CS243588B1 - Způsob přípravy nového thiomorfolidu kyseliny [ 2-(3-fluorfenylthio) -5-chlorfenyl] octové - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem ]e způsob přípravy nového thiomorfolidu kyseliny [2-(3-fluor-fenylthio)-5-chlorfenyl]octové (I), který je meziproduktem výroby psychotropních a neurotropních léčiv. Způsob přípravy spočívá v reakci 2- (3-fluorfenylthio) -5-chloracetofenonu (II) se sírou a vroucím morfolinem, použitým ve 200 až 300 % přebytku.

Description

(54] Způsob přípravy nového thiomorfolidu kyseliny [ 2- (3-f luorfenylthio) -5-chlorf enyl ] octové í 2

Řešení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem ]e způsob přípravy nového thiomorfolidu kyseliny [2-(3-fluor-fenylthio)-5-chlorfenyl]octové (I), který je meziproduktem výroby psychotropních a neurotropních léčiv. Způsob přípravy spočívá v reakci 2- (3-fluorfenylthio) -5-chloracetofenonu (II) se sírou a vroucím morfolinem, použitým ve 200 až 300 % přebytku.

I

Vynález se týká způsobu přípravy nového thiomorfolidu kyseliny (2-(3-fluorfenylthio)-5-chlorfenyl] octové vzorce I

Látka vzorce I je meziproduktem výroby psychotropně a neurotropně účiných léčiv a proto je technicky významná. V literatuře zatím nebyla popsána.

Způsob přípravy látky I podle tohoto vynálezu spočívá v aplikaci Willgerodtovy reakce v Kindlerově modifikaci (Kindler K., Justus Liebigs Ann. Chem. 431, 193, 222, 1923) na 2-(3-fluorfenylthio)-5-chloracetofenon vzorce II

provede reakcí látky vzorce II se sírou a přebytečným morfolinem při teplotě varu reakční směsi. Morfolln se použije ve 200 až 300% přebytku a pracuje se při teplotě lázně 150 °C. Po skončené reakci se reakční směs rozpouští ve větším množství organického rozpouštědla, nerozpustné podíly se odstraní filtrací, roztok se promyje vodou a zředěnou kyselinou solnou za účelem odstranění přebytečného morfolinu, odpaří se a zbytek se krystaluje z ethanolu. Jako organického rozpouštědla se použije ethanolu a po jeho odpaření etheru, nebo přímo benzenu či chloroformu. Výtěžnost postupu podle použité modifikace činí 58 až 75 %. Produkt je krystalická látka tající v čistém stavu při 111 až 112 °C. Jeho identita byla zajištěna analýzou a spéktry. Výchozí látka vzorce II zatím nebyla v literatuře popsána a její příprava je proto uvedena v 1. příkladu provedení. Dále uvedené příklady mají za účel popsat podrobnosti způsobu přípravy látky vzorce I podle tohoto vynálezu a ilustrovat možnosti vynálezu. Není jejich účelem limitovat možnosti vynálezu na případy uvedené ani vyčerpávajícím způsobem všechny možnosti popsat.

Příklad 1

Směs 40,9 g 2-(3-fluorfenylthio)-5-chloracetofenonu, 9,4 g síry a 43 g morfolinu se za míchání zahřívá nejprve 1 h v lázni o teplotě 120 až 140 °C a potom se vaří 10 h pod zpětným chladičem při teplotě lázně 140 až 160 °C. Po ochlazení se směs rozpustí v 250 ml ethanolu, zfiltruje se s aktivním uhlím a filtrát se odpaří za sníženého tla,ku. Zbytek (68,2 g) se rozpustí v 1100 ml etheru a roztok se postupně vždy několikrát promyje 2% roztokem hydroxidu sodného, vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a znovu vodou. Vysuší se síranem sodným, zfiltruje se přes vrstvu silikagelu a aktivního uhlí a žlutý filtrát se odpaří. Zbytek (43,2 g) se krystaluje ze 60 ml vroucího ethanolu; získá se 32,4 g (58%) produktu I tajícího při 99 až 108 °C, který je dostatečně čistý pro další zpracování. Další krystalizací z ethanolu lze připravit zcela čistou látku tající při 111 až 112 °C.

Použitý výchozí 2-(3-fluorfenylthio)-5-chloracetofenon (II) je látkou, která ještě v literatuře nebyla popsána. Lze jej získat z popsaných výchozích látek tímto postupem:

Ke směsi 32,5 g 2-fluorthiofenolu (Rajšner M., Protiva M., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 2021, 1967) a 45 g 2,5-dichloracetofenonu (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1276, 1978) se přidá 1,1 g práškovité mědi a 56 g uhličitanu draselného. Směs se za míchání zahřívá v lázni o teplotě 140 až 160 °C po dobu 3,5 h. Po ochladnutí na 50 °C se směs extrahuje 100 ml benzenu, nerozpuštěné podíly se odsají a promyjí benzenem. Odpařením benzenového extraktu se získá 68,1 g odparku, který se rozpustí ve 300 ml horkého ethanolu. Roztok se zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se zahustí za sníženého tlaku na celkový objem 120 ml a ponechá se krystalovat stáním při teplotě místnosti po dobu 12 h. Získá se 38,1 g (54%) látky II tající při 48,5 až 52 °C a dostatečně čisté pro další zpracování. Rekrystallzací z ethanolu se získá analytický produkt s t. t. 53 až 54 °C. Příklad 2

Směs 64,5 g 2-(3-fluorfenylthio)-5-chloracetofenonu (II), 14,8 g síry a 68 g morfolinu se za míchání zahřívá pod zpětným chladičem 1 h v lázni o teplotě 120 °C a potom 9 h v lázni o teplotě 150 °C. Po částečném ochlazení se reakční směs zředí 500 ml benzenu a postupně se promývá 400 ml vody, 400 ml 1,5 M HC1 a znovu vodou. Suší se uhličitanem draselným a filtruje se s 5 g aktivního uhlí přes vrstvu 50 g silikagelu. Promyje se etherem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek (77 g) se rozpustí v 95 mililitrech horkého ethanolu a ponechá krystalovat; 63 g (74 %), t. t. 102 až 106 °C. Příklad 3

Směs 175 g 2-(3-fluorfenylthio)-5-chloracetofenonu (II), 40,2 g síry a 185 g morfolinu se zahřívá pod zpětným chladičem 1 h v lázni na 120 °C a potom 10 h za mí243 cháni v lázni o teplotě 150 až 155 °C. Po částečném ochlazení se zředí 1,5 1 chloroformu a postupně se promývá 1 000 ml vody, dvakrát 750 ml 1,5 M HC1 a znovu 1 000 ml vody. Suší se 85 g uhličitanu draselného a po přidání 15 g aktivního uhlí se filtruje přes vrstvu 135 g silikagelu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek (235 g) se krystaluje z 275 ml ethanolu; 177 g (74%) látky 1,1.1. 100 až 105 °C.

Claims (1)

1. pRedmEt

   Způsob přípravy nového thiomorfolidu kyseliny [ 2- (3-fluorfenylthio) -5-chlorfenyl ] octové vzorce I

   CHCSr/~O lil

   VYNÁLEZU vyznačující se tím, že se 2-(3-f luorf enylthio )-5-chloracetofenon vzorce II folinem, použitým ve 200 až 300% přebytku.