FI85854C - Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-(2-aryl-2-halogen-1-etenyl)-1h-azoler. - Google Patents

Description

1 85854

Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-(2-aryyli-2-halogeeni-l-etenyyli)-lH-atsolien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on analogiamenetelmä terapeut tisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) o 10 N /Ar !_/ ™ r halogeeni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan 15 tai stereokemiallisesti isomeerisen muodon valmistamiseksi, jossa kaavassa Q on CH tai N; R on vety, C1.6-alkyyli, dihalogeenifenyyli, dihalogeenibentsyyli tai halogeeni; ja Ar on fenyyli, substituoitu fenyyli, naftalenyyli tai halogeenitienyyli, jolloin mainittu substituoitu fenyyli 20 on fenyyli, jossa on 1 tai 2 substituenttia, joista kumpikin on toisistaan riippumatta halogeeni, C1.6-alkyyli, metoksi, fenyyli, trifluorimetyyli, nitro, fenyyli(Ca_4-alkyyli); sillä edellytyksellä, että korkeintaan yksi mainituista substituenteista on fenyyli, nitro tai fenyy-25 li-(C1.4-alkyyli ); tai Ar voi olla myös fenyyli, joka on substitutoitu kolmella halogeeniatomilla.

Joukko l-(2-aryyli-l-etenyyli)-lH-atsoleja on kuvattu EP-julkaisuissa 60223, 61798 ja 8804, joissa mainittujen yhdisteiden sanotaan olevan käyttökelpoisia vä-30 lituotteita tai mikrobien vastaisia aineita.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat niistä pääasiallisesti odottamattomien kouristus-lääkeominaisuuksiensa ja 2-aryyli-l-etenyyliryhmään liittyneiden substituenttien suhteen, sillä nämä ryhmät si-35 sältävät poikkeuksetta halogeeniatomin mainitun etenyyli- 2 8 5 0 S 4 ryhmän 2-asemassa.

Edeltävissä määritelmissä termi halogeeni on yhteisnimitys fluorille, kloorille, bromille ja jodille; ja "C^-alkyyli" sisältää suoraketjuiset ja haaroittuneet 5 tyydyttyneet hiilivetyryhmät, kuten esimerkiksi metyyli, etyyli-1-metyylietyyli, 1,1-dimetyylietyyli, propyyli, butyyli, pentyyli, heksyyli ja niiden kaltaiset.

Edullisia keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ovat ne, joissa Ar on 1 tai 2 halogeeniatomilla 10 substituoitu fenyyli.

Erityisen edullisia yhdisteitä ovat ne, joissa Q on CH ja Ar on 1 tai 2 halogeeniatomilla substituoitu fenyyli.

Edullisimpia yhdisteitä ovat 1-[2-kloori-2-(2,4-15 dikloorifenyyli)-etenyyli]-H-imidatsoli ja sen farmaseut tisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja stereokemial-lisesti isomeeriset muodot.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, et-20 tä a) halogenoidaan atsoli, jolla on kaava (II): II Il -T: 25 I ° (II) R-CH-C-Ar sopivalla halogenointiaineella, haluttaessa sopivassa reaktion suhteen inertissä liuottimessa; b) halogenoidaan atsoli, jolla on kaava (Il-a) 30

I-N

1' Jj T ° .n-.» CH2-C-Ar 35 sopivalla halogenointiaineella, haluttaessa sopivassa ϋ 3 8 5 G S 4 reaktion suhteen inertissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (I-a)

Il |] 5 Y (I-a) halogeeni--C-· — C-Ar halogeeni ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste te-10 rapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoadditiosuo- laksi käsittelemällä sopivalla hapolla, tai päinvastoin muutetaan happoadditiosuola vapaaksi emäkseksi emäksen avulla ja/tai valmistetaan sen stereokemiallisesti iso-meerisia muotoja.

15 Sopivia halogenointiaineita ovat esimerkiksi fos- forihalogenidit, esimerkiksi pentakloorifosforaani, pen-tabromifosforaani, fosforitrikloridi, fosforitribromidi, fosforyylikloridi, fosforyylibromidi, diklooritrifenyyli-fosforaani, dibromitrifenyylifosforaani, 2-kloori-l,3,2-20 bentsodioksafosfoli, 2,2,2-trikloori-2,2-dihydro-l,3,2- bentsodioksafosfoli ja niiden kaltaiset; molekyylimuodos-sa olevat halogeenit, haluttaessa sopivan aineen, kuten esimerkiksi hydratsiinin tai hydratsiinijohdannaisen, esimerkiksi fenyylihydratsiinin, tms. tai fosfiinin, esi-25 merkiksi trifenyylifosfiinin, tms. läsnä ollessa; rik- kihalogenidit, esimerkiksi tionyylikloridi, tionyylibro-midi, sulfuryylikloridi, sulfuryylibromidi, tms.: hiili-happodikloridi, hiilihappodikloridi soveltuvan aineen, kuten esimerkiksi fosfiinioksidin, esimerkiksi trifenyy-30 lifosfiinioksidin, tms. läsnä ollessa; metallihaloge- nidit, kuten esimerkiksi titaanitetrakloridi, sinkkidi-kloridi, tms.; tetrahalogeenimetaani fosfiinin läsnä ollessa; esimerkiksi tetrakloorimetaani tms. trifenyylifos-fiinin tms. läsnä ollessa; ja mainittujen halogenointi-35 aineiden seokset.

4 8 5 C 5 4

Halogenointireaktio voidaan tehdä sopivassa liuottimessa, kuten esimerkiksi alifaattisessa hiilivedyssä, esimerkiksi heksaanissa, heptaanissa, oktaanissa, sykloheksaanissa, tms.; aromaattisessa hiilivedyssä, 5 esimerkiksi bentseenissä, metyylibentseenissä, dimetyyli-bentseenissä, tms.; eetterissä, esimerkiksi 1,4-diok-saanissa, tetrahydrofuraanissa, 1,1'-oksibisetaanissa, tms.: halogenoidussa hiilivedyssä, esimerkiksi dikloori-metaanissa, trikloorimetaanissa, 1,2-dikloorietaanissa, 10 1,1,2,2-tetrakloorietaanissa; ja tällaisten liuottimien seoksissa. Jonkin verran korotettu lämpötila voi nopeuttaa reaktiota.

Reaktio-olosuhteista riippuen voidaan valmistaa kaavan (I), jossa R on halogeeni, mukaisia yhdisteitä, 15 joita kuvataan kaavalla (I-a), antamalla kaavan (II) , jossa R on vety, mukaisen yhdisteen, joita kuvataan kaavalla (Il-a), reagoida asianmukaisen halogenointiaineen kanssa sopivan liuottimen läsnä ollessa, kuten edellä kuvattiin (I):n valmistuksen yhteydessä lähdettäessä yhdis-20 teestä (II).

