CS254334B2 - Method of phenylalanine derivatives production - Google Patents
Method of phenylalanine derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS254334B2 CS254334B2 CS849805A CS980584A CS254334B2 CS 254334 B2 CS254334 B2 CS 254334B2 CS 849805 A CS849805 A CS 849805A CS 980584 A CS980584 A CS 980584A CS 254334 B2 CS254334 B2 CS 254334B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenylserine
- acid
- catalyst
- hydrogen
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Fenylalanln je známou důležitou aminokyselinou. Nedávno se důležitost této látky ještě zvýšila tím, že se stala účinnou složkou sladidla známého jako „Aspartam“ (methyl-L-aspartyl-L-fenylalaninát).
L-Fenylalanin se průmyslově připravuje fermentačním postupem. Tento postup je však značně nákladný. Po ukončení fermentace se produkt izoluje z velkého objemu vody, která obsahuje značné množství anorganických iontů. Čištění vody je značně nákladné (srov. zvěř, přihlášku evropského patentu č. 85 959).
Pro přípravu fenylalanlnu je rovněž známa řada klasických metod syntézy aminokyseliny. Tak se například při Streckerově syntéze používá drahého fenylacetaldehydu [Bull. Chem. Soc. Japan 46, 1865—66 (1978)]. Erlenmayerova azlaktanová syntéza sestává z několika stupňů a vychází se z N-acylglycinu. Dosahuje se přitom jen průměrného výtěžku atd. [J. Org. Chem. 37, č. 18
616 (1972)].
Předložený vynález se týká způsobu výroby derivátů fenylalaninu shora uvedeného a definovaného obecného vzorce I, jakož i solí těchto sloučenin.
Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I, jakož 1 jejich soli připravují reakcí derivátů fenylserinu obecného vzorce II
jejich solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, s vodíkem v přítomnosti katalyzátoru a popřípadě za přítomnosti aprotického rozpouštědla, načež se získaný produkt popřípadě převede na sůl působením organické nebo anorganické kyseliny.
Používá-li se plynného vodíku, pak se jako katalyzátoru může používat kovového paládia, výhodně ve formě 10% paládia na uhlí, v množství 10 až 50 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost výchozí látky.
Reakce se provádí v protickém rozpouštědle v přítomnosti alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, vody nebo karboxylové kyseliny s přímým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Stejně dobře se může používat směsi uvedených rozpouštědel. Výhodně se jako rozpouštědla používá ledové kyseliny octové.
Jedno z možných provedení postupu podle vynálezu spočívá v zavádění plynného vodíku za přítomnosti 1 až 5 dílů molárních minerální kyseliny, vztaženo na 1 díl molární derivátu fenylalaninu.
Hydrogenace se provádí při atmosférickém tlaku, i když se může pracovat také za zvýšeného tlaku. Výhodná reakční teplota se pohybuje v rozmezí od 20 do 120 °C, výhodně od 40 do 70 °C.
Jako minerálních kyselin se může s výhodou používat sírové kyseliny nebo chlorovodíkové kyseliny.
Další výhodné provedení postupu podle vynálezu spočívá v tom, že se žádaný vodík tvoří in sítu z látky, která uvolňuje vodík za reakčních podmínek na povrchu katalyzátoru z reakční směsi. Jako látky, které uvolňují vodík jsou výhodné hydrazin, mravenčí kyselina, cyklohexen nebo cyklohexadien.
Jako protlckých rozpouštědel se používá zejména karboxylových kyselin. Jestliže v konečném produktu obsahuje karboxylová skupina nebo aminoskupina' substituent lišící se od atomu vodíku, pak se jako výchozí látky může používat odpovídající N-substltuované sloučeniny obecného vzorce II. Zejména v případech, kdy se připravují estery, se jako výchozí látky používá fenylserinu, který skýtá hydrogenací ester fenylalaninu.
Mají-li se připravovat N-acylderiváty, pak se acylace může provádět jak před tak i po hydrogenací. Acylace se může provádět o sobě známými metodami, například působením anhydridu karboxylové kyseliny [srov. J. Biol. Chem. 98, 295 (1932)].
Připravují-li se formylderiváty, pak se reakce může výhodně provádět za použití mravenčí kyseliny jako hydrogenačního činidla, které pak současně slouží jako acylační činidlo.
