CS244446B2 - Method of pyrimidone derivatives production - Google Patents
Method of pyrimidone derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS244446B2 CS244446B2 CS845571A CS557184A CS244446B2 CS 244446 B2 CS244446 B2 CS 244446B2 CS 845571 A CS845571 A CS 845571A CS 557184 A CS557184 A CS 557184A CS 244446 B2 CS244446 B2 CS 244446B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- pyridyl
- compound
- histamine
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Impact Printers (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Treating Waste Gases (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká určitých pyriffliclonových derivátů, způsobu jejich výroby, prostředků obsahujících tyto sloučeniny a jejich použití jako Η,-antagonistfl histaminu.
Histamin, což je fyziologicky účinná látka endogenního původu u savců, projevuje svůj účinek interakcí s určitými místy nazývanými receptory. Jeden typ těchto receptorů je znám pod označením -receptory histaminu fviz Ash a Achlld, Brit. J. Phermac. 1966, 27. 427J a účinky histaminu zprostředkovávané těmito receptory jsou inhibovány léčivy, která ge běžně označují jako antihistaminlka (H1-antagonisty histaminu) a jejichž obecným příkladem je mepyramin. Druhým typem receptorů histaminu Jsuu Hg-receptory (viz Black a spol., Nátuře 1972, 236. 3B5). Účinky histaminu na tyto receptory nejsou inhibovány mepyraminem, ale jsou inhibovány burimamidem. Sloučeniny inhibující účinky histaminu na H2-receptory histaminu se nazývají H2-receptory histaminu so nazývají H2-antagonisty histaminu
V evropské přihlášce vynálezu č. 0068833, zveřejněné 5.1ledna 1993, Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém znamená atom halogenu nebo nitroksupinu,
R2 představuje alkylovou skupinu a 1 až 4 atomy uhlíku, znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a představuje 3-pyridylovou skupinu, N-oxo-3-pyridylovou skupinu, 6-methyl-3-pyridylovou skupinu, N-oxo-6-methyl-3-pyridylovou skupinu, 0-hydroxymethyl-3-pyridylovou skupinu, 4,6-dimethyl-3-pyridylovou skupinu, N-oxo-4,6-dimethyl-3-pyridylovou skupinu, 6-hydroxymethyl-4 -methyl-3-pyridylovou skupinu, 5,6-dimethyl-3-pyridylovou skupinu, N-oxo-5,6-dimethyl-3-pyridylovou skupinu, 6-hydroxymethyl-5-methyl-3-pyridylovou skupinu, 4-pyridylovou skupinu nebo N-oxo-4-pyridylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli· tyto sloučeniny jsuu užitečné Jako Hj-antagonisty histaminu.
Náhrada alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v poloze 3 2-pyridylového zbytku aminoskupinou zvyšuje účinnost těchto sloučenin Jako fí^-antagonistů histaminu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou užitečné ja£o -antagonisty histaminu, což znamená, že Je lze používat к léčbě různých chorob, Jako je například bronchiálhí astma rýma, senná rýma a alergický ekzém, jejichž symptomy Jsou zprostředkovány působením histaminu na -receptový.
V souhlase β tím popisuje vynález sluučeniny obecného vzorce II
NH2
(II) ve kterém
Hal znamená atom halogenu,
R8 znamená alkylenovou skupinu я 1 až 3 atomy uhlíku a
R' představuje 6-metlhy-”3-pyridylovou skupinu nebo N-oxo-4-pyridylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Hal představuje například chlor, brom nebo jod, s výhodou brom.
Symbol -R8- může znamenat například methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovtt skupinu nebt 1,3-prtpandiyltvou skupinu.
R8 znamená β výhrátu l^-eU^dVlovtu skupinu.
Symbol R ' představuje s výhodou 6-met^hУ-3-pyridylovlt skupinu.
Jako příklady sloučenin spaadjících dc rozsahu vynálezu se uváddji:
2-(4-/5bbtom-3-aminotyyid-2-yl/tmtylamino)-5-/6-methylpyrid-3-ylmethrl/-4-pyrlmiden,
2-(4-/5bblom-3-jдаinlpJУ’id-2-ylbtutyjmlinl)-5-/N-otopyrldZ-4ppyτimidtn a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli.
