SU1322978A3 - Способ получени 1-(2-арил-2-гало-1-этинил)-1Н-азолов - Google Patents
Способ получени 1-(2-арил-2-гало-1-этинил)-1Н-азолов Download PDFInfo
- Publication number
- SU1322978A3 SU1322978A3 SU843805474A SU3805474A SU1322978A3 SU 1322978 A3 SU1322978 A3 SU 1322978A3 SU 843805474 A SU843805474 A SU 843805474A SU 3805474 A SU3805474 A SU 3805474A SU 1322978 A3 SU1322978 A3 SU 1322978A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- phenyl
- aryl
- lower alkyl
- substituted
- filtered
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение касаетс 1-(2-арил- 2-гало-1-этинил)- Н-азолов формулы: СН Q-NK-CH N, где К - C(R)CXAr; X - галоген; Q - СН или N; R-H, низший алкил, арил низший алкил или галоид; Аг - нафталенил, тиенил, замещенный галоидом; фенил, не- или замещенньш от одного до трех фенилом, галоидом, низшим алкилом, низшей ал- кокси группой, CF,, NOj, низшим алкилом, замегденным фенилом, или активных нетоксичных кислых аддуктов смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Примен емых в медицине как противосудорожные средства. Дл вы влени активности в р ду азолов получены новые соединени . Их синтез ведут галогенированием соответствующего азола или его кислого аддукта при необходимости в подход щем растворителе с выделением целевого продукта в виде терапевтически активного нетоксичного кислого аддукта или свободного основани , смеси изомеров или индивидуальных изомеров. Испытани показывают, что новые азо- лы обладают противосудорожной активностью и могут быть использованы при лечении распространенных форм эпилепсии. 6 табл. СО оо ND ГО СО 00 см
Description
Изобретение относитс к новым 1 -(2-арил-2-гало-1-этинил)-1Н-азолам , обладающим противосудорожными свойствами.
Цель изобретени - способ получени новых азолов, обладающих новыми дл данного р да соединений свойствами.
Пример I. Смесь из 10ч 1 -(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол- 1-ил)-этанонмоногидрохлорида и 10 ч пентахлорфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение I ч. Реакционную смесь охлаждают и обрабатывают лед ной водой. Все нейтрализуют карбонатом кали и продукт экстрагируют дважды 2 ,2 -оксибиспропаном. Объединенные экстракты сутат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в 4-метил-2-пент ноне.Соль отфильтровьгаают и кристаллизуют из этанола, что дает 5.1 ч (40%) мононитрата (Z)-l- 2-хлор-2- (2,4-дихлорфенил)этенил -1Н-имидазо- ла; т.пл.161,4(соединение Т).
Приме р2. К перемешанной смеси 20,2 ч мононитрата (Z)-1 - 2-хлор- 2- (2,4-дихлорфенил)этенил -IН-имид- ачола, 100 ч воды и 70 ч 2,2 -окси- биспропана добавл ют 5 ч гидроксида аммдни . Все перемешивают в течение 5 мин. Слои отдел ют. Жидкую фазу экстрагируют 35 ч 2,2 -оксибиспропа- h a. Об7:.единенные органические слои промывают водой, высушивают, отфильт роиьюают и выпаривают, что дает 15,9 ч (г)-1- 2-хлор-2-(2,4-дихлор- феншОзтенилЗ- Н-имидазола; т .пл . 59,1 С (соединение 2).
Пример 3. К перемешанной смеси 12,76 ч мононитрата (Z) хлор-2-(2,4-дихлорфенил)этенил -1Н- имидазола, 120 ч воды и 70 ч 2,2- оксибиспропана добавл ют 3,5 ч гидроксида ам {они . Все перемегаивают до однородного состо ни . Слои отдел ют Жидкую Лаэу экстрагируют 35 ч 2,2 - оксибиспропана. Объединенные органические слои промывают водой, высушивают , отфилътровыиают и иьmap maют в вакууме. Остаток превращают в хло- ристонодоро;тую соль в 64 ч 2-пропа- нола. (оль oт)ильтpor ывaют, промы- 2-iiponanoHOM и сушат в Е1акууме, что дает 8,5- ч моногидрохлорида (Z) -1 - 2-хлор-2- (2 ,4-дихлор(1енил)эте-
322978 2
нил -1Н-имидазола; т.пл.178,8 С (соеди}1ение 3)
П р и м е р 4. Смесь 10 ч моно- гидрохлорида 1 - (2,6-дихлорфеиил)-2- 5 (1Н-имидазол-1-ш)этанон и 20 ч пентахлорфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Раствор разбавл ют дихлорметаном и 300 ч воды доfO бавл ют по капл м за 1 ч. Все нейтрализуют карбонатом кали . Продукт экстрагируют дважды дихлорметаном. Экстракт сутаат, фильтруют н выпаривают. Остаток очищают капилл рной хроматографией над силикагелем, использу в качестве элюента дихлорметан. Чистые фракции собирают н элюент выпаривают . Остаток превращают в нитратную соль в 4-метил-2-пентаноне и 2,220 оксибиспропане. Соль отфильтровьша- ют и кристаллизуют из 4-метил-2-пен- танона, что дает 4,6 ч (40%) мононитрата (Е+7.)-1- 2-хлор-2-(2,6- дихлорфенил)этенил -1Н-имидазола;
5 т.пл.122,3 с (соединение 4).