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan myös muuttaa toisikseen alalla tunnetuin funktionaalisten ryhmien muuttamismenetelmin.

Kaikkien edellä esitettyjen ja seuraavien valmis-25 tusten yhteydessä reaktiotuotteet voidaan eristää reak- tioseoksesta ja mikäli välttämätöntä puhdistaa edelleen alalla yleisesti tunnetuin menetelmin.

Kaavasta (I) ilmenee, että tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voivat esiintyä E- ja Z-muodoissa; tämä E-30 ja Z-merkintä noudattaa sääntöjä, joita kuvataan julkaisussa '·International Union of Pure and Applied Chemistry; Tentative Rules for the Nomenclature of Organic Chemistry. Section E. Fundamental Stereochemistry” [J. Org. Chern., 35 (1970) 2849 - 2867].

35 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemial- ti 5 8 5 o 5 4 lisesti isomeerisia muotoja voidaan saada käyttämällä alalla tunnettuja erotusmenetelmiä, kuten selektiivistä kiteytystä ja kromatografisia menetelmiä, esimerkiksi vastavirtaerotusta, pylväskromatografiaa, suuren erotus-5 kyvyn nestekromatografiaa, tms.

Joidenkin yhdisteiden stereokemiallista konfiguraatiota ei ole määritetty kokeellisesti. Tällaisissa tapauksissa on yleisesti hyväksytty käytäntö merkitä ensin eristettyä stereokemiallisesti isomeeristä muotoa 10 "A":ksi, ja toista "B":ksi viittaamalla tarkemmin todel liseen stereokemialliseen konfiguraatioon.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden stereokemiallisesti isomeeriset muodot on luonnollisesti tarkoitus laskea kuuluviksi keksinnön piiriin.

15 Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on emäksiset ominaisuudet ja ne voidaan siten muuttaa terapeuttisesti aktiivisiksi, myrkyttömiksi happoadditiosuolamuodoiksi käsittelemällä asianmukaisilla hapoilla, kuten esimerkiksi epäorgaanisilla hapoilla, kuten vetyhalogenidihapoil-20 la, esimerkiksi vetykloridihapolla, vetybromidihapolla ja vastaavilla, rikkihapolla, typpihapolla, fosforihapoilla ja vastaavilla; tai orgaanisilla hapoilla, kuten esimerkiksi etikka-, propaani-, hydroksietikka-, 2-hydrok-sipropaani-, 2-oksopropaani-, etaani-, propaanidi-, bu-25 taanidi-, (Z)-2-buteenidi-, (E)-2-buteenidi-, 2-hydrok- sibutaanidi-, 2,3-dihydroksibutaanidi-, 2-hydroksi-l,2,3-propaanitrikarboksyyli-, metaanisulfoni-, etaanisulfoni-, bentseenisulfoni-, 4-metyylibentseenisulfoni-, syklohek-saanisulfamiini-, 2-hydroksibentsoe-, 4-amino-2-hydroksi-30 bentsoe- ja niiden kaltaisilla hapoilla. Suolamuoto voidaan muuttaa takaisin vapaaksi emäkseksi käsittelemällä emäksellä.

Kaavan (II) mukaiset välituotteet voidaan valmistaa GB-patenttijulkaisun 1 553 705 mukaisin menetelmin.

35 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden ja niiden hap- 6 8 5 C 5 4 poadditiosuolojen ja stereokemiallisesti isomeeristen muotojen käyttökelpoisia kouristusten vastaisia ominaisuuksia valaistaan Maximal Metrazol Seizure -testillä (metratsolin aiheuttama kohtaus).

5 Metratsolia (pentyleenitetratsoli) on kuvattu kou ristelua aiheuttavaksi aineeksi [esimerkiksi Drug Res 26, nro 8 (1976) 1592-1603]. Erityyppisten metratsolin aiheuttamien kohtausten esto osoittautuu hyväksi menetelmäksi tutkittavien yhdisteiden kouristusten vastaisen te-10 hon arvioimiseksi.

Metratsolitestin kuvaus 115 ± 5 g painavia Wistar-naarasrottia pidettiin paastolla yön yli antaen vettä rajoittamattomasti. Kullekin rotalle annettiin tutkittavaa yhdistettä sisältävää 15 vesiseosta vatsakalvon sisäisesti. Tunnin kuluttua lääk keen annosta aiheutettiin metratsolikohtaukset ruiskuttamalla nopeasti häntälaskimoon 80 mg/painokilo penty-leenitetratsolia ruisketilavuuden ollessa 0,4 ml/100 g eläimen painoa. Pienin tehokas tutkittavan aineen annos, 20 jolla on kyky estää CLO (generalized clonic seizures, yleiset nykimiskohtaukset), TFP (tonic backwards extension of the forepaws, etutassujen yhtämittainen kouristava ojennus taaksepäin) ja THP (tonic hindpaw extension, yhtämittainen kouristava takatassujen ojennus) on luette-25 loitu taulukkoon 1 ensimmäiseen, toiseen ja vastaavasti kolmanteen sarakkeeseen.

Taulukkoon 1 koottuja yhdisteitä ei esitetä tarkoituksena rajoittaa keksintö niihin, vaan vain esimerk-— kinä kaikkien kaavan (I) mukaisten yhdisteiden käyttökel- 30 poisista farmakologisista vaikutuksista.

ii 7 85854

Taulukko 1 . Ο I_ -Ar R_c —c“halogeeni pienin vaikuttava annos ha- (mg/painokilo)CLO:ta, n: o Q R lo-. Ar jrFP:tä ja TIIP:tä vastaan gee- sarake sarake sarake ---Ed_____J:__2___3 11 CH H Cl 2,4-Cl2-C6H3 Z 2,5 2,5 2,5 571 CH| H Br ||2,4-<;i -(ΓΏ' ~E+z“TÖ ' fö Γ0

2 DJ

131 CH H Cl 2-Cl,4-F-C H - - 10 6 3 6Θ** CH H Br 2,4-C1 -C H Z - - 0.63 2 6 3 141 CH H Cl 4-F-C H - - - 2.5 6 4 38* CH H Cl 2,4-Br -C H Z 5 5 1.25 2 6 3 191 CH H Cl 4-Br,2-C1-C H Z 10 10 5 b 3 65* CH H Cl 2' Z - - 2.5 631 N Cl Cl 2,4-Br -C H E 10 10 10 1 6 3 47* CH H Cl 2-Br,41CH OC H. Z - 5 3 6 3 24*** CH H Cl 2,4-Cl -C H E - - 2.5 2 6 3 611 CH H Cl 3-CF -C H 7 - £10 3 6 4 : HNO^- suola ** : (COOH)^- suola *** : HC1- suola 8 8 5 C 5 4

Kouristusten vastaisten ominaisuuksien ansiosta kaavan (I) mukaiset yhdisteet, niiden happoadditiosuolat sekä niiden streokemiallisesti isomeeriset muodot ovat hyvin käyttökelpoisia kouristusten hoidossa ja tarkemmin 5 ilmaistuna epilepsian yleisten muotojen hoidossa. Edellä mainitun kouristusten vastaisen vaikutuksen lisäksi ovat kaavan (I) mukaiset aineet erityisen kiinnostavia aineita käyttökelpoisen happiniukkuuden vastaisen vaikutuksensa ansiosta.