Sloučeniny obecného vzorce II jetu znázorněny a popisovány jako é-pyrimidiny, které existuj v btuntváze a tdpptíídaícími tautomerními 6-tny. Zmíněné sloučeniny rovněž v menším blzsahu existují jako tautomerní hydiojqydriváty a pyrimidinový kruh může rovněž existovat v následnících tauttaerních formách:
Je třeba zdůraanit, že všechny tyto tautcmerní formy spájejí do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce II tvoří farmaceuticky upotřebitelné soli s farmaceuticky upolřebitelrými solitvorrýoi kyselinami. Jako příklady těchto kyselin se uvádějí kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina brimovodíková, kyselina fosforečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina lomlei-nivá, kyselina mléčná, kyselina ' 2-hydrtxyethansulfintvá, kyselina methansulfinová, kyselina 4-ttlыeistlfonlvá,>kyseliij ethandisulfontvá kyselina ethansulfinová a kyselina kafrsulfátová.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce II a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyzna¢:utící ,se tím, že sloučenina obecného vzorce III
Hal
ve kterém
Hal a R8 mají význam jako v obecném vzorci II, (III) nebo její sůl, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IV
H
(IV) ve kterém
R má význam jako v obecném vzorci II a o
R představuje skupinu vyměnitelnou za aminový zbytek,
I i a vzniklá sloučenina obecného vzorce II se popřípadě převede na farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Farmaceuticky upotřebitelné soli sloučenin; obecného vzorce II je možno připravovat standardními metodami, například reakci roztoku sloučeniny obecného vzorce II a roztokem kyseliny· o
Jako příklady zbytků ve významu symbolu R se uvádějí alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku (zejména aethylthioskulina), benzylthioskupina, chlor, broa a nitroaminoskupina· o
S výhodou znamená R nitroaminoskupinu.
Shora uvedená rekce se může provádět při zvýSené teplotě я nepřítomnosti rozpouštědla, například při teplotě od 80 do 170 °C, s výhodou od 120 do 140 °C, nebo rozpouštědlo při žvýěené teplotě, například za varu směsi pod zpětným chladičem· Volbu rozpouštědla ovlivňuje rozpustnost reakčních složek a charakter zbytku ve výzanu symbolu R^. Výhodným rozpouštědlem je pyridin, pikolin nebo směs pikolinů,. alkanol s 1 až 4 ato^y uhlíku, s výhodou ethanol nebo 1-prnpanol. 1^2-ethandiol, keton, například aceton nebo 2-butanon, výševroucí alkoxyarylether. nanříklad ani3nl. nebo polární aprotická rozpouštědlo. například dimethyl· formamid, dimethylgo^tamid, dimethylsulfoxid, hexamethylfosforamid, sulfolan, acetonitril nebo nitromethan.
Sloučeniny obecného vzorce III je možno připavít reakcí sloučeniny obecného vzorce V
(V) ve kterém
Hal a R^ mají význam jako v obecném vzorci III, s hydrazinem v přítomnosti Raney-niklu.
Tato reakce se provádí při mírné teplotě, například při teplotě zhruba od 5 do 70 °C, s výhodou při teplotě zhruba od 10 °C do teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce V lze získat reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
Hal
NO2 ch2r*cn (VI)
s hydrazinem v přítomnosti katalyzátoru na bázi přechodového kovu.
RadUtci hydrazlnem, vedoucí k přípravě sloučenin obecného vzorace V, je možno provádět za pooUití mírnějších hydrogenačních katalyzátorů než je Raney-nikl.
Jako příklad mírného katalyzátoru pro tuto reakci lze uvést paladium na interním nosiči (aejména paladum na uhlí). Teplota, při níž se reakce provádí, závisí na katalyzátoru. P*i použití mírného katalyzátoru je možno pracovat při vyšších teplotách, například od 50 do 70 °C. Při poouití účinnějšího katalyzátoru, například Rϊaliy-nikluř se v praxi nepracuje při vyšší teplotě než 55 °C.
Bez ohledu na použitý katalyzátor se reakce з výhodou provádí při teplotě potybbuící se od 5 °C do teploty míítnoosi.
První i druhou redukci je možno provádět v přítomnooti rozpouUtědle, jehož volba nehraje pokud jde o průběh reakce rozhodníci úlohu, za předpokladu, že se jedná o rozpouštědlo prakticky inertní vůči reakčním složkám a produktu. Jako příklady použitelných rozpouštědel lze uvést alkanoly s 1 až 6 atomy uhlíku, zejména methanol a ethanol.
Reakční doba při redukcích hydrazinem závisí na povaze reakčních složek, na reakční teplotě a v případě druhé redukce také na katalyzátoru. Průběh reakce je možno sledovat standardními technikami, například chromatoorafií na tenké vrstvě a po ukončení reakce je možno produkt izolovat obvyklými postupy, například odiilarivιnlía katalyzátoru a odpařením rozpouut&lla. .
Sloučeninu obecného vzorce III lze připraví v jediné reakční nádobě z odppoidatící sloučeniny obecného vzorce VI tak, že se sloučenina obecného vzorce VI podrobí reakci s dostaeečiýfa množstvím hydrazinu v přítomno o ti katalyzátoru za vzniku sloučeniny obecného vsoree ce V in šitu, načež se v případě, že katalyzátorem nebyl R¢fnybnikl, použitý katalyzátor odstraní (například filtrací), přidá se a dostatek hydrazlnu k převedení vzn.klé sloučeniny obecného vzorce V na sloučeninu obecného vzorce III.