Таким же образом получают соединени , приведенные в табл.1.
5
ПримерЗ. К перемешанной
смеси 1,9 ч мононитрата (Е) хлор-2-(2,4-дихлорфенил)этенил -1Н- имидазола, 50 ч воды и 75 ч трихлор- метана добавл ют I,0 ч карбоната кали . Все перемешивают до получени прозрачного раствора (рН 8-9). Органический слой отдел ют, высушиваг ют,фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в хлористоводородную соль в 4-метил-2-пентаноне и 2,2 оксибиспропане и 2-пропаноле, Соль отфильтровьшают и высушивают, что дает 1,5 ч (86%) моногидрохлорида (Е)-1 - 2-хлор-2- (2,4-днхлорфенил) этенил -IН-имидазола; т.пл.203,2°С
(соединение 24) .
П р и м е р 6. Смесь 30 ч хлористоводородного 1 -(2-метоксифенил)-2- (1Н-имидазол-1-ил)этанона и 60 ч. пентахлорфосфорана перемешивают и
нагревают в сосуде с обратным холоильником в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавл ют 600 ч. дихлорметана и доба ш ют 100 ч. карбоната кали . Затем воду по капл м добавл ют в
течение 2 ч. Продукт экстрагируют трижды дихлорметаном. Объединенные экстракты сутиат, фильтруют и выпариают . Остаток очитчают капилл рной хроматографией над силикагелем, использу трихлорметан и качестве элю- ента. Чистые Лракцич собтфают и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2,2 -оксибиспропана, что дает 7 ч. (22%) 1 - l ,2-дихлор-2-(2- метокснфенил)этепилП-1Н-имидаэола; т.пл.101,4 С (соединение 25).
Тзким же способом получают соединени , приведенные в табл.2.
Пример 7.Смесь 23 ч. 1 -(2- бром-4-хлорфенил) -2- П Р -им1вдаэол-1 - ил)-этанона, 23 ч, пентахлорфосфора- на и 17 ч. фосфорилхлорида перемешивают И нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавл ют 260 ч, дихлорметана. Этот раствор добавл ют по капл м в течение 2 ч к раствору 300 ч. карбоната кали в 500 ч, воды. Все перемешивают в течение ночи при комнатной температуре . Продукт экстрагируют дважды . 2,2 -оксибиспропаном. Объединенные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают . Остаток превращают в нитратную соль в этилацетате и 2,2 -окси- биспропане. Соль отфильтровывают и очищают обращенно-фазовой хроматографией над ifi Chroper RP 18, использу смесь метанола, содержащего 0,1% N-(1-метил-этил)-2-пропанамина и воры , содержащей 0,5% ацетата аммони , {65:35 по объему) в качестве элюента
Первую фракцию отбирают и элюент вьтаривают. Остаток превращают в нитратную соль в смеси этилацетата и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильт- ровьгоают и кристаллизуют из 4-метил- 2-пентанона, что дает 2,9 ч- (10%) мононитрата (Е)-1- 2-(2-бром-4-хлор- фенил )-2-хлорэтенил -1 Н-имидазола; т .пл . 1 62 j9 C (соединение 36).
Вторую фракцию отбирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в нитратную соль в смеси этилацетата и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтро- вьшают и кристаллизуют из 4-метил-2 пентанона, что дает 3,3 ч. (11%) мононитрата (Z)(2-бром-4-хлорфе- нил)-2-хлорэтенил -1Н-имидазола; т.пл. 1 67 ,8 с соединение 37/.
Таким же способом получают;
моионитрат (Z)-1 - 2-хлор-2-(2,4- дибромЛенил)этенил -1Н-имидазола; т.пл.1б2,4 С (соединение 38);
229784
мононитрат (Е)-1 - 2-хлор-2-(2,4- дибромфенил) чтени; - 1 |-ими, ;азола ; т.пл. 17р,4°С (соединение 39);
мононитрат (Z) - 1 - 2- f(1 , l -бифе- НИЛ)-4-нп -2-хлорэтенил -1Н-имидазола ; т.пл. 186,5 - 187,2°С (соединение 40) ;
мононитпат (Е)(1 ,1 -бифенил- 4-ил)-2-J хлорэтенил -1Н-имидазола; fO т.пл.I55,7-156,0°С (соединени 4l);
мононитрат (Z)-1 - 2-хлор-2-(2- хлор-4-метилфенил)зтенил - IН-имидазола ; т.пл.153,6 С (соединение 42); мононитрат (Е)- 1 - 2-хлор-2-(2- 15 хлор-4-метилфенил)зтенил -1Н-имидазола; т.пл. 144,4 С (соединение 43). I
П р и м е р 8. Смесь 20 ч. 1-(4- бром-2-хлорфенил)-2-(1Н-1,2,4-триа- зол-1-ил)зтанона, 40 ч. пентзхлорфос форана и 300 ч. 1,2-дихлорэтана пере- мещивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение ночи. Лобавл ют 300 ч. карбоната кали и
,f. 650 ч. дихлорметана и осторожно по капл м добавл ют воду до объема приблизительно 1500 ч. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промьтают водой, сушат, фильтруют и вьтаривают . Остаток очищают обращенно-фазо- вой Х1юматографией (жидкостна хроматографи под высоким давлением - ЖХВЛ) над Sfi Chroper RP IB, использу смесь 75% метанола, содержащего 0,1% N-(1-метилэтил)-2-пропанамина и 25% воды, содержащей 0,5% ацетата а тмони в качестве элюента.