10 Käyttökelpoisen kouristusten vastaisen vaikutuk sensa valossa voidaan keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet formuloida erilaisiin lääkemuotoihin antamista varten. Farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi vaikuttava määrä aktiivisena aineosana toimivaa kyseistä yh-15 distettä, joka on joko emäksenä tai happoadditiosuolan muodossa, yhdistetään hyvin sekoittaen farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan, joka voi olla monissa erilaisissa muodoissa riippuen antamisen kannalta toivotusta valmistemuodosta. Nämä farmaseuttiset koostumukset ovat 20 mielellään yksikköannoksina, jotka soveltuvat edullisesti annettaviksi suun kautta, peräsuolen kautta tai paren-teraalisena ruiskeena. Valmistettaessa esimerkiksi suun kautta annettavia koostumuksia voidaan käyttää mitä tahansa tavanomaisia farmaseuttisia väliaineita, kuten esi-25 merkiksi vettä, glykoleja, öljyjä, alkoholeja tms. suun kautta annettavien nestevalmisteiden, kuten suspensioi-.·_ den, siirappien, väkevien liuosten ja liuosten ollessa kyseessä; tai kiinteitä kantaja-aineita, kuten tärkkelyksiä, sokereita, kaoliinia, liukastusaineita, sideaineita, 30 hajottavia aineita, tms. pulvereiden, pillerien, kapselien ja tablettien ollessa kyseessä. Helpon otettavuuten-sa vuoksi tabletit ja kapselit ovat edullisin suun kautta : annettava yksikköannosmuoto, jolloin on selvää, että käy- ____: tetään kiinteitä farmaseuttisia kantaja-aineita. Parente- ... 35 raalisten koostumusten kantaja on tavallisesti steriili il 9 S 5 C 5 4 vesi, ainakin suureksi osaksi, vaikka muitakin aineosia, esimerkiksi liukoisuutta edistäviä, voidaan sisällyttää koostumukseen. Voidaan esimerkiksi valmistaa ruiskeena annettavia liuoksia, joissa kantajana on fysiologinen 5 suolaliuos, glukoosiliuos tai fysiologisen suolaliuoksen ja glukoosiliuoksen seos. Voidaan myös valmistaa ruiskeena annettavia suspensioita, jolloin voidaan käyttää asianmukaisia nestemäisiä kantajia, suspendoivia aineita ja vastaavia aineita. Yhdisteen (I) happoadditiosuolat 10 ovat vastaavaan emäsmuotoon verrattuna paremman vesiliukoisuutensa ansiosta ilmeisesti paremmin soveltuvia vesipitoisten koostumusten valmistukseen.

On erityisen edullista formuloida edellä mainitut farmaseuttiset koostumukset annosyksikkömuotoon antamisen 15 helppouden ja annoskoon yhtenäisyyden aikaansaamiseksi.

Tässä selityksessä käytettynä annosyksikkömuoto tarkoittaa fysikaalisesti erillisiä yksiköitä, jotka soveltuvat yksikköannoksiksi, jolloin kukin yksikkö sisältää ennalta määrätyn määrän, jonka lasketaan saavan aikaan halutun 20 hoitovaikutuksen, aktiivista aineosaa yhdessä tarvittavan farmaseuttisen kantajan kanssa. Esimerkkejä tällaisista annosyksikkömuodoista ovat tabletit (lovetut ja päällystetyt tabletit mukaan luettuina), kapselit, pillerit, pulveripakkaukset, keksit, ruiskeena annettavat liuokset 25 tai suspensiot, teelusikalliset, ruokalusikalliset ja vastaavat, sekä niiden osiin jaetut monikerrat.

Seuraavat formulat ovat tyypillisiä esimerkkejä annosyksikkömuodossa olevista farmaseuttisista koostumuksista, jotka soveltuvat annettaviksi systeemisesti eläi-30 mille ja ihmisille. Nämä formulat esitetään tämän keksinnön valaisemiseksi.

"Aktiivinen aineosa" (A.I.) näissä formuloissa käytettynä tarkoittaa kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen ____ mahdollista stereokemiallisesti isomeeristä muotoa tai 35 sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa.

ίο 8 5 G 5 4

Suun kautta annettavat tipat 500 g aktiivista aineosaa liuotettiin 0,5 l:aan 2-hydroksipropaanihappoa ja 1,5 l:aan polyetyleeniglyko-lia 60-80 °C:ssa. Kun liuos oli jäähtynyt 30-40 °C:een, 5 siihen lisättiin 35 1 polyetyleeniglykolia ja sekoitettiin hyvin. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 1750 g natriumsakariinia 2,5 l:ssa puhdistettua vettä, sekä sekoittaen 2,5 1 kaakaoaromia ja täytettiin polyetyleeni-glykolilla 50 l:ksi, jolloin saatiin suun kautta annet-10 tava tippaliuos, joka sisältää 10 mg aktiivista aineosaa millilitraa kohden. Saatu liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.

Suun kautta annettava liuos 9 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 1 g propyy-15 li-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin 4 Iraan kiehuvaa puhdistettua vettä. 3 Iraan tätä liuosta liuotettiin ensin 10 g 2,3-dihydroksibutaanidihappoa ja sen jälkeen 20 g aktiivista aineosaa. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin jäljellä olevaan osaan ensimmäistä liuosta ja seokseen 20 lisättiin 12 litraa l,2,3-propaanitriolia ja 3 1 70 % sorbitoliliuosta. 40 g natriumsakariinia liuotettiin 0,5 Iraan vettä ja lisättiin 2 ml vadelmaesanssia ja 2 ml karviaisesanssia. Jälkimmäinen liuos yhdistettiin edel-liseen ja täytettiin vedellä 20 lrksi, jolloin saatiin 25 suun kautta annettava liuos, joka sisältää 20 mg aktiivista aineosaa teelusikallista (5 ml) kohden. Saatu liuos pakattiin sopiviin säiliöihin.

