HU190864B - Process for production of phenil-alanin derivatives - Google Patents
Process for production of phenil-alanin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190864B HU190864B HU834195A HU419583A HU190864B HU 190864 B HU190864 B HU 190864B HU 834195 A HU834195 A HU 834195A HU 419583 A HU419583 A HU 419583A HU 190864 B HU190864 B HU 190864B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydrogen
- december
- acid
- water
- catalyst
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
A találmány értelmében úgy járnak el, hogy
a) glicint és benzaldehidet lúgos körülmények között fázistranszfer katalizátorként kvaterner ammóniumsó jelenlétében, valamint egyik fázisként egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerből, és másik fázisként egy vízzel elegyedő oldószerből és/vagy vízből álló kétfázisú folyadékelegyben reagáltatnak, és adott esetben acileznek, és/vagy
b) a (II) általános képletű fenil-szerin-származékot, illetve szervetlen vagy szerves savval képezett sóját redukáló katalizátorként palládium jelenlétében hidrogénnel reagáltatják - előnyösen hidrogéngáz bevezetésével, protikus oldószer és a fenilszerin-származékra számított 1-5 mól ásványi sav jelenlétében -, vagy a katalizátor felületén a reakcióelegyben hidrogént leadó anyaggal reagáltatják, és a vegyületet adott esetben N-acilezik és/ vagy szervetlen vagy szerves savval sóvá alakítják. A (II) általános képletű vegyület szubsztituenseinek jelentése a következő:
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2ésR3 azonos vagy különböző lehet, jelentésük hidrogénatom vagy -CO-R4-csoport,
R4 jelentése a hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy fenilcsoport.
190.864
A találmányunk tárgya nagyipari eljárás az (V) általános képletű 3-fenil-alanin-származékok előállítására. Az általános képletekben szereplő többjelentésű szubsztituensek:
R jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport,
R2és R’ lehet azonos vagy különböző, jelentésük hidrogénatom vagy -CO-R4-csoport,
R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy fenilcsoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy -CO-R4 képletű csoport, melyben R4 jelentése a fenti,
R1’ jelentése hidrogénatom vagy -OR'-csoport.
A fenil-alanin ismert esszenciális aminosav. Jelentősége újabban megnőtt, mert az „aspartam’’ néven ismertté vált édesítőszer (metil-L-aspartil-L-fenil-alaninát) előállításának egyik alapanyaga. Az L-fenil-alanint iparilag fermentációval állítják elő. Ez meglehetősen drága, mivel a fermentáció végén nagy mennyiségű szervetlen ion mellől, nagy térfogatú vízből kell kinyerni a terméket, amelynek tisztítása is körülményes (85 959. sz. európai szabadalmi bejelentés).
Fenil-alanin előállítására az ún. klasszikus aminosav szintézisek is ismertek: a Strecker-szintézis a drága és bomlékony fenil-acetaldehidből (Bull. Chem, Sec, Jap. 46. [1978.] 1865-66. oldal), illetve az Erlenmayer-féle azlakton szintézis N-acil-glicinbőI közepes összesített hozammal, sok lépésben (J. Org. Chem. 37. No. 18. [1972.] 2616. oldal).
Találmányunk értelmében úgy járunk el, hogy
a) glicint és benzaldehidet lúgos körülmények között fázistranszfer katalizátorként kvaterner ammóniumsó jelenlétében, valamint egyik fázisként egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerből, és másik fázisként egy vízzel elegyedő oldószerből és/vagy vízből álló kétfázisú folyadékelegyben reagáltatunk és adott esetben acilezünk, és/vagy
b) a (II) általános képletű fenil-szerin-származékot, illetve szervetlen vagy szerves savval képezett sóját redukáló katalizátorként palládium jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk - előnyösen hidrogéngáz bevezetésével protikus oldószer és a fenil-szerin-származékra számított 1-5 mól ásványi sav jelenlétében -, vagy a katalizátor felületén a reakcióelegyben hidrogént leadó anyaggal reagáltatjuk, és a vegyűletet adott esetben N-acilezzük, és/vagy szervetlen vagy szerves savval sóvá alakítjuk.
Ha a (II) általános képletű fenil-szerin-származék hidrogénezéséhez gáz alakú hidrogént használunk, a reakciót előnyösen protikus oldószerben 1—4 szénatomos alkohol, víz vagy 1-4 szénatomos, nem elágazó láncú karbonsav jelenlétében játszatjuk le. Alkalmazhatjuk ezen oldószerek elegyét is. Eljárásunk egyik igen előnyös megvalósítási módjánál jégecetet alkalmazunk oldószerként. A hidrogénezést 1-10 atmoszféra - célszerűen 3-5 atmoszféra - nyomáson végezhetjük el, a fenil-szerin-származékra számított 1-5 mól ásványi sav jelenlétében. Az előnyös hőmérséklet 20-120 °C között van, célszerűen 40-70 °C. Ásványi savként előnyösen alkalmaz2 hatunk kénsavat vagy sósavat. Előnyösen alkalmazhatunk a kiindulási anyag súlyára számított 10-50 t% mennyiségű 10%-os palládium-szén katalizátort.