К přípravě N-formylfenylalaninu obecného vzorce III ve kterém
R a R5 mají shora uvedené významy, nebo
5 4 3 3 4 β
CHň-CH-COOR 1 I WH I сно (lil) ve kterém
R má shora uvedený význam, spadajícího pod rozsah sloučenin obecného vzorce I,se výhodně jako činidla uvolňujícího vodík používá kyseliny mravenčí.
Fenylserin vzorce IV
cooH (IV) se pak používá jako výchozí látka a jeho reakci s mravenčí kyselinou, hydrogenací a formylaci aminoskupiny lze provádět v jediném reakčním stupni. Pro tuto reakci se může používat 1 až 40 % hmotnostních, výhodně 10 až 20 % hmotnostních, 10% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru, vztaženo na hmotnost výchozí látky. Reakce •se může provádět za použití 2 až 20 dílů molárních mravenčí kyseliny, vztaženo na 1 díl molární fenylserinu, výhodně v pří tomnosti ledové kyseliny octové. Jako rozpouštědlo se kyselina mravenčí může používat v přítomnosti vody nebo bez přítomnosti vody.
Fenylalanin a jeho deriváty je možno připravovat za běžných podmínek hospodárně a v dobrém výtěžku za použití postupu podle vynálezu. Průmyslovou syntézu lze provádět za použití ekonomicky vhodného glycinu připravovaného celou řadou syntéz. Deriváty fenylserinu obecného vzorce II, které slouží jako výchozí látky pro hydrogenaci podle tohoto vynálezu jsou známé a mohou se připravovat z glycinu.
Podle výhodného provedení postupu podle vynálezu se glycin a benzaldehyd uvádějí v reakci za alkalických podmínek ve dvoufázovém rozpouštědlovém systému. Jedna ze dvou fází je tvořena organickým rozpouštědlem nemísitelným s vodou, druhá z těchto fází z organického rozpouštědla mísitelného s vodou nebo/a z vody. Reakce se provádí v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu.
Jako katalyzátorů fázového přenosu je možno používat 0,01 až 1,0 molekvivalentu kvartérní amoniové soli vztaženo na glycin.
Reakce se provádí při teplotě 15 až 100 °C,výhodně při teplotě 25 až 60 CC. Sůl fenylšeřinu s alkalickým kovem připravená tímto způsobem se může dále používat pro další reakce (například ipro dehydroxylaci), aniž by ji bylo» nutno izolovat z reakční směsi. Jako rozpouštědel nemísitelných s vodou; se používá aromatických uhlovodíků, jako benzenu nebo toluenu., Jako organických rozpouštědel mísitelných s vodou se může používat alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku ; nebo acetonu.
Deriváty fenylalaninu připravené postupem podle vynálezu se mohou vyskytovat v opticky aktivní formě nebo v racemické formě. Jako výchozí látky je možno použít erythro- nebo threo-, D-, L- nebo DL-fenylserinu. Použije-li se DL-formy, pak se postupem podle předloženého vynálezu tvoří racemický fenylalanin. Produkt se pak rozdělí o sobě známými metodami [J. Prakt. Chem. 9, 104 (1959)].
Bližší podrobnosti postuipu podle vynálezu jsou obsaženy v následujících příkladech, které však slouží pro ilustraci postupu podle vynálezu, avšak rozsah vynálezu v žádném směru neomezují. ;
Přikladl .
Ke směsi 2 000 ml ledové kyseliny octové, 135 ml 96% kyseliny sírové a 20 m.1 vody se přidá 50 g 10% paládia na uhlí a směs se intenzívně míchá při atmosférickém tlaku pod atmosférou vodíku. К takto předhýdrogenované směsi se přidá 100 g (0,552 molu) monohydrátu DL-threo-3-fenylserinu a reakční směs se dále míchá při teplotě 20 CC. Když se spotřebuje teoretické množství vodíku (13,0 litru), katalyzátor se odstraní filtrací, dvakrát se promyje vždy 100 mililitry horké ledové kyseliny octové, načež se ke spojeným filtrátům přidá 308,3 g bezvodého octanu sodného, vyloučená sůl se odfiltruje, promyje se dvakrát vždy 100 mililitry horké ledové kyseliny octové a vrstva ledové kyseliny octové se odpaří ve vakuu při teplotě 30 až 40 °C. Získaný krystalický zbytek se rozpustí v 800 ml methanolu a hodnota pH se upraví na 4,5 přidáním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku, směs se ochladí a vyloučený produkt se odfiltruje. Získá se 68,6 g DL-3-fenylalaninu (75,2 % teorie).