Первую фракцию (Е-изомер) отбира .п ют и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из гексана при О С. Продукт отфильтровьтают и высушивают в вакууме при 60 С, что дает 7,9 ч. (37%) (Е)(4-бром-2-хлорфенил) ., 2-хлорэтенил -1Н-1 ,2 ,4-триазола; т.пл. 84,0 С (соединение 44).
Вторую фракцию (Z-изомер) отбирают и злюент . Остаток кристаллизуют из гексана при О С.
гп Продукт отфильтровывают и высуfLr r
шинают в вакууме при пО С., что дает 0,36 ч. (Z)-1 - 2-f4-бром- 2-хлорфенил)-2-х:юрттенил -1Н-1 ,2, 4-триазола; т.пл. 96,0 С (соедине- ние 45).
Аналогично, использу экн1талент- ные количества подход щих исходных материалов, получают соединени , приведенные в табл. 3.
30
513229786
Таким же способом приготавливаютру 350 ч. карбоната кали в 500 ч.
поды при перемешивании в течение ночи . Продукт экстрагируют дихлормета- ном. Экстракт сушат, фильтруют и вы (Z)-l- 2-хлор-1-(2,4-дихлорфенил)- 2-(4-фторЛенил)этенил -1Н-имидазол; г.гш.104,4 С (соединение 5А);
(Е)-1 - 2-хлор-1 -(2 ,4-дихлорфенил)- 2-(4-фторфенил)этенил -1Н-имидазол; т.пл.146,2 С (соединение 55),
П р и м е р 9. Смесь 18,7 ч. 2- (1 Н-имидазол-1 -ил I -1 -фенилэтанона, 37,4 ч. пентахлорида фосфора и 240 ч. 1,2-дихлорэтана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником . Смесь разбавл ют дихлормета- ном. Этот раствор по капл м в течение 2 ч добавл ют к раствору 350 ч карбоната кали в 500 ч. воды. Перемешивание продолжают всю ночь. Ор- ганическш слой отдел ют и водную фаЗУ экстрагируют дихлорметаном. Объе- 20 аммони . Чистую фракцию отбирают и
диненные opraHi-гческие слои промывают водой, высушивают,фильтруют и выпаривают . Остаток превращают в нитратную соль в 4-метил-2-пентаноне. Соль отфильтровывают, растирают в порошок в 2-пропаноне, отфильтровывают ч кристаллизуют из 2-пропанола Продукт отфильтровывают, основание высвобождают раствором карбоната кали и экстрагируют трихлорметаном Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают . Остаток очищают капилл рной хроматограЛией над силикагелем, использу смесь метилбе}{зола и эта- {ола (98,5:1,5 по об1)ему) в качестве элюента. Чистые фракции отбирают и элюент выпаривают. Остаток превра тают в нитратную соль в 2,2- оксибиспропане. После перемешивани
течение ночи соль отфильтровьгаают и кристаллизук т из этанола. Всему дают отсто тьс в течение ночи. Продукт
отфильтровьгоают и сушат в вакууме при 60 С, что дает 4 ч. (14%) моно40 сана. Осажденньй продукт перемеши- ают всю ночь. Его отфильтровьшают и сушат в пистолетной сушилке при комнатной температуре, что дает 4,4 ч. (9%) мононитрата (Z),2- нитрата (Z)-l-(2-хлор-2-Ленилзтенил)- 45 дихлор-2-(2,4-дибромфенил) этенил - 1Н-имидазола, т.пл.144,0°С (соедине- 1Н-1 ,2 ,4-триазола. т.пл.98,1 с (сое- ние 56) .динение 62).
Таким же способом получают соединени , приведенные в табл.4.