Kapselit 20 g aktiivista aineosaa, 6 g natriumlauryylisul-30 faattia, 56 g tärkkelystä, 56 g laktoosia, 0,8 g kolloidista piidioksidia ja 1,2 g magnesiumstearaattia sekoitettiin voimakkaasti toisiinsa. Saatu seos pakattiin sitten 1000 sopivaan kovetettuun gelatiinikapseliin, joista kukin sisälsi 20 mg aktiivista aineosaa.

li ... 35 11 85 C 54

Kalvopäällvsteiset tabletit

Tablettivtimien valmistus

Sekoitettiin hyvin keskenään 100 g aktiivista aineosaa, 570 g laktoosia ja 200 g tärkkelystä ja kostutet-5 tiin sen jälkeen liuoksella, jossa oli 5 g natriumdode-kyylisulfaattia ja 10 g polyvinyylipyrrolidonia noin 200 ml:ssa vettä. Kostea jauheseos seulottiin, kuivattiin ja seulottiin uudelleen. Sitten siihen lisättiin 100 g mik-rokiteistä selluloosaa ja 15 g hydrattua kasviöljyä. Koko 10 seos sekoitettiin hyvin ja puristettiin tableteiksi, joita saatiin 10 000 kpl ja joista kukin sisälsi 10 mg aktiivista aineosaa.

Päällyste

Liuokseen, joka sisälsi 10 g metyyliselluloosaa 15 75 ml:ssa denaturoitua etanolia, lisättiin liuos, jossa on 5 g etyyliselluloosaa 150 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten lisättiin 75 ml dikloorimetaania ja 2,5 ml 1,2,3-propaanitriolia. 10 g polyetyleeniglykolia sulatettiin ja liuotettiin 75 ml:aan dikloorimetaania. Jälkimmäinen 20 liuos lisättiin edelliseen ja sitten lisättiin 2,5 g mag-nesiumoktadekanoaattia, 5 g polyvinyylipyrrolidonia ja 30 ml väkevöityä värisuspensiota (Opaspray K-l-2109) ja koko seos homogenoitiin. Tablettiytimet päällystettiin täten saadulla seoksella päällystyskoneessa.

25 Ruiskeliuos 1,8 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia ja 0,2 g pro-pyyli-4-hydroksibentsoaattia liuotettiin noin 0,5 l:aan kiehuvaa, ruiskeisiin tarkoitettua vettä. Kun seos oli jäähtynyt noin 50 °C:seen, siihen lisättiin sekoittaen 30 4 g maitohappoa, 0,05 propyleeniglykolia ja 4 g aktiivis ta aineosaa. Liuos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja täytettiin ruiskeisiin tarkoitetulla vedellä 1 l:ksi, jolloin saatiin liuos, jossa oli 4 mg aktiivista aineosaa millilitrassa. Liuos steriloitiin suodattamalla (U.S.P.

35 XVII s. 811) ja pakattiin steriileihin säiliöihin.

12 8 5 C S 4

Peräpuikot 3 g aktiivista aineosaa liuotettiin liuokseen, joka sisälsi 3 g 2,3-dihydroksibutaanidihappoa 25 ml:ssa polyetyleeniglykoli 400. 12 g pinta-aktiivista ainetta 5 ja niin paljon triglyseridejä, että kokonaismäärä oli 300 g, sulatettiin yhdessä. Jälkimmäinen seos sekoitettiin huolellisesti edelliseen liuokseen. Siten saatu seos kaadettiin muotteihin 37-38 °C:n lämpötilassa, jolloin saatiin 100 peräpuikkoa, joista kukin sisälsi 30 mg ak-10 tiivistä aineosaa.

Soveltuva vuorokausiannos potilaalle annettava on 0,1 - 500 mg, edullisemmin 1 - 100 mg.

Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista keksintöä. Ellei toisin mainita, kaikki niissä esiintyvät 15 osat ovat paino-osia.

Esimerkit: A. Välituotteet Välituotteiden, joilla on kaava (II), valmistus esitetään GB-patenttijulkaisussa 1 553 705.

20 B. Lopputuotteet

Esimerkki 1

Seosta, joka sisälsi 10 osaa 1-(2,4-dikloori-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanonihydrokloridia ja 10 osaa pentakloorifosforaania, sekoitettiin ja refluk-25 soitiin 1 tunti. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, ja siihen lisättiin jäävettä. Kokonaisuus neutraloitiin kaliumkarbonaatilla, ja tuote uutettiin kahdesti 2,2'-ok-sibispropaanilla. Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin, suodatettin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraat-30 tisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa. Suola erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 5,1 osaa (40 %) (Z)-1-[2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)- etenyyli]-lH-imidatsolimononitraattia; sp. 161,4 °C ____ (yhdiste l).

l· i3 8 5 8 54

Esimerkki 2

Seokseen, joka sisälsi 20,2 osaa (Z)-1-[2-kloori- 2-(2,4-dikloorifenyyli)etenyyli]-lH-imidatsolimononit-raattia, 100 osaa vettä ja 70 osaa 2,2'-oksibispropaania 5 ja jota sekoitettiin, lisättiin 5 osaa ammoniumhydroksia. Kokonaisuutta sekoitettiin 15 minuuttia. Kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 35 osalla 2,2'-oksibispropaania. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin 10 saatiin 15,9 osaa (Z)-l-[2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyy- li)etenyyli]-lH-imidatsolia; sp. 59,1 °C (yhdiste 2).

Esimerkki 3

Seokseen, joka sisälsi 12,76 osaa (Z)-l-[2-kloori- 2-(2,4-dikloori fenyy1i)etenyy1i]-lH-imidatsolimononit-15 raattia, 120 osaa vettä ja 70 osaa 2,2'-oksibispropaania ja jota sekoitettiin, lisättiin 3,5 osaa ammoniumhydrok-sidia. Kokonaisuutta sekoitettiin, kunnes se oli homogeeninen. Kerrokset erotettiin. Vesikerros uutettiin 35 osalla 2,2'-oksibispropaania. Yhdistetyt orgaaniset ker-20 rokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös muutettiin hydrokloridi-suolaksi 64 osassa 2-propanonia. Suola erotettiin suodattamalla, pestiin 2-propanolilla ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 8,54 osaa (Z)-l-(2-kloori-2-(2,4-25 dikloorifenyyli)etenyyli]-lH-imidatsolimonohydrokloridia; sp. 178,8 eC (yhdiste 3).

Esimerkki 4

Seosta, joka sisälsi 10 osaa l-(2,6-dikloori-fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanonimonohydrokloridia 30 ja 20 osaa pentakloorifosforaania, sekoitettiin ja re- fluksoitiin 3 tuntia. Liuos laimennettiin dikloorimetaa-nilla, ja siihen lisättiin pisaroittain 1 tunnin aikana 300 osaa vettä. Kokonaisuus neutraloitiin kaliumkarbonaatilla. Tuote uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Uut-35 toliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin.

i4 8 5 6 54 Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl-väässä käyttäen eluenttina dikloorimetaania. Puhtaat ja-keet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-5 oksibispropaanissa. Suola erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 4,6 osaa (40 %) (E+Z)-l-[2-kloori-2-(2,6-dikloorifenyyli)ete-nyyli]-lH-imidatsolimononitraattia; sp. 122,3 °C (yhdiste 4).