Příklad 2
Do směsi 200 ml ledové kysoliny octové, 80 ml 96% kyseliny sírové a 200 ml vody se přidá 10 g 10% paládia na uhlí a směs se intenzívně míchá pod atmosférou vodíku při teplotě 5 až 60 °C po dobu 20 minut. Potom se přidá 100 g DL-fenylserinu a směs se hydrogenuje za podobných «podmínek 12 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se dvakrát 50 ml horké ledové kyseliny octo vé a směs se potom uvede к varu. Potom, se přidá 180,0 g bezvodého chloridu vápenatého po malých částech к horkému roztoku. Když je tento přídavek dokončen, roztekše za horka zfiltruje a zpracuje se stejným způsobem jako je popsán v příkladu 1. Získá se 75,5 g DL-fenylalaninu.
Výtěžek: 82,7 % teorie.
Příklad 3
2,20 g monohydrátu DL-fenylserinu se rozpustí ve 20 ml ledové kyseliny octové a poté se přidá 1,0 g paládia na uhlí. К reakční směsi se potom přikape 12,0 ml mravenčí kyseliny, jejíž čistota činí 98 %. Reakční směs se udržuje při teplotě 95 °C po dobu 4 hodin, zfiltruje se a filtrát se odpaří. Odparek se překrystaluje z acetonu. Získá se 2,07 g DL-N-formylalaninu.
Výtěžek: 86,7 % teorie.
Čistota: 98 %.
Teplota tání: 168 až 170 °C.
Příklad 4
2,1 g ethylesteru L-fenylserinu se rozpustí v 15 ml ledové kyseliny octové, přidá se 0,80 g paládia na uhlí a potom se přikape 20 ml hydrazinu. Směs se udržuje po dobu 6 hodin na teplotě 100 CC, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Produkt se čistí sloupcovou chromatografií. Výtěžek:
1,3 g ethylesteru L-fenylalanlnu (tj. 65,4 % teorie); čistota produktu 95 %. Optická rotace sirupovitého produktu: [a]D 20 = —7,2° (c = 25; 0,15N chlorovodíková kyselina].
Místo hydrazin-hydrátu lze podobným způsobem použít cyklohexenu nebo cyklohexadienu.
Příklad 5
5,0 g N-acetylfenylserlnu se rozpustí v 60 ml ledové kyseliny octové а к tomuto roztoku se přidá 2,0 g paládia na uhlí a 30 ml mravenčí kyseliny 98% čistoty a reakční směs se udržuje při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin. Směs se zfiltruje, filtrát se odpaří a odparek se překrystaluje ze směsi ethanolu a vody. Získá se 4,44 g DL-N-acetylfenylalaninu.
Výtěžek: 92,0 % teorie.
Čistota produktu: 96,0 %.
Teplota tání: 142 až 143 °C.
Příklad 6
8,0 g L-N-formylfenylserinu se rozpustí v 80 ml l&dové kyseliny octové, přidá se
1,5 g paládia na uhlí a 35 ml mravenčí kyseliny o čistotě 98 %. Reakční směs se udržuje na teplotě 100 °C po dobu 4,5 hodiny a potom se zpracuje postupem popsaným v příkladu 5. Produkt se nechá vykrystalovat z mravenčí kyseliny. Získá se 5,59 g L-N-formylfenylalaninu.
Výtěžek: 96 % teorie.
Čistota produktu: 95 %.
Teplota tání: 169 až 170 °C.
[a] o20 = +73° (c = 1, ethanol).
Příklad 7 g 10% paládia na uhlí, jakožto katalyzátoru se smísí se 100 ml vody a potom se přidá 200,0 g monohydrátu fenylserlnu v 1400 ml 85% mravenčí kyseliny pod atmosférou dusíku. Směs se vaří ipo dobu 4 hodin, za horka se zfiltruje a katalyzátor se promyje horkou mravenčí kyselinou a filtrát se odpaří. К získané bílé krystalické látce se přidá 300 ml 20% chlorovodíkové kyseliny a směs se zahřívá к varu pod zpětným chladičem po doibu 1 hodiny, poté se ochladí, míchá se při teplotě 0 až 5 °C po· dobu 2 hodin a vyloučená krystalická látka se odfiltruje, promyje se malým množstvím 20% chlorovodíkové kyseliny a vysuší se.