Бторую фракцию (Е-изомер собира- CQ ют и элюеит вьтаривают. Остаток
Пример 10. Смесь 55 ч. I- (22 ,4-дибромЛенил)-2-(1 Fi-1 ,2 ,4-триБторую фракцию (Е-изомер собир CQ ют и элюеит вьтаривают. Остаток
обрабатьшают активированным древес углем. Последний отфильтровыва
азол-1-ил)этанона, 70 ч. пентахлорфос- ют и фильтрат вьтаривают. Остаток форана и 180 ч. 1,2-дихлорэтана пере- превращают в нитратную соль в насг большом количестве 2,2 -оксибиспро на и гексаиа. (Осажденный продукт перемешивают всю ночь. Его отфильт ровывают (фильтрат отвод т в сторо ну) и сушат в пистолетной сушилке
мешивают и нагревают н сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. После ох.чажлени добавл ют ди- тслорметан. Геакиислшую смесь по капл м в течение 2 ч добавл ют к раствопap maют до сухого состо ни . Остаток превращают в нитратную соль в 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают (и отгребают в сторону) и фильтрат концентрируют. К концентрату добавл ют небольшое количество азотной кислоты. Осажденный продукт отфильтровьгеают (фильтрат отвод т в сторону) и очшцают вместе с солью, котора была отделена в сторону, путем обращенно-Лазовой хроматографии (ЖХВД) над(Ь1 )СЬгорег RP 18, использу смесь 70% метанола, содержащего 0,1% N-(1-метил-этил)-2-пропанамина и 30% воды, содержащей 0,5% ацетата
вьтаривают элюент. Остаток кристал- лиз:лот из 2,2 -оксибиспропана. Продукт отфильтровывают и фильтрат, вместе с фильтратом, который был
отведен в сторону, нейтрализуют карбонатом кали . Продукт экстрагируют трихлорметаном.Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают .Масл нистый остаток очи1 (ают капилл рной хроматографией над силикагелем, использу смесь ме- тилбензола и этанола (99: 1 по объему) в качестве элюента.
Первую фракцию (Z-изомер) собирают и вьппаривают элюент. Остаток обрабатьтают активированным древесным углем. Последний отфильтровьшают и выпаривают. Остаток превра - в нитратную соль в небольшом кол1гчестве 2,2 -оксибиспропана и гек
Бторую фракцию (Е-изомер собира- CQ ют и элюеит вьтаривают. Остаток
обрабатьшают активированным древес- углем. Последний отфильтровывабольшом количестве 2,2 -оксибиспропана и гексаиа. (Осажденный продукт перемешивают всю ночь. Его отфильтровывают (фильтрат отвод т в сторону ) и сушат в пистолетной сушилке
при комнатной температуре, что дает первую фракцию 3,7 ч. (7%) мононнтр та (Е)-1- l,2-лихлор-2-(2,4-днбром- фенил )этенил -1 Н-1 ,2,4-триазола, т.пл. 126, (соединение 63).
Пример II. Смесь 29,0 ч. мо ногидрохлорида 1-(2-бром-4-метокси- фенил)-2-(|Н-имидазол-1-ил)этанола, 58,0 ч. пентахлорида фосфора и 360 ч. 1,2-дихлорэтана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником н течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавл ют ди- хлорметаном. Полученньш раствор по капл м добавл ют в течение 2 ч к реремешанному раствору 300 ч. карбоната кали в 500 ч. воды. FlepeMeDJH- вание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объединенные экстракты промьшают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Масл нистый остаток очищают капилл рной хроматографией над силикагелем, использу смесь метипбензола и три- хлорметана (75:25 по объему) в качестве элюента. Первую фракцию отбирают и выпаривают элюент. Остаток превращают в нитратную соль в этил- ацетате , и 2,2 -океибиспропане.Соль .ртфильтровьшают и кристаллизуют из этилацетата ,что дает после сушки при 80 С в вакууме в течение ночи 0,7 ч ( 1%) мононитрата 1 - 2-(2-бром-4- метоксифенил)-1,2-диxлopэтeнилJ-lН- имидазола, т.пл.124,9 С (соединение 64) .
П р и м е р 12. Смесь 30,0 ч. 2-(1Н-имидазол-1-ил)-1-(2-нафтале- нил)-этанона, 60,00 ч. пентахлорфос- форана и 40 ч. I,1,2,2-тетрахлор- этана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют 260 ч. дихлорметана и добавл ют 300 ч. карбоната кали . Затем 250 ч. воды добавл ют по капл м за 2 ч. и последовательно добавл ют больше воды. Перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном . Объединенные экстракты промьшают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток перевод т в нитратную соль в 2-пропаноле и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильт- ровьшают и кристаллизуют из этанола
229788
(акт(твированный древесньш уголь) , что дает 7,9 ч. (20) мононитрата (Z)-I- 2-хлор-2-(2-нафталенил)этенил -I Fi- имидазола, т.пл. 150,l c (соедине- 5 ние 65).
Пример 13. Смесь 30 ч. 2- (1Н-имидазол-1-ил)-1-(2-нафталенш1)- этанона,бО,0 ч.пентахлорида фосфора
JO и 40 ч. 1,1,2,2-тетрахлорэтама перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют дихлорметаном. Добавл ют
f5 карбонат кали и по капл м воду в течение 2 ч. До завершени добавл ют еще 500 ч воды и перемешивание продолжают в течение ночи. Продукт экстрагируют метилбензолом. Органи20 ческий слой сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают капилл рной хроматографией над силикагелем , использу смесь метилбензола и трихорметана (75:25 по объему) в
25 качестве элюента. Чистые фракции
собирают и элюент выпаривают. Остаток превра тают в нитратную соль в 4-метил-2-пентаноне и 2,2 -оксибиспропане . Соль отфильтровывают и рас30 тирают в порошок в 2-пропаноле. Продукт отфильтровывают и кристаллизуют из 2-пропанона, что дает 1,3 ч. мононитрата (Е)-1 - 2-хлор-2-(2-нафтале- нил)этенил -1 Н-имидазола, т.пл.
