CS261791A3 - Process for preparing preparations in the form of tablets or coated tablets containing light, heat and moisture sensitive active component having a monoclinic crystal structure - Google Patents
Process for preparing preparations in the form of tablets or coated tablets containing light, heat and moisture sensitive active component having a monoclinic crystal structure Download PDFInfo
- Publication number
- CS261791A3 CS261791A3 CS912617A CS261791A CS261791A3 CS 261791 A3 CS261791 A3 CS 261791A3 CS 912617 A CS912617 A CS 912617A CS 261791 A CS261791 A CS 261791A CS 261791 A3 CS261791 A3 CS 261791A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- active ingredient
- tablets
- weight
- parts
- tablet
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 12
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical group NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 claims 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- QQFLQYOOQVLGTQ-UHFFFAOYSA-L magnesium;dihydrogen phosphate Chemical compound [Mg+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O QQFLQYOOQVLGTQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000401 monomagnesium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019785 monomagnesium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 7
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 7
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 7
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001034 iron oxide pigment Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical class [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N ethenyl acetate;1-ethenylpyrrolidin-2-one Chemical compound CC(=O)OC=C.C=CN1CCCC1=O FYUWIEKAVLOHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000011160 magnesium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N sodium disulfide Chemical compound [Na+].[Na+].[S-][S-] SRRKNRDXURUMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L sodium metabisulphite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)OS([O-])=O LDTLADDKFLAYJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001052 yellow pigment Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Ultra Sonic Daignosis Equipment (AREA)
- Bending Of Plates, Rods, And Pipes (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
Description
-1-
Uil' Ί1
Způsob přípravy přípravků ve formě tíabl/ethhet^o dražé, obsáhu- ίjících účinnou látku citlivou na světlo, teplo~3a “vihkos-t, mají-cí monoklinickou krystalovou strukturu
Oblast vynálezu
Vynález se týká upůsobu přípravy přípravků ve formětablet nebo dražé, obsahujících účinnou látku citlivou nateplo, světlo a vlhkost, mající monoklinickou krystalovoustrukturu.
Dosavadní stav techniky
Způsob podle vynálezu je zejména vhodný pro přípravufarmaceutických přípravků, majících antiarytmickou účin-nost a obsahujících jako účinnou složku aminoguanidinovýderivát obecného vzorce I
kde 1 2 3 R , R a R nezávisle na sobě znamenají každý vodík, halogen neboalkyl, nitro, C^^alkoxy nebo trifluormethylo- vou skupinu, 4 5 R a R představují nezávisle na sobě C .alkylovou skupinu, 6 7 * R° a R' představují nezávisle na sobě vodík, nebo C^_^alkyl nebo C2_^alkenylovou skupinu, -2- nebo jeho kyselé ediční sole, krystalizující v monoklinickémsystému. Příprava orálních dávkových forem, jako jsou tablety nebodražé ze substance, mající monoklinickou krystalovou struktu-ru, je velmi obtížná, protože adheze mezi plochami krystalůje slabá, shluky granulí je tedy obtížné slisovat. ^odle postupu v praxi osvědčeného pro tabletování substancís monoklinickou strukturou, majících slabé adhezní vlastnosti/např. fenylbutazon, fenacetin, barbituráty/, se upráškovanásměs, obsahující účinnou látku, lisuje po mokré granulaci/H. A.Lieberman, L.Lachman: Pharmaceutical Dosage Forms, Tablets,díl 2, Marcel ^ekker, lne., NY/1981//. V tomto případě, vazebnésíly nutné ke vzniku tablet se zajištují pomocí pojivá vnesenéhoběhem mísícího postupu, přičemž optimální kompresibilita sezajištuje optimální porozitou a sypkostí, zajištěnými vhodnýmizpůsoby zpracování.