10 Samalla tavalla valmistettiin myös: ö „ r' 'Cl 15 ~----

Iso- Emäs

Yh- _ mee- tai

,. Q R Ar . -i eC

diste rinen suola ** n: o__muoto 5 CH H 2-Cl-CgH4 E+Z HNC>3 111,4 6 CH CH3 2,4-Cl2-C6H3 E+Z HNC>3 112,0 2 0 7 CH 2,4-Cl- 4-Cl-C6H4 - HNC>3 161,3 C6H3CH2 8 N H 2,4-Cl2-C6H3 - HN03 145,7 9 CH H 4-F-C.H - emäs 102 2 o 4 f 10 CH H 4-C1-C H - emäs i02 6

·*!*· 64 I

• ‘ ’ 3-1 CH CH 4-Br-C H E (COOH) 125,6

. 25 J b 4 2 T

12 CH H 5-C1-2-tienyyli B HNC>3 148,6 i 13 CH H 2-Cl,4-F-C_H, - HNO, 140,1 « · i o J 3 ' .:. I 14 CH H 4-F-C6H4 - HN03 156,4 15 CH H 2-Cl,4-CH3OCgH3 A+B HNC>3 135,3 *:*; 16 CH H 2,3,4-Cl3-CgH2 - HNO., 170f2 ·.·.· 30 17 CH H 4-Br-C6H4 - HN03 163,5 18 CH H 2,4-Cl2-CgH3 E HNOj 145,1 19 CH H 4-Br,2-Cl-CgH3 Z HN03 166,1 20 CH H 3,4-Cl2-CgH3 Z HNO., 168,7 21 CH H 4-Br,2-Cl-CgH3 E HNO., 150,0 ”* * 35 22 CH H 2,4,5-Cl3-CgH2 Z HNOj 156,9 3* 23 CH H 3,4-Cl2-CgH3 E HNOj 145,6 t; 15 85254

Esimerkki 5

Seokseen, joka sisälsi 1,9 osaa (E)-l-(2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)etenyyli]-lH-imidatsolimononitraat-tia veden (50 osaa) ja trikloorimetaanin (75 osaa) seok-5 sessa ja jota sekoitettiin, lisättiin 1,0 osaa kaliumkarbonaattia. Kokonaisuutta sekoitettiin, kunnes saatiin kirkas liuos (pH 8-9). Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin hydrokloridisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa, 2,2'-10 oksibispropaanissa ja 2-propanolissa. Suola erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,5 osaa (86 %) (E)-l-[2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)etenyyli]-lH-imidatsolimonohydrokloridia, sp. 203,2 °C (yhdiste 24).

15 Esimerkki 6

Seosta, joka sisälsi 30 osaa 1-(2-metoksifenyyli)- 2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanonihydrokloridia ja 60 osaa pentakloorifosforaania, sekoitettiin ja refluksoitiin 3 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 600 osalla dikloori-20 metaania ja siihen lisättiin 100 osaa kaliumkarbonaattia. Sen jälkeen lisättiin pisaroittain 2 tunnin aikana vettä. Tuote uutettiin kolmesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl-25 väässä käyttäen eluenttina trikloorimetaania. Puhtaat ja-keet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista, jolloin saatiin 7 osaa (22 %) l-[l,2-dikloori-2-(2-metoksifenyyli)etenyyli]-lH-imidatsolia; sp. 101,4 °C (yhdiste 25).

30 Samalla tavalla valmistettiin myös: ie 8 5 0 54 ϋ I xAr zl N:i 5

Yh- Isomeeri- Emäs tai Sp.

dis~ Ar nen muo- suola eC

te to n:o_____ 26 4-CH3-CgH4 - HN03 153,0 10 27 2-Cl-C6H4 - 1 l/2(COOH)2 139,0 28 C6H5 E+Z HN03 130,5 29 4-F-c6H4 . HNq3 131^4 30 5-kloori-2-tienyy^i ^ 143^1 31 5-]cioori_2-tie- η HNO 142,3 15 „ nyyli 3 ,,, .

32 4-Br-C H a - 131,1

6 4 A

33 2,4-Br2-C6H3 _ {n,,, 136,2 34 3,4-Cl2-C5H3 . (cooh,2 143<8°C 3a 35 1 3'4“c12_c6H3 - HN03 148,3 20

Esimerkki 7

Seosta, joka sisälsi 23,0 osaa 1-(2-bromi-4-kloo-rifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanonia, 23,0 osaa pentakloorifosforaania ja 17 osaa fosforyylikloridia, se-25 koitettiin ja refluksoitiin 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin 260 osalla dikloorimetaania.

Tämä liuos lisättiin pisaroittain 2 tunnin aikana liuok-• seen, joka sisälsi 300 osaa kaliumkarbonaattia 500 osassa vettä. Kokonaisuutta sekoitettiin yön yli huoneen lämpö-30 tilassa. Tuote uutettiin kahdesti 2,2’-oksibispropaanil-la. Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi etyyliasetaatissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola erotettiin suodattamalla ja puhdistettiin käänteisfaasikromato-.···. 35 grafian avulla käyttäen adsorbenttina LiChroprep RP 18 ja li i7 85354 eluenttina metanolin (joka sisälsi 0,1 % N-(l-metyyli-etyyli)-2-propaaniamiinia) ja veden (joka sisälsi 0,5 % ammoniumasetaattia) seosta (65:35, v/v) .

Ensimmäinen jae kerättiin ja eluentti haihdutet-5 tiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi etyyliasetaatin ja 2,2'-oksibispropaanin seoksessa. Suola erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentano-nista, jolloin saatiin 2,9 osaa (10 %) (E)-l-[2-(2-bromi- 4-kloorifenyyli)-2-kloorietenyyli]-lH-imidatsolimono-10 nitraattia; sp. 162,9 “(yhdiste 36).

Toinen jae kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi etyyliasetaatin ja 2,2'-oksobispropaanin seoksessa. Suola erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin 15 saatiin 3,3 osaa (11 %) (Z)-l-[2-(2-bromi-4-kloorifenyy- li)-2-kloorietenyyli]-lH-imidatsolimononitraattia, sp. 167,8 °C (yhdiste 37).

Seuraavalla tavalla valmistettiin myös: (Z)-1-[2-kloori-2-(2,4-dibromifenyyli)etenyyli]-1H-20 imidatsolimononitraatti; sp. 162,4 °C (yhdiste 38); ja (E)-1-[2-kloori-2-(2,4-dibromifenyyli)etenyyli]-lH-imi-datsolimononitraatti; sp. 170,4 °C (yhdiste 39); (Z)-l-[2-(1,1'-bifenyyli]-4-yyli)-2-kloorietenyyli]-lH-imidatsolimononitraatti; sp. 186,5-187,2 °C (yhdiste 40); 25 ja (E)-l-[2-([1,1'-bifenyyli]-4-yyli)-2-kloorietenyyli]- lH-imidatsolimononitraatti; sp. 155,7-156,0 °C(yhdiste 41); (Z)-l-[2-kloori-2-(2-kloori-4-metyylifenyyli)etenyyli]-lH-imidatsolimononitraatti; sp. 153,6 °C (yhdiste 42) ja (E)-l-[2-kloori-2-(2-kloori-4-metyylifenyyli)etenyyli]-30 lH-imidatsolimononitraatti; sp. 144,4 eC (yhdiste 43).

