CS236149B1

CS236149B1 - Process for preparing H- (1,3-diphenyl-2-propyl) piperazine derivative and its dihydrochloride

Info

Publication number: CS236149B1
Application number: CS641183A
Authority: CS
Inventors: Vladimir Valenta; Miroslav Protiva
Original assignee: Vladimir Valenta; Miroslav Protiva
Priority date: 1983-09-02
Filing date: 1983-09-02
Publication date: 1985-05-15

Abstract

Vynález spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 1-/1-Íeny1-3-(3, 4—dimethoxyfenyl)-2-propyl/-4n»thylpiperazinu vzorce I a jeho dihydrochloridu. Látka vzorce I je meziproduktem přípravy neurotropně. psychotropně a kardiovaskulárně účinných léčiv. Způsob přípravy podle vynálezu spočívá v substituční reakci 1-feny1-3-(3,4- dimethoxyfenyl)-2-propylchloridu s přebytečným l-methylpiperazinem při teplotách od 100 °C do teploty varu reakční směsi a v následující neutralizaci získané báze I chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou.The invention belongs to the field of synthetic drugs. Its subject is a method for preparing 1-/1-phenyl-3-(3, 4-dimethoxyphenyl)-2-propyl/-4-methylpiperazine of formula I and its dihydrochloride. The substance of formula I is an intermediate in the preparation of neurotropically, psychotropically and cardiovascularly active drugs. The method of preparation according to the invention consists in the substitution reaction of 1-phenyl-3-(3, 4-dimethoxyphenyl)-2-propyl chloride with excess 1-methylpiperazine at temperatures from 100 °C to the boiling point of the reaction mixture and in the subsequent neutralization of the obtained base I with hydrogen chloride or hydrochloric acid.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy N-(1,3-difenyl-2-propyl)piperazinového derivátu vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of an N- (1,3-diphenyl-2-propyl) piperazine derivative of the formula I

OkC) (i)OkC) (i)

N VUCtta jeho dihydrochloridu.N VUCtta of its dihydrochloride.

Látka vzorce I je meziproduktem přípravy neurotropních, psychotropních a kardiovaskulárních léčiv a jako taková je technicky důležitá·The compound of formula I is an intermediate in the preparation of neurotrophic, psychotropic and cardiovascular drugs and as such is technically important ·

Způsob přípravy látky I podle tohoto vynálezu spočívá v substituční reakci 1-fenyl-3-(3,4-diraethoxyfenyl)-2-propylchloridu vzorce II <_XI) ακρ' clThe process for the preparation of the compound (I) according to the invention consists in the substitution reaction of 1-phenyl-3- (3,4-diethoxyphenyl) -2-propyl chloride of the formula II ( _XI).

I z s 1-methylpiperazinem. Tato reakce se provádí s výhodou za použití přebytku 1-methylpiperazinu, připadne za přítomnosti dimethylformamidu a jodidu draselného při teplotách od 100 °C do teploty varu reakční směsi· Přebytečný 1-methylpiperazin působí nejen jako reaktant, ale také jako činidlo odnímající chlorovodík reakcí vzniklý. Reakcí se získá olejovitá ba^?ae vzorce I, která se neutralisací chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou převede na krystalický dihydrochlorid, který poskytuje vyhovující analysu a v čistém stavu taje při 171 až 174 °C. Výchozí 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylchlorid je látkou novou, jejíž příprava je popsána v dále uvedeném příkladu. Tento příklad má za účel ilustrovat jednu z možností1 with 1-methylpiperazine. This reaction is preferably carried out using an excess of 1-methylpiperazine, optionally in the presence of dimethylformamide and potassium iodide at temperatures from 100 ° C to the boiling point of the reaction mixture. The reaction yields an oily ba ^? and (e) which is converted to crystalline dihydrochloride by neutralization with hydrochloric acid or hydrochloric acid, which gives a satisfactory analysis and melts at 171-174 ° C in the pure state. The starting 1-phenyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propyl chloride is a novel compound, the preparation of which is described in the example below. This example is intended to illustrate one possibility

236 149 vynálezu se všemi podrobnostmi, avšak není jeho účelem vyčerpávajícím způsobem všechny možnosti vynálezu popisovat.236,149 of the invention in full detail, but is not intended to be exhaustive.

