CS250695B2 - Method of pregnane derivatives production - Google Patents

Method of pregnane derivatives production Download PDF

Info

Publication number
CS250695B2
CS250695B2 CS856601A CS660185A CS250695B2 CS 250695 B2 CS250695 B2 CS 250695B2 CS 856601 A CS856601 A CS 856601A CS 660185 A CS660185 A CS 660185A CS 250695 B2 CS250695 B2 CS 250695B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxy
acid
dione
formula
chloro
Prior art date
Application number
CS856601A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Hofmeister
Klaus Annen
Henry Laurent
Rudolf Wiechert
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS250695B2 publication Critical patent/CS250695B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0038—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 with an androstane skeleton, including 18- or 19-substituted derivatives, 18-nor derivatives and also derivatives where position 17-beta is substituted by a carbon atom not directly bonded to a further carbon atom and not being part of an amide group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
    • C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Paper (AREA)
  • Sewage (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

nebo alkanoyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku.
Jako výchozí látky · pro částečnou syntézu farmakologický účinných steroidů v technickém měřítku se již asi deset let stále více používá 4-androsten-3,17-dionu a 1,4-androstadien-3,17-di.onu, které se získávají mikrobiologickým odbouráním bočních řetězců sterinů. To mělo za následek, že vytváření bočních řetězců derivátů androstanu za vzniku derivátů pregnanu, které bylo již předtím předmětem intenzívní výzkumné činnosti (viz například J. Fried a J. A. Edwards: Organic Reactions in Steroid Chemistry, nakladatelství van Nostrand Reinhold Comp., New York, sv. II., str. 127 až 236, (1976J), nabývalo stále většího významu. Tak se například podařilo převést 17a-ethinyl-17?-nitrooxysteroidy (připravené ethinylací 17-oxosteroidů a zesterifikováním vzniklých 17 a-ethinyl-17^-hydroxysteroidů kyselinou dusičnou v anhydrodu octovém) v 17(?-aaetyl-17a-formylsteroidy (Chem. Ber., 111, str. 3 086 až 3 096 (1978]). Tyto sloučeniny bylo možno převést známými postupy v deriváty pregnanu obecného vzorce I, jejichž další přeměna ve farmakologický účinné steroidy je dostatečně známa.
Způsobem podle vynálezu je možno tyto deriváty pregnanu obecného vzorce I syn250695 znamená jednoduchou nebo· dvojitou vazbu, n znamená 1 nebo 2, ·
R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo formylovou skupinu a
R3 znamená atom chloru, hydroxyskupinu tetizovat podstatně jednodušeji, než to bylo možné až dosud známými postupy.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že se derivát androstanu obecného vzorce II
ve kterém n a R1 mají výše uvedený význam, zesterifikuje kyselinou dusičnou, kyselinou trifluoroctovou nebo· kyselinou trichloroctovou, vzniklý ester obecného vzorce III
ve kterém n a Ri mají výše uvedený význam a
X znamená nitroskupinu, trifluoracetylovou skupinu nebo trichloracetylovou skupinu, se v přítomnosti stříbrné soli převede působením kyseliny mravenčí na derivát pregnanu obecného vzorce Ia
ve kterém n a Ri mají výše uvedený význam, a vzniklý 17-formylester se popřípadě zmýdelní a/nebo se atom chloru, vázaný v poloze 21, nahradí alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a tato skupina se popřípadě zmýdelní.
První stupeň způsobu podle tohoto vynálezu se může provádět za podmínek, kterých se obvykle používá k zesterifikování terciárních nebo stericky bráněných steroidalkoholů kyselinou dusičnou, kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou trichloroctovou. Zesterifikování kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou trichloroctovou lze provádět například za zcela obvyklých podmínek příslušnými trihalogenacetylchloridy nebo hexahalogenacetanhydridy v přítomnosti zásad, jako je například pyridin. K esterifikaci kyselinou dusičnou se jako obzvláště vhodné ukázalo použití acetylnitrátu (Tetrahedron, 25, str. 761 až 769 [1969], upraveno podle Chem. Ber., 111, str. 3 086 až 3 096 [1978]]. K tomu potřebnou směs je možno připravit například z příslušných složek (J. Amer. Chem. Soc., 82, str. 3 588 až 3 598 [1960']]. Vhodná je kyselina dusičná o hmotnostním obsahu asi 70 až 100 % kyseliny. Reakce se obvykle provádí při reakční teplotě v rozmezí —50 °C až +0 °C, s výhodou —30 °C až 10 °C. Reakční doba činí zpravidla 10 až 120 minut.