35 131,0 С (соединение 66).
Пример 14. Смесь 10,0 ч. мо- ногидрохлорида 1 -(2,4-дихлорфенил)- 2-(IН-имидазол-1-ил) этанона,и 20,0 ч.
Q пентабромфосфорана перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холо- диль}П{ком в течение 3 ч. После охлаждени реакционную смесь разбавл ют дихлорметаном. Добавл ют 30,0 ч. кар боната кали с последующей добавкой по капл м воды в течение 2 ч. Добавл ют больше воды и все нейтрализуют карбонатом кали . Продукт дважды экстрагируют дихлорметаном. Объеди ненные экстракты сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток оч1пиают капилл рной хроматографией над си:ижагелем использу в качестве элюента ди- хлорметан.Чистые фракции собирают и
,5 выпаривают элюент. Остаток превращают в нитратн то СОЛ1, н 4-мотил-2- пентаноне и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и кристаллизуют из 4-метил-2-пснт;1Ноиа, что дает
3,5 ч. (27%) мононитрата (E+Z)-1- 2-бром-2-(2,4-дихлорфенил)зтенил - 1Н-имидазола, т.пл. 137,9°С (соединение 67 .
Пример 15. Смесь 15,6 ч хлористоводородного 1-(2,4-дихлорфенил )( 1 Н-имидазол- I -ил) этанола и 31,2 ч. пентабромида фосфора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником за 4 ч. Реакционную смесь охлаждают и разбавл ют дихлорметаном. Этот раствор добавл ют к раствору 100 ч. карбоната кали в воде за 2 ч. Продолжают перемешивание в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат , фильтруют и вьтаривают. Остаток очищают капилл рной хроматографией над силикагелем, использу смесь дихлорметана и метилбензола (50:50 по объему) в качестве элюен- та. фракцию собирают и выпаривают элгоент. Остаток превращают в соль этандиоата в 4-метил-2-пентано- не и 2,2 -оксибиспропане. Соль отфильтровывают и кристаллизуют иэ 4- метил-2-пентанона, что дает 1,9 ч. (8%) (Z)-l- 2-бpoм-2-(2,4-диxлop- фeнил)этeнил -IН-имидазолэтандиоата (1:1), т. пл. 183,4 С (соединение 68) .
П р и м е р 16. Смесь 35,0 ч. 1 - (2 ,4-дихлорфенил) -2-(1 }1-имидазол- 1-ил)-этанон-4-метилбензолсульфоната (1:1) и 70,0 ч. пентабромида фосфора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником Б течение 4 ч. Реакционной смеси дают остыть и разбавл ют трихлорметаном. Этот раствор по капл м добавл ют в течение 2 ч к раствору 400 ч. карбоната кали в 1500 ч. воды. Все перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Продукт экстрагируют дихлорметаном. Экстракт дважды промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток очшцают капилл рной хроматографией над силикагелем , исполь у в качестве элюен- та метилбензол. Чистые фракции собирают и выпаривают элюент. Остаток превращают в нитратичто соль в 4-ме- тил-2-пентаноне и 2,2 оксибиспропане . Соль отфильтрорьтают и очищают обращенно-фачовои хроматографией пап jf Chroper RP 18, использу смесь метанол л и воды | 35:6 по
2297810
объему) в качестве элюента. Чиг.тые фракции собирают и вьтаривают элю- ент. Из остатка высвобождают свободное основание и снова превращают в 5 нитратную соль в смеси этилацетата и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильтровывают и кристаллизуют иэ 4-метил- 2-пентанона, что дает 2,5 ч. мононитрата (Е)-1- 2-бром-2-(2 ,4-дихлорфе- НИЛ)этенил -1Н-имидазола, т.пл. 1 44,4°С (соединение 69).
П р и м е р 17. Смесь 35,0 ч. 1- (2 ,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-1 5 ил)-этанон-4-метилбензосульфоната (1:1) и 70,0 ч. пентабромида фосфора перемешивают и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждени реакцион20 ную смесь разбавл ют д}гхлорметаном. Раствор 400 ч. карбоната кали з 500 ч. воды добавл ют по капл м ,в течение 2 ч при перемешивании. Перемешивание продолжают в течение
ночи. Продукт экстрагируют дихлорметаном (рН 9-10). Органический слой промьшают водой, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаток очищают капилл рной хроматографией над
30 силикагелем, использу метилбензол в качестве элюента. Третью фракцию отбирают и выпаривают элюент в вакууме . Остаток превращают в нитратную соль в смеси 4-метил-2-пентанона
35 и 2,2 -оксибиспропана. Соль отфильт- и очищают обращенно-фазовой хроматографией (ЖХВД) над 1 Chro- per RP 18, использу смесь 70% мета- мола, содержащего 0,1% Н-(1-метил40 зтил)-2-пропанамина, и 30% воды, содержащей 0,5% ацетата аммони , в качестве элюента. Чистые фракции собирают и вьтаривают элюент. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола, что
45 дает 2,5 ч. мононитрата (Е) бром-2-(2,4-дихлорфенил)этенил - Н- имид,азола, т.пл. 148,3 С (соединение 70) .