Mokrou granulaci však nelze provést, jestliže účinná látkakrystaluje v monoklinické soustavě a je také citlivá na vlhkost/např. kyselina salicylová a její deriváty/ a v tomto případěmůže být výroba tablet realizována pouze přímým lisováním nebo briketovéním. V tomto případě nutná adheze se zajistí částečně po-mocí pojivá vneseného ve formě práškovlté směsi a částečně jakovazebné síly, vytvořené na tak zvaných aktivních místech|povrchugranulí /A.S.Rankel a spol.:J.Pharm.Soc. 57 /1968//. V případech látek citlivých na vlhkost a světlo by tab-lety měly být opatřeny ochranným povlakem, bránícím jakémuko-liv poškození během skladování. Tablety vyrobené přímým lisová-ním by měly vykazovat vhodnou tvrdost, aby bylo možné je použítpro další zpracování např. pro dražování. -3-
Tvrdost tablet se dá zvýšit zvýšením tlaku při lisování,avšak tím se zvýší hustota tablet a jejich poréznost sesníží zvýšením tlakové síly při lisování. Rozpadavost tabletje přímo ovlivněna porozitou, jelikož čím vyšší je hustotatablet, tím nižší je penetrace tekutiny do tablet a z toho vyplý-vá, že disoluce účinné složky z tablet o velmi vysoké hustotě,je velmi nízká a požadovanou hladinu účinné složky v krvi lzev takovém případě dosáhnout pouze po velmi dlouhé době a z to-ho vyplývá, že biologická dostupnost účinné látky je velminízká. Během lisování dochází k tepelnému účinku díky tření gra-nulí, čímž dochází k rozkladu tepelně-senzitivních substancí az tohoto důvodu přímé lisování nebo briketování nemůže býtpoužito. 2 toho vyplývá, že je velmi obtížné zpracovat sloučeniny,krystalizující v monoklinické soustavě, které jsou současně cit-livé na vlhkost, teplo a světlo, z hlediska jejich rozkladu. V literatuře není o řešení tohoto problému žádná zmínka.
Podstata vynálezu Cílem tohoto vynálezu je připravit kompozici vhodnou propřípravu tablet nebo dražé ze sloučenin, krystalizujících v mo-noklinické soustavě, které jsou citlivé na teplo, světlo a vlh-kost, lisováním, -^alším cílem tohoto vynálezu je příprava směsipro výrobu tablet nebo dražé, umožňující rychlou absorpciúčinné látky, tvorbu vysokých hladin po podání přípravku a z to-ho vyplývající vysokou biologickou dostupnost účinné látky. Překvapivě bylo nyní zjištěno, že těchto cílů lze dosáhnoutpřídavkem 0,2 až 1,5 dílů hmotnostních bezvodé soli kovu alka-lické zeminy a 0,5 až 2,5 dílů hmotnostních mikrokrystalické celu -4- lozy, vztaženo na účinnou složku, k této složce, kterou jelátka citlivá na teplo, světlo a vlhkost, krystalizujícív monoklinické soustavě. ‘1'ento vynález se tedy týká přípravy kompozice pro vý-robu tablet nebo dražé z účinné látky, krystalizující vmonoklinické krystalové soustavě, která je citlivá na vlh-kost, teplo a světlo, která se skládá z homogenizace tétoúčinné látky s 0,2 až 1,5 díly hmotnostními bezvodé solikovu alkalických zemin as u,5 až 2,5 díly hmotnostnímimikrokrystalické celulóza, vztaženo na účinnou látku a rovněž,je-li to žádoucí s jedním nebo více farmaceuticky vhodný-mi nosiči a/nebo aditivy a lisování takto získané směsiza vzniku tablet známými způsoby a je-li to žádoucí, obdukta-cí těchto tablet známými způsoby. Předložený vynález je založen na poznatku, že lzepřipravit tablety se vhodnou tvrdostí za použití poměrněnízkých lisovacích tlaků okolo 150 až 200 MPa, jestližetablety jsou lisovány za přídavku definovaného množství bez-vodé soli kovu alkalické zeminy a mikrokrystalické celuló-zy k účinné látce, krystalizující v monoklinické soustavě,která je citlivá na vlhkost, teplo a světlo. V tomto pří-padě na vazebných místech nedojde ke zvýšení volné energie,které by mohlo vyvolat chemické změny, tj. rozklad účinnélátky, protože výměna na vazebných místech mobilními anion-ty přítomnými v této krystalické soustavě účinné složky jeinhibována solí kovu alkalické zeminy a současně lze při-pravit tablety dostatečně pevné pro přípravu obduktet, vhod-ně se rozpadajících v žaludku a výhodně uvolňující účinnousložku. ^ako bezvodé soli kovu alkalické zeminy lze v postupupodle vynálezu použít například hydrogenfosforečnan vápe- -5- natý nebo horečnatý, dihydrogenfosforečnan vápenatý nebohořečnatý nebo sírany nebo uhličitany uvedených kovů.