Směs 87 g 1-feny1-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propy1chloridu, 6,0 g jodidu draselného, 60 ml dimethylformamidu a 100 gA mixture of 87 g of 1-phenyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propyl chloride, 6.0 g of potassium iodide, 60 ml of dimethylformamide and 100 g.

1- methylpiperazinu se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem h na 125 až 130 °C, Potom se těkavé komponenty směsi odpaří ve vakuu z lázně vyhřáté až na 100 °C, zbytek se rozpustí v 500 ml toluenu a roztok se několikrát promyje vodou. Zásaditý produkt se potom převede do vodné fáze třepáním s. přebytečnou 5M-HC1 (provede se třikrát). Spojené kyselé vodné roztoky se zfiltrují s aktivním uhlím, filtrát se zalkaliauje 20% roztokem hydroxidu sodného a báae se extrahuje toluenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 8,0 g olejovité base I, Rozpustí se v ethanolu a přidá se slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru. Stáním vykrystaluje 8,0 g dihydrochloridu látky I, tj. 1-/1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)2- propyl/-4-methylpiperazinu,The 1-methylpiperazine is stirred and refluxed at 125-130 ° C. The volatile components of the mixture are then evaporated under vacuum from a bath heated to 100 ° C, the residue is dissolved in 500 ml of toluene and the solution is washed several times with water. The basic product is then transferred to the aqueous phase by shaking with excess 5M-HCl (performed three times). The combined acidic aqueous solutions were filtered with charcoal, the filtrate basified with 20% sodium hydroxide solution and extracted with toluene. The extract was dried over potassium carbonate and evaporated. 8.0 g of oily base I are obtained. It is dissolved in ethanol and a slight excess of a solution of hydrogen chloride in ether is added. On standing, 8.0 g of the dihydrochloride of compound I, i.e. 1- (1-phenyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl) 2-propyl) -4-methylpiperazine, crystallized,

Výchozí 1-fenyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylchlorid je látkou novou, kterou lze připravit např. dále uvedeným postupem ze známých a komerčně přístupných surovin sThe starting 1-phenyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propyl chloride is a novel substance which can be prepared, for example, from known and commercially available raw materials as follows.

Ve 150 ml ethanolu se rozpustí 9,2 g sodíku, k vzniklému roztoku ethoxidu sodného se přidá 35,4 g 3,4-dimethoxyfenylacetonitrilu a potom 40,0 g fenyloctanu ethylnatého. Získaná směs se míchá a vaří pod zpětným chladičem po dobu 3,5 h, ponechá se přes noc při teplotě místnosti v klidu a potom se vlije do 600 g směsi ledu a vody. Míchá se 15 min a promyje se etherem. Vodná alkalická vrstva, obsahující sodnou sůl enolu, se oddělí a okyselí 75 ml 5M-HC1. Uvolněný 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-3-oxo-4-fenylbutyronitrii se isoluje extrakcí etherem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří, Olejovitý zbytek (60 g) je uvedený surový nitril, který se rozpustí v 600 ml kyseliny octové, k roztoku se přidá 400 ml kyseliny chlorovodíkové a směs se zahřeje na 35 až 50 °C« Potom se ponechá 48 h v klidu při teplotě místnosti. Vlije se do 6 1 vody při 10 °C, míchá se 30 min, vyloučený produkt se odsaje, promyje vodou a vysuší. Získá se 40,4 g (64 %) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)3- oxo-4-fenylbutyramidu tajícího při 137 až 143 °C. Analytický9.2 g of sodium are dissolved in 150 ml of ethanol, and 35.4 g of 3,4-dimethoxyphenylacetonitrile is added to the resulting sodium ethoxide solution, followed by 40.0 g of ethyl phenylacetate. The resulting mixture was stirred and refluxed for 3.5 h, allowed to stand overnight at room temperature and then poured into 600 g of ice / water. Stir 15 min and wash with ether. The aqueous alkaline layer containing the enol sodium salt was separated and acidified with 75 mL of 5M-HCl. The liberated 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-oxo-4-phenylbutyronitrile is isolated by ether extraction, the extract is dried over sodium sulphate and evaporated. 400 ml of hydrochloric acid are added to the solution, and the mixture is heated to 35-50 ° C. It is poured into 6 L of water at 10 ° C, stirred for 30 min, the precipitated product is filtered off with suction, washed with water and dried. 40.4 g (64%) of 2- (3,4-dimethoxyphenyl) -3-oxo-4-phenylbutyramide, melting at 137-143 ° C, is obtained. Analytic

236 149 vzorek se získá rekrystalisací z ethanolu, t.t. 158 až 159 °C.236 149 sample was obtained by recrystallization from ethanol, m.p. Mp 158-159 ° C.