Eljárásunk egy másik előnyös megvalósítási módja szerint a reakcióhoz szükséges hidrogént in situ képezzük olyan anyagból, amely a katalizátor felületén a reakcióelegyben - a reakció körülményei között - hidrogént ad le. Ilyen anyagként előnyösen alkalmazhatunk hidrazint, hangyasavat, ciklohexént, ciklohexadiént.
A reakcióhoz a fent felsorolt protikus oldószerek közül különösen a karbonsavak előnyösek.
Ha a célvegyületben a karboxilcsoport, illetve az amino-csoport hidrogéntől eltérő szubsztituenst tartalmaz, találmányunk értelmében kiindulási anyagként a megfelelő N-szubsztituált (II) általános képletű vegyületből indulhatunk ki. Ez különösen áll arra, ha észtereket állítunk elő; ebben az esetben a fenil-szerin-észterből kiindulva kapjuk hidrogénezéssel a megfelelő fenilalanin-észtert.
Abban az esetben, ha az N-acil-származékokat állítjuk elő, az acilezést megvalósíthatjuk mind a hidrogénezés előtt, mind a hidrogénezés után. Az acilezést önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el, például karbonsavanhidriddel (J. Bioi. Chem. 98 [1932] 295. oldal).
Abban az esetben, ha a formil-származékot állítjuk elő, találmányunk értelmében a reakció előnyösen valósítható meg hidrogénező és egyben acilező anyagként hangyasav alkalmazásával. így az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) képletű N-formil-fenilalanin előállítására különösen célszerű hidrogén-leadó anyagként a hangyasav alkalmazása. Ebben az esetben ugyanis a (IV) képletű fenil-szerinből kiindulva a hangyasavas reagáltatással nem csupán a hidrogénezést, hanem az amino-csoport formilezését is egyetlen lépésben megvalósíthatjuk. Ezen reakció megvalósításához célszerűen a kiindulási anyag súlyára számított 5-40, előnyösen 20 tömeg%, 10%-os palládium-szén katalizátort alkalmazhatunk. A reakciót a fenil-szerinre számított 220 mól hangyasavval valósíthatjuk meg, előnyösen jégecet jelenlétében. Oldószerként hangyasavat is alkalmazhatunk víz jelenlétében vagy anélkül.
Eljárásunkkal nagyipari körülmények között igen gazdaságosan, jó minőségben tudjuk előállítani a fenilalanint és származékait. Ez lehetőséget ad arra, hogy a nagyiparilag előállított és gazdaságosan hozzáférhető glicinből kiindulva valósítsunk meg ipari szintézist.
A találmányunk első lépése szerint előállított (II) általános képletű fenti-szerin-származékok ismert anyagok, amelyek glicinből előállíthatok.
Találmányunk értelmében úgy járunk el, hogy glicint és benzaldehidet lúgos körülmények között reagáltatunk egy kétfázisú oldószer-rendszerben. A két fázisból egyik egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerből áll. A másik fázist egy vízzel elegyedő szerves oldószer és/ vagy víz alkotja. A reakciót fázistranszfer katalizátor jelenlétében játszatjuk le.
Fázistranszfer katalizátorként előnyösen a glicinre számított 0,01-1,0 mólekvivalens kvaterner ammóniumsót alkalmazhatunk. A reakciót 15-100 °C-on, elő-23
190.864 nyösen 25-50 °C-on valósíthatjuk meg. Az így előállított fenilszerin-alkálisót a reakcióelegyből való izolálás nélkül vihetjük további (pl. dehidroxilezési) reakcióba. Vízzel nem elegyedő szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk valamely aromás szénhidrogént, előnyösen benzolt vagy toluolt. Vízzel elegyedő szerves oldószerként előnyösen alkalmazhatunk 1-4 szénatomos alkoholt vagy acetont.
A találmányunk szerint előállított fenil-alanin optikailag aktív formájában vagy racém formában jelenhet meg. Kiindulási anyagként erithro vagy threo D-, Lvagy DL-fenilszerint alkalmazhatunk. Ha a DL-formából indulunk ki, a racém fenil-alanint kapjuk eljárásunkkal. Ebben az esetben a terméket ismert módon reszolválhatjuk (J. Prakt. Chem. 9. [1959] 104. oldal).
Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük. A példákban szereplő %-ok tömeg%-ot jelentenek.