Druhý reakční stupeň je zásadně možno provádět za podmínek, popsaných ve výše uvedených publikacích, nebo· jejich obměn, jak jsou uvedeny v patentovém spisu US číslo 4 102 908. Pro výrobu v technickém měřítku nejsou tyto provozní podmínky obzvláště vhodné, poněvadž nevyhnutelné zpracování odpadů obsahujících rtuťnaté soli, je značně nákladné. Mnohem jednodušší je, provádět tento reakční stupeň za použití stříbrných solí, jakožto katalyzátoru. Je překvapující ve dvou ohledech, že tento reakční stupeň probíhá za uvedených podmínek požadovaným způsobem. Na základě údajů v článku, uveřejněném v časopisu Chem. Ber., by se jednak bylo mělo spíše očekávat, že při použití stříbrných solí nedojde k hydrataci ethinylové skupiny, jednak bylo možno se obávat, že dojde k odštěpení atomu chloru výchozí látky nebo konečného produktu a tím k neúčinnosti stříbrného katalyzátoru následkem tvorby chloridu stříbrného. Pro tento reakční stupeň se jako katalyzátoru výhodně používá dobře disociující stříbrné soli, jako je například dusičnan stříbrný, octan stříbrný, fluorid stříbrný nebo síran stříbrný, výhodně v molární koncentraci 0,01 až 0,5 %, vztaženo na steroid. Tento
5 8 S 9 j
S reakční stupeň se výhodně provádí za použití koncentrované kyseliny mravenčí o hmotnostním obsahu 95 až 100 % kyseliny.
Stejně jako při reakci steroidů s nesubstituovaným 17a-ethinylovým bočním řetězcem (Chem. Ber., 111, str. 3 086 až 3 096 [1978] ) probíhá tento reakční stupeň homogenněji, přidá-li se do reakční směsi navíc dipolární aprotické nebo· zásadité rozpouštědlo. Vhodnými přísadami jsou například terciární aminy, jako je triethylamin nebo N-methylmorfolin, nebo dipolární aprotická rozpouštědla, obsahující amidové skupiny, jako jsou dimethylformamid, N-methylacetamid nebo· zejména hexamethyltriamid kyseliny fosforečné nebo l-methyl-2-pyrrolidon. Dobrých výsledků se obecně dosáhne, když se k reakční směsi přidá 10 až 50 % tohoto· rozpouštědla, vztaženo na ostatní složky. Tento reakční stupeň se obvykle provádí při teplotě 0 °C až 150 °C.
Případné následné zmýdelnění 17-formylesterů se provádí za podmínek odborníkům dostatečně známých. Vhodné je například zmýdelnění těchto sloučenin v nižším alkoholu (methanolu, ethanolu, propanolu nebo isopropanolu] obsahujícím popřípadě vodu, v přítomnosti zásaditých katalyzátorů (například v přítomnosti příslušného alkoholátu sodného nebo alkoholátu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydrogenuhličitanu draselného). Jako reakční teplota se volí zpravidla teplota v rozmezí od 0 °C do teploty varu rozpouštědla. Případná následná náhrada atomy chloru vázaného v poloze 21 alkanoyloxyskupinou se provádí rovněž za obvyklých podmínek, například tak, že se sloučeniny nechají reagovat v inertním rozpouštědle s příslušným alkanoátem sodným nebo draselným. Vhodnými rozpouštědly jsou například nižší ketony, jako je aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon, nebo dipolární aprotická rozpouštědla, jako jsou dimethylformamid, N-methylacetamid, dimethylsulfoxid, l-methyl-2-pyrrolidon nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné. Reakce se zpravidla provádí při teplotě 50 °C až 120 stupňů Celsia.