Sloučeniny obecného vzorce VI lze připravit reakcí disubзtižuovanélo clloapbridiiu obecného vzorce VII
(VII) s esterem malonové kyseliny obecného vzorce VIII
(VXII) v kterýchžto sloučeninách
Hal a R mmj shora uvedený význam a
R znamená esterotvornou skupinu, v přítomn^ti silné báze v inertní reálním prostředí, s následnicí deesteriiikací a dekarboxylací produktu.
Zbytky ve významu symbolu R jsou zejména ethylové skupiny*
Výhodnou silnou bází může být natriímhdrid.
Používá se reakční prostřečí, které je v podstatě inertní vůči reakčním složká· a produktu, zejména suchý tétrahydrofuran.
Sloučeniny obecného vzorce VII je možno vyobbt známými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce IV
(iv) jsou známé nebo je lze získat spůsob*· analogický· známým postupům, jak jsou popsány například v americkém patentovém spisu č. 4 154 834 a v evropském patentovém spisu č. 17 679.
' Pro níže popsané farmaceutické aplikace mají význam rovněž deriváty sloučenin obecného vzorce II, které v poloze 3 2-pyridylového zbytku obseOu^í namísto volné arninooloučeniny její famraceauicky uppořebitelný pře^ě^nllte^lný na aminoskupinu in vivo, tj. takový proknwsor, který se in vivo hyárolýzuje nebo mesablizuje na volnou aminosIkupLnu. Jako příklady takovýchto prekursorů lze uvést alkylminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například •ímuflaílno skupinu, o αlkαlnoyl·inoskupiou s 1 až 4 atomy uhlíku, například a^i^^tamidoa^I^i.niu. Zmíněné deriváty je možno připravit buď ze sloučenin obecného vzorce II běžnou modifikací aminoskupiny nebo aplikací způsobu podle vynálezu na odívající výchozí látky nesoucí místo ominoslupiny^shora uvedený prekwrsor.
Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako Hj-antegonintů histaminu je možno demonssrovet in vitro na ileu •odate. Při tomto teetu se izolovaná č^i^^t ilea morčete zafixuje pod tahem 500 mg me· kotevní úctyt a převaděč v tktóové Hzni o objemu 10 ml a pomoM se do Tyrodovo roztoku proetého hořčíku, který se neppetržitě provzduěňuje a udržuje na teplotě 30 °C. Výstup z peevaděče se zoettí a zesílený signál se vede do záznamového zřízení. Do t.MnovéťJázně se přldárvjí ověřená mtohM histaminu tak, ž* koncentrace histeminu stupnovl.tě vzróstá až k dosažení «ο!·1· síly kontrakce. Tkáňová lázeň se vymyje a naplní se čerstvý· tyrddový· roztokem prostý· hořčíku, který obsahuje testovanou sloučeninu. Roztok se nechá 8 minut ve styku s tkán, načež se .opět přidávají odrnířená •oOžsví histíminu až k dosažení ííairnální kontrakce. Tato zkouěka se opaluje se zvyšuuící· se koncentrace· testované látky a zaznamená se dávka hist aminu způůoobujcí kontrakci ve výěi 50 · kontrakce ·· оХл&пО .
Porovnáním konccnOrecí hist aminu potřebných k vyvolání odpnv&li odoovVdijící 50 % maxiíiání odpovMi jednak v nepřítomnost a jednak v přiloíníssl. antagoodsty se vypolčtá poměr dávek (DR). S^srojí se g*of závvslossi log DR - 1 na log D (koncentrace testované sloučeniny) a průsečík s pořad·· log DR -1 se bere jako íířítko účinnoosi (hodnota pA2). Sloučeniny z příkladů 1 a 2 mají hodnotu pA2 vyěěí než 8.
Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako R-antagonistů histaminu je možno deimosr^vat in vitro na předsíni morčete. Př tomto testu se spontánně bijící izolovaná část pravé předsíně morčete zafixuje pod tahu· 300 mg kotevní úchyt a převaděč v tkáňové lázni o objemu 15 · a ponebí se dr roztoku, kde se udržuje při te^otě 37 °C za neustáHhr provzdmíňorváin. Výstup z peevaděče se zeasíí a zesílený signál se vede dr záznamového zařízení. Dr tkáňové* lázně ae přidávvjí odměřená •oOssví Uist aminu tak, že koncentrace !> hiát aminu stupňorvtě vzrůstá až k dosažení тваХт·· rychlossi tepu. Tkáňová lázeň se vymyje o οιορΙιοϊ. se čerstvý· McEwensový· roztokem obstOu^íc· testovanou sloučeninu. Roztok se nechá o tkání v kontaktu po dobu 60 ílnutt, načež se znovu přidávají odměřená •oOžsví histaminu až k dosažení •o^í^iíIl^jÍ rycih.osti tepu. Pokus se opaluje se vzrůstající· koncentrace· testované sloučeniny a zaznamená se dávka Uisteminu vy^lá^lící srdeční frekvenci ve výěe 50 % frekvence ··aim··. Porovnáním konnsnnrací hist aminu potřebných k vyvolání odezvy odpovídající 50 % maximální odezvy jednak v nepřítomnosti a jednak v přítomnosti antagonisty se vypočítá poměr dávek (DR). Sestrojí ·· graf závisloti log Dr - 1 na log D (koncentrace testované sloučeniny) a průsečík s pořadnicí log DR - 1 se bere jako měřítko účinnosti (hodnota pA2). Sloučeniny z příkladů 1 a 2 mají hodnoty pA2 nižší než 6.