1. példa
2000 ml jégecet, 135 ml 96%-os kénsav és 20 ml víz elegyéhez (beadunk) 50 g 10 t%-os palládium csontszenes katalizátort adunk, és légköri nyomáson hidrogén atmoszférában intenzíven kevertetjük. Az így előhidrált elegyhez 100 g (0,552 mól) DL-treo-3-fenil-szerin monohidrátot adunk, és a reakcióelegyet tovább kevertetjük 20 °C-on. Az elméleti mennyiségű (13,01) hidrogén fogyása után a katalizátort kiszűrjük, 2x100 ml forró jégecettel mossuk, majd az egyesített szűrletekhez 308,3 g vízmentes nátrium-acetátot adunk, a kivált sót szűrjük, 2x100 ml forró jégecettel mossuk, és a jégecetes fázist vákuumban 30-40 °C-on bepároljuk. A kapott kristályos maradékot 800 ml metanolban oldjuk, és tömény vizes ammónia-oldattal pH 4,5-re állítjuk, hűtjük, a kivált terméket szűrjük.
Kitermelés: 75,2%. A termék 68,6 g DL-3-fenil-alanin.
Op. :273-275 °C.
2. példa
200 ml jégecet, 80 ml 96 t%-os kénsav és 20 ml víz elegyébe 10 g 10 t%-os palládium-szenet adunk, és 5 atmoszféra nyomású hidrogén-atmoszférában 50-60 ’Con intenzíven kevertetjük 20 percet. Ezután 100 g DL3-fenil-szerint adunk hozzá, és hasonló körülmények között 12 órát hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, kétszer 50 ml forró jégecettel mossuk, majd felforraljuk az elegyet. Intenzív keverés mellett a forró oldathoz kis részletekben 180,0 g vízmentes kalcium-kloridot adunk. A teljes mennyiség beadása után az oldatot forrón szűrjük, majd az 1. példa szerint feldolgozzuk.
A termék 75,5 g DL-fenil-alanin. Kitermelés: 82,7%.
Op. :274-276 °C.
3. példa
2,20 g DL-feníl-szerint monohidrátot oldunk 20 ml jégecetben, majd 1,0 g palládium-szenet adunk hozzá. Ezután becsepegtetünk 12,0 ml 98% tisztaságú hangyasavat. t órán át 95 °C-on tartjuk, szűrjük, a szüredéket bepároljuk, a maradékot acetonból átkristályosítjuk.
A termék 2,07 g DL-N-formil-alanin. Kitermelés: 86,7%.
Tisztaság: 98%. Op.: 168-170 °C.
4. példa
2,1 g L-fenil-szerin-etilésztert feloldunk 15 ml jégecetben, 0,80 g palládium-szenet adunk hozzá, majd becsepegtetünk 20 ml hidrazin-hidrátct. 6 órán át 100 ’Con tartjuk. Szűrjük, vákuumban bepároljuk. Oszlopkromatográfiásan tisztítjuk.
A termék 1,3 g L-fenil-alanin-etil-észter. Kitermelés: 65,4%.
Tisztaság: 95%. A szirupszerű anyag forgatása (a~ = -7,2*(c = 25;0,15nHCl)
5. példa
5,0 g DL-N-acetil-fenil-szerint oldunk 60 ml jégecetben, hozzáadunk 2,0 g palládium-szenet és 30 ml 98%os tisztaságú hangyasavat, és 3 órán át 80 °C-on tartjuk a reakcióelegyet. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, a maradékot etanol-víz elegyből átkristályosítjuk.
A termék 4,44 g DL-N-acetil-fenil-alanin. Kitermelés: 92,0%.
A termék tisztasága: 96,0%. Op.: 142-143 °C.
6. példa
6,0 gL-N-formil-fenil-szerint oldunk 80 ml jégecetben, hozzáadunk 1,5 g palládium-szenet és 35 ml 98%-os tisztaságú hangyasavat. 4,5 órán át 100 °C-on tartjuk, majd az 5. példa szerint feldolgozzuk. Hangyasavból kristályosítjuk.
A termék 5,59 g L-N-formil-fenil-alanin. Kitermelés:
96%.
A termék tisztasága: 95%. Op.:
169-170'C. (a)6° = + 73°(c = 1, etanol).
7. példa g IC t%-os palládium/szén katalizátort elkeverünk
100 ml \ ízzel, majd nitrogén-atmoszférában 200,0 g DL-fenilszerin-monohidrátot adunk be 1400 ml 85%-os hangyasavban. Az elegyet 4 órát forraljuk, forrón szűrjük, a karalizátort forró hangyasavval mossuk, a szűrletet bepá óljuk. A kapott fehér kristályos anyaghoz 300 ml 20 t%—os sósavat adunk, majd 1 órát refluxoltatjuk, hűtjük, 0-5 °C-on 2 órát kevertetjük, a kivált kristályos anyagot szűrjük, kevés 20 t%-os sósavval mossuk, szárítjuk.
Kitermelés: 92,9%. A termék 187,4 g DL-3-fenilalanin-hidroklorid.
Op.: 2/9-240 °C.
8. példa g 10 t%-os palládium/szén katalizátort 540 ml jégecet és 90 ml 85%-os hangyasav elegyben forraljuk 20 percet, majd ezen a hőmérsékleten (106-107 °C) becsepegtetjük 200 g DL-fenilszerin-monohidrát 540 ml 85 t%-os hangyasav és 360 ml jégecet elegyével készült 3
190.864 oldatát 2 óra alatt. További 2,5 órát forraljuk, majd a fentiek szerint feldolgozzuk az elegyet.