Suspenze 15,7 g předešlého amidu v 550 ml 10% kyseliny chlorovodíkové se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs extrahuje etherem, extrakt se promyje 10% roztokem hydrogenuhlicitanu sodného a vodou, vysuší se chloridem vápenatým a odpaří. Zbytek se rozpustí v 35 ml ethanolu, .roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek krystaluje stáním přes noc. Získá se 10,8 g (80 %) 1-feny1-3-(3>4-dimethoxyfenyl)propan-2-onu tajícího při 32 až 35 °C. Krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru se získá analytický Vzorek tající při 38 až 41 °C.A suspension of 15.7 g of the above amide in 550 ml of 10% hydrochloric acid was stirred and refluxed for 6 hours. After cooling, the mixture was extracted with ether, the extract was washed with 10% sodium bicarbonate solution and water, dried over calcium chloride and evaporated. The residue is dissolved in 35 ml of ethanol, the solution is filtered with charcoal and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue crystallizes on standing overnight. 10.8 g (80%) of 1-phenyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl) propan-2-one melting at 32-35 ° C is obtained. Crystallization from benzene / petroleum ether gave an analytical sample melting at 38-41 ° C.

K míchané směsi 15,0 g předešlého ketonu s 2-20 ml ethanolu se zvolna přidá 10,0 g natriumborohydridu. Směs se potom vaří 5 h pod zpětným chladičem, po ochlazení se rozloží přídavkem 50 ml vody a ethanol se oddestiluje. Zbytek se zředí 150 ml vody, okyselí se 100 ml 2,5M-HC1 a extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší.síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 15,3 g (100 %3 surového olejovitého 1-feny1-3-(3,4-dimethoxyfenyl)propan-2-olu. Pro analytické účely se vzorek předestiluje} t.v. 142 °C/30 Pa.To a stirred mixture of 15.0 g of the previous ketone with 2-20 mL of ethanol was slowly added 10.0 g of sodium borohydride. The mixture is then refluxed for 5 hours, quenched by the addition of 50 ml of water and the ethanol is distilled off. The residue was diluted with 150 mL of water, acidified with 100 mL of 2.5 M HCl and extracted with benzene. The extract was dried over magnesium sulphate and evaporated. 15.3 g (100% 3 of crude oily 1-phenyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl) propan-2-ol) are obtained and the sample is distilled for b.p.

K roztoku 115 g předešlého surového chloridu v 500 ml benzenu se za míchání zvolna přikape roztok 95 g thionylchloridu ve 100 ml benzenu a směs se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem. Po odpaření těkavých podílů za sníženého tlaku se získá homogenní odparek ve výtěžku 108 g (89 %), který představuje žádaný 1-feny1-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-propylchlorid.To a solution of 115 g of the previous crude chloride in 500 ml of benzene, a solution of 95 g of thionyl chloride in 100 ml of benzene is slowly added dropwise with stirring, and the mixture is refluxed for 1.5 hours. After evaporation of the volatiles under reduced pressure, a homogeneous residue is obtained in a yield of 108 g (89%) which is the desired 1-phenyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propyl chloride.

Pro analytické účely se. vzorek předestiluje ve vakuuj t.v.For analytical purposes:. the sample distilled under vacuum.

154 až 156 °C/30 Pa.154-156 ° C / 30 Pa.

Claims

A process for the preparation of the N- (1,3-diphenyl-2-propyl) piperazine derivative of the Formula I and its dihydrochloride, characterized in that 1-phenyl-3- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-propyl chloride of the Formula II _(II)

GH3Pi is subjected to a substitution reaction with excess 1-methylpiperazine at temperatures ranging from -80 DEG C. to -11 DEG. of the reaction mixture and the base of the formula I obtained is optionally converted into the dihydrochloride by neutralization with hydrochloric acid or hydrochloric acid.