CS236149B1 - Způsob přípravy H-(l,3-difenyl-2-propyl)piperazinového derivátu a jeho dihydrochloridu - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 1-/1-Íeny1-3-(3, 4—dimethoxyfenyl)-2-propyl/-4n»thylpiperazinu vzorce I a jeho dihydrochloridu. Látka vzorce I je meziproduktem přípravy neurotropně. psychotropně a kardiovaskulárně účinných léčiv. Způsob přípravy podle vynálezu spočívá v substituční reakci 1-feny1-3-(3,4- dimethoxyfenyl)-2-propylchloridu s přebytečným l-methylpiperazinem při teplotách od 100 °C do teploty varu reakční směsi a v následující neutralizaci získané báze I chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N-(1,3-difenyl-2-propyl)piperazinového derivátu vzorce I

OkC) (i)

N VUCtta jeho dihydrochloridu.

Látka vzorce I je meziproduktem přípravy neurotropních, psychotropních a kardiovaskulárních léčiv a jako taková je technicky důležitá·

Způsob přípravy látky I podle tohoto vynálezu spočívá v substituční reakci 1-fenyl-3-(3,4-diraethoxyfenyl)-2-propylchloridu vzorce II <_XI) ακρ' cl

I z s 1-methylpiperazinem. Tato reakce se provádí s výhodou za použití přebytku 1-methylpiperazinu, připadne za přítomnosti dimethylformamidu a jodidu draselného při teplotách od 100 °C do teploty varu reakční směsi· Přebytečný 1-methylpiperazin působí nejen jako reaktant, ale také jako činidlo odnímající chlorovodík reakcí vzniklý. Reakcí se získá olejovitá ba^?ae vzorce I, která se neutralisací chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou převede na krystalický dihydrochlorid, který poskytuje vyhovující analysu a v čistém stavu taje při 171 až 174 °C. Výchozí 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylchlorid je látkou novou, jejíž příprava je popsána v dále uvedeném příkladu. Tento příklad má za účel ilustrovat jednu z možností

236 149 vynálezu se všemi podrobnostmi, avšak není jeho účelem vyčerpávajícím způsobem všechny možnosti vynálezu popisovat.

Směs 87 g 1-feny1-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propy1chloridu, 6,0 g jodidu draselného, 60 ml dimethylformamidu a 100 g

1- methylpiperazinu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem h na 125 až 130 °C, Potom se těkavé komponenty směsi odpaří ve vakuu z lázně vyhřáté až na 100 °C, zbytek se rozpustí v 500 ml toluenu a roztok se několikrát promyje vodou. Zásaditý produkt se potom převede do vodné fáze třepáním s. přebytečnou 5M-HC1 (provede se třikrát). Spojené kyselé vodné roztoky se zfiltrují s aktivním uhlím, filtrát se zalkaliauje 20% roztokem hydroxidu sodného a báae se extrahuje toluenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 8,0 g olejovité base I, Rozpustí se v ethanolu a přidá se slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru. Stáním vykrystaluje 8,0 g dihydrochloridu látky I, tj. 1-/1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)2- propyl/-4-methylpiperazinu,

Výchozí 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylchlorid je látkou novou, kterou lze připravit např. dále uvedeným postupem ze známých a komerčně přístupných surovin s

Ve 150 ml ethanolu se rozpustí 9,2 g sodíku, k vzniklému roztoku ethoxidu sodného se přidá 35,4 g 3,4-dimethoxyfenylacetonitrilu a potom 40,0 g fenyloctanu ethylnatého. Získaná směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 h, ponechá se přes noc při teplotě místnosti v klidu a potom se vlije do 600 g směsi ledu a vody. Míchá se 15 min a promyje se etherem. Vodná alkalická vrstva, obsahující sodnou sůl enolu, se oddělí a okyselí 75 ml 5M-HC1. Uvolněný 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-oxo-4-fenylbutyronitrii se isoluje extrakcí etherem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, Olejovitý zbytek (60 g) je uvedený surový nitril, který se rozpustí v 600 ml kyseliny octové, k roztoku se přidá 400 ml kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřeje na 35 až 50 °C« Potom se ponechá 48 h v klidu při teplotě místnosti. Vlije se do 6 1 vody při 10 °C, míchá se 30 min, vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 40,4 g (64 %) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)3- oxo-4-fenylbutyramidu tajícího při 137 až 143 °C. Analytický

236 149 vzorek se získá rekrystalisací z ethanolu, t.t. 158 až 159 °C.

Suspenze 15,7 g předešlého amidu v 550 ml 10% kyseliny chlorovodíkové se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs extrahuje etherem, extrakt se promyje 10% roztokem hydrogenuhlicitanu sodného a vodou, vysuší se chloridem vápenatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v 35 ml ethanolu, .roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek krystaluje stáním přes noc. Získá se 10,8 g (80 %) 1-feny1-3-(3>4-dimethoxyfenyl)propan-2-onu tajícího při 32 až 35 °C. Krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru se získá analytický Vzorek tající při 38 až 41 °C.

K míchané směsi 15,0 g předešlého ketonu s 2-20 ml ethanolu se zvolna přidá 10,0 g natriumborohydridu. Směs se potom vaří 5 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží přídavkem 50 ml vody a ethanol se oddestiluje. Zbytek se zředí 150 ml vody, okyselí se 100 ml 2,5M-HC1 a extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší.síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 15,3 g (100 %3 surového olejovitého 1-feny1-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propan-2-olu. Pro analytické účely se vzorek předestiluje} t.v. 142 °C/30 Pa.

K roztoku 115 g předešlého surového chloridu v 500 ml benzenu se za míchání zvolna přikape roztok 95 g thionylchloridu ve 100 ml benzenu a směs se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem. Po odpaření těkavých podílů za sníženého tlaku se získá homogenní odparek ve výtěžku 108 g (89 %), který představuje žádaný 1-feny1-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylchlorid.

Pro analytické účely se. vzorek předestiluje ve vakuuj t.v.

154 až 156 °C/30 Pa.

Claims (1)

1. Způsob přípravy N-(1,3-difenyl-2-propyl)piperazinového derivátu vzorce I a jeho dihydrochloridu vyznačující se tím, že se 1-fenyl-3(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylchlorid vzorce II _(II)

   GHjP Cí podrobí substituční reakci s přebytečným 1-methylpiperazinem při teplotách .od... IPO °C do teplotjl. varu.-reakční směsi a získá ná báze vzorce I se popřípadě převede neutralisací chlorovodí kem nebo kyselinou chlorovodíkovou na dihydrochlorid.