Kitermelés: 95,4%. A termék 192,3 g DL-3-fenilalanin-hidroklorid.
Op.: 239-240°C.
9. példa ml jégecet és 6 ml hangyasav elegyében felszuszpendálunk 2,3 g 10% palládium/szén katalizátort, majd keverés közben forráshőmérsékletre melegítjük (105110 °C). 1 óra alatt ezen a hőfokon becsepegtetjük 22,6 g DL-N-formil-fenil-szerin-ammóniumsó 100 ml jégecet és 16 ml hangyasavval készült oldatát, majd további 1 órát forraljuk. Forrón kiszűrjük a katalizátort, kevés forró jégecettel mossuk, majd a szűrletet vákuumban vízfürdőről bepároljuk 30-32 g-ra. A kapott sziruphoz 30 ml 20 t%-os sósavat adunk, 1 órát forraljuk, majd vízfürdőről vákuumban bepároljuk. A maradékot (28-32 g) 200 ml 90 t%-os metanolban felvesszük, c. c. vizes ammóniával a pH-t 6-7-re állítjuk, egy éjszakát hűtőben állni hagyjuk, a kivált terméket szűrjük, metanollal mossuk, súlyállandóságig szárítjuk.
A termék 15,5 g DL-3-fenil-alanin.
Tisztaság: 90%.
Kitermelés: 84,6%. Op.: 270-273 °C.
A kiszűrt katalizátor valamennyi példa szerint minden további kezelés nélkül felhasználható a következő reakcióban.
10. példa
1,5 g 10 t%-os palládium/szén katalizátort 5 ml vízben szuszpendálunk, és hozzáadjuk 9,80 g L-fenil-szerin-metil-észternek és 3,5 g ammónium-formíátnak 75 ml 85 t%-os hangyasavban készült oldatát. 3 órát forraljuk, szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A 17,4 g szirupos maradékot 200 ml sósavas metanolban 48 órát szobahőfokon állni hagyjuk. Bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, a kapott kristályos anyagot szűrjük, szárítjuk.
A termék 8,62 g (80,1%) L-fenil-alanin-metil-észterhidroklorid. Op.: 158-160°C.
(α)β5 = -I- 32,2 0 (c = 2, etanol).
11. példa
1500 ml vízben 80,0 g (2,0mól) nátrium-hidroxidot és 75,0 g (1,0 mól) glicint oldunk 15 °C-on. 200,0 ml benzolban 212,0 g (2,0 mól) benzaldehidet, majd 10,0 g trietil-benzilammónium-hidroxidot adunk hozzá, 50 °C-on kevertetjük 2 órát, hűtjük, 150 ml jégecetet adunk hozzá, és a két fázist elválasztjuk. (A benzolos fázisból 105,0 g benzaldehidet kapunk vissza.) A vizes fázist vákuumban 590,0 g-ra bepároljuk. A maradékhoz 1000,0 ml 100%-os hangyasavat adunk, a kapott homogén oldatot 1000,0 ml jégecetben felszuszpendált 20,0 g 10 t%-os palládium/szénhez adjuk. 3 órát forraljuk, a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 300 ml tömény sósavat adunk, 1 órát forraljuk, hűtjük, 2 órát 0-5 °C-on kevertetjük. A kivált DL-3-fenilalanin-hidrokloridot szűrjük, kevés 1:1 sósavval mossuk, szárítjuk. Kapott anyag: 244,8 g, ami 4
160,6 g fenil-alanin sósavsót (79,7%), és 84,2 gnáíriumkloridot tartalmaz. A kapott anyagot 1000 ml abszolút metanolban 25 °C-on, szobahőmérsékleten elkeverjük, a nem oldódó nátrium-kloridot kiszűrjük, a szűrletet tömény vizes ammóniával pH 6,5-re állítjuk, és egy éjszakán át 0-5 °C-on tartjuk. A kivált kristályokat szűrjük, kevés 80%-os metanollal mossuk, megszárítjuk.
Atermék 122,1 g(74,0%) DL-3-fenil-alanín.
Op.: 273-275 °C.
12. példa
1,5 g 10 t% palládium/szén-katalizátort 5 ml vízzel fedünk, és beadjuk 10,4 g N-acetil-treo-L-3-fenil-szerin és 3,5 gammónium-fcrmiát70 ml hangyasavban készült oldatát. 3 órát forraljuk, a katalizátort kiszűrjük, 5 ml jégecettel mossuk, bepároljuk. A maradékot 10 ml víz és 3 ml cc. sósav elegyében forrón oldjuk, hűtjük, a kivált N-acetil-3-fenil-L-alanint szűrjük, vízzel mossuk.
Kitermelés: 8,1 g, 78%. Op.: 169-171 °C.