Případné následné zmýdelnění 21-alkanoyloxysloučenin je možno provést za stejných podmínek jako· zmýdelnění 17-formylových sloučenin.
Výchozí sloučeniny pro způsob podle vynálezu jsou známé a je možno je syntetizovat známými postupy (Chem. Soc., str. 4 995 (1962J).
Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.
Příklad 1
a)
K suspenzi 5,7 g 17a-chlorethiny--173-hydroxy-4-androsten-3-onu v 50 ml acetanhydri- du se při teplotě —20 °C přikape 6,5 ml dýmavé kyseliny dusičné. Po 5 minutách se reakční směs vlije do ledové vody obsahující methanol, vyloučený produkt se odsaje, rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Získá se 5,1 g 17a-chlorethinyl-173-nitrooxy-4-androsten-3-oeu o teplotě tání 140 °C (za rozkladu).
b)
4,0 g 17<a-chlorethiny--17S-nitrooxy-4-androsten-3-onu se rozpustí v 10 ml 1-methyl-2-pyrrolidonu. Při teplotě 0 °C se přidá 46 mililitrů koncentrované kyseliny mravenčí a 200 mg dusičnanu stříbrného a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti. Po 8 hodinách se reakční směs vmíchá do ledové vody. Vyloučený produkt se odsaje, rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Získá se 3,2 g 21-chlor-17-formyloxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 204,9 °C.
Příklad 2
1,6 g 21-chlor~17-formyloxy-4-pregnen-3,20-dionu se míchá při teplotě místnosti ve směsi, sestávající z 60 ml methanolu a 9 ml vody, s 500 mg hydrogenuhličitanu draselného. Po 1 hodině se reakční směs vmíchá do· ledové vody. Vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Získá se 1,3 g 21-chlor-17-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 239,4 °C.
Příklad 3
1,0 g 21-chlor-17-hydroxy-4-pregnen-3,20-dionu ve 20 ml dimethylformamidu se při teplotě 80 °C míchá s 1,0 g octanu draselného. Po 30 minutách se reakční směs vnese do ledové vody, vyloučený produkt se odsaje, rozpustí v ethylacetátu a vysuší síranem sodným. Získá se 940 mg 21-aceSrxy-17-hydroxy-4-pregeen-3,20-dionu o teplotě tání 236,5 stupně Celsia.
Příklad 4
a)
11,5 g 4+ll)-androsaadien-3,17-diC)nu (patent US 3 · 441 559 [1969]] ve 200 ml dioxanu se · nechá reagovat se 20 ml trimethylesteru kyseliny orthomravenčí a 100 mg kyseliny p-toluensulfonové. Po 48 hodinách se k reakčnímu roztoku přidá 5 ml pyridinu, roztok se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme ethylacetátem, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po· chromatografování surového produktu na silikagelu obsahujícím 2 % trieShylamieu za použití směsi hexanu s ethylacetátem jako elučního· činidla se izoluje 9,2 g 3-methrxy--35,9(ll)-aedrostatrien-17-onu o teplotě tání 153,4 °C.
b)
К 6 ml 1,2-dichlorethylenu ve 100 ml bezvodého etheru se při teplotě 0 °C přikape 80 ml 1,5 molárního etherového roztoku methyllithia. Po 30 minutách se pomalu přikape
6,3 g 3-methoxy-3,5,9(ll)-androstatrien-17-onu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Po 15 minutách se reakční směs zředí etherem a opatrně se přidá 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a vodou do neutrální reakce, vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Získaný surový produkt se ve 30 ml acetonu nechá při teplotě místnosti reagovat s 0,3 ml 70% kyseliny chloristé. Po 30 minutách se reakční směs vnese do ledové vody a vyloučený produkt se odsaje, rozpustí v ethylacetátu, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po chromatografování surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu s ethylacetátem jako elučního činidla se získá 6,0 g 17a-chlorethinyl-17/?-hydroxy-4,9(ll)-androstadien-3-onu o teplotě tání 157,1 stupně Celsia.