Účinnost sloučenin obecného vzorce II jako R-antagonistů histaminu je možno demonstrovat in vivo inhibicí histaminem vyvolané bronchokonstrikce. Morčata obojího pohlaví se anestetizují intraperitoneální injekcí 90 mg/kg pentobarbitonu, do jejich průdušnice ae za vodo kanyla a zvířata se převedou na umělé dýchání za použití pevného objemu vzduchu právě potřebnému к nafouknutí plic. Tlak potřebný к nafouknutí plic se zjišťuje v respiračním systému а к jeho sledování se používá nízkotlakého převaděče· Intravenosní injekce histaminu, v důsledku brochokonstrikčního účinku histaminu, způsobí zvýšení tlaku potřebného к nafouknutí plic, závisející na aplikované dávce· Odpovědi na histamin je možno antagonisovat použitím antagonistů R-receptorů histaminu·
Sestrojí se křivky odpovědi na dávky histaminu ve výši 20, 40, Θ0, 160 a 320 nmol/kg· Intravenosní injekcí se pak podají antagonisty a po 5 minutách se opět sestrojí nové křivky závislosti odpovědí na dáce histaminu, přičemž se v případě potřeby používají vyšší dávky histaminu· Účinek antagonistů je možno kvantitativně vyjádřit jako poměr dávek projevující se posunem křivky závislosti odpovědí na dávce histaminu doprava· Každému zvířeti je možno podat sérii dávek antagonistů, Čímž se umožní výpočet poměrů dávek pro každou dávku antagonisty. Sloučeniny z následujících příkladů při aplikaci v dávkách nižších než 0,8 junol/kg (intrávenosně) způsobují posun křivek závislosti odpovědi na dávce histaminu .odpovídající poměru dávek 10·
К použití sloučenin podle vynálezu jako R-antagonistů hlstan inu lze tyto látky v souladu se standardní farmaceutickou praxí zpracovávat na farmaceutické prostředky.
Vynález tedy rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloufieninu shora uvedeného obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelnou sůl, spolu s farmaceuticky upotřebitelným nosičem·
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli je možno aplikovat místně nebo systemický·
Topické prostředky к aplikaci na kůži zahrnují lotiony a krémy· Topické prostředky к aplikaci na dýchací cesty zahrnují roztoky pro aplikaci pomocí nebulizéru nebo aerosolu, a mikrojemné prášky к vdechování· Účinná látka v prášku pro vdechováni má malý rozměr částic, tj· menší než 50 дчп a s výhodou menší než 10 да. účinné látka je v tomto preparátu přítomna spolu s pevným nosičem, například s lak to sou, který má částice menší než 50 да.
Systemického podání lze dosáhnout rektální, orální nebo parenterální aplikací· typický prostředek ve formě Čípku obsajuje účinnou látku spolu a pojidlem nebo/a kluznou látkou, například:s želatinou nebo kakaovým máslem, nebo a jinými nízkotajícími rostlinnými vosky či tuky.
typickými prostředky к parenterálnímu podání jsou roztoky nebo suspenze účinné látky vo sterilním vodném nosiči nebo v parenterálně upotřebitelném oleji·
Sloučeniny obecného vzorce II, které jsou účinné při orálním podání, je možno zpracovávat na sirupy, tablety, kapalo a pastilky· Prostředky ve formě sirupu je obvykle tvořen suspenzí nebo roztokem účinné látky v kapalném nosiči, například v ethanolu, glycerinu či vodě, obsahujícím aromatické přísady nebo barviva. Prostředek ve formě kapsle se vyrábí tak, že se pevný nebo granulovaný preparát, obsahující popřípadě pojidlo, uzavře do želatinové tobolky. К výrobě prostředků ve formě tablet je možno použít libovolné farmaceutické nosiče běžně používané к přípravě pevných prostředků. Jako příklady těchto nosičů lze uvést stearát hořečnatý, škrob, laktosu, glukosu, sacharosu a_ celulosu.
Farmaceutický prostředek je výhodně v jednotkové dávkovači formě, jako například ve formě tablety, kapsle nebo aerosolu umožňujícího odměřování dávek, takže pacient sl sám může jednotkovou dávku aplikovat.