Výtěžek: 92,9 % teorie.
Shora uvedeným postupem se získá 187,4 gramu hydrochloridu DL-3-fenylalaninu.
Teplota tání: 239 až 240°C.
Příklad 8 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru se zahřívá ve směsi 540 ml ledové kyseliny octové a 90 ml 85% mravenčí kyseliny po dobu 20 minut, načež se přidá roztok 200 g monohydrátu fenylserinu v 540 ml 85% mravenčí kyseliny a přikape se 360 ml ledové kyseliny octové, na teplotu 106 až 107 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom vaří další 2,5 hodiny a získaná reakční směs se zpracuje shora uvedeným postupem.
Výtěžek: 95,4 % teorie.
Postupem se získá 192,3 g DL-3-fenylalanln-hydrochloridu.
Příklad 9 ml ledové kyseliny octové se smísí s 6 ml mravenčí kyseliny a získaná směs se suspenduje ve směsi 2,3 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru, načež se směs zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem (105 až 110 QC). Při této teplotě se přikape roztok 22,6 g amonné soli N-formylfenylserinu ve 100 ml ledové kyseliny octové a 16 ml mravenčí kyseliny během 1 hodiny a směs se zahřívá к varu po dobu 1 hodiny. Katalyzátor se ještě za hor254334 ka odfiltruje, směs se promyje malým množstvím ledové kyseliny octové, filtrát se odpaří na vodní lázni ve vakuu na zbytek o hmotnosti 30 až 32 g. К získanému sirupu se přidá 30! ml 20% chlorovodíkové kyseliny, roztok se vaří 1 hodinu a poté se odpaří na vodní lázni ve vakuu. Zbytek (28 až 32 g] se přenese do 200 ml 90% methanolu a hodnota pH se upraví na 6 až 7 pomocí koncentrovaného amoniaku. Roztok se potom nechá stát pres noc v chladničce, vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se melhanolem a vysuší se až. do konstantní hmotnosti. Získá se 15.5 g DL-3-fenylalaninu (84,6 % teorie).
Čistota produktu: 90 %.
Odfiltrovaný katalyzátor je možno použít pro příští reakci bez jakékoli další úpravy pro postupy podle všech příkladů.
Příklad 10
1,5 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru se suspenduje v 5 ml vody a poté se přidá roztok 9,80 g methylesteru L-fenylserinu a 3,5 g mravenčanu amonného v 75 ml 85% mravenčí kyseliny. Roztok se vaří po dobu 3 hodin a poté se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 17,4 g sirupovitého zbytku, který se poté nechá stát po dobu 40 hodin při teplotě místnosti ve 200 mililitrech methanolického chlorovodíku. Směs se odpaří a zbytek se trituruje s etherem. Získaná krystalická látka se odfiltruje a vysuší se. Získá se 8,62 g (80,1 % teorie) hydrochloridu methylesteru L-fenylalaninu.
Teplota tání: 158 až 160 rC.
[a]D 25 = +32,2° (c = 2, ethanol).
Příklad 11
-V 1 500 ml vody se rozpustí 80,0 g (2,0 molu) hydroxidu sodného a 75,0· g (1,0 molu) glycinu při teplotě 15 CC. Poté se přidá 212,0 g (2,0 molu) benzaldehydu a 10,0 g triethylbenzylamoniumhydroxidu ve 200 ml benzenu, směs se míchá 2 hodiny při teplotě 50 °C, ochladí se, potom se к ní přidá 150 ml ledové kyseliny octové a 2 vrstvy se oddělí. Z benzenové vrstvy se získá nazpět 105,0 g benzaldehydu. Vodná vrstva se odpaří ve vakuu až к dosažení zbytku o hmotnosti 590,0 g. К tomuto zbytku se přidá 1000,0 ml 100% mravenčí kyseliny a získaný homogenní roztok se přidá к 20,0 g 10% paládia na uhlí, které je suspendováno v 1000 mi ledové kyseliny octové. Směs se vaří 3 hodiny, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu, ke 'zbytku se přidá 300 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny, směs se vaří 1 hodinu, potom se ochladí a míchá se 2 hodiny při teplotě 0 až 5 °C. Vyloučený DL-3-fenylalanin-hydrochlorid se odfiltruje, promyje se malým množstvím zředěné chlorovodíkové kyseliny (1:1) a vysuší se. Získá se 160,6 g hydrochloridu fenylalaninu (79,7 % teorie), který je obsažen ve 244,8 g surového produktu. Dále se získá 84,2 g chloridu sodného. Získaný produkt se míchá v 1000 ml absolutního methanolu při teplotě místnosti (25 CC) a nerozpustný chlorid sodný se odstraní filtrací, filtrát se upraví na pH 6,5 koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a směs se potom nechá stát pres noc při teplotě 0 až 5 °C. Vyloučené krystaly se odfiltrují, promyjí se malým množstvím 80% methanolu a vysuší se. Získá se 122,1 g (74 proč, teorie) DL-3-fenylalaninu.