c)
5,7 g 17a-chlorethinyl-17/?-hydroxy-4,9(llj-androstadien-3-onu se postupem podle příkladu laj nechá reagovat s dýmavou kyselinou dusičnou v acetanhydridu. Po chromatografování surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu s ethylacetátem jako elučního činidla se získá 4,8 g 17a-chlorethinyl-17/J-nitrooxy-4,9(ll)-androstadien-3-onu v podobě pěny.
d)
4.5 g 17a-chlorethinyl-17/J-nitrooxy-4,9(ll)-androstadien-3-onu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu lb). Získá se
3,8 g 21-chlor-17-formyloxy-4,9(ll)-pregnadlen-3,20-dionu o teplotě tání 202,7 °C.
Příklad 5
2.5 g 21-chlor-17-formyloxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 2. Získá se 2,2 g 21-chlor-17-hydroxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 236,9 °C.
Příklad 6
1.5 g 21-chlor-17-hydroxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 3. Získá se 1,4 g 21-acetoxy-17-hydroxy-4,9 (11 )-pregnadlen-3,20-dionu o teplotě tání 234,3 °C.
Příklad 7
a)
1.5 g 21-acetoxy-.17-hydroxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-onu ve 40 ml methanolu se při teplotě místnosti míchá 2 hodiny s 15 ml 0,2 N methanolického roztoku hydroxidu draselného. Pak se reakční směs vlije do ledové vody. Vyloučený produkt se odsaje, rozpustí v methylenchloridu, promyje vodou a vysuší síranem sodným. Získá se 1,2 g 17,21-dihydroxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dionu o teplotě tání 248,2 °C.
b)
20,0 g 17a-chlorethinyl-171S-hydroxy-4-androsten-3-onu v 1 litru dioxanu se při teplotě 110 °C míchá se 20 0 g 2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinonu. Po 20 hodinách se reakční směs zředí methylenchloridem, promyje vodou a roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem sodným. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu za použití směsi hexanu s ethylacetátem jako elučního činidla. Výtěžek činí 14,7 g 17a-chlorethinyl-17/y-hydroxy-l,4-androstadien-3-onu o teplotě tání 125,2 °C.
c)
8,0 g 17a-chlorethinyl-17fl-hydroxy-l,4-androstadien-3-onu se nechá reagovat s dýmavou kyselinou dusičnou postupem popsaným v příkladu laj. Izoluje se 6,8 g 17a-chlorethinyl-17/3-nitrooxy-l,4-androstadien-3-onu v podobě pěny.
d)
2.6 g 17a-chlorethinyl-171/'j-nitrooxy-l,4-androstadien-3-onu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu lb). Získá se 1,8 g 21-chlor-17-formyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu.
Příklad 8
1,2 g 21-chlor-17-formyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 2. Získá se 960 mg 21-chlor-17-hydroxy-l,4-pregnadien-3.20-dionu.
Příklad 9
820 mg 21-chlor-17-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dionu se nechá reagovat postupem podle příkladu 3, čímž se získá 21-acetoxy-17-hydroxy-l,4-pregnadien-3,20-dion. Výtěžek činí 710 mg, teplota tání produktu je
215,8 °C.
230635
Příklad 10
a)
16,0 g 17a-chlorethinyl-173-hydroxy-4,9(ll)-peegnadien-3-onu se nechá reagovat s 2,3-dichlor-5;,6-dlkyyn-p-benzochmonem v dioxanu postupem popsaným v příkladu 7b). Získá se 9,8 g 17a-chlorethmyl-17/S-hydroxy-1,4,69(11 )-androstatrien-3Onu.
b)
8,6 g 17α-ch(orethiny1-77$-hydroxy-l,4 9(Hla^iKlr(^s>acttre^n-3^-onu se nechá reagovat s dýmavou kyselinou dusičnou postupem popsaným v příkladu la). Získá se 7,8 g 17a-chloret Ιήηγ--17·/3-nitrooxy-1,4,9 (11) -androstatrien-3-onu.
c)
6.5 g 17/^^·'(2111oreth^и^y1d^17/?'-diitrooxyl1,4,9(1l)-aπdгostatrien-3-onu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu lb). Získá se 4,9 g 21-chlor-17-lormyl(1xχ-l,6,9(ll)l lp.regnatг]en-3,20ldionu.