Je-li to vhodné, mohou prostředky obsahovat rovněž malá množství bronchodilatačních a antiastmatický účinných látek, jako sympatomimeticky působících aminů, zejména isoprenalinu, isoetharinu, aalbutanolu, fenylefrinu a efedrinu, xanthlnových derivátů, zejména theofylinu a aminofylinu, a kortikosteroidů, zejména prednisolonu a adrenálně stimulačních látek, jako zejména ACTH (adrenokortikotropní hormon).
Jak je v praxi obvyklé, jsou tyto prostředky opatřeny psanými nebo tištěnými návody к použití pro danou oblast lékařského ošetření. V tomto případě se jedná o Hj-antagonisty histaminu pro lé&bu například aathna, senné rýny nebo alergického ekzému.
Každá jednotková dávka pro orální podání obsahuje s výhodou 1 až 200 mg sloučeniny obecho vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli (v posledně zmíněném případě přepočteno na volnou bázi).
Farmaceutické prostředky budou v humánní medicíně normálně podávány к léčbě rýmy, senné rýmy, bronchialního asthma nebo alergického ekzému· Dospělému pacientovi bude orálně podávána dávka pohybující se mezi 15 mg a 400 mg, s výhodou mezi 15 mg a 200 mg účinné látky obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli (po přepočtu na volnou bázi), nebo intravenosně, subkutánně či intramuskulární dávka pohybující se od 1 mg do 50 mg, s výhodou od 1 mg do 10 mg účinné látky obecného vzorce II nebo její farmaceuticky upotřebitelné soli (po přepočtu na volnou bázi)· Příslušný prostředek se podává jednou až čtyřikrát denně.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
a) К roztoku 50,3 g 2-amino-5-brompyridinu ve 240 ml koncentrované kyseliny sírové, ochlazenému na 5 °C, se za udržování teploty na 5 až 6 °C přikape za míchání směs 35 ml koncentrované kyseliny sírové a 35 ml kyseliny dusičné. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě 5 až 8 °C, pak se zahřeje na 30 °C a nechá se cca 18 hodin stát.
К reakční směsi se za míchání a udržování teploty na 30 až 40 °C po Částech přidá dalších 35 ml koncentrované kyseliny dusičné, část roztoku (50 ml) se za intenzivního míchání vylije do 100 ml vody zahřáté na cca 70 °C a směs se zahřeje na 120 °C, přičemž dochází к vývoji plynu· Po odeznění vývoje plynu se za udržování teploty na 120 °C přidá vždy dalších 75 ml reakční směsi· Po skončeném přidávání těchto dalších podílů se výsledný roztok vylije na 1 kg ledu a ochladí se v chladicí lázni tvořené směsí ledu a soli, Vyloučené oranžově zbarvené krystaly se odfiltrují a překrystalují se ze směsi dimethylformamidu a vody. Získá se 23,5 g 2-hydroxy-3-nitro-5-brompyridinu o teplotě tání 240 až 243 °C.
b) Roztok 23,4 g 2-hydroxy-3-nitro-5-brompyridinu v 16 ml fosforylchloridu se 2,5 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije do vody s ledem a vyloučený hnědý pevný materiál se odfiltruje. Tento pevný produkt se rozpustí v chloroformu, roztok se vysuší síranem hořečnatým a odbarví se třicetiminutovým záhřevem a aktivním uhlím. Z odbarveného roztoku se odpaří rozpouštědlo, čímž se získá 24,0 g žluté pevné látky, která po překrystalování ze směsi etheru a petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) poskytne 19,4 g 2-chlor-3-nifcro-5-brompyridinu o teplotě tání 66 až 68 °C.
c) K suspenzi 2,45 g natriímhydridu ve 30 nl tetrahydrof uranu se pod dusíkem při teplotě 20 °C přidá roztok 24,2 g diethyleateru 2-(2-kyanethyl)Balonová kyseliny v 15 ml tetrahydrofuranu. K směsi se přidá 22 g 2-chlor-3-nitoo-5-roompyridinu, výsledná směs se zahřeje na 93 až 9- °C, malé mooství tetr&hydrofumanu se nechá oddessilovat a směs se pak 2,5. hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se vylije do vody a neutralizuje se koncentrovanou k/e®linou chlorovodíkovou na pH 7. Vodná fáze se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuSí sírirner hořečnatým, odbarví se aktivním uhlta a zfiltroje se přes sloupec silikagel.u. Odpeařením chlorofomového eluátu se získá olejovitý materá!, který porrlu krystaluje. Kyataly se proimjí pettoleUsrrer (40 až 60 °C) a vysuSÍ se, čímž se získá 26 g 4-(5-bror-3-oitropytie-2-yl)-4,4-ba8(·tOoxkkEr·bomУL)butyrooOtrilu o teplotě tání -8 až 62 °C.