(a)D = + 44,8 (c — 2, etanol).
13. példa
14,3 g N-benzoil-treo-L-fenilszerin [(a)D = -60,8 °, c = 2, etanol), 3,5 g arnmóniumformiát, 35 ml jégecet és 32 ml 85%-os hangyasav oldatát 3 g 10 t% palládium/ szén 10 ml jégecetben készült szuszpenziójához adjuk, 5 órát forraljuk. Kiszűrjük a katalizátort, bepároljuk, 200 ml metanol és 800 ml víz elegyében melegen feloldjuk, hozzáadjuk 10 ml metanol és 10 ml konc. sósav elegyét, a kivált N-benzcil-L-fenilalanint szűrjük.
Kitermelés: 5,5 g, 41%. Op.: 134-136 °C.
(a)D = -15,8 (c = 2, etanol).
(a)D = + 17,5 (c = 4, 0,25 m káliumhidroxid oldat).
14. példa
5,0 g5 t%—os palládium/szén katalizátort elkeverünk 10 ml vízzel, majd nitrogén atmoszférában 20,0 g fenilszerin-monohidrátot adunk be 140 ml 85%-os hangyasavban oldva. Az elegyet 5 órán át forraljuk és kevertetjük, forrón szűrjük, a katalizátort hangyasavval mossuk, a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 30 ml 20 t%—os sósavat adunk, 1 órán át forraljuk, lehűtjük. 0-5 °C-on 2 órán át kevertetjük, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, jól leszivatjuk, megszárítjuk.
A termék 18,2 g DL-fenilalanin-hidroklorid.
Kitermelés: 90,3%.
15. példa
0,5 g palládium-fekete katalizátort elkeverünk 10 ml vízben, majd nitrogénbevezetés mellett 20,9 gN-formilfenil-szerin 140 ml 85%-os hangyasavban készült oldatát adagoljuk be. Az elegyet 2 órán át visszafolyatással forraljuk és kevertetjük. A katalizátort nitrogén atmoszférában kiszűrjük, hangyasavval mossuk, a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot az előző példa szerint feldolgozzuk.
A termék 18,5 g DL-fenilalanin-hidroklorid.
Kitermelés: 91,8%.
190.864
Kiindulási anyagok előállítása
1. példa
DL-threo-3-fenil-szerin előállítása ml vízben feloldunk 12,0 g (0,30 mól) nátrium-hidroxidot, és hozzáadunk 10,0 g (0,13 mól) glicint. Areak:ióelegyhez 25 ml benzolt és 1,2 g (0,005 mól) trietilnenzilammónium-kloridot adunk, és 50 °C-ra melegítiiik. 28,35 g (0,26 mól) benzaldehidet adunk hozzá és 2 3rán át 50 °C-on tartjuk, majd lehűtjük és lesavazzuk, ;zűrjük, vizes etanollal mossuk. A terméket 100 °C-on /ákuumban szárítva 21,60 g DL-threo-3-fenil-szerint tápunk. A terméket 80 °C-on levegőn szárítva 23,8 g Z)L-threo-3-fenil-szerin-monohidrátot kapunk.
Op.: 189-192 °C.
2. példa
D,L-threo-3-fenil-szerin acetilezése
10,8 g fenil-szerint beoldunk 11,2 g nátrium-hidroxid is 80 ml víz elegyébe. 0°C-on beadagolunk 16,8 ml (0,18 4) ecetsavanhidridet. A beadagolás után 1 órán át I °C-on, majd 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetük, majd 0 °C-on 22,8 ml 36 s%-os sósavat adunk hozá. A kivált anyagot szűrjük, kevés vízzel mossuk.
A termék 11,2 g D,L-threo-N-acetil-3-fenil-szerin. Op.: 150-152 ’C.
3. példa
D,L-threo-3-fenil-szerin formilezése 9 g (0,05 M) D,L-threo-3-fenil-szerint és 8 ml formalidot 100 °C-on kevertetjük 2 órán át. A reakcióelegyet :hűtjük, a terméket 22 ml acetonnal kicsapjuk, szűrik, acetonnal mossuk.
A termék 9,5 g (83,7%) D,L-threo-2-formilamido-3;nil-szerin-ammónium só.
Op.: 169-170’C.
Fenil-szerin, fenil-alanin és származékainak elemzésére használt analitikai módszer észülék: Hawlett-Packard 10 843 nagynyomású folyaékkromatográf olonna: Hawlett-Packard RP-8 (5 μ, 200x4,6 mm) luens: A: 0,004M H3PO4; 0,016M KH2PO4;
20% CH,OH B: CHjÓH ramlási sebesség: 1 ml/min.
ijektált térfogat: 10,0 μΐ etektálás; UV detektor, 215 mm vantitatív meghatározás: 1 mg/ml (metanol-víz) ilső standard etenciós idők: min.