Vhodnými farmaceuticky přijatelnými nosiči při přípra-vě podle vynálezu jsou např. talek, kukuřičný škrob, stea-rát hořečnatý, koloidní silika /áerosil 200/, laktoza,glukóza, mannitol a podobné látky.
Vhodnými aditivy jsou např. jedno nebo více pojiv,antioxidantů, dezintegračních činidel nebo přísad zlepšují-cích sypkost.
Vhodnými pojivý jsou např. polyvinylpyrrolidon, ko-polymer vinylpyrrolidon/vinylacetát /Luwiskol VA 64/ nebopolyethylenglykoly.
Vhodnými antioxidanty jsou např. kyselina askorbovánebo disulfid sodný.
Obsah účinné látky v přípravku podle vynálezu můžekolísat v širokém rozmezí, závisejícím na charakteru účin-né látky, druhu choroby, která má být přípravkem léčena,dávce účinné látky určené k podání a podobně. Výhodně jeobsah účinné látky v přípravku v rozmezí 0,5 až 50 % hmot-nostních.
Směsi pro přípravky podle vynálezu obsahují sůl kovualkalické zeminy a mikrokrystalickou celulózu v množství2 až 90 % hmotnostních, výhodně v množství 30 až 75 %hmotnostních.
Tablety se připraví homogenizací složek a následnýmlisováním získané homogenní směsi ža použití tlaků 150 až200 MPa známými způsoby. -6-
Je-li to žádoucí lze tablety obduktovat.
Obduktování má zajistit dva požadavky:jednak má zajistit, aby účinná látka byla chráněna vůčiškodlivým vlivům světla a vzdušné vlhkosti a jednak másoučasně zajistit vhodnou disoluci účinné složky.
Jelikož účinná složka je ciltivá na vlhkost, nelzepoužít při obduktování žádný systém, obsahující vodu a zavhodné lze pokládat pouze systémy, obsahující organickározpouštědla. •^otah výhodně obsahuje hydrofilní složku /jako jepolyethylenglykol, ve vodě rozpustné ethery celulózynebo kopolymer vinylpyrrolidon/vinylacetát/ a hydrofobnísložku /ethylcelulozu nebo kopolymer akrylát/methakyrlátester/. Hmotnostní poměr hydrofilních složek k hydrofobnímsložkám je výhodně 1:1 až 1:1,5.
Farmaceuticky přijatelná organická rozpouštědla schop-ná rozpouštět složky potahu, jako jsou alkoholy a ketony,např. ethanol, isopropanol, aceton nebo jejich směsi, mo-hou být použita jako rozpouštědla pro potahový materiál.
Jako rozpouštědlo jsou výhodné směsi, obsahující etha-nol/aceton nebo isopropanol/aceton v objemovém poměru1:0,2 až 1:1,5.
Proces potahování se provádí za použití suspenze při-pravené s organickým rozpouštědlem, obsahující hydrofilnía hydrofobní složky a popřípadě další aditiva /např. barvivachránící před světlem, jako je pigment na bázi oxidu žele-za/ známým způsobem. -7-
Způsob podle vynálezu 35 zvláště vhodný pro přípravuantiarytmicky účinných farmaceutických přípravků, obsahu-jících jako účinnou složku aminoguanidinový derivát obecné-ho vzorce I, kde R^ , í?2 g nezávisle na sobě znamenají každý vodík, halo-gen nebo C] ^alkyl, nitro, C^alkoxy nebo trifluor-methylovou skupinu, a nezávisle na sobě znamenají každý C1 alky Ιο-ν ou skupinu, 7 R a R' nezávisle na sobě znamenají každý vodík nebo C^_^alkýlovou nebo C2 ^alkenylovou skupinu, nebo jeho kyselé adiční sole, krystalující v monoklinic-kém systému.
Aninoguanidinové deriváty obecného vzorce I a jejichkyselé adiční sole jsou citlivé na vlhkost, světlo a teploa přecházejí na červeně zbarvené deriváty fenylazoformami-dinu autooxidační reakcí.