d) K srrsi 263,6 ml 1M vodného roztoku hydroxidu sodného β 63- ml rethanolu se přidá 21<9 g 4~(5-bгto-r-nitrto;p'ir-2-yl)-4,4-bis(sthoχykartoool)buty:Уřnitгtlu. Takto získaná паГв se 18 hodin míchá, pak se přídavkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové όίφοίί na pH 1,5 a 4 3/4 hodiny se zadívá na -0 °C. Výsledný roztok se roztokem hycetoxieu sodného zneutralizuje na pH 7 a rrethrnaol ae odddestluje. Ztylý vodný roztok poskytne po extrakci chloroformu a zpracování extraktu 11,2 g olejovitého Materiálu, který se podrobí chromrkogrrαfi na sloupci silikajelu za pouužtí chloroformu jako elučního činidla. Získá se 9,6 g 5-bro:rЗ-DOtro-2-(3-tyaopropyy)pyridinu ve formě žluté pevné látky o teplotě tání 73 až 76 °C.
e) K suspenzi 8,4 g jemně rozmělněného --brom -3-oitгo-2-(Зtyamp)ropll) Dyridinu ve
3-0 ml ethanolu se pod dusíkem přidá 34 g fakoelnitlu zvlhčeného ethanol er. Směs se ochladí na 10 °C a za udržování teploty rrzi 12 až 1- °C se k oí přidá roztok 2,34 ml hydrazin-hydrátu v 10 ml ethanolu. Reakční s^^s se za neustálého míchání nechá ohřát na teplotu místnosti, načež se k ní běhen 46 hodin přidá 15,- ml hydrazin-hydrátu v pravidelných podílech po 2,3 rl ve 3 ml ethanolu. Před každým přídavkem se reakCní směs vždy ochladí na 1- °C. Po hodinách se přidá dalších 6 g a; .· reakce se po 47 hodinách Kaalyzátor se ocUfLltruje přes vrstvu křemeHny a rozpouštědlo se z flirátu odpiaří. Získá se 7,9 g olejovitého zbytku, který chromraoorrafí na sloupci ailt]kgsLu, za použžtí směsi ethylacetátu, ethanolu a amood.aku (hustota 0,880) poskytne 4,0 g 3-аrino-5-brolm-2(4-krinobutyl)p;ytidiou ve formě oleje.
f) Směs 0,- g 5-bro1r--(4-ksizюOutylL-3-kmnooyltdenn -a 0,-9 g 2-oitroαrino-5-(6-reSthrl- p:ltíd-3-lLmethyl)-4pp:t|imιieonu ve 2 m pyridinu se pod dusíkem 9 hodin zahřívá k varu pod zpětiým chladičem. Pyridin se odpi^í ve vakuu a jeho poslední zbytky se odstraní azeotropickou destilací s n-propkooler. Odparek se je na sloupl silklagel^u za pouužtí sr^i ethylacetátu, ethanolu a a^c^on.aku (hustota 0,880) jako elučního činidla. Zbytek po odpaření eluátu po skytne po kryltalizkci ze smrsi ethanolu a etheru a . obsahem malého mwožSvi vody (2 kapky) 0,-2 g 2-(4-/5-btor·3-erinoopride-2-y/ЬutylkriIn)-5-/6-retthlppl·td-3·ylroSthl/· ^-pyrmidonu o teplotě tání 196 až 197 °C.
íklad 2
Smě8 0,- g 5-bror-2-(4-krinotmtyl)-3-anioopytidinu a 0,-9 g 2-nitroarioa-5-(N-oxopyrid-4llrethll)-4-pyrimieonu ve 4 ml pyridinu se pod dusíkem 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chlachladičem. Po odptfení pyridinu ve vakuu se zbytek ještě znovu odpiaří a n-propanoler, podrobí se nejprve chromraogrrafi na si^ka^e^ za použžtí опПаХ chloroformu a methanolu (4:1) jako elučního činidla a pak kryasalizaci z ethanolu. Získá se 0,29 g (4-/5-Ъror-3-krinoppltd-2-yl butylkmncO-5-/N-oχopyrid-4-llrrt^hгl/-4-pyrisιídoou o teplotě tání 143 až 14- °C.
Příklad 3
Níže popsaným způsobem se připraví farmaceutický pro středek k orálnímu podJánn, obsíahijjcí následující složky:
2-(4-/5-brom-3-aminopyrid-2-yl/butylamino)-5-/N-oxopyridfi-4-ylmethyl/-4-pyrimidon 55
Složka % hmot.