Eluens-összetétel: %B 0,0 Fenil-szerin: (3,70)
Fenil-alanin: (5,00)
Eluens-összetétel: %B 20,0 N-formil-fenil-szerin: (4,00)
N-formil-fenil-alanin: (6.60)
N-acetil-fenil-szerin: (4,40)
N-acetil fenil-alanin: (7,60) Fenil-szerin-metilészter: (3.70) Fenil-alanin-metilészter: (4,80)
Szabadalmi igénypontok
Claims (10)
1. Eljárás (V) általános képletű fen;l-alanin-származékok és sóik előállítására - a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy -CO-R4-csoport,
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport vagy fenil-csoport,
R5 jelentése hidrogénatom vagy -CO-R4 képletű csoport,
R6 jelentése hidrogénatom vagy -OR3-csoport azzal jellemezve, hogy
a) glicint és benzaldehidet lúgos körülmények között fázistranszfer katalizátorként kvaterner ammóniumsó jelenlétében, valamint egyik fázisként egy vízzel nem elegyedő szerves oldószerből, és másik fázisként egy vízzel elegyedő oldószerből és/vagy vízből álló kétfázisú foh adékelegyben reagáltatunk, és adott esetben acilezür k, és/vagy
b) a (II) általános képletű fenil-szerin-származékot, illetve szervetlen vagy szerves savval képezett sóját
-R jelentése a fenti-R2 és R3 azonos vagy különböző lehet, jelentésük hidrogénatom vagy -CO-R4-csoport,
-R4 jelentése a fenti redukál 5 katalizátorként palládium jelenlétében hidrogénné 1 reagáltatjuk - előnyösen hidrogéngáz bevezetésével protikus oldószer és a fenil-szerin-származékra számított 1-5 mól ásványi sav jelenlétében vagy a katalizátor felületén a reakcióelegyben hidrogént leadó anyaggal reagáltatjuk, és a vegyületet adott esetben N-acilezzük, és/vagy szervetlen vagy szerves savval sóvá alakítjuk.
1983. december 22.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy kétfázisú rendszerként egyrészt vizet vagy víz és 14 szénatomos alkohol elegyét, másrészt aromás szénhidrogént, előnyösen benzolt vagy toluolt és fázistranszferkatalizátorként a glicinre számított 0,01-1,0 mólekvivalens kvaterner ammóniumsót alkalmazunk 15-100 °Con, előnyösen 25-40 °C-on.
1983. december 8.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy redukáló katalizátorként fémpalládiumot alkalmazunk, célszerűen a kiindulási anyag súlyára számított 10-50 törne g% mennyiségű 10%-os palládium-szén formájában.
1983. december 8.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakciót hidrogéngáz bevezetésével, 1-10
190.864 atmoszféra nyomáson, 20-120 °C szobahőmérsékleten játsszatjuk le.
1983. december 8.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót protikus oldószerként 1-4 szénatomos alkohol, 1-4 szénatomos nem elágazó láncú karbonsav, víz vagy ezek elegye - előnyösen jégecet - jelenlétében játsszatjuk le.
1983. december 8.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogént leadó anyagként hidrazint, ciklohexént vagy ciklohexadiént alkalmazunk.
1983. december 22.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hidrogént leadó anyagként hangyasavat alkalmazunk. 1983. december 22.
8. Az 1., 6. vagy 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás (III) képletű N-formil-fenil-alanin előállítására azzal jellemezve, hogy (IV) képletű fenil-szerint jégece’ és a fenil-szerin súlyára számított 10 tömeg% 10%-o:
5 palládium-szén katalizátor jelenlétében, a fenil-szerinre számítva 2-20 mól hangyasavval reagáltatunk.
1983. december 22.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás fenil-alanin és ásvá 'θ nyi savval képezett sói előállítására, azzal jellemezve hogy fenil-szerint vagy sóját palládium-szén katalizáto jelenlétében a fenil-szerinre számított legalább 3 mó hangyasavval reagáltatjuk, majd a katalizátor eltávolí
15 tása után kapott N-formil-fenil-alanint önmagában is mert módon vízzel és ásványi savval reagáltatjuk.
1983. december 22.
10. Eljárás fenil-alanin előállítására, azzal jellemezve 2θ hogy 3-fenil-szerint katalizátor, valamint protikus oldó szer, és a 3-fenil-szerinre számított 1-5 mól ásványi sa jelenlétében hidrogénnel reagáltatunk.
1983. december 8.