Jestliže se hydrochlorid 1-/2,6-dimethylfenyl/-4,4*-dimethylaminoguanidinu, spadající do rozsahu obecnéhovzorce I, zpracuje mokrou granulací známým způsobem a pakslisuje do tablet /viz př. 1/, pak se účinná látka v kom-pozici výrazně rozkládá v krátké době /např. 10 dnů/.
Tento rozklad nebyl pozorován u účinné slžky v přípravcíchpřipravených podle vynálezu: přípravek zůstává stabilnípo delší dobu skladování i v případě vyššího obsahu vlh-kosti.
Podle klinických hodnocení při použití hydrochloridu1 -/2,6-dimethylfenyl/-4,4*-dimethylaminoguanidinu, kterýspadá do rozsahu obecného vzorce I, jako účinné složky -8- přípravku podle vynálezu, se poločas měřeno v krvi zvýšilze 2,4 hodiny na 3,2 hodiny ve srovnání s injekčním pří-pravkem, obsahujícím stejnou účinnou složku, čímž bylo dosaženo relativní biologické dostupnosti účinné látky asi80 %.
Způsob podle vynálezu je dále podrobněji ilustrovánnásledujícími příklady, které jej však nikterak neomezují. Příklady provedení vynálezu
Hydrochlorid 1-/2,6-dimethylfenyl/-4,4*-dimethylamino-guanidinu byl použit jako účinná složka ve všech příkladech.Množství uvedená v příkladech znamenají díly hmotnostní/hm.d./ ve všech případech, pokud není uvedeno jinak.
Srovnávací příklad 1
Složky množství účinná látka 500 laktoza 1005 kukuřičný škrob 900 mikrokrystalická celulóza 420 polyvinylpyrrolidon 85 kyselina askorbová 30 stearát hořečnatý 20 talek 40 Účinná látka byla smísena s kukuřičným škrobem, mik-rokrystalickou celulózou a laktozou.
Polyvinylpyrrolidon a kyselina askorbová byly roz-puštěny v 800 ml ethanolu a homogenní směs byla granulovánas uvedeným roztokem. Po sušení byl granulát homogenizovánse zbylými substancemi a pak slisován na ploché tablety -9- o hmotnosti 300 mg na tabletu za použití lisovacího tlaku100 až 150 MPa. Síla pro rozdrcení tablet byla 50 až 75 N.
Tablety takto získané byly zkoušeny ve skladovacíchpokusech za přítomnosti vlhkosti a tepla jakož i světla.Bylo pozorováno, že barva těchto tablet tmavne a je možnodetegovat rozklad produktu 1 až 2 % hmotnostní při teplotě60 °C nebo při teplotě místnosti za přítomnosti relativnívlhkosti 80 % během 10 dnů. Tomuto rozkladnému procesu nenímožno zabránit kyselin u askorbovou. Příklad 2
Složky množství účinné látka 500 laktoza 810 kukuřičný škrob 900 koloidní oxid křemičitý 15 polyvinylpyrrolidon 85 mikrokrystalická celulóza 600 askorbová kyselina 30 talek 40 stearát hořečnatý 20
Prosáté komponenty s předem stanovenou velikostí částicse pečlivě zhomogenizují a agregáty takto získaných granulíbyly slisovány na bikonvexní tablety o průměru 10 mm a hmot-nosti 300 mg pro každou tabletu za použití kompresníhotlaku 150 I£Pa na rotačním tabletovacím zařízení.
Tyto tablety vyžadují pro rozdrcení sílu 40 až 50 N. Příklad 3Složky účinná látkakukuřičný škrob množství 1000 660 -10- bezvodý hydrogenfosfo- rečnan vápenatý 900 mikrokrystalická celulóza 1540 kopolymer vinylpyrrolidon/vi- nylacetát 160 talek 120 askorbová kyselina 60 stearát hořečnatý 40 koloidní oxid křemičitý 20
Prosáté komponenty s předem stanovenou velikostí částicbyly pečlivě zhomogenizovány a získané agregáty granulí by-ly slisovány na bikonvexní tablety o průměru 9 mm a o hmot-nosti tablety 300 mg za použití kompresního tlaku 150 MPana rotačním tabletovacím zařízení.