P ř í k 1 a d 11
3.2 g 21--^^Ш1^Ir^;^1^--c^гmyУ1xχУl1646(l1^)lpгep;l natrien-S^O-dionu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 2 za vzniku 21-chlor-17-hydroxy-l,4 . 9 (11 Ppregnatríen-S^O-dionu. Výtěžek činí 2,9 g, teplota tání produktu je 190,5 °C. ’
Příklad 12
1.2 g 21-chlorll7-dyddoxχ-l,6,9(ll)-pregnatrien-3,20-dionu se nechá reagovat postupem popsaným v příkladu 3. Získá se 930 miligramů 21-acetoxy-17-hydtoxy-1,4,9 (11)-
Příklad 13
a)
Obdobně jako v příkladu 4a) se 7,5 g 6almethyl-4,9(l1)-aIldrosaadien-3,17ldionu nechá reagovat za vzniku 3-methoxy-6-methyl-3,5,9( 11 Pandrostatrlen-Ponu. Výaěžek činí 6,1 g.
b)
Z 5.5 g 3-methoxy-6-methyl1З,6,9(ll)-з.nd.rosaatrien-17-on.u se postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 4b) ’ získá 5.1 gramu 17α-ch1orethmy^17fjlhydгoxyl6almeahyl-4,9 (11 )-androstadien-3-on.
c)
4.5 g 17(a-ch1oreahiny--173lhydroxy-6a-mel ahy1-4,9(lll-androsaadien-3-onu se nechá reagovat postupem obdobným postupu popsanému v příkladu la) za vzniku 17ía-chioreahi^r^yd-^17/í-r^ita,ooxd^^-^(^ca-<^neiaL·y1l4.9 (11) -androstadien^-onu. Výtěžek činí 3,8 g.
d)
2,9 g 17cdCh(oгethiπyl-17/j-mtroxxd'·θd-шd thyl -dětlljanidiustadien-d-onn se nechá reagovat postupem obdobným postupu popsanému v příkladu lb) za vzniku 21-ch1or-17l -f omy^y-Ga-methyl-é^ (11) ^^nadien-3,20-dionu. Výtěžek činí 2,1 g.
Příklad 14
Obdobně jako v příkladu. 2 se 1,6 g 21-ch1orl17-f ormyloxy-6a'-methyl-4,9 (11 )-pregnadien-B^O-diomu nechá reagovat za vzniku 21-ch1or-17-b.ydroxy-6ttlmeahy1l4,9 (11 )-pregnadien-3,20-dionu. Výtěžek činí 13 g.
Příklad 15
Z 1,1 g 21-ch1or-17lhydlюxyl6αl|.ne1hy1-4,9(1llpteeg™dieil-3,20ldionu se postupem podle příkladu 3 získá 870 mg 21-ctcetoxy-17-hydroxy-6a-meahy1l4,9 (11) g^regnadien-3,20-dionu.
Příklad 16
a)
Postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 4b) se nechá reagovat 12,5 g 3β-hydroxy-D-homo ·5-androsten-17alOnu s liahiumch1oraceΐy1idem. Po- chtomatografovál ní surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu s acetonem jako elučního činidla se získá 8,9 g 17a<a-chlotethmy1lD-homo-5-andгostelil3ρ’,17a/^dio1u.
b)
Z roztoku 16,0 g 17aad:h1otethmy--D-honlOl -5-androseen-3/3;17a.£-diolu. ve 300 ml toluenu a 50 ml cyklohexanonu se oddesai1uje přibližně 5 ml. Během dalšího' oddestllování rozpouštědel se přikapou 4,0 g aluminiumtriisopropylátu ve 30 ml toluenu. Po 1,5 hodiny se pomalu přidá 50,0 g vinanu sodnodraselného v 70 ml vody a reakční směs se míchá 30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení se roztok zředí ethylacetátem, organická fáze se několikrát promyje vodou a vysuší síranem sodným. Po chtomatogral fování surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu s acetonem jako elučního činidla se získá 8,4 g 17aa-ch1oreahlny1l17a/JpχdlmxyO.)momo-4lanciiΌ3l01i-3-011u.