Příklad 12
1,5 g 10% paládia na uhlí jako katalyzátoru se převrství 5 ml vody a potom se přidá roztok 10,4 g N-acetyl-threo-L-3-fenyň šeřinu a 3,5 g mravenčanu amonného v 70 mililitrech mravenčí kyseliny. Směs se vaří 3 hodiny, katalyzátor se odfiltruje a promyje se 5 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a potom se ochladí. Vyloučený N-acetyl-3-fenyl-L-alanin se odfiltruje a promyje se vodou. Získá se 8,1 g (78 % teorie) reakčního produktu.
Teplota tání: 169 až 171C.
[ajc = +44,8° (c = 2, ethanol).
Příklad 13
14,3 gramu N-benzoyl-threo-L-fenylserinu ([aln --- —60,8° (c - 2, ethanol)}, 3,5 g mravenčenu amonného, 35 ml ledové kyseliny octové a 32 ml 85% mravenčí kyseliny se přidá к roztoku 3 g 10% paládia na uhlí v 10 ml ledové kyseliny octové a směs se vaří 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, směs se odpaří, odparek se rozpustí ve směsi 200 mililitrů methanolu a 800 ml vody za horka, přidá se směs 10 ml methanolu a 10 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a vyloučený N-benzoyl-L-fenylalanin se odfiltruje.
Výtěžek: 5.5 g (41 % teorie).
Teplota tání: 134 až 136 CC.
[a]□ = —15,8° (c = 2, ethanol).
[a]D = 17,5° (c = 4, 0,25M roztoku hydroxidu draselného).
Příklad 14 g 5% paládia na aktivním uhlí jako katalyzátoru se smísí s 10 ml vody, potom se prdá 20,0 g monohydrátu fenylserinu rozpuštěného ve 140 ml 85% mravenčí kyseliny pod atmosférou dusíku. Reakční směs se vaří po dobu 5 hodin za míchání, poté se za horka zfiltruje, katalyzátor -se promyje mravenčí kyselinou a filtrát se odpaří. Ke zbytku se přidá 30 ml 20% chlorovodí254334 kové kyseliny, směs se vaří po dobu 1 hodiny, potom se ochladí na 0 až 5 °C a míchá se 2 hodiny. Vyloučené krystaly se odfiltrují a potom se vysuší.
Získá se 18,2 g hydrochloridu D,L-fenyialaninu.
Výtěžek: 90,3 % teorie.
Příklad 15
0,5 g paládiové černi jako katalyzátoru se smísí s 10 ml vody a potom se přidá roztok 20,9 g N-formylfenylserinu ve 140 ml 85% mravenčí kyseliny pod atmosférou dusíku. Směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem za neustálého míchání. Katalyzátor se odfiltruje zpod atmosférou dusíku, promyje se mravenčí kyselinou a filtrát se odpaří. Zbytek se zpracuje stejným způsobem, jako je popsán v předchozím příkladu.
Získá se 18,5 g hydrochloridu DL-fenylalaninu.
Výtěžek: 91,8 % teorie.
Příprava výchozích látek:
P ř í к I a d I
Příprava DL-threo-3-fenylserinu
12,0 g (0,30 molu) hydroxidu sodného se rozpustí v 50 ml vody a potom se přidá 10,0 g (0,13 molu) glycinu. К reakční směsi se přidá 25 ml benzenu a 1,2 g (0,005 molu) triethylbenzylamoniumchloridu a směs se zahřívá na teplotu 50 °C. Potom se přidá
28,35 g (0,26 molu) benzaldehydu a směs se udržuje při teplotě 50 °C po dobu 2 hodin, poté se ochladí, okyselí se, zfiltruje se a zbytek se promyje vodným ethanolem. Po vysušení ve vakuu při teplotě 100 CC se získá 21,60 g DL-threo-3-fenylserinu. Po vysušení produktu na vzduchu při teplotě 80 °C se získá 23,8 g monohydrátu DL-threo-3-fenylserinu.
P ř í к 1 a d I I
Acetylace DL-tlireo-3-fenylserinu
10,8 g fenylserinu se rozpustí v 11,2 g hydroxidu sodného a 80 ml vody. Při teplotě 0 CC se přidá 16,8 .g (0,18 molu) acetanhydridu. Po přidání se směs míchá 1 hodinu pri teplotě 0°C a potom 1 hodinu při teplotě místnosti, načež se přidá při teplotě 0 °C 22,8 ml 36% chlorovodíkové kyseliny. Vyloučený produkt se odfiltruje a pro myje se malým množstvím vody. Získá se
11,2 g DL-threo-N-acetyl-3-fenylserinu.
Teplota tání: 150 až 152 °C.
PříkladlII
Formylace DL-threo-3-fenylserinu
9,0 g (Ο,Ο'δ molu) DL-threo-3-fenylserinu a 8 ml formamidu se míchá 2 hodiny při teplotě 100 °C. Reakční směs se ochladí a produkt se vyloučí přidáním 22 .ml acetonu. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje se acetonem. Získá se 9,5 g (83,7 % teorie) amonné soli DL-threo-2-for,mylamido-3-fenylserinu.
Teplota tání: 169 až 170 °C.
Analytická metoda ke stanovení fenylserinu, fenylalaninu a jejich derivátů
Zařízení: Vysokotlaký kapalinový chromatograf typu Hewlett-Packard 10843
Kolona: Hewlett-Packard RP-8 (5u, 200 x x 4,6 mm)
Eluční činidlo:
A: 0,004M roztok kyseliny fosforečné: 0,016M roztoku dihydrogenfosforečnanu draselného, 20 % me thanolu
B: methanol
Rychlost průtoku: 1 ml/min
Nastřikovaný objem: 10,0 μΐ
Detekce: UV 215 nm
Kvantitativní stanovení: 1 mg/ml (methanol-voda) standardu
Retenční čas: min
1. Eluční činidlo: % В 0,0 fenylserin: 3,70 fenylalanin: 5,0
2. Eluční činidlo: % В 20,0
N-formylfenylserin: 4,0
N-formylfenylalanin: 6,0 N-acetylfenylserin: 4,40 N-acetylfenylalanin: 7,60 methylester fenylserinu: 3,70 methylester fenylalaninu: 4,80
PŘEDMĚT vynalezu
Claims (9)
1. Způsob výroby derivátů fenylalaninu obecného vzorce I
C H C. H~~ ( O OR ls
R (0 protického rozpouštědla, jako alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku, kariboxylové kyseliny s přímým řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku, vody nebo jejich směsi, výhodně v ledové kyselině octové.
2. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že se na 3-fenylserin působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru a protického rozpouštědla a 1 až 5 dílů molárních minerální kyseliny, vztaženo na 1 díl molární 3-fenylserinu.
3. Způsob podle bodu 1 vyznačující se tím, že so jako katalyzátoru používá kovového paládia, výhodně ve formě 10% paládia na uhlí, v množství 10 až 50 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost výchozí látky.
4. Způsob podle bodů 1 a 2 vyznačující se tím, že se zavádí plynný vodík při atmosférickém tlaku a při teplotě 20 až 120 °C v přítomnosti 1 až 5 dílů molárních minerální kyseliny, vztaženo na 1 díl molární derivátu fenylserinu, a v .přítomnosti protického rozpouštědla.
5. Způsob podle bodů 1 až 3 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti působí 2 až 20 díly molárními mravenčí kyseliny, vztaženo na 1 díl molární fenylserinu, v přítomnosti 40* % hmotnostních 10% paládia na uhlí, vztaženo na hmotnost fenylserinu, načež se produkt popřípadě esterifikuje.
6. Způsob podle bodů 1, 2 a 5 к výrobě N-formylfenylalaninu obecného vzorce III ve kterém
R znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R5 znamená atom vodíku nebo skupinu —CO—R4, kde
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich solí, vyznačující se tím, že se na 'derivát fenylsermu obecného vzorce II сно ve kterém
R má shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se na fenylserin vzorce IV ve kterém
R a R5 mají shora uvedený význam, nebo na jeho sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou působí vodíkem v přítomnosti katalyzátoru a popřípadě v přítomnosti protického rozpouštědla, načež se získaný produkt popřípadě převede na sůl působením organické nebo anorganické kyseliny.