Tyto tablety vyžadují pro rozdrcení sílu 50 až 80 N. Jádra dražé získaná výše uvedeným způsobem byla pota-žena suspenzí, obsahující složky uvedené dále v zařízenívhodném pro tvorbu potahového filmu.
Složky g ethylceluloza 56 kopolymer vinylpyrrolidon/vinyl- ecetát 56 talek 68 stearát hořečnatý 10 oxid titaničitý 4 žlutý pigment na bázi oxidu železa 6 ethanol 1080 aceton 1000 tablety připravené výše uvedeným způsobem byly ucho-vávány při relativní vlhkosti 75 % a 95 # po 12 měsíců.Výsledky jsou uvedeny v tabulce I. -11-
Tabulka I Měsíce obsah relativní vlhkosti 75 % 95 % mg/taoleta rozkl.% mg/tableta rozkl.% 0 49,85 0 0 0 1 49,82 0,09 50,17 0,2 2 49,22 0,10 49,82 0,1 4 49,73 0,90 49,37 1,7 12 49,98 0,05 - -
Za účelem stanovení teplotní stability byly tabletyuchovávány při 24, 40, 50 nebo 60 °C po dobu 12 měsíců.Výsledky jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
Doba skladování teplota měsíce 0 1 24 °Cmg/1 ab. rozkl. 40 °Cmg/t ab. rozk. 50 °C mg/tab.rozk. 60 °Cmg/tab. 49,04 rozk 0,09 49,06 0,25 2 - - 48,88 0,13 48,35 0,13 48,23 0,13 4 - - 48,06 0,40 48,00 0,60 47,22 0,13 8 52,32 0,35 49,1© - - - - - 12 51 ,06 0,45 - - — - — —
Absorpce účinné látky z tablet připravených výše uve-deným. způsobem byla hodnocena na psech. Přípravek vykazujeabsorpční koeficient /kQ/ od 0,9 do 1,6 h_1 a eliminačníkoeficient Λθ/ od 0,20 do 0,25 h"1, tj. hodnoty indikujírychlou absorpci. -12- Předcházející výsledky byly podpořeny farmakokinetic-kými zkouškami prováděnými v první fázi klinických pokusůna lidech. V těchto pokusech na lidech byl# získán# hodno-ta 1 ,4 h“^ pro absorpční koeficient /k /. Relativní bio-logická dostupnost vypočtená z UC hodnot byla 80 %. Ta-to hodnota může být pokládána za velmi vysokou, jelikožněkterá referenční antiarytmická léčiva /např. amino-daron/ nebyla absorbována a v případě dalších léčiv /např.chinidinylidokain/ byla dosažena biologická dostupnostpouze 40 až 70 % /P.G-Welling a spol.: Pharmacokineticsof Cardiovascular, Central Nervous °ystem and -^itimicro-bial Drugs, Londýn, /1985//. Příklad 4
Složka množství účinná látka 1000 kukuřičný škrob 600 bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 900 mikrokrystalická celulóza 1800 kopolymer vinylpyrrolidon/vi- nylacetát 160 talek 120 askorbová kyselina 60 steatát hořečnatý 40 koloidní oxid křemičitý 20
Po rozdrcení a prosetí na požadovanou velikost částic,se složky pečlivě zhomogenizují, pak se agregací získanégranule slisují na bikonvexní tablety o průměru 11 mm a ohmotnosti 430 mg na tabletu za použití kompresního tlaku200 MPa na rotačním tabletovacím zařízení.
Tyto tablety vyžadují pro rozdrcení sílu 80 až 100 N. -13- Jádra dražé byla jednotně potažena na automatickémzařízení pro potahování dražé suspenzí, obsahující násle- dující složky.
Složky g kopolymer akrylová kyseliny/metha- krylová kyselina 60 polyethylenglykol 600 40 talek 80 stearát horečnatý 10 oxid titaničitý 4 žlutý pigment na bázi oxidu železa 6 isopropanol 1000 aceton 900 Příklad 5
Složky množství účinná látka 2000 kukuřičný škrob 110 bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý 450 mikrokrystalická celulóza 1200 polyvinylpyrrolidon 200 talek 120 disulfit sodný 50 stearát hořečnatý 40 koloidní oxid křemičitý 30
Prosété komponenty s předem stanovenou velikostí čás-tic byly pečlivě homogenizovány, pak byly agregací získanégranule slisovány na bikonvexní tableta o průměru 11 mma o hmotnosti 420 mg na tabletu za použití kompresního tlaku 150 MPa na rotačním tabletovacím zařízení.