Q Полезные противосудорожные свойства соединений формулы (l), кислых аддуктов и стереохимически,изомерных форм этих соединений иллюстрируютс в испытании на максимальный
метразольный припадок.
Защита от различного рода припадков , вызываемых петразолом (пенти- лентетразол), оказываетс хорошим методом количественной оценки противосудорожного потенциала испытуемых соединений.
Максимальное метразольное испытание (ими.
Самки крыс Wistar весом г подвергают голоду в течение ночи, име воду ad libitum. Каждой крысе внутрибрюшинно ввод т йодную смесь, содержащую испытуемое соединение
Че
рез 1 ч после лекарственной обработки максимальные метразольные припадки ММП вызьгоают быстрой инъекцией 80 мг/кг живого веса пентилентетрат- зола в объеме 0,4 мл/100 г веса тела в хвостовую веиу. Нижайша эффективна зона испытуемого соединени , способна антагонизировать КЛО (распространенные клонирующие припадки), ТПЛ (тоническа обратна экстензи передних лап), ТЗЛ (тоническа - эксте зи задних лап), приводитс в табл.5, соответственно в первой, второй и третьей колонке.
Соединени , перечисленные в табл.5, даны в качестве примеров полезного фармацевтического действи всех соединений, охватьшаемых формулой (I) .
С точки зрени противосудорожных Свойств, соединени формулы (I), их гислые аддукты и стереохкмически изомерные формы очень полезны при лечении конвульсий и, более конкретно , при лечении распространенных форм эпилепсии. В дополнение к ан- тиконвульсионному действию соедине-- ни формулы (I), обладают полезным антигипоксргческим действием.
Результаты испытани известных соединений даны в табл. 6.
Указанные п ть соединений, подвергшихс максимальному метразоль- ному испытанию, не про вили в нем никакой активности, в то врем как предлагаемые соединени в этом тесте про вили такую активность.
Предлагаемые соединени обладают антиконвульсивной активностью в противоположность известным соединени м , которые такой активности не про вл ют.
Все соединени , указанные в габл.5, испыт,юают при максимальной дозе 40 мг/кг живого веса на минимум трех крысах. Все двенадцать ука
297812
занных с оединени не пызпали летального исхода при указанной дозе ни на одной крысе.
Claims (1)
- 5 Формула изобретениСпособ получени 1-(2-apил-гaлo- l -этинил) -1 И-азолов общей формулы1020ТЯЦRXАГ Halo050где Q RАГ СН или N;водород, низший алкил, арил- НИЗШ1Ш алкил или галоид; арил, в котором арил - фенил, замешенный фенил, нафталенил, тиенил, замещенньш галоидом, а упом нутый фенил вл етс фенилом, имеющим от 1 до 3 заместителей, каждый независимо выбранный из группы, состо щей из фенила галоида, низшего алкила, низшего ал- кокси, трифторметила, нитро- группы, низшего алкила, замещенного фенилом, тличающийстем, что.азол общей формулыQ-Б О I IIR-CH-C-Arгде радикалы имеют указанные значени , или его кисльй аддукт подвергают га- логенированию при необходимости в подход щем растворителе с вьщелением целевого продукта в виде терапевтически активного нетоксичного кислого аддукта. или свободного основани , смеси изомеров или индивидуальных изомеров.Приоритет по признакам: 12.07.84 - при Q - СН или N; R -.водород, низшиГ алкич, арил-низ- ший алкил или галоил и Лг - арил, в котором арил - rfiemui, :1 м чт1онный фенил , нафталешы, THPHII:I, ; лчр1ченньт галоидом, а yiioMHuyTivii (Ьгнил н л ет131322978 с фенилом, имeющи от 1 до 3 замес-ром арил - фенил, замещенный фенил, тителей, каждый независимо выбранныйнафталенил, тиенил, замещенный галои- из группы, состо щей из фенила галои-дом, а упом нутый фенил вл етс фе- да, низшего алкипа, низшего алкокси-нилом, имеющим от 1 до 3 заместител , трифторметила, нитро, амино, или 5 каждый незанисмо выбранный из низший алкил, замещенный фенилом;группы, состо щей из галоида, низ07 .11.83 при Q - СН или N; R - водород, низший алкил, арил низший алкил или галоид и Аг - арил, в котоСНСНСНNСНСНСНСНСНСНН 2-С1-С Н4 E+Z СН, 2,, E+Z2, 4-Cl-C HС,Н,СННННСН,ННН2,4-С1,-С,Н,- 4-F-0,H, 4-С1-СбН4-Вг-С Н Е5-С1-2-ТиенилD2-Cl,i;-F-C,H,О Э4-F-C,Hшего алкила, низшего алкокси, нитро, амино, или низший алкил, замещенный Ленилом.т а б л и ц а 1ание),4 112,0 161,3 145,7 102,2 102,6 125,6 148,6 140,1 156,4Таблица 31322978п-NI II Q NI /ArClN2,N2,,CH3-CF,-CgHHNO - соль л (COOH) соль HCl - сольТаблица 4E EОснование 92,IHNO,125,9Таблица 519132297820 Таблица 64-С1 4-Вг2,6-С1,С,Н,- CHj-0- 4-С4-С1-С, 4-С1сн.2-Cl-CjH,- СН -0Составитель Г.Жукова Редактор И.Николайчук Техред Л.Сердюкова Корректор л.ПнлнпенкоЗаказ 2882/58 , Тираж 371ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска наб., д.Д/5Производственно-полиграфическое предпри тие, г.Ужгород, ул. Проектна , Д118,6 111,6127,2HNO, 129,74-С1HNO,117