Esimerkki 8

Seosta, joka sisälsi 20 osaa 1-(4-bromi-2-kloori-fenyyli)-2-(lH-l,2,4-tiatsol-l-yyli)etanonia, 40 osaa pentakloorifosforaania ja 300 osaa 1,2-dikloorietaania, 35 sekoitettiin ja refluksoitiin yön yli. Lisättiin 300 osaa ie 8 5 8 54 kaliumkarbonaattia ja 650 osaa dikloorimetaania sekä varovasti pisaroittain vettä noin 1500 osan määrään asti. Vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatet-5 tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin käänteisfaa-sikromatografiän (HPLC:n) avulla käyttäen adsorbenttina LiChroprep RP 18 ja eluenttina metanolin (joka sisälsi 0,1 % N-(l-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia) ja veden (joka sisälsi 0,5 % ammoniumasetaattia) seosta (75:25).

10 Ensimmäinen jae (E-isomeeri) kerättiin, ja eluent- ti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin O °C:isesta hek-saanista. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 7,9 osaa (37 %) (E)-1-[2-(4-bromi-2-kloorifenyyli)-2-kloorietenyyli]-1H-15 1,2,4-triatsolia; sp. 84 °C (yhdiste 44).

Toinen jae (Z-isomeeri) kerättiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin O eC:isesta hek-saanista. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 0,36 osaa (Z)-l-20 [2-(4-bromi-2-kloorifenyyli)-2-kloorietenyyli]-lH-l,2,4- triatsolia; sp. 96,0 °C (yhdiste 45).

Samaa menettelytapaa noudattaen ja ekvivalenttisia määriä sopivia lähtöaineita käyttäen valmistettiin myös: ·='· rj 25 ,**

--- CH =-C

: Nci a »_ Isomee- Emäs

Yhdis- Q Ar rinen tai Sf· te muoto suola 30 n:o ____ 46 CH 2-Br-4-CH O-C H E HNO 133t8

• . 'joi J

*.**: 47 CH 2-Br-4-CH O-C H Z HNO. 149 f0

joi J

: : : 48 CH 4-(2-fenyylietyyli)fenyyli Z HNO^ 183,5 49 CH 4- (2-Cenyylietyyli) fenyyli E HN03 128,5 50 CH 4-(fenvylimetyyli) fenyyli Z HNO^ 140,7 • * * *. 35 ’...· 51 CH 4-(fenyylimetyyli) fenyyli E HNO^ 149,1 :·.·. 52 CH 2-F,4-CH30-C6H3 e HNO3 135,9 53 CH 2-F,4-CH30-C6H3 Z HN03 140,5 i9 85854

Samalla tavalla valmistettiin myös: (Z)-1-[2-kloori-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(4-fluorife-nyyli)etenyyli]-lH-imidatsoli; sp. 104,4 °C (yhdiste 54); ja (E)-l-[2-kloori-l-(2,4-dikloorifenyyli)-2-(4-fluori-5 fenyyli)etenyyli]-lH-imidatsoli; sp. 146,2 °C (yhdiste 55) .

Esimerkki 9

Seosta, joka sisälsi 18,7 osaa 2-(lH-imidatsol-1-yyli)-1-fenyylietanonia, 37,4 osaa fosforipentakloridia 10 ja 240 osaa 1,2-dikloorietaania, sekoitettiin ja refluk-soitiin 4 tuntia. Seos laimennettiin dikloorimetaanilla. Tämä liuos lisättiin pisaroittain 2 tunnin aikana liuokseen, joka sisälsi 350 osaa kaliumkarbonaattia 500 osassa vettä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön 15 yli· Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-penta-nonissa. Suola erotettiin suodattamalla, jauhettiin 20 2-propanonissa, erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin 2-propanolista. Tuote erotettiin suodattamalla ja emäs vapautettiin kaliumkarbonaattiliuosta käyttäen ja uutettiin trikloorimetaaniin. Uuttoliuos kuivattiin, suodatet-• “· tiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatogra- 25 fisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina metyyli-bentseenin ja etanolin seosta (98,5:1,5, v/v). Puhtaat jakeet kerättiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 2,2'-oksibispropaanissa. Yön yli sekoittamisen jälkeen suola erotettiin suodattamalla 30 ja kiteytettiin etanolista. Koko seoksen annettiin seistä yön yli. Tuote erotettiin suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa 60 °C:ssa, jolloin saatiin 4 osaa (14 %) (Z)-l-(2-kloori-2-fenyylietenyyli)-lH-imidatsolimono-nitraattia; sp. 144,0 °C (yhdiste 56).

35 Samalla tavalla valmistettiin myös: 20 8 5 G 5 4 0 1 ^Ar

CH=C

5 y^_ q Ar IsomeeriRen Emä?? Sp.

dis- muoto tai oc teen suola n: o________ 57 CH 2-C1-4-NO -C.H, E+Z HNO, 145.0 10 263 3 » 58 tT 4-Cl-2-F-C6H3 E HNC>3 124,2 59 N 2,4-Br2-CgH3 E emäs 92,1 60 N 2,4-Br2-CgH3 E HN03 114,1' 61 CM 3-CF3-C6H4 Z HN03 125,9 15

Esimerkki 10

Seosta, joka sisälsi 35 osaa l-(2,4-dibromifenyy-li)-2(lH-l,2,4-triatsol-l-yyli)etanonia, 70 osaa penta-20 klooritosforaania ja 180 osaa 1,2-dikloorietaania, sekoi tettiin ja refluksoitiin 4 tuntia. Jäädyttämisen jälkeen lisättiin dikloorimetaania. Reaktioseos lisättiin pisaroittaan 2 tunnin aikana liuokseen, joka sisälsi 350 osaa * kaliumkarbonaattia 500 osassa vettä, samalla sekoittaen.

··· 25 Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön yli.

Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uuttoliuos kuivat-tiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös muu-tettiin nitraattisuolaksi 2,2'-oksibispropaanissa. Suola erotettiin suodattamalla (ja pantiin syrjään), ja suodos 30 väkevöitiin. Saostunut tuote erotettiin suodattamalla (suodos pantiin syrjään) ja puhdistettiin yhdessä syrjään pannun suolan kanssa (ks. ed.) käänteisfaasikromatogra-fian (HPLC:n) avulla käyttäen adsorbenttina LiChroprep RP 18 ja eluenttina metanolin (joka sisälsi 0,1 % N-(l-me-35 tyylietyyli)-2-propaaniamiinia) ja veden (joka sisälsi li 2i 6 5 o 5 4 0,5 % ammoniumasetaattia) seosta (70:30). Puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2,2'-oksibispropaanista. Tuote erotettiin suodattamalla, ja suodos, johon yhdistettiin syrjään pantu suodos, neut-5 raloitiin kaliumkarbonaatilla. Tuote uutettiin trikloori-metaanilla. Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina metyyli-bentseenin ja etanolin seosta (99:1, v/v) .