< dihydrát monohydrogsnfoaforečnanu vápenétého povolené barvivo polyvlnylpyrrolidon
0.5
4,0 mikrokrystalická celulosa8,0 kukuřičný škrob8,0 < glykolát sodný4,0 stearát hořečnatý0,5
Složky A (je-li to žádoucí, lze dihydrát monohydrogenfosforečnanu vápenatého nahradit laktosou nebo mikrokrystálicкоu celulosou) se smísí, po přidání koncentrovaného roztoku pólyvinylpyrrolidonů se směs granuluje, granulát se vysuší a prošije· К vysušenému granulátu se přidají složky В a ze směsi se vylisují tablety obsahující 5 mg, 25 mg nebo 50 mg volné báze·
Claims (4)
1· Způsob výroby pyrimidonových derivátů obecného vzorce II (II) ve kterém
Hal znamená atom halogenu,
В znamená alkylenovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a
В představuje 6-methyl-pyridylovou skupinu nebo N-oxo-4-pyridylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že ae sloučenina obecného vzorce III
Hal^ ve kterém
Hal a R6 mají význam jako v obecném vzorci II, (III) nebo ?její sůl, nechá reagovat sessloučeninou obecného vhorce IV
Η ve kterém
R 1 má výsnum jako v obecném vzorci II a g '
R představuje skupinu vyměnitelnou aminovým zbytkem, například nitoominoskupinu, a takto získaná sloučenina obecného vzorce II se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
2« Způsob podle bodu 1, vyumaující se tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce 1И, v němž R^°L znameiró brom o R$ má shora uvedený význam.
3. Způsob podle libovolného z bodů 1 nebo 2, vyznačuje í se tím, ie se jako výchozí látky puUijX sloučeniny obecného vzorce III, v němž R .znamená ethon-1,2-diylovtu skupinu o Hal má shora uvedený význam.
4. Způsob podle libovolnéht z bodů 1 až 3, vyznačuje! se tím, ie se jako výchozí látky
Q 7 pouuijí sloučeniny obecného vzorce IV, v němž R * znamená iitoomiiюskupiiu a R ' má shora uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB838319874A GB8319874D0 (en) | 1983-07-23 | 1983-07-23 | Compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS557184A2 CS557184A2 (en) | 1985-08-15 |
| CS244446B2 true CS244446B2 (en) | 1986-07-17 |
Family
ID=10546171
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS845571A CS244446B2 (en) | 1983-07-23 | 1984-07-19 | Method of pyrimidone derivatives production |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665078A (cs) |
| EP (1) | EP0134091B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6048986A (cs) |
| KR (1) | KR850001194A (cs) |
| AT (1) | ATE27818T1 (cs) |
| AU (1) | AU3080984A (cs) |
| CS (1) | CS244446B2 (cs) |
| DD (1) | DD216463A5 (cs) |
| DE (1) | DE3464249D1 (cs) |
| DK (1) | DK359184A (cs) |
| ES (1) | ES8602761A1 (cs) |
| FI (1) | FI842907A7 (cs) |
| GB (1) | GB8319874D0 (cs) |
| GR (1) | GR79961B (cs) |
| HU (1) | HUT34745A (cs) |
| IL (1) | IL72448A0 (cs) |
| JO (1) | JO1326B1 (cs) |
| NO (1) | NO842963L (cs) |
| NZ (1) | NZ208956A (cs) |
| PL (1) | PL248859A1 (cs) |
| PT (1) | PT78961A (cs) |
| RO (1) | RO89219A (cs) |
| ZA (1) | ZA845622B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT78358B (en) * | 1983-04-07 | 1986-05-30 | Smith Kline French Lab | Chemical process |
| US7045519B2 (en) * | 1998-06-19 | 2006-05-16 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| WO1999065897A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
| US10596401B2 (en) | 2016-08-11 | 2020-03-24 | Victaulic Company | Modular valve assembly |
| US20180193681A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Globe Fire Sprinkler Corporation | Control valve assembly with test, drain and adjustable pressure relief valve |
| ES2992094T3 (es) | 2018-03-29 | 2024-12-09 | Victaulic Co Of America | Conjunto de válvula de control y de retención de combinación para un sistema de tuberías húmedas |
| US11781658B2 (en) | 2019-09-20 | 2023-10-10 | Victaulic Company | Ball valve assembly |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4154834A (en) * | 1975-12-29 | 1979-05-15 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Substituted isocytosines having histamine H2 -antagonist activity |
| IN151188B (cs) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| PT75074B (en) * | 1981-06-27 | 1986-02-26 | Smith Kline French Lab | Process for preparing certain pyrimidone derivatives and compositions containing them |