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US54912783A | 1983-11-07 | 1983-11-07 | |
US06/630,158 US4539325A (en) | 1983-11-07 | 1984-07-12 | 1-(2-Aryl-2-halo-1-ethenyl)-1H-azoles, and anticonvulsant use thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1322978A3 true SU1322978A3 (ru) | 1987-07-07 |
Family
ID=27069019
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU843805474A SU1322978A3 (ru) | 1983-11-07 | 1984-11-02 | Способ получени 1-(2-арил-2-гало-1-этинил)-1Н-азолов |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4539325A (ru) |
EP (1) | EP0142190B1 (ru) |
JP (1) | JPH0613480B2 (ru) |
AU (1) | AU566022B2 (ru) |
CA (1) | CA1241657A (ru) |
CS (1) | CS382091A3 (ru) |
CY (1) | CY1606A (ru) |
DE (1) | DE3478743D1 (ru) |
DK (1) | DK162984C (ru) |
FI (1) | FI85854C (ru) |
HK (1) | HK52591A (ru) |
IE (1) | IE57826B1 (ru) |
IL (1) | IL73425A (ru) |
NO (1) | NO161800C (ru) |
NZ (1) | NZ210014A (ru) |
SG (1) | SG46991G (ru) |
SU (1) | SU1322978A3 (ru) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3470881D1 (de) * | 1983-12-20 | 1988-06-09 | Ciba Geigy Ag | Microbizides |
JPS62149666A (ja) * | 1985-12-25 | 1987-07-03 | Shionogi & Co Ltd | N−ビニルアゾ−ル類 |
JP2792694B2 (ja) * | 1989-12-12 | 1998-09-03 | エスケ−化研株式会社 | 塗布装置 |
US5196446A (en) * | 1990-04-16 | 1993-03-23 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Certain indole compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
US5418245A (en) * | 1990-04-16 | 1995-05-23 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Styryl-substituted monocyclic and bicyclic heteroaryl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
US5302606A (en) * | 1990-04-16 | 1994-04-12 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Styryl-substituted pyridyl compounds which inhibit EGF receptor tyrosine kinase |
AU2002221222A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-06-18 | Biovitrum Ab | Novel method and use |
SE0004462D0 (sv) | 2000-12-04 | 2000-12-04 | Pharmacia Ab | Novel method and use |
RU2632682C1 (ru) * | 2016-09-30 | 2017-10-09 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Комплекс ацетата цинка с 1-пропаргилимидазолом, обладающий антигипоксической активностью |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3679697A (en) * | 1970-10-08 | 1972-07-25 | Searle & Co | 1-({62 -halophenethyl)imidazoles |
GB1533705A (en) * | 1975-03-10 | 1978-11-29 | Ici Ltd | Method of combating fungal infections in plants using imidazoles and 1,2,4-triazoles |
DE2839388A1 (de) * | 1978-09-11 | 1980-03-27 | Siegfried Ag | Imidazolylvinylaether und deren verwendung |
NL8005204A (nl) * | 1980-09-17 | 1982-04-16 | Gist Brocades Nv | Ethenyl-imidazool-derivaten met antimycotische werkzaamheid. |
GR78234B (ru) * | 1981-03-10 | 1984-09-26 | Ciba Geigy Ag | |
CA1189857A (en) * | 1981-03-27 | 1985-07-02 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Antimicrobial triazole derivatives |
CA1206970A (en) * | 1981-10-01 | 1986-07-02 | Hak-Foon Chan | Substituted ethylenic imidazoles and triazoles |
-
1984
- 1984-07-12 US US06/630,158 patent/US4539325A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-17 CA CA000463356A patent/CA1241657A/en not_active Expired
- 1984-10-15 EP EP84201478A patent/EP0142190B1/en not_active Expired
- 1984-10-15 DE DE8484201478T patent/DE3478743D1/de not_active Expired
- 1984-10-26 NZ NZ210014A patent/NZ210014A/en unknown
- 1984-10-31 JP JP59228089A patent/JPH0613480B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-02 SU SU843805474A patent/SU1322978A3/ru active
- 1984-11-05 IL IL73425A patent/IL73425A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 IE IE2852/84A patent/IE57826B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 NO NO844420A patent/NO161800C/no unknown
- 1984-11-06 AU AU35137/84A patent/AU566022B2/en not_active Ceased