10 Ensimmäinen jae (Z-isomeeri) kerättiin, ja eluent ti haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin aktiivihiilellä. Viimeksi mainittu erotettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi pienessä määrässä 2,21-oksibispropaania ja heksaania. Saos-15 tunutta tuotetta sekoitettiin yön yli. Se erotettiin suodattamalla ja kuivattiin kuivauspistoolissa huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin 4,4 osaa (9 %) (Z)-1-[1,2-di- kloori-2-(2,4-dibromifenyyli)etenyyli]-1H-1,2,4-triat-solimononitraattia; sp. 98,1 °C (yhdiste 62).

20 Toinen jae (E-isomeeri) kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös käsiteltiin aktiivihiilellä. Viimeksi mainittu erotettiin suodattamalla, ja suodos haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi pienessä määrässä 2,2'-oksobispropaania ja heksaania. Saostunutta 25 tuotetta sekoitettiin yön yli. Se erotettiin suodattamalla (suodos pantiin syrjään) ja kuivattiin kuivauspistoolissa huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin ensimmäisenä eränä 3,7 osaa (7 %) (E)-l-[l,2-dikloori-(2,4-dibromifenyyli) etenyyli]-1H-1,2,4-triatsolimononitraattia; 30 sp. 126,3 °C (yhdiste 63).

Esimerkki 11

Seosta, joka sisälsi 29,0 osaa 1-(2-bromi-4-metok-sifenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanonimonohydroklori-dia, 58,0 osaa fosforipentakloridia ja 360 osaa 1,2-di-35 kloorietaania, sekoitettiin ja refluksoitiin 4 tuntia.

22 85854

Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin dikloorimetaa-nilla. Tulokseksi saatu liuos lisättiin pisaroittain 2 tunnin aikana seokseen, joka sisälsi 300 osaa kalium-karbonaattia 500 osassa vettä ja jota sekoitettiin. Li-5 säyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tuote uutettiin kahdesti dikloori-metaanilla. Yhdistetyt uuttoliuokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Öljymäinen jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl-10 väässä käyttäen eluenttina metyylibentseenin ja tri- kloorimetaanin seosta (75:25, v/v). Ensimmäinen jae kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi etyyliasetaatissa ja 2,2'-oksibis-propaanissa. Suola erotettiin suodattamalla ja kiteytet-15 tiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin, sen jälkeen kun tuotetta oli kuivattu yön yli alipaineessa 80 °C:ssa, 0,7 osaa (1 %) 1-[2-(2-bromi-4-metoksifenyyli)-1,2-di-kloorietenyyli]-lH-imidatsolimononitraattia; sp. 124,9° C (yhdiste 64).

20 Esimerkki 12

Seosta, joka sisälsi 30,0 osaa 2-(lH-imidatsol-l-yyli)-1-(2-naftalenyyli)etanonia, 60,0 osaa pentakloori-fosforaania ja 40 osaa 1,1,2,2-tetrakloorietaania, sekoitettiin ja refluksoitiin 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen 25 reaktioseos laimennettiin 260 osalla dikloorimetaania ja siihen lisättiin 300 osaa kaliumkarbonaattia. Sen jälkeen lisättiin pisaroittain kahden tunnin aikana 250 osaa vettä ja sen jälkeen vielä lisää vettä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön yli huoneen lämpötilassa.

30 Tuote uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uuttoliuokset pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 2-propanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin etanolista 35 (aktiivihiilikäsittely), jolloin saatiin 7,9 osaa (20 %) li 23 85 854 (Z)-1-[2-kloori-2-(2-naftalenyyli)etenyyli]-lH-imidat-solimononitraattia; sp. 150,1 °C (yhdiste 65).

Esimerkki 13

Seosta, joka sisälsi 30,0 osaa 2-(lH-imidatsol-l-5 yyli)-l-(2-naftalenyyli)etanonia, 60,0 osaa fosforipen-takloridia ja 40 osaa 1,1,2,2-tetrakloorietaania, sekoitettiin ja refluksoitiin 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla. Lisättiin kaliumkarbonaattia ja pisaroittain 2 tunnin aikana vettä. 10 Lisäyksen päätyttyä lisättiin uudelleen 500 osaa vettä, ja sekoittamista jatkettiin yön yli. Tuote uutettiin me-tyylibentseenillä. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen 15 eluenttina metyylibentseenin ja trikloorimetaanin seosta (75:25, v/v). Puhtaat jakeet kerättiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyy- li-2-pentanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola erotettiin suodattamalla ja jauhettiin 2-propanonissa. Tuo-20 te erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin 2-propanonis-ta, jolloin saatiin 1,3 osaa (E)-l-[2-kloori-2-(2-naftalenyyli) -etenyyli]-lH-imidatsolimononitraattia; sp.

131,0 eC (yhdiste 66).

Esimerkki 14 25 Seosta, joka sisälsi 10,0 osaa 1-(2,4-dikloori- fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanonimonohydrokloridia ja 20,0 osaa pentabromifosforaania, sekoitettiin ja re-fluksoitiin 3 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla. Lisättiin 30,0 osaa ka-30 liumkarbonaattia ja sen jälkeen pisaroittain 2 tunnin aikana vettä. Lisättiin vielä lisää vettä, ja kokonaisuus neutraloitiin kaliumkarbonaatilla. Tuote uutettiin kahdesti dikloorimetaanilla. Yhdistetyt uuttoliuokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdis-35 tettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen 24 8 5 C 5 4 eluenttina dikloorimetaania. Puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuo-laksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,21-oksibispropaanis-sa. Suola erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin 4-me-5 tyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 3,5 osaa (27 %) (E+Z)-1-[2-bromi-2-(2,4-dikloorifenyyli)-etenyyli]-1H-imidatsolimononitraattia; sp. 137,9 °C (yhdiste 67).

Esimerkki 15

Seosta, joka sisälsi 15,6 osaa l-(2,4-dikloori-10 fenyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanonihydrokloridia ja 31,2 osaa fosforipentabromidia, sekoitettiin ja refluk-soitiin 4 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin dikloorimetaanilla. Tämä liuos lisättiin 2 tunnin aikana liuokseen, joka sisälsi 100 osaa kaliumkarbo-15 naattia vedessä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jat kettiin yön yli huoneen lämpötilassa. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uuttoliuos kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina dikloorimetaanin 20 ja metyylibentseenin seosta (50:50, v/v). Ensimmäinen jae kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin etaanidioaattisuolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola erotettiin suodattamalla ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pentanonista, jolloin saatiin 1,9 25 osaa (8 %) (Z)-1-[2-bromi-2-(2,4-dikloorifenyyli)ete nyyli] -lH-imidatsolietaanidioaattia (1:1); sp. 183,4 °C (yhdiste 68).