Tyto tablety vyžadují pro rozdrcení sílu 90 až 100 N -14-
Tato jádra tablet se jednotně potáhnou v automatickémzařízení pro přípravu dražé suspenzí, obsahující následující složky:
Složky gethylceluloza 58hydroxypropylceluloza 50talek 70stearát hořečnatý 11oxid titaničitý 3železité červeň 8ethanol 1800aceton 400
Claims (5)
- /1/ kde 13 3 R , R a R nezávisle na sobě znamenají každý vodík, halogen, nebo Cj^elkyl, nitro, C^^alkoxy nebo trifluor- methylovou skupinu, -16- 4 5 R a R představují nezávisle na sobě každý alky-lovou skupinu, R a R? představují nezávisle na sobě každý vodík neboalkyl nebo C2_4alkenylovou skupinu, nebo jeho kyselá adiční sůl.1. Způsob přípravy p. ípravků ve formě tablet nebo "dražé, obsahujících účinné látky citlivé na vlhkost, - -teplo a světlo, mající monoklinickou krystalickou strukturuj”vyznačující se tím, že se homogenizuje účin-ná látka s 0,2 až 1,5 díly hmotnostními bezvodé soli kovualkalické zeminy a 0,5 až 2,5 díly hmotnostními mikrokrysta-lické celulózy, počítáno na účinnou látku a popřípadě sjedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a/neboaditivy, a takto získaná homogenní směs se slisuje do tab-let známým způsobem a je-li to žádoucí, potáhnou se taktozískané tablety známým způsobem.
- 2. Způsob podle nároku 1,vyznačující setím, že ge jako sůl kovu alkalických zemin použijehydrogenfosforečnan, dihydrogenfosforečnan, hydrogenuhli-čitan, uhličitan nebo síran vápenatý nebo hořečnatý.
- 3· Způsob podle nároku 1,vyznačující setím, že se jako účinná látka použije aminoguanidinovýderivát obecného vzorce 1, mající monoklinickou krystalic-kou strukturu
- 4. Způsob podle nároku 3,vyznačující se t í m, že se jako účinná látka použije hydrochlorid1 -/2,6-dimethylfenyl/-4,4 *-dimethylaminoguanidinu.
- 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující setím, že se homogenizuje jako účinná látka hydrochlorid1-/2,6-dimethylfenyl/-4,4*-dimethylaminoguanidinu s 0,2 až 1,5 díly hmotnostními bezvodého hydrogenfosforečnanu vápe-natého a 0,5 až 2,5 díly hmotnostními mikrokrystalickécelulózy počítáno na účinnou látku a popřípadě s jednímnebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči a/nebo adi-tivy, pak se takto získaná homogenní směs slisuje na tabletyznámým způsobem a je-li to žádoucí, potáhnou se taktozískané tablety známým způsobem.JUDr. Petr KALEIadveká/
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU905314A HU206824B (en) | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Process for the production of a table crystallizing in the monoclinic system, which contains light-, heat-, and moisture- sensitive active agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS261791A3 true CS261791A3 (en) | 1992-03-18 |
| CZ281577B6 CZ281577B6 (cs) | 1996-11-13 |
Family
ID=10970061
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5322698A (cs) |
| EP (1) | EP0500851B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0813736B2 (cs) |
| KR (1) | KR0177493B1 (cs) |
| AT (1) | ATE119388T1 (cs) |
| CA (1) | CA2067733C (cs) |
| CZ (1) | CZ281577B6 (cs) |
| DE (1) | DE69108007T2 (cs) |
| DK (1) | DK0500851T3 (cs) |
| ES (1) | ES2072617T3 (cs) |
| FI (1) | FI103015B (cs) |
| GR (1) | GR3015719T3 (cs) |
| HU (1) | HU206824B (cs) |
| IL (1) | IL99237A (cs) |
| IN (1) | IN171740B (cs) |
| NO (1) | NO303669B1 (cs) |
| PT (1) | PT98758B (cs) |
| SK (1) | SK278919B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992003126A1 (cs) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5472714A (en) * | 1993-09-08 | 1995-12-05 | Ciba-Geigy Corporation | Double-layered oxcarbazepine tablets |
| US5399356A (en) * | 1994-03-24 | 1995-03-21 | The Procter & Gamble Company | Process for making solid dose forms containing bismuth |