1 db rajz
-6190.864
Priority Applications (15)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU834195A HU190864B (en) | 1983-12-08 | 1983-12-08 | Process for production of phenil-alanin derivatives |
| DE8585900162T DE3462884D1 (en) | 1983-12-08 | 1984-12-07 | Preparation of phenyl alanines by hydrogenation of phenyl serines |
| JP60500047A JPS61500615A (ja) | 1983-12-08 | 1984-12-07 | 化学合成 |
| AT85900162T ATE26258T1 (de) | 1983-12-08 | 1984-12-07 | Herstellung von phenylalaninen durch hydrierung von phenylserinen. |
| PCT/HU1984/000060 WO1985002609A1 (en) | 1983-12-08 | 1984-12-07 | Preparation of phenyl alanines by hydrogenation of phenyl serines |
| AU37500/85A AU570090B2 (en) | 1983-12-08 | 1984-12-07 | Preparation of 3-phenyl alanines derivatives |
| EP85900162A EP0164389B1 (en) | 1983-12-08 | 1984-12-07 | Preparation of phenyl alanines by hydrogenation of phenyl serines |
| IT8423974A IT1206712B (it) | 1983-12-08 | 1984-12-10 | Procedimento per la preparazione di derivati di fenil alanina. |
| CS849805A CS254334B2 (en) | 1983-12-08 | 1984-12-14 | Method of phenylalanine derivatives production |
| PT198479724A PT79724A (en) | 1983-12-08 | 1984-12-20 | Chemical synthesis |
| DD84271293A DD228243A5 (de) | 1983-12-08 | 1984-12-20 | Verfahren zur herstellung von 3-phenyl-alanin-derivaten |
| ES84538896A ES8608477A1 (es) | 1983-12-08 | 1984-12-20 | Procedimiento de preparar derivados de fenilalanina |
| PL1984251145A PL143737B1 (en) | 1983-12-08 | 1984-12-21 | Method of obtaining derivatives of phenylaniline |
| CA000470807A CA1231719A (en) | 1983-12-08 | 1984-12-21 | Synthesis of phenyl alanine derivatives |
| FI852951A FI852951L (fi) | 1983-12-08 | 1985-07-30 | Kemisk syntes. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU834195A HU190864B (en) | 1983-12-08 | 1983-12-08 | Process for production of phenil-alanin derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT37116A HUT37116A (en) | 1985-11-28 |
| HU190864B true HU190864B (en) | 1986-11-28 |
Family
ID=10967290
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU834195A HU190864B (en) | 1983-12-08 | 1983-12-08 | Process for production of phenil-alanin derivatives |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0164389B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61500615A (hu) |
| AT (1) | ATE26258T1 (hu) |
| AU (1) | AU570090B2 (hu) |
| CA (1) | CA1231719A (hu) |
| CS (1) | CS254334B2 (hu) |
| DD (1) | DD228243A5 (hu) |
| DE (1) | DE3462884D1 (hu) |
| ES (1) | ES8608477A1 (hu) |
| FI (1) | FI852951L (hu) |
| HU (1) | HU190864B (hu) |
| IT (1) | IT1206712B (hu) |
| PL (1) | PL143737B1 (hu) |
| PT (1) | PT79724A (hu) |
| WO (1) | WO1985002609A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU567460B2 (en) * | 1984-03-05 | 1987-11-19 | Mitsui Toatsu Chemicals Inc. | Preparation process of n-acylphenylalanines |
| US4810817A (en) * | 1985-10-21 | 1989-03-07 | W. R. Grace & Co. | Aspartyl-beta substituted phenylalanine dipeptides |
| US4873359A (en) * | 1985-10-21 | 1989-10-10 | W. R. Grace & Co. - Conn. | Process for preparing as partyl-phenylalanine dipeptides |
| NZ217813A (en) | 1985-10-21 | 1991-01-29 | Grace W R & Co | Dipeptides and process for their preparation using an enzyme coupling agent |
| US4730076A (en) * | 1985-12-18 | 1988-03-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing α-aspartyl-phenylalanine ester |
| MXPA06005989A (es) * | 2003-12-19 | 2006-08-23 | Basf Ag | Fenilalanina-amidas sustituidas por benzoilo. |
| KR20160081864A (ko) * | 2013-11-01 | 2016-07-08 | 가부시키가이샤 도우사 고가쿠 겐큐쇼 | 티올기를 갖는 d-체 또는 l-체 아미노산 유도체의 제조 방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2277575A1 (fr) * | 1974-07-10 | 1976-02-06 | Synthelabo | Nouveaux derives de la dihydroxy-3,4 phenylalanine, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| DE2533256C3 (de) * | 1974-11-29 | 1978-04-20 | Walter Sarstedt Kunststoff-Spritzgusswerk, 5223 Nuembrecht | Blutentnahmevorrichtung |
| DE2741081A1 (de) * | 1977-09-13 | 1979-03-22 | Dynamit Nobel Ag | Verfahren zur vollstaendigen, selektiven n-acetylierung von aminosaeuren durch umsetzung mit keten in waessriger loesung |
| IT1087963B (it) * | 1977-10-17 | 1985-06-04 | Snam Progetti | Idrogenazione asimmetrica di olefine prochirali mediante complessi di metalli di transazione immobilizzati in minerali argillosi. |