7. Způsob -podle bodu 1 vyznačující se tím, že se na fenylserin nebo na jeho sůl působí alespoň 3 díly molárními mravenčí kyseliny, vztaženo na 1 díl molární fenylserinu, v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru a po odstranění katalyzátoru se na získaný N-formylfenyllanin působí vodou a minerální kyselinou za vzniku soli fenylalaninu s minerální kyselinou.
8. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že se jako dvoufázového rozpouštědlového systému používá vody nebo směsi vody a alkanolu s 1 až 4 atomy uhlíku jako jedné vrstvy a aromatického uhlovodíku, výhodně benzenu nebo toluenu jako druhé vrstvy.
9. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že se používá 0,01 až 1,0 molekvivalentu kvartérní amoniové soli, vztaženo na glycin, jako katalyzátoru fázového přenosu, při teplotě 15 až 100 °C, výhodně při 25 až 40 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU834195A HU190864B (en) | 1983-12-08 | 1983-12-08 | Process for production of phenil-alanin derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS254334B2 true CS254334B2 (en) | 1988-01-15 |
Family
ID=10967290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS849805A CS254334B2 (en) | 1983-12-08 | 1984-12-14 | Method of phenylalanine derivatives production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0164389B1 (cs) |
| JP (1) | JPS61500615A (cs) |
| AT (1) | ATE26258T1 (cs) |
| AU (1) | AU570090B2 (cs) |
| CA (1) | CA1231719A (cs) |
| CS (1) | CS254334B2 (cs) |
| DD (1) | DD228243A5 (cs) |
| DE (1) | DE3462884D1 (cs) |
| ES (1) | ES8608477A1 (cs) |
| FI (1) | FI852951A0 (cs) |
| HU (1) | HU190864B (cs) |
| IT (1) | IT1206712B (cs) |
| PL (1) | PL143737B1 (cs) |
| PT (1) | PT79724A (cs) |
| WO (1) | WO1985002609A1 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985003933A1 (en) * | 1984-03-05 | 1985-09-12 | Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated | Process for preparing n-acylphenylalanines |
| NZ217813A (en) * | 1985-10-21 | 1991-01-29 | Grace W R & Co | Dipeptides and process for their preparation using an enzyme coupling agent |
| US4873359A (en) * | 1985-10-21 | 1989-10-10 | W. R. Grace & Co. - Conn. | Process for preparing as partyl-phenylalanine dipeptides |
| US4810817A (en) * | 1985-10-21 | 1989-03-07 | W. R. Grace & Co. | Aspartyl-beta substituted phenylalanine dipeptides |
| US4730076A (en) * | 1985-12-18 | 1988-03-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester |
| CN1894202A (zh) * | 2003-12-19 | 2007-01-10 | 巴斯福股份公司 | 苯甲酰基取代的苯基丙氨酸酰胺 |
| EP3067430B1 (en) * | 2013-11-01 | 2020-08-12 | Glytech, Inc. | Method for producing d-form or l-form amino acid derivative having thiol group |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2277575A1 (fr) * | 1974-07-10 | 1976-02-06 | Synthelabo | Nouveaux derives de la dihydroxy-3,4 phenylalanine, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| DE2533256C3 (de) * | 1974-11-29 | 1978-04-20 | Walter Sarstedt Kunststoff-Spritzgusswerk, 5223 Nuembrecht | Blutentnahmevorrichtung |
| DE2741081A1 (de) * | 1977-09-13 | 1979-03-22 | Dynamit Nobel Ag | Verfahren zur vollstaendigen, selektiven n-acetylierung von aminosaeuren durch umsetzung mit keten in waessriger loesung |
| IT1087963B (it) * | 1977-10-17 | 1985-06-04 | Snam Progetti | Idrogenazione asimmetrica di olefine prochirali mediante complessi di metalli di transazione immobilizzati in minerali argillosi. |
| DE3019069A1 (de) * | 1979-05-24 | 1980-12-04 | Lepetit Spa | Verfahren zur herstellung eines serinderivats |
-
1983