Esimerkki 16

Seosta, joka sisälsi 35,0 osaa 1-(2,4-dikloorife-30 nyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanoni-4-metyylibentseeni-sulfonaattia (1:1) ja 70,0 osaa fosforipentabromidia, sekoitettiin ja refluksoitiin 4 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä ja se laimennettiin trikloorimetaanilla. Tämä liuos lisättiin pisaroittain 2 tunnin aikana liuok-35 seen, joka sisälsi 400 osaa kaliumkarbonaattia 500 osassa l! 25 85854 vettä. Kokonaisuutta sekoitettiin huoneen lämpötilassa yön yli. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla. Uuttoliuos pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin. Jäännös puhdistettiin kromatografisesti 5 silikageelipylväässä käyttäen eluenttina metyylibentsee- niä. Puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin nitraattisuolaksi 4-metyyli-2-pen-tanonissa ja 2,2'-oksobispropaanissa. Suola erotettiin suodattamalla ja puhdistettiin käänteisfaasikromatogra-10 fiän avulla käyttäen adsorbenttina LiChroprep RP 18 ja eluenttina metanolin ja veden seosta (35:6, v/v). Puhtaat jakeet kerättiin ja eluentti haihdutettiin. Jäännös muutettiin vapaaksi emäkseksi ja uudelleen nitraattisuolaksi etyyliasetaatissa ja 2,2'-oksibispropaanissa. Suola ero-15 tettiin suodattamalla ja kiteytettiin 4-metyyli-2-pen- tanonista, jolloin saatiin 2,5 osaa (E)-1-[2-bromi-2-(2,4-dikloorifenyyli)etenyyli]-lH-imidatsolimononitraat-tia; sp. 144,4 °C (yhdiste 69).

Esimerkki 17 20 Seosta, joka sisälsi 35,0 osaa 1-(2,4-dikloorife- nyyli)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanoni-4-metyylibentseeni-sulfonaattia (1:1) ja 70,0 osaa fosforipentabromidia, sekoitettiin ja refluksoitiin 4 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanissa. Lisät-25 tiin pisaroittain 2 tunnin aikana ja samalla sekoitettiin 400 osaa kaliumkarbonaattia 500 osassa vettä. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin yön yli. Tuote uutettiin dikloorimetaanilla (pH vähintään 9-10). Orgaaninen kerros uutettiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja 30 haihdutettiin alipaineessa. Jäännös puhdistettiin kromatograf isesti silikageelipylväässä käyttäen eluenttina me-tyylibentseeniä. Kolmas jae kerättiin ja eluentti haihdutettiin alipaineessa. Jäännös muutettiin nitraatti-suolaksi 4-metyyli-2-pentanonissa ja 2,2'-oksibispropaa-35 nissa. Suola erotettiin suodattamalla ja puhdistettiin 26 85 g54 kromatografisesti käänteisfaasikroxnatografian (HPLC:n) avulla käyttäen adsorbenttina LiChroprep RP 18 ja eluent-tina metanolin (joka sisälsi 0,1 % N-(1-metyylietyyli)-2-propaaniamiinia) ja veden (joka sisälsi 0,5 % ammonium-5 asetaattia) seosta (70:30). Puhtaat jakeet kerättiin, ja eluentti haihdutettiin. Jäännös kiteytettiin 2-propano-lista, jolloin saatiin 2,5 osaa (E)-1-[2-bromi-2-(2,4-di-kloorifenyyli)etenyyli]-lH-imidatsolimononitraattia; sp.

148,3 °C (yhdiste 70).

(>

Claims (5)

27 8 5 C 54

1. Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) O | / (I) R halogeeni 10 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai stereokemiallisesti isomeerisen muodon valmistamiseksi, jossa kaavassa Q on CH tai N; R on vety, C^-alkyyli, dihalogeenifenyyli, dihalogeenibentsyyli tai halogeeni; ja

15 Ar on fenyyli, substituoitu fenyyli, naftalenyyli tai ha-logeenitienyyli, jolloin mainittu substituoitu fenyyli on fenyyli, jossa on 1-2 substituenttia, joista kumpikin on toisistaan riippumatta halogeeni, C^-alkyyli, metoksi, fenyyli, trifluorimetyyli, nitro, fenyyli-(C^-alkyyli); 20 sillä edellytyksellä, että korkeintaan yksi mainituista substituenteista on fenyyli, nitro tai fenyyli-(C^-alkyy-li); tai Ar voi olla myös fenyyli, joka on substituoitu kolmella halogeeniatomilla, tunnettu siitä, että a) halogenoidaan atsoli, jolla on kaava (II): 25 ,-N 1' il I o (II) R-CH-C-Ar 30 halogenointiaineella, haluttaessa reaktion suhteen iner-tissä liuottimessa; tai 28 8 5 GO 4 b) halogenoidaan atsoli, jolla on kaava (II-a) -N 1' jj

5 QV"f 0 (II-a) CH2-C-Ar halogenointlaineella, haluttaessa reaktion suhteen iner-tissä liuottimessa, jolloin saadaan yhdiste, jolla on 10 kaava (I-a) n (I-a) halogeeni--C- —C-Ar 15 halogeeni ja haluttaessa muutetaan kaavan (I) mukainen yhdiste terapeuttisesti aktiiviseksi myrkyttömäksi happoadditio-suolaksi käsittelemällä hapolla, tai päinvastoin muutetaan 20 happoadditiosuola vapaaksi emäkseksi emäksen avulla ja/tai valmistetaan sen stereokemiallisesti isomeerisia muotoja.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ar on fenyyli, joka on sub-stituoitu 1 tai 2 halogeeniatomilla. .25

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Q on CH ja Ar on 1 tai 2 halogeeniatomilla substituoitu fenyyli.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä l-[2-kloori-2-(2,4-dikloorifenyyli)etenyyli]-lH-imidatsolin 30 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan tai stereokemiallisesti isomeerisen muodon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että l-(2,4-dikloorifenyy-li)-2-(lH-imidatsol-l-yyli)etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola saatetaan reagoimaan 35 halogenointiaineen kanssa, haluttaessa reaktion suhteen li 29 85854 inertissä liuottimessa; ja haluttaessa muutetaan siten saatu yhdiste terapeuttisesti hyväksyttäväksi myrkyttömäksi happoadditiosuolaksi käsittelemällä hapolla tai, päinvastoin muutetaan happoadditiosuola vapaaksi emäkseksi 5 emäksen avulla. 30 8

5 C 5 4