| US6936277B2 (en) * | 1995-01-09 | 2005-08-30 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
| IL116674A (en) * | 1995-01-09 | 2003-05-29 | Mendell Co Inc Edward | Microcrystalline cellulose-based excipient having improved compressibility, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the preparation of said excipient and of solid dosage form thereof |
| US6395303B1 (en) | 1996-06-10 | 2002-05-28 | Edward Mendell Co., Inc. | Process for preparing a directly compressible solid dosage form containing microcrystalline cellulose |
| US5948438A (en) * | 1995-01-09 | 1999-09-07 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical formulations having improved disintegration and/or absorptivity |
| US5585115A (en) | 1995-01-09 | 1996-12-17 | Edward H. Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressability |
| US6471994B1 (en) | 1995-01-09 | 2002-10-29 | Edward Mendell Co., Inc. | Pharmaceutical excipient having improved compressibility |
| US6391337B2 (en) | 1995-11-15 | 2002-05-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| US5733578A (en) | 1995-11-15 | 1998-03-31 | Edward Mendell Co., Inc. | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| US6852336B2 (en) | 1995-11-15 | 2005-02-08 | J. Rettenmaier & Soehne Gmbh + Co. Kg | Directly compressible high load acetaminophen formulations |
| ATE241341T1 (de) * | 1997-09-10 | 2003-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Stabilisierte pharmazeutische zusammensetzung |
| GB9910505D0 (en) * | 1999-05-06 | 1999-07-07 | Electrosols Ltd | A method and apparatus for manufacturing consumable tablets |
| HU229295B1 (en) * | 1999-08-04 | 2013-10-28 | Astellas Pharma Inc | Stable medicinal compositions for oral use |
| AU2001291738A1 (en) * | 2000-08-10 | 2002-02-18 | Unihart Corporation | "Slow release" pharmaceutical compositions comprising lithium carbonate |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3907999A (en) * | 1968-01-30 | 1975-09-23 | Merck & Co Inc | Substituted dibenzocyclooctene compositions |
| NL167153C (nl) * | 1968-12-24 | 1981-11-16 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden of vervaardigen van een farmaceutisch preparaat en werkwijze voor het bereiden van een farmacologisch werkzaam, aan het stikstofatoom gesubstitueerd 5-aminomethyl-5-hydroxy-5h-dibenzoÿa.dÿ- cyclohepteen, geschikt voor gebruik bij de genoemde werkwijze. |
| DE2416903A1 (de) * | 1974-04-06 | 1975-10-09 | Bayer Ag | Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren |
| US4198402A (en) * | 1975-12-17 | 1980-04-15 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt. | Antiphlogistic composition of phenylbutozone and alkali salicylate and method of treatment |
| EP0112061A3 (en) * | 1982-11-20 | 1985-08-14 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical or veterinary compositions containing guanoxabenz |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| CA1261261A (en) * | 1985-03-08 | 1989-09-26 | Dev K. Mehra | Coprocessed microcrystalline cellulose and calcium carbonate composition and its preparation |
| US4707361A (en) * | 1985-08-02 | 1987-11-17 | Stauffer Chemical Company | Granular anhydrous dicalcium phosphate compositions suitable for direct compression tableting |
-
1990
- 1990-08-24 HU HU905314A patent/HU206824B/hu unknown
-
1991
- 1991-08-20 IN IN629/MAS/91A patent/IN171740B/en unknown
- 1991-08-20 IL IL9923791A patent/IL99237A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 PT PT98758A patent/PT98758B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 US US07/849,067 patent/US5322698A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 SK SK2617-91A patent/SK278919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 WO PCT/HU1991/000039 patent/WO1992003126A1/en not_active Ceased