-
1983
- 1983-07-23 GB GB838319874A patent/GB8319874D0/en active Pending
-
1984
- 1984-07-11 US US06/629,661 patent/US4665078A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-16 GR GR75322A patent/GR79961B/el unknown
- 1984-07-17 DE DE8484304870T patent/DE3464249D1/de not_active Expired
- 1984-07-17 AT AT84304870T patent/ATE27818T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-17 EP EP84304870A patent/EP0134091B1/en not_active Expired
- 1984-07-18 AU AU30809/84A patent/AU3080984A/en not_active Abandoned
- 1984-07-18 JO JO19841326A patent/JO1326B1/en active
- 1984-07-19 CS CS845571A patent/CS244446B2/cs unknown
- 1984-07-19 IL IL72448A patent/IL72448A0/xx unknown
- 1984-07-19 JP JP59151111A patent/JPS6048986A/ja active Pending
- 1984-07-19 ES ES534452A patent/ES8602761A1/es not_active Expired
- 1984-07-19 FI FI842907A patent/FI842907A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-07-19 KR KR1019840004245A patent/KR850001194A/ko not_active Withdrawn
- 1984-07-19 NO NO842963A patent/NO842963L/no unknown
- 1984-07-20 HU HU842825A patent/HUT34745A/hu unknown
- 1984-07-20 PT PT78961A patent/PT78961A/pt unknown
- 1984-07-20 DD DD84265516A patent/DD216463A5/de unknown
- 1984-07-20 PL PL24885984A patent/PL248859A1/xx unknown
- 1984-07-20 DK DK359184A patent/DK359184A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-07-20 NZ NZ208956A patent/NZ208956A/en unknown
- 1984-07-20 ZA ZA845622A patent/ZA845622B/xx unknown
- 1984-07-23 RO RO84115322A patent/RO89219A/ro unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES534452A0 (es) | 1985-12-01 |
| DE3464249D1 (de) | 1987-07-23 |
| FI842907L (fi) | 1985-01-24 |
| HUT34745A (en) | 1985-04-28 |
| NZ208956A (en) | 1987-03-06 |
| ES8602761A1 (es) | 1985-12-01 |
| GB8319874D0 (en) | 1983-08-24 |
| AU3080984A (en) | 1985-01-24 |
| NO842963L (no) | 1985-01-24 |
| IL72448A0 (en) | 1984-11-30 |
| EP0134091B1 (en) | 1987-06-16 |
| PT78961A (en) | 1984-08-01 |
| JO1326B1 (en) | 1986-11-30 |
| FI842907A0 (fi) | 1984-07-19 |
| JPS6048986A (ja) | 1985-03-16 |
| DK359184D0 (da) | 1984-07-20 |
| DD216463A5 (de) | 1984-12-12 |
| CS557184A2 (en) | 1985-08-15 |
| GR79961B (cs) | 1984-10-31 |
| PL248859A1 (en) | 1985-07-16 |
| DK359184A (da) | 1985-01-24 |
| RO89219A (ro) | 1986-03-15 |
| ATE27818T1 (de) | 1987-07-15 |
| KR850001194A (ko) | 1985-03-16 |
| EP0134091A1 (en) | 1985-03-13 |
| US4665078A (en) | 1987-05-12 |
| FI842907A7 (fi) | 1985-01-24 |
| ZA845622B (en) | 1985-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3995039A (en) | Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines | |
| US5254571A (en) | Chemical compounds | |
| WO1999024432A1 (en) | Purine derivatives and medicine containing the same as the active ingredient | |
| DE69413019T2 (de) | Stickstoff enthaltende kondensierte heterocylen | |
| SK18595A3 (en) | Asymetrically substituted xanthine with adenosineantagonistic properties | |
| JPS59501409A (ja) | ピリドン化合物 | |
| DE10057754A1 (de) | Neue Sulfonamid-substituierte Pyrazolopyridinderivate | |
| US4782055A (en) | Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers | |
| EP0112142B1 (en) | Pyridine derivatives | |
| KR880001475B1 (ko) | 피리미돈 유도체의 제조방법 | |
| CS244446B2 (en) | Method of pyrimidone derivatives production | |
| NZ208107A (en) | 6-aryl-3(2h)-pyridazinones and pharmaceutical compositions | |
| JPS61103876A (ja) | 新規な１，２，４‐トリアゾロ‐カルバメート化合物 | |
| EP0082369B1 (de) | Imidazo(4,5-c)pyridine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| EP0145019B1 (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
| US4764519A (en) | 3-hydroxypyridines | |
| JPS6172781A (ja) | 新規なイミダゾール基含有３，４‐ジヒドロ‐２（１ｈ）‐ピリドン類および２（１ｈ）‐ピリドン類 | |
| JPS60502003A (ja) | 強心剤として有効な〔（ピリジニル）−２−ピリミジニル〕尿素及び同化合物を含む製剤 | |
| US4537891A (en) | 2-(3,5-Substituted-2-pyridylalkylamino)-5-benzyl-4-pyrimidones | |
| US4863936A (en) | 3,5-Substituted-2-pyridyl-alkylaminocyclobutenediones having histamine h1 -antagonist activity | |
| US4537890A (en) | 2-(3,5-Substituted-2-pyridylalkylamino)-5-oxopyridylmethyl-4-pyrimidones useful as histamine H1 -antagonists | |
| US4971968A (en) | Pyridazinone derivatives and salts thereof | |
| JPS59118767A (ja) | ピリジン誘導体 | |
| JPS59110693A (ja) | ピリドン誘導体 | |
| JPH0346470B2 (cs) |