| DE3019069A1 (de) * | 1979-05-24 | 1980-12-04 | Lepetit Spa | Verfahren zur herstellung eines serinderivats |
-
1983
- 1983-12-08 HU HU834195A patent/HU190864B/hu not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-12-07 AT AT85900162T patent/ATE26258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-07 JP JP60500047A patent/JPS61500615A/ja active Pending
- 1984-12-07 AU AU37500/85A patent/AU570090B2/en not_active Ceased
- 1984-12-07 DE DE8585900162T patent/DE3462884D1/de not_active Expired
- 1984-12-07 EP EP85900162A patent/EP0164389B1/en not_active Expired
- 1984-12-07 WO PCT/HU1984/000060 patent/WO1985002609A1/en active IP Right Grant
- 1984-12-10 IT IT8423974A patent/IT1206712B/it active
- 1984-12-14 CS CS849805A patent/CS254334B2/cs unknown
- 1984-12-20 DD DD84271293A patent/DD228243A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 PT PT198479724A patent/PT79724A/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-12-20 ES ES84538896A patent/ES8608477A1/es not_active Expired
- 1984-12-21 PL PL1984251145A patent/PL143737B1/pl unknown
- 1984-12-21 CA CA000470807A patent/CA1231719A/en not_active Expired
-
1985
- 1985-07-30 FI FI852951A patent/FI852951L/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI852951A0 (fi) | 1985-07-30 |
| ES8608477A1 (es) | 1986-07-16 |
| ES538896A0 (es) | 1986-07-16 |
| WO1985002609A1 (en) | 1985-06-20 |
| EP0164389B1 (en) | 1987-04-01 |
| IT1206712B (it) | 1989-04-27 |
| AU570090B2 (en) | 1988-03-03 |
| PL251145A1 (en) | 1986-08-26 |
| CS254334B2 (en) | 1988-01-15 |
| PL143737B1 (en) | 1988-03-31 |
| FI852951L (fi) | 1985-07-30 |
| ATE26258T1 (de) | 1987-04-15 |
| PT79724A (en) | 1985-01-01 |
| AU3750085A (en) | 1985-06-26 |
| EP0164389A1 (en) | 1985-12-18 |
| JPS61500615A (ja) | 1986-04-03 |
| DD228243A5 (de) | 1985-10-09 |
| DE3462884D1 (en) | 1987-05-07 |
| CA1231719A (en) | 1988-01-19 |
| HUT37116A (en) | 1985-11-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3979449A (en) | Preparation of an asparagine or a glutamine | |
| CA2731245C (en) | A process for preparing r-beta-amino phenylbutyric acid derivatives | |
| KR890000618B1 (ko) | N-아세틸시스테인의 살리실산 유도체의 제조방법 | |
| HU190864B (en) | Process for production of phenil-alanin derivatives | |
| EP2268827B1 (en) | Process of making optically pure melphalan | |
| JP3273578B2 (ja) | オルニチンと酸性アミノ酸類又はケト酸類との塩の製造法 | |
| US6197998B1 (en) | Process for producing N-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| EA004265B1 (ru) | Способ синтеза n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланиновых эфиров и применение в синтезе периндоприла | |
| US4005088A (en) | Process for the chemical separation of racemic modifications of α-aminocarboxylic acid derivatives, and cinchonidine salt intermediates | |
| BG107234A (bg) | Нов метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
| CN116082234A (zh) | 一种[(4-羟基-1-甲基-7-苯氧基异喹啉-3-甲酰基)氨基]乙酸的制备方法 | |
| SU701530A3 (ru) | Способ получени замещенных - -гидразино- -фенилпропионовых кислот | |
| AU617197B2 (en) | Process for the synthesis of optically active aminoacids | |
| US6008403A (en) | Method for producing optically active amino acid of derivative thereof having high optical purity | |
| US3828049A (en) | Diastereomers of alpha-hydrazino-beta-(3,4-disubstituted phenyl)alkanoic acid derivatives | |
| HU188807B (en) | Process for the production of hydrazinocarboxylic acid derivatives | |
| US3718674A (en) | Diastereomers of {60 -hydrazino-{62 -(phenyl)propionitriles | |
| JPH0784433B2 (ja) | Ｎ−カルバモイルメチオニンの光学分割法 | |
| EP0239063A2 (en) | Process for preparing N-omega-trifluoroacetyl amino acid | |
| JP3829266B2 (ja) | 光学活性アミノ酸エステル、その製造方法および光学活性２−メトキシシクロヘキサノールの製造方法 | |
| JPS61122261A (ja) | Ｎ−カルバモイル−フエニルアラニンの光学分割法 | |
| JPS5918392B2 (ja) | ５−ヒドロキシトリプトフアン骨格を有する化合物の製造方法 | |
| HU195660B (en) | Process for preparing sorbinyl | |
| JP2002212155A (ja) | 光学活性アスパラギンエステル誘導体、光学活性３−アミノピロリジン−２，５−ジオン誘導体および光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH06100516A (ja) | Ｎ−［（ｚ）−３−アルコキシカルボニルアクリロイル］フェニルアラニンアルキルエステル及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: SALAMON, ZOLTAN, HU |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |