CS268893B1 - Antineoplasticky účinné halogenderiváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu a způsob jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká antineoplastickyucinnych halogenderivatu 7-oxo-7H-benxo(c) fluorenu obencneho vzore I ve kterém-R* značí vodík a R chlor nebo R1 i Rz brom, jakož i způsobu přípravy spočívající v reakci odpovídajících halogenovaných derivátů 5-nydroxy-7- -oxo-7H-benzo(c)fluorenu s 2-dimethylaminoethylchloridem za varu reakční smě­ si a v následné reakci izolovaných produktů s ethanolickým roztokem chlorovodíku na odpovídající halogenderivát 5-/2-(dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren hydrochlorldu.

Description

Vynález se týká antineoplatticky účinných halogenderivátú 7-oxoi-7H-benzo(c ) fluorenu obecného vzorce I

R^{2 r1 %}/

OCH₂CH₂N \ .HC1) o ^xch₃'

2 12.

ve kterém R značí vodík a R chlor nebo R i R brom, jakož i způsobů přípravy těchto lá tek.

□e známo, že deriváty benzo(c)fluorenu jsou nositeli různých fa rmakologických aktivit, z nichž mezi nejvýznamnější patří protinádorová (Křepelka a spol. Collect. Czech. Chem. commun. 47, 1258 (1982), 47, 1857 (1982), Vančurová a spol. Collect. Czech. Chem. Commun. 47, 1867, (1982), čs. autorské osvědčení č. 212669, USA patent č. 4,661.297) a interferonogenní aktivita (Šmejkal a spol. Acta Virol. 29, 11 (1984)), Významný protinádorový účinek je popsán zejména u 5-/2-(N, N-dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c) fluorenu hydrochloridu, látky vzorce II

(II), která pod pracovním označením Benfluron byla vyvinuta jako cytostatikum pro léčení lidských nádorových onemocnění. Postup přípravy látky vzorce II byl popsán již dříve (Křepelka a spo],Collect. Czech. Chem. Commun. 46, 2207 (1981), Křepelka a spol. collect. Czech. Chem. Commun. 46, 1523 (1981), Semonský a spol. collect. Czech. Chess. Commun. 40, 2869 (1975) ).

2

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R a R byly testovány na myších s ascitickým Krebsovým nádorees (Kr₂) ^ane^° solidními nádory (adenokarcinom mléčné žlázy HK, metastazující melanokarcinom B^$). Při těchto pokusech byly látky podávány intraperitoneálně jedenkrát denně, a to u myšího nádoru Kr₂ 8x počínaje prvním dnem po transplantaci, u nádoru HK počínaje 5. dnem po transplantaci, anebo u myšího nádoru Β^θ 9x počínaje třetím dnem po transplantaci.

Hmotnost nádoru byla stanovena v den po skončení aplikace. Hmotnost nádoru a doba přežití byly porovnány s hodnotami u neléčených kontrolních zvířat.

V pokusech in vitro s buňkami, např. Yoshidova nádoru, byla sledována počáteční rychlost inkorporace 5-jod- 2'-deoxy/6-^H/uridinu a /U-^C/aminokyselinové směsi a její ovlivnění různými koncentracemi zkoušených látek. Ze závislosti počáteční rychlosti inkorporace značky na koncentraci byla zjišťována koncentrace látky snižující rychlost inkorporace na polovinurychlosti u neovlivněných buněk kontrolních (ΙΟ^θ,^ΰβιοΙ.Ι”¹).

CS 268893 Bl

Tak např. 2-chlor-5-(2-N,N-dimethylamino)ethoxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren hydrochlorid (mol. hm. 388,3) podaný pokusným zvířatům a nádory ve vodě podkožně snížil hodnotu průměrné hmotnosti nádoru Kr₂ v dávce 50 mg/kg o 33 % oproti kontrole (p < 0,05). Při intraperitoneá Inítn podání zvířatům s nádorem HK v dávce 12,5 ®gA9 bylo prokázáno sníženi hmotnosti nádorů proti kontrole o 42 % (p<0,05). V pokusu in vitro při simultánní inkorporsci 5-jod-2'-deoxy/6-³H/uridinu a U-¹⁴C aminokyselinové směsi do frakce buněk Yoshidova nádoru precipitovatelné za studená kyselinou trichloroctovou byly stanoveny hodnoty IC₅₀ pro biosyntézu DNA resp. proteosyntézu nádorových buněk 13, resp. 16 /umol.l¹. Látka je účinným inhibitorem biosyntézy DNA a proteosyntézy nádorových buněk.

