. «

5. Antikonvulsivní přípravek, vyznačující se t í m , ze obsahuje inertní nosič a ántikonvulsivně účin-né množství sloučeniny obecného vzorce I

i/ xhalo nebo její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou nebo stereo-chemicky isomerní formy, kde Q představuje skupinu vzorce CH nebo N; . R představuje vodík, nižší alkylskupinu, arylskupinu, aryl--nižší alkylskupinu nebo halogen; halo představuje halogen; a Ar představuje arylskupinu; přičemž pod pojmem "arylskupina" se rozumí fenylskupina, substi-tuovaná fenylskupina, naftylskupina, substituovaná naftylskupina,thienylskupina nebo substituovaná thienylskupina; přičemž podpojmem "substituovaná naftylskupina" a "substituovaná thienyl-skupina" se rozumí naftylskupina, případně thienylskupina obsa-hující 1 až 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolenze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu a nižší alko-xyskupinu a pod pojmem "substituovaná fenylskupina" se rozumífenylskupina obsahující 1 až 3 substituenty, z nichž každý jenezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl-skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethýlskupinu, nitroskupi- 2 nu, aminoskupinu, fenyl-nižší alkylskupinu a zbytek R , kterýmžto

III 2 zbytkem R je fenylskupina, popřípadě substituovaná halogenem. a/nebo nižší alkylskupinou; za předpokladu, že ne více než jed-2' ním substituentem substituované fenylskupiny je zbytek R .

6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující setím, že jako účinnou složku obsahuje sloučeninu, v níž Arpředstavuje fenylskupinu substituovanou jedním nebo dvěma atomyhalogenu.

7'/'“'Přípravek “podle nároku- 5-,-—vy-z-n-a ~čLu .j^,..í._c..;í ___n t í-m , že jako .účinnou, složku obsahuje sloučeninu, v níž Q před-stavuje skupinu CH a Ar představuje fenylskupinu substituovanoujedním nebo dvěma atomy halogenu.

8. Přípravek podle nároku 5, v y z ň ač u j í c' í ' s-e -tím, že jako účinnou složku obsahuje l-/2-chlor-2-(2, 4-dichlor-fenyl)ethenyl/-lH-imidazol.

9. Způsob výroby 1-(2-aryl-2-halogen-l-ethenyl)-lH-azolů "obecného-vzor-ee—I-—— _ .. .__,__ ______

Xhalo a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami astereochemicky isomerních forem, kde Q představuje skupinu vzorce CH nebo N; R představuje vodík, nižší alkylskupinu, arylskupinu, aryl--nižší alkylskupinu nebo halogen; halo představuje halogen; a Ar představuje arylskupinu; přičemž pod pojmem "arylskupina" se rozumí fenylskupina, substi-tuovaná fenylskupina, naftylskupina, substituovaná naftylskupina, - IV - thienylskupina nebo substituovaná thienylskupina; přičemž podpojmem "substituovaná naftylskupina" a "substituovaná thienyl-skupina" se rozumí naftylskupina, případně thienylskupina obsa-hující 1 až 2 substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolenze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkylskupinu a nižší alko-xy skupinu a pod pojmem "substituovaná fenylskupina" se rozumífenylskupina obsahující 1 až 3 substituenty, z nichž každý jenezávisle zvolen ze souboru zahrnujícího halogen, nižší alkyl-skupinu, nižší alkoxyskupinu, trifluormethylskupinu, nitroskupi- 2 nu, aminoskupinu, fenyl-nižší alkylskupinu a zbytek R , kterýmžto-2 zbytkem R je fenylskupina, popřípadě substituovaná halogenema/nebo nižší alkylskupinou; za předpokladu, že ne více než jed-ním substituentem substituované fenylskupiny je zbytek R , vyznačuj ící tím, že se a) azol obecného vzorce II "'‘Ν' OI II R-CH — c-Ar (II) halogenuje vhodným halogenačním Činidlem, popřípadě ve vhod-ném rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci nebo se b) azol obecného' vzorce Il-a — N 1} -tr o I tlCH2- C-Ar (II-a) halogenuje vhodným halogenačním Činidlem, popřípadě ve vhod-ném rozpouštědle, které je inertní vůči této reakci, za vznikusloučeniny.obecného vzorce I-a i— N rjt halo-C = C-Ar :i-a) halo v a popřípadě se sloučeniny obecného vzorce I převádějí na svéterapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami působenímvhodné kyseliny nebo se naopak adiční soli s kyselinami převádějína volné báze působením alkálie a/nebo se připravují jejich stereo-chemicky isomerní formy.

10. Způsob výroby l-/2-chlor-2-(2,4-dichlorfenyl)ethenyl/-lH--imidazolu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinounebo stereochemicky isomerní formy, vyznačující seťí m , že se 1— (2,4-dichlorfenyl)-2-(lH-imidazol-l-ylkethanon ·,nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou nechá rea-govat s vhodným halogenačním Činidlem, popřípadě ve vhodném roz-pouštědle, které je inertní vůči této reakci a popřípadě se taktozískaná sloučenina převádí na svou terapeuticky účinnou netoxic-kou adiční sůl s kyselinou působením vhodné kyseliny nebo Se'naopak adiční sůl s kyselinou převádí na volnou bázi působenímalkálie. MP-1006-91-Če 9