- 1984-11-06 FI FI844349A patent/FI85854C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-11-06 DK DK528284A patent/DK162984C/da active
-
1991
- 1991-06-18 SG SG46991A patent/SG46991G/en unknown
- 1991-07-11 HK HK525/91A patent/HK52591A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-12-16 CS CS913820A patent/CS382091A3/cs unknown
-
1992
- 1992-04-03 CY CY1606A patent/CY1606A/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. - М.: Хими , 1968, с.225. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SG46991G (en) | 1991-07-26 |
IL73425A (en) | 1987-09-16 |
DE3478743D1 (de) | 1989-07-27 |
FI844349L (fi) | 1985-05-08 |
NZ210014A (en) | 1987-03-06 |
DK528284D0 (da) | 1984-11-06 |
FI85854B (fi) | 1992-02-28 |
NO844420L (no) | 1985-05-08 |
IE842852L (en) | 1985-05-07 |
JPH0613480B2 (ja) | 1994-02-23 |
DK162984B (da) | 1992-01-06 |
CS382091A3 (en) | 1992-04-15 |
EP0142190A3 (en) | 1986-12-03 |
DK162984C (da) | 1992-06-01 |
FI844349A0 (fi) | 1984-11-06 |
DK528284A (da) | 1985-05-08 |
IL73425A0 (en) | 1985-02-28 |
CA1241657A (en) | 1988-09-06 |
US4539325A (en) | 1985-09-03 |
HK52591A (en) | 1991-07-19 |
NO161800B (no) | 1989-06-19 |
CY1606A (en) | 1992-04-03 |
AU566022B2 (en) | 1987-10-08 |
EP0142190A2 (en) | 1985-05-22 |
NO161800C (no) | 1989-09-27 |
EP0142190B1 (en) | 1989-06-21 |
IE57826B1 (en) | 1993-04-21 |
FI85854C (fi) | 1992-06-10 |
JPS60166666A (ja) | 1985-08-29 |
AU3513784A (en) | 1985-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SU1322978A3 (ru) | Способ получени 1-(2-арил-2-гало-1-этинил)-1Н-азолов | |
FI96025C (fi) | Menetelmä angiotensiini II-reseptoreja salpaavien imidatsolien valmistamiseksi | |
US4182862A (en) | Process for the preparation of 1,3-disubstituted-2-azoyl-2-propen-1-ones | |
SK279468B6 (sk) | Spôsob výroby indolových derivátov s obsahom 1,2,4 | |
US11718586B2 (en) | Method for preparing dexmedetomidine | |
US5334718A (en) | Chemical process and intermediates used therein | |
US8895736B1 (en) | Synthesis of substituted 2-nitromalonaldehyde intermediates toward the preparation of polyaza-adamantanes | |
PL145094B1 (en) | Method to produce new derivative triazole | |
EP0983249A1 (en) | Processes and intermediates for preparing substituted indazole derivatives | |
US9296706B1 (en) | Synthesis of 2,6-dinitro-4,8,9,10-tetraaza-4,8,9,10-tetra-substituted adamantanes | |
US5006543A (en) | Diphenylethane derivatives | |
Verkhozina et al. | Synthesis of polynuclear nonfused azoles | |
SK34994A3 (en) | Method of preparation of 1,3-bis(1,2,4-triazole-1-yl)- propane-2-ol derivatives | |
Kelley et al. | 7‐(2‐fluorobenzyl)‐4‐(substituted)‐7‐H‐imidazo [4, 5‐d− 1, 2, 3‐triazines and− 7H‐pyrazolo [3, 4‐d]‐1, 2, 3‐triazines. Synthesis and anticonvulsant activity | |
Suwińaski et al. | Oximes as intermediates or final products in reactions of nitroheteroarenes with nucleophiles in the presence of sodium methoxide‐methanol system | |
CZ13998A3 (cs) | Způsob výroby esterů kyseliny 1-alkyl-pyrazol-5-karboxylové | |
Tanaka et al. | Studies on Antiplatelet Agents. I. Synthesis and Platelet Inhibitory Activity of 5-Alkyl-2-aryl-4-pyridylimidazoles | |
PL141441B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of triazoles | |
PL102153B1 (pl) | A process of producing new derivatives of 2-/2-phthalimidomethylo/imidazolylo-1/-benzophenone | |
US4343801A (en) | 1,2,4-Triazine derivatives, and their production and use | |
CZ115195A3 (en) | Process for preparing enantiomeric pure 6-/(4-chlorophenyl) (1h-1,2,4-triazol-1-yl)methyl/-1-methyl-1h-benzothiazole, intermediates for its preparation and process of their preparation | |
Hori et al. | Generation of [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyrimidine N-ylides and their ring transformation reactions | |
US8853220B1 (en) | Synthesis of 2,6,9-tri-substituted-4,8-dinitro-2,6,9-triazabicyclo[3.3.1]nona-3,7-diene intermediates toward the preparation of polyaza-adamantanes | |
EP0030371A1 (en) | N-substituted imidazole derivatives, a process for their preparation, antifungal compositions comprising them and their use for preparing such compositions | |
Juhász‐Riedl et al. | Synthesis of New Zwitterionic Pyridazino‐as‐triazines |