2,ll-dibrom-5-/2-(N,N-dlmethylaaino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren hydrochlorid (mol. hm. 511,7) snížil v dávce 60 mg/kg p.o. hmotnost nádoru Kr₂ o 30 % proti kontrole (p< 0,01) a v dávce 30 mg/kg s.c. o 41 % proti kontrole (ρ^Ο,ΟΙ). V dávce 7,5 mg/kg i.p. snížil průměrnou hmotnost nádoru HK o 42 % proti kontrole (p<0,01). Hodnoty Ι0₅θ byly stanoveny na 88, reap. 65 yumol.l¹. ........ .......

Látka je účinným inhibitorem proteosyntézy buněk Yoshidova nádoru než biosyntézy DNA (poměr hodnot IC₅₀ (ONA) : IC₅₀ (proteosyntéza) > 1), což je dokladem rozdílu v mechanismu protinádorového účinku a cytotoxicity proti předchozí látce.

Látky obecného vzorce I o výše uvedeném významu R¹ a R² se podle vynálezu připraví z odpovídajících halogenovaných derivátů 5-hydroxy-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu (tyto látky se připraví podle čs. autorského osvědčení č. 268892) reakcí s 2-dimethylaminoethylchloridem za varu reakční směsi a vzniklý produkt se po izolaci za teploty místnosti přivede reakcí s ethanolickým roztokem chlorovodíku na halogenovaný derivát 5-/2-(dimethylamino) ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu hydrochloridů, který odpovídá obecnému vzorci I.

2

Podrobnější údaje o přípravě látek obecného vzorce I o výSe uvedeném významu R a R vyplynou z následujícího příkladu provedení, který rozsah vynálezu nijak neomezuje.

Příklad .

2,11-dibrom-5/2-(dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren hydrochlorid

K roztoku 5,3 g (0,013 mol) 2,ll-dibrom-5-hydroxy-7-oxo-7H-benzoQc)fluorenu v 68 ml toluenu připraveném v tříhrdlé baňce opatřené zpětným chladičem a míchadlem bylo přidáno 7,5 g (0,054 mol) vyžíhaného uhličitanu draselného, po vyhřátí.směsi na 80 °C byl přikapán roztok 4,7 g (0,033 mol) 2-dimethylaminoethylchloridu ve 30 ml toluenu a reakční směs byla zahřívána k refluxu (teplota reakční směsi 110 °C) 9 hodin. Po té byla reakční směs z filtrována a filtrační zbytek promyt toluenem. Filtrét byl vytřepán 10%ním roztokem hydroxidu draselného tolikrát al se vodná vrstva přestala barvit modře. Po té byl filtrát ještě vytřepán 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysušen bezvodým síraném sodným a po vysuěení zahuštěn ke krystalizaci.

Tmavě hnědá látka byla po té rozpuštěna v. 80 ml ethanolu a okyselena ethanolickým roztokem chlorovodíku na pH < 3. Při 5 °C vykrystalizovaly tmavě červené krystaly. Překrystalyzováním z toluenu byla získána látka o teplotě tání 256 až 262 °C v množství 4,37 g (82,5 X). .

Analogicky byl připraven 2-chlor-5-/72-(dimethylamino)ethoxy^'-7-oxo-7H-benzo(c) fluoren hydrochlorid, teplota tání 260 až 263 °C.

Claims (4)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1 2 12 ve kterém R značí vodík a R chlor nebo R i R brom.

1. Antineoplasticky účinné halogenderiváty 7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu obecného vzorce I

R²

2. 2,ll-Dibrom-5/2-(dimethylamino)ethoxy/ -7-oxo-7H-benzo(c)fluoren hydrochlorid.

3. 2-Chlor-5-/2-(dimethylamino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluoren hydrochlorid.

4. Způsob výroby látek podle bodu 1, obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se odpovídající halogenovaný derivát 5-hydroxy-7-oxó-7H-benzó(c)fluorenu převede reakcí s 2-dimethylaminoethylchloridem za varu reakční směsi na halogenovaný 5- /2-(dimethylaminojethoxy/ derivát a ten se následnou reakcí s ethanolickým roztokem chlorovodíku za teploty místnosti převede na odpovídající halogenderivát 5-/2-(dimethylaniino)ethoxy/-7-oxo-7H-benzo(c)fluorenu hydrochloridu.