- 1983-12-08 HU HU834195A patent/HU190864B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-07 WO PCT/HU1984/000060 patent/WO1985002609A1/en active IP Right Grant
- 1984-12-07 AU AU37500/85A patent/AU570090B2/en not_active Ceased
- 1984-12-07 AT AT85900162T patent/ATE26258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-07 DE DE8585900162T patent/DE3462884D1/de not_active Expired
- 1984-12-07 JP JP60500047A patent/JPS61500615A/ja active Pending
- 1984-12-07 EP EP85900162A patent/EP0164389B1/en not_active Expired
- 1984-12-10 IT IT8423974A patent/IT1206712B/it active
- 1984-12-14 CS CS849805A patent/CS254334B2/cs unknown
- 1984-12-20 DD DD84271293A patent/DD228243A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 ES ES84538896A patent/ES8608477A1/es not_active Expired
- 1984-12-20 PT PT198479724A patent/PT79724A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-21 PL PL1984251145A patent/PL143737B1/pl unknown
- 1984-12-21 CA CA000470807A patent/CA1231719A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-07-30 FI FI852951A patent/FI852951A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI852951L (fi) | 1985-07-30 |
| ATE26258T1 (de) | 1987-04-15 |
| FI852951A0 (fi) | 1985-07-30 |
| PL251145A1 (en) | 1986-08-26 |
| AU570090B2 (en) | 1988-03-03 |
| WO1985002609A1 (en) | 1985-06-20 |
| IT1206712B (it) | 1989-04-27 |
| EP0164389A1 (en) | 1985-12-18 |
| CA1231719A (en) | 1988-01-19 |
| ES8608477A1 (es) | 1986-07-16 |
| JPS61500615A (ja) | 1986-04-03 |
| HUT37116A (en) | 1985-11-28 |
| DE3462884D1 (en) | 1987-05-07 |
| PT79724A (en) | 1985-01-01 |
| ES538896A0 (es) | 1986-07-16 |
| HU190864B (en) | 1986-11-28 |
| PL143737B1 (en) | 1988-03-31 |
| AU3750085A (en) | 1985-06-26 |
| DD228243A5 (de) | 1985-10-09 |
| EP0164389B1 (en) | 1987-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101609898B1 (ko) | Ｒ-베타-아미노 페닐부티르산 유도체의 제조 방법 | |
| CS254334B2 (en) | Method of phenylalanine derivatives production | |
| KR100520700B1 (ko) | Ｎ-[(ｓ)-1-카르복시부틸]-(ｓ)-알라닌 에스테르의 합성방법 및 페린도프릴 합성에서의 용도 | |
| KR100498869B1 (ko) | Ｎ-[(ｓ）-１-카르복시부틸]-（ｓ）-알라닌 에스테르 및페린도프릴의 합성에서의 용도 | |
| US4005088A (en) | Process for the chemical separation of racemic modifications of α-aminocarboxylic acid derivatives, and cinchonidine salt intermediates | |
| US6310242B1 (en) | Process for preparing D-alloisoleucine and intermediates for preparation | |
| AU617197B2 (en) | Process for the synthesis of optically active aminoacids | |
| EP0906906B1 (en) | Process for preparing optically active 2-piperazinecarboxylic acid derivatives | |
| KR100268545B1 (ko) | 벤조페논 유도체의 제조방법 | |
| EP0174358A1 (en) | Novel diastereomer salts of phenylalanine and n-acyl derivatives thereof and process for the separation of optically active phenylalanine and n-acyl derivatives thereof | |
| JPH09241227A (ja) | 新規光学分割剤 | |
| HU188807B (en) | Process for the production of hydrazinocarboxylic acid derivatives | |
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 | |
| JPS61172846A (ja) | （±）−２−クロロプロピオン酸の光学分割法 | |
| HU195660B (en) | Process for preparing sorbinyl | |
| HU177583B (en) | Process for resolving alkali salts and lactone of raceme cys-2-hydroxy-cyclopent-4-ene-1-yl-acetic acid with optically active alpha-phenyl-ethylamine | |
| JPH0623149B2 (ja) | 高純度ｎ−アセチル−ｄｌ−アミノ酸の製造方法 | |
| HU185632B (en) | New process for preparing gamma-glutamyl-taurine | |
| JPH11209365A (ja) | β，γ−不飽和カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| CH589063A5 (en) | 3,4-Dihydro-1(2H)-phthalazinones prepn - by hydrogenating and hydrolysing 2-acyl-3,4-unsaturated cpds. |