CS268634B1

CS268634B1 - Způsob přípravy 2-(mathylaminoalkoxy)- bifenylů a jejich hydrochlorldO

Info

Publication number: CS268634B1
Application number: CS886946A
Authority: CS
Inventors: Irena Ing Csc Cervena; Miroslav Ing Dr Drsc Protiva; Jan Mudr Csc Metys
Original assignee: Cervena Irena; Protiva Miroslav; Metys Jan
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1988-10-20
Publication date: 1990-03-14
Also published as: CS694688A1

Abstract

Řešeni spadá do oboru 3ynthesy léčiv. Caho předmětem ja způsob přípravy 2-(2-mathylaminoathoxy)- a 2-(3-methyíaminopropoxy) bifenylu a jejich hydrochloridů. Jmenované base Jsou meziprodukty syntheey farmakodynamicky účinných látek a hydrochloridy mají samy o sobě antiraserpinový účinak a-Jsou tady potenciálními antidepresivy. Způsob Jejich přípravy spočívá v reekci příslušných 2-(dímethylaminoalkoxy)bifenylů s chlormravenčanem ethylnatým ve vroucím benzenu a v následující hydrolyee vzniklých ethylasterO N-((2-bifenylyloxy)alkyl)-N-methylkarbamových kyselin vroucím ethanolickým roztokem hydroxidu draselného. Vzniklá base lze případně neutralisaci chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou převést na krystalické hydrochloridy.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-(methyleuninoalkoxy)bifenylů obecného vzorce I ve kterém n je 2 nebo 3, a jejich hydrochloridů.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou meziprodukty synthesy f armakodynamioky účinných látek a kromě toho samy o sobě vykazují, vlastnosti potenciálních antidepresiv.

Konkrétně lze o látkách podle vynálezu uvésti toto:

2-(2-Methylaminoethoxy)bifenyl (i, n = 2) byl testován ve formě hydrochloridu.

Jeho akutní toxicita u myěí při orálním podání, LD^₀ = 2á2 mg/kg. V orální dávce 50 mg/kg vykazuje mírné antagonistické působení v testu ulcerogenního účinku reserpinu u krys, což je typické pro antidepresiva. Dále vykazuje ochranný účinek v testu maximálního elektrošoku u myší, = 22,7 mg/kg p.o., což je typické pro antiepileptika.

2~(3-Methylaminopropoxy)bifenyl (i, n = 3) byl testován rovněž ve formě hydroohloridu při orálním podání. Akutní toxicita u myší, LD^o ⁼ ^⁰¹ “s/kg. V oráJní dávce 50 mg/kg vykazuje rovněž mírné antagonistické působení v testu reserpinových vředů u krys.

Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle vynálezu spočívá ve dvoustupňovém procesu, který vychází z 2-(dimethylaminoalkoxy)bifenylů obecného vzorce U ve kterém n značí totéž jako ve vzorci I. Tyto látky se v prvním stupni parciálně demethylují reakcí s chlormravenč anem ethylnatým ve vroucím benzenu. Vznikají karbamáty obecného izorce III

ve kterém n značí opět totéž Jako ve vzoroi I. Ve druhém stupni se tyto karbamáty hydrolyeují vroucím roztokem hydroxidu draselného v ethanolu. Získají se base obecného vzorce I, které lze případně neutralioaoí chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou převést na hydroohloridy. Výchozí látky obeoného vzorce II byly popsány v literatuře (Brit.pat. 521,575). Dále uvedené příklady Jsou pouze ilustraoí možností vynálezu a není jejich úkolem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. Látky ve vynálezu popsané Jsou nové a jejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami.

CS 268 63k Bl

Příklad 1

2-(2-Hethylaminoethoxy)bifenyl (l, n = 2)

K míchanému roztoku 8,5 g 2-(2-dimethylaminoethoxy)bifenylu v 50 ml benzenu ee během 10 mln přikape roztok 7,8 g chlormravenčanu ethylnatého ve 20 ml benzenu, směs se míchá JO min při 60 až 70 °C a potom vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí benzenem, promyje se 1 : 1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se a odpaří. Získá se 9,5 g (90 %) olejovitého ethylesteru kyseliny N-(2-(2-bi— fenylyloxy)ethyl)-N-methylkarbamové, který krystalisuje zo směsi benzenu a petroletheru, t.t, 35 až J8 °C.

Směs 2J,5 g tohoto produktu, 22 g hydroxidu draselného a 35 ml vody se míchá a vaří 9,5 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Z benzenového extraktu se base převede třepáním s přebytečnou 3MHC1 do vodné fáze, oddělený vodný roztok se zalkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá žádaný produkt vzorce I (n = 2) Jako olej ve výtěžku 17,3 6 (97 %). Rozpustí se ve 20 ml ethanolu a k roztoku se přidá mírný přebytek roztoku chlorovodíku v etheru. Stáním se vyloučí krystalioký hydrochlorid, který krystalisuje z ethanolu a taje při 153 až 155 °C.

Příklad 2

2-(3-Methylaminopropoxy)bifenyl (i, n = 3)

Podobně Jako v předešlém příkladu se vařením 17,1 g 2-(3-dlmethylaminopropoxy)bifenylu s 15,0 g chlormravenčanu ethylnatého ve 4o ml benzenu po dobu 6 h získá 19,0 g (90 ¢) olejovitého ethylesteru kyseliny N-(3-(2-bifenylyloxy)propyl)-N-methylkarbamové, který se dále zpracuje bez Jakéhokoliv čištění.

Reakcí 12,2 g tohoto produktu s vroucím roztokem 11,4 g hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu (9 h) se získá 9,2 g (09 ¢) surové olejovité base vzorce I (n = 3). Podobně Jako v předešlém příkladu se převede na hydrochlorid, který krystalisuje z ethanolu a taje při 141 až 143 °C,

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Způsob přípravy 2-(methylaminoalkoxy)bifenylu obecného vzorce I

ve kterém n Je 2 nebo J, a jejich hydrochloridů, vyznačující se tím, Že se 2—(dimethyl— aminoalkoxy)bifenyly obecného vzorce U <n>,

CS 268 Ó3't Bl ve kterém n značí totéž tým ve vroucím benzenu,

Jako ve vzorci I, získané karbamáty podrobí reakcí s chlormravenčanem ethylnaobocnóho vzorce III (III) / ve kterém n značí totéž jako ve vzorci I, se hydrolysují vroucím roztokem hydroxidu draselného v ethanolu, načež se získané base případné převedou neutralisací chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou na hydrochloridy.