- 1991-08-23 DK DK91915256.1T patent/DK0500851T3/da active
- 1991-08-23 AT AT91915256T patent/ATE119388T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 ES ES91915256T patent/ES2072617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 CZ CS912617A patent/CZ281577B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-23 JP JP3513683A patent/JPH0813736B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-23 KR KR1019920700937A patent/KR0177493B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 EP EP91915256A patent/EP0500851B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-23 DE DE69108007T patent/DE69108007T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-23 CA CA002067733A patent/CA2067733C/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-04-23 NO NO921569A patent/NO303669B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-04-23 FI FI921809A patent/FI103015B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-10 GR GR950400851T patent/GR3015719T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI921809L (fi) | 1992-04-23 |
| EP0500851B1 (en) | 1995-03-08 |
| GR3015719T3 (en) | 1995-07-31 |
| DE69108007D1 (de) | 1995-04-13 |
| DE69108007T2 (de) | 1995-07-20 |
| HU206824B (en) | 1993-01-28 |
| PT98758A (pt) | 1992-07-31 |
| JPH05503540A (ja) | 1993-06-10 |
| IL99237A (en) | 1996-01-19 |
| FI103015B1 (fi) | 1999-04-15 |
| DK0500851T3 (da) | 1995-07-24 |
| IL99237A0 (en) | 1992-07-15 |
| NO921569D0 (no) | 1992-04-23 |
| IN171740B (cs) | 1992-12-26 |
| KR927002214A (ko) | 1992-09-03 |
| FI921809A0 (fi) | 1992-04-23 |
| NO303669B1 (no) | 1998-08-17 |
| JPH0813736B2 (ja) | 1996-02-14 |
| CZ281577B6 (cs) | 1996-11-13 |
| FI103015B (fi) | 1999-04-15 |
| PT98758B (pt) | 1999-01-29 |
| ES2072617T3 (es) | 1995-07-16 |
| HU905314D0 (en) | 1991-02-28 |
| CA2067733C (en) | 2002-03-19 |
| SK278919B6 (sk) | 1998-04-08 |
| US5322698A (en) | 1994-06-21 |
| KR0177493B1 (ko) | 1999-03-20 |
| ATE119388T1 (de) | 1995-03-15 |
| CA2067733A1 (en) | 1992-02-25 |
| WO1992003126A1 (en) | 1992-03-05 |
| NO921569L (no) | 1992-04-23 |
| EP0500851A1 (en) | 1992-09-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3773920A (en) | Sustained release medicinal composition | |
| KR100348842B1 (ko) | 염기성물질로안정화된약제학적조성물 | |
| PL217835B1 (pl) | Preparat farmaceutyczny zawierający sól wapniową atorwastatyny, sposób wytwarzania tego preparatu i jego zastosowanie do leczenia hipercholesterolemii i hiperlipidemii | |
| CS261791A3 (en) | Process for preparing preparations in the form of tablets or coated tablets containing light, heat and moisture sensitive active component having a monoclinic crystal structure | |
| TW202112376A (zh) | 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法 | |
| BG65011B1 (bg) | Усъвършенствани бързоразпадащи се таблетки | |
| KR20100103824A (ko) | 약학적 조성물 | |
| CZ300908B6 (cs) | Tableta obsahující levothyroxin natrium a zpusob její výroby | |
| SK20042000A3 (sk) | FARMACEUTICKí PROSTRIEDOK OBSAHUJéCI LEVOTYROXIN SODNí A SPâSOB JEHO VíROBY | |
| JP2009524658A (ja) | レベチラセタム製剤、及びそれらの製造方法 | |
| JPS58189109A (ja) | 医薬組成物 | |
| CZ20033269A3 (en) | Granular preparations of gaboxadol | |
| SK18582000A3 (sk) | Obalené cyklofosfamidové tablety | |
| EP0563697B1 (en) | Cytarabine ocfosfate hard capsule | |
| CN112057427A (zh) | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 | |
| JP3232687B2 (ja) | イミダプリル含有製剤 | |
| KR20210049583A (ko) | 생산성 및 용출성이 개선된 소라페닙 토실레이트염의 제제 및 그 제조 방법 | |
| JP2005015363A (ja) | 小型化クラリスロマイシン錠剤 | |
| HRP20020153A2 (en) | Ciprofloxacin containing pharmaceutical composition and process for the preparation thereof | |
| HK1106160A (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20110823 |