o)
8,3 g 17ιaa-ch1orethinyl-17a;β-hydroxy-D-homo-4-androsten-3-onu se nechá reagovat postupem obdobným postupu popsanému v příkladu la) za vzniku 17aa-chlorethinyl-17a^'-nitrooxy-D-homo-4-androsten-3-onu. Výtěžek činí 6,7 g.
d)
6.3 g r7aa-chlorethinyl-17a/3-nitrooxy-D-homo-4-androsten-3-onu se nechá reagovat postupem obdobným postupu popsanému v příkladu lb). Získá se 4,3 g 21-chlor-17aor-formyloxy-D-homo-4-pregnen-3.20-dionu.
Příklad 17
3,8 g 21-chlor-17aa-formyloxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dionu se nechá reagovat postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 2 za vzniku 21-chlor-17aa-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dionu. Výtěžek činí 3,1 gramu.
Příklad 18
2.4 g 21-uhlor-17a«-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dionu se nechá reagovat postupem obdobným postupu popsanému v příkladu 3 za vzniku 21-acetoxy-17aa-hydroxy-D-homo-4-pregnen-3,20-dionu. Výtěžek činí 2,1 g.
Příklad 19
a)
К 5,0 g 17a-chlorethinyl-17^-hydroxy-4-androsten-3-onu ve 25 ml pyridinu se při teplotě 0 °C přikape 3,4 ml anhydridů kyseliny trifluoroctové. Po 30 minutách se reakční směs vnese do směsi ledové vody s kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Po chromatografování surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu s ethylacetátem jako elučního činidla se získá 4,1 gramu 17w-chlorethinyl-17^-trifluoracetoxy-4-androsten-3-onu o teplotě tání 139 °C.
b)
3,5 g 17úř-chlorethinyl-17^-trifluoracetoxy-4-androsten-3-onu se ve směsi 30 ml koncentrované kyseliny mravenčí se 6 ml 1-methyl-2-pyrrolidonu míchá při teplotě 60 TJ se 300 mg dusičnanu stříbrného. Po 6 hodinách se reakční směs vlije do ledové vody. Vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Po chromatografování surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu s etliylacetátem se získá 1,3 g 21-chlor-17-formyloxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 201,5 °C.
Příklad 20
a)
К 5.0 g 17a-chlorethinyl-17^-hydroxy-4-androsten-3-onu ve 30 ml pyridinu se při teplotě 0 TJ přikape 3,5 ml anhydridů kyseliny trichloroctové. Po 15 minutách se reakční směs vnese do směsi ledové vody s kyselinou sírovou. Vyloučený produkt se rozpustí v ethylacetátu. Po chromatografování surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu s ethylacetátem jako elučního činidla se získá 4,8 g 17a-chlorethinyl-17$-trichloracetoxy-4-androsten-3-onu o teplotě tání 173 °C (za rozkladu).
b)
1,4 g 17a-chlorethinyl-17^-trichloracetoxy-4-androsten-3-onu se nechají reagovat postupem popsaným v příkladu 19a) v koncentrované kyselině mravenčí a l-methyl-2-pyrrolidonu s dusičnanem stříbrným. Po chromatografování surového produktu na silikagelu za použití směsi hexanu s ethylacetátem jako elučního činidla se získá 630 mg 21-chlor-17-formyloxy-4-pregnen-3,20-dionu o teplotě tání 202,5 °C.

Claims (4)

1. Způsob výroby derivátů pregnanu obecného vzorce I ve kterém n a R1 mají výše uvedený význam a
X znamená nitroskupinu, trifluoracetylovou skupinu nebo trichloracetylovou skupinu, se v přítomnosti stříbrné soli převede kyselinou mravenčí na derivát pregnanu obecného vzorce la ve kterém
C H£Cl
I £ znamená jednoduchou nebo dvojitou vazbu, n znamená 1 nebo 2,
R1 znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R2 znamená atom vodíku nebo· formylovou skupinu a
R3 znamená atom chloru, hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskupinu s až 6 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se derivát androstanu obecného vzorce II ve kterém
I J ve kterém n a R1 mají výše uvedený význam, zesterifikuje kyselinou dusičnou, kyselinou trifluoroctovou nebo kyselinou trichloroctovou, vzniklý ester obecného vzorce III n a R1 mají výše uvedený význam, a vzniklý 17-formylester se popřípadě zmýdelní a/nebo se atom chloru, vázaný v poloze 21, nahradí alkanoyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku a tato skupina se popřípadě zmýdelní.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se k zesterifikování derivátu androstanu obecného vzorce Π kyselinou dusičnou použije acetylnitrátu.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se při reakci esteru obecného vzorce III a kyselinou mravenčí použije jako katalyzátoru 0,01 až 0,5 dílu molárního disociující stříbrné soli, vztaženo na 1 díl molární steroidu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce esteru obecného vzorce III provádí ve směsi sestávající z kyseliny mravenčí a dipolárního· aprotického nebo zásaditého rozpouštědla.
CS856601A 1984-09-17 1985-09-17 Method of pregnane derivatives production CS250695B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843434448 DE3434448A1 (de) 1984-09-17 1984-09-17 Verfahren zur herstellung von pregnan-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS250695B2 true CS250695B2 (en) 1987-05-14

Family

ID=6245838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS856601A CS250695B2 (en) 1984-09-17 1985-09-17 Method of pregnane derivatives production

Country Status (15)

Country Link
US (2) US4708823A (cs)
EP (1) EP0181442B1 (cs)
JP (1) JPH0710877B2 (cs)
AT (1) ATE44532T1 (cs)
CA (1) CA1260929A (cs)
CS (1) CS250695B2 (cs)
DD (1) DD238387A5 (cs)
DE (2) DE3434448A1 (cs)
DK (1) DK420985A (cs)
ES (1) ES8604987A1 (cs)
FI (1) FI853560L (cs)
GR (1) GR852241B (cs)
HU (1) HU194905B (cs)
PL (1) PL255391A1 (cs)
SU (1) SU1440351A3 (cs)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0523132A1 (en) * 1990-03-27 1993-01-20 Schering Corporation PROCESS FOR 9$g(a)-HYDROXY STEROID DEHYDRATION
AP141A (en) * 1990-04-25 1991-08-25 Richter Gedeon Vegyeszet Novel steroid doils.
WO1995030684A1 (en) * 1994-05-09 1995-11-16 Pharmacia & Upjohn Company SYNTHESIS OF 17β-CYANO-3-ETHOXY-17α-HYDROXY-6-METHYLANDROSTA-3,5,9(11)-TRIENE
JPH10191658A (ja) * 1996-01-09 1998-07-21 Nikon Corp 振動アクチュエータ
US5879711A (en) * 1997-11-07 1999-03-09 Sequeira; Joel A. Stable antiandrogenic gel composition
US6696592B2 (en) 2001-05-22 2004-02-24 Nicox-S.A. Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof
CN103833814A (zh) * 2014-03-06 2014-06-04 浙江仙居君业药业有限公司 17羟基-孕甾-4-烯-3,20-二酮-21-醋酸酯的制备方法
CN105017364A (zh) * 2015-07-06 2015-11-04 湖南新合新生物医药有限公司 甲基泼尼松龙中间体及其制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3067214A (en) * 1960-04-20 1962-12-04 Merck & Co Inc Haloethisterone compounds
DE2625306C2 (de) * 1976-06-02 1978-06-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten
HU185797B (en) * 1981-04-16 1985-03-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 3-oxo-17-alpha-ethinyl-17beta-trifluoroacetoxy-gonane derivatives
EP0063368B1 (de) * 1981-04-16 1984-07-25 Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. Verfahren zur Herstellung von Pregn-4-en-3,20-dionderivaten sowie 17-alpha-Äthinyl-17-beta-trifluoracetoxygon-4-en-3-onderivate und die letzteren enthaltende Arzneimittel
HU183397B (en) * 1981-04-16 1984-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparing 17alpha-hydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione derivatives
US4342702A (en) * 1981-05-18 1982-08-03 The Upjohn Company Metallated halogenated acetylene corticoid synthesis
DE3315324A1 (de) * 1983-04-25 1984-10-31 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur herstellung von 17(alpha)-(br oder j)-ethinyl-17ss-or-steroiden

Also Published As

Publication number Publication date
ATE44532T1 (de) 1989-07-15
EP0181442B1 (de) 1989-07-12
HUT38951A (en) 1986-07-28
DK420985D0 (da) 1985-09-17
HU194905B (en) 1988-03-28
JPS61129197A (ja) 1986-06-17
PL255391A1 (en) 1986-07-15
ES8604987A1 (es) 1986-03-16
DK420985A (da) 1986-03-18
ES546995A0 (es) 1986-03-16
JPH0710877B2 (ja) 1995-02-08
GR852241B (cs) 1986-01-17
SU1440351A3 (ru) 1988-11-23
US4708823A (en) 1987-11-24
FI853560A0 (fi) 1985-09-17
US4956482A (en) 1990-09-11
DE3571441D1 (en) 1989-08-17
DE3434448A1 (de) 1986-03-27
DD238387A5 (de) 1986-08-20
EP0181442A1 (de) 1986-05-21
CA1260929A (en) 1989-09-26
FI853560L (fi) 1986-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5061061B2 (ja) ９α，２１−ジハロ−プレグナン−１１β，１７α−ジオール−２０−オンの１７−エステルの調製のためのプロセス
HU208437B (en) Process for producing 9-alpha-hydroxy- -17-methylene-steroides for synthetizing corticosteroides
EP0326340B1 (en) Improvement in the synthesis of 6-methylene derivatives of androsta-1,4-diene-3,17-dione
CS250695B2 (en) Method of pregnane derivatives production
EP1242444B1 (en) Process for preparing 17alpha-acetoxy-11beta- 4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-diene-3,20-dione, intermediates useful in the process, and processes for preparing such intermediates
JPH026359B2 (cs)
EP0153001B1 (en) Steroids having an enamide or enimide group and their preparation
US4348327A (en) Process for the preparation of 17α-hydroxy- and 17aα-hydroxy-D-homoetiocarboxylic acids
JP2509467B2 (ja) ３−アルコキシ−１８−メチル−３，５−エストラジエン−１７−オン
US4102907A (en) Desulfinylation process for preparing androsta-4,9(11)-diene-3,17-dione
JPH0559095A (ja) 新規なニトロメチレン化合物及びその誘導体の製造法
US4451404A (en) 16β-Methyl steroid process
US4031080A (en) 16-Alpha-methyl-17 alpha-bromo-1,4-pregnadiene-21-ol-3,20-dione-derivatives
US4567002A (en) Process for the preparation of 17-haloethynyl steroids, and novel 17-haloethynyl steroids
US4871482A (en) Process for the preparation of 1-methylandrosta-1,4-diene-3,17,dione, and the novel intermediates for this process
US4446072A (en) Process for degrading the 20-carboxyl group of Δ4-Steroid-20-carboxylic acids
EP0546875B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de dérivés 20-oxo 17alpha,21-dihydroxylés du pregnane et nouveaux intermédiaires
HU182775B (en) Process for preparing new 3-chloro-pregnane derivatives
RU2156255C1 (ru) Способ получения прегнанов
HU187382B (en) Process for producing 17-beta-ethnyl-steroides
US4885117A (en) Process for the preparation of (Z)-17α-halovinyl steroids
US3728337A (en) Preparation of 9alpha-fluoro-11-oxo-steroids
US4440689A (en) Acyloxysteroids and process for producing same
HU209590B (en) Process for the production of 6-methyl-19-nor-steroids and of pharmaceutical compositions comprising them

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20000917