CS235174B1 - Způsob přípravy derivátu 2-chlor-8-fluor-8,ll-dihydrodibenzo(b,e)- thiepinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy derivátu 2-chlior-8-fluor-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu vzorce I,

tj. 2-chlor-8-fluor-ll- (l-methyl-4-piperidylidenj-6,ll-dihydrodibenzo(b,e jthiepinu, jakož i jeho solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látka vzorce I je meziproduktem přípravy farmaikodynamicky účinných látek a sama o sobě vykazuje rovněž určité účinky. Byla testována ve formě hydrogenmaleinátu. Při orálním podání vyvolává u myší ataxii (diskoordinační účinek) v testu rotující tyčky; EDso = 15,9 mg/Rg (účinek doznívá do 24 hodin po- podání). V koncentraci 25 (Ug/ml působí inhibičně vůči růstu těchto mikroorganismů: Streptococcus ,3-haemolycus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus a Escherichia coll. Způsob přípravy látky vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá v kysele kátalyzované dehydrataci terciárního' alkoholu vzorce II

která se s výhodou provede varem ze směsí kyseliny octové a acetylchloridu. Látka vzorce II je látka nová a její příprava je popsána v příkladu. Látka vzorce I rezultuje jako olejovitá báze, která se neutralizací převede na: krystalický maleinát a v této formě se vyčistí krystalizaeí. Rozkladem této čisté soli alkalízací lze získat homogenní olejovitou bázi I. Identita konečného produktu vzorce I i všech nových meziproduktů byla zajišitěna analýzami a pomocí spekter. Po235174 drobnosti provedení přípravy látky vzorce I podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v příkladu, jehož účelem je ilustrovat možnosti vynálezu, ale ne všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Směs 8,5 g surové báze 2-chlor-8-fluor-ll-(l-methyl-4-piperidyl)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)ithiepin-ll-olu, 85 ml kyseliny octové a 25 ml acetylchloridu se míchá a zahřívá 3 hodiny pod zpětným chladičem na 100 °C. Po stání přes noc se zředí vodou, zalkalizuje se vodným amoniakem a extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Tmavý zbytek se rozpustí v benzenu a chromatografuje se na sloupci 250 g neutrálního oxidu hlinitého (aktivita IIj. Benzenem se eluuje 3,4 gramu (42 °/o) homogenní olejovité báze 2-chlor-8-f luor-11- (l-methyl-4-piperidyliden]-6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepinu vzorce I, která se neutralizuje pomocí 1,2 g kyseliny maleinové v ethanolu. Krystalizaci se získá 4,0 hydrogenmaleinátu tajícího při 172 až 175 °C (ethanol-ether). Rozkladem maleinátu mírným přebytkem vodného amoniaku a extrakcí etherem se získá homogenní olejovitá báze vzorce I, která je vhodná pro další zpracování a pro měření spektra. . Výchozí 2-chlor-8-f luor-11- (l-methyl-4-piperidyl) -6,11-dihydrodibenzo (b,e) thiepin-ll-ol je látkou novou, která se získá ze známých výchozích látek například tímto způsobem:

Ve 150 mil l-butanolu se rozpustí 7,5 g kovového sodíku, k roztoku butoxidu se přidá 47 g 4-chlorthiofenolu a směs se míchá 10 minut. Potom se přidá 50 g 5-fluorftalidu (M. Rajšer a M. Protiva, Collect. Czech, Chem;. Commun. 32, 2021, 1967) a směs se míchá a vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem,. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se zfiltruje s karborafinem a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Po stání přes noc se vyloučená kyselina 2-(4-chlorfeny*lthiomethylj-4-fluorbenzoová odsaje, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Získá se ve výtěžku 83 g (96 %.) a po krystalizaci z cyklohexanu taje při 144 až 146 °C.

Směs 21,9 g předešlé kyseliny a 250 g kyseliny polyfosforečné se míchá 8 hodin a zahřívá na 150 až 155 °C. Po ochlazení se rozloží vodou a ledem a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem 'hořečnatým¹ a odpaří. Zbytek se krystalizuje z ethanolu. Ve výtěžku 14,5 g (71 procent) se získá 2-chlor-8-flu*ordibenzo(b,e)thiepin-ll(6H)-on tající v čistém stavu při 172 až 174°C (aceton).

Známým způsobem (E. Adlerová a spol., Česfc. Farm. 12, 122, 1963) se připraví Grignardovo činidlo z 5,0 g 4-chlor-l-methylpiperidinu a 0,9 g hořčíku ve 20 ml tetrahydrofuranu (iniciace zrnkem jodu a několika kapkami 1,2-dibromethanu) a za míchání při teplotě místnosti se přidá roztok 7,0 g předešlého ketonu v 50 ml benzenu (po; kapkách). Směs se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem a ponechá se při teplotě místnosti přes -noc v klidu. Potom se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozloží roztokem chloridu amonného a extrahuje se benzenem, Extrakt se promyje vodou, vysuší se uhličitanem draselným a zfiltruje přes 3 cm vrstvu oxidu hlinitého. Odpařením filtrátu za sníženého* tlaku se získá 8,5 g (90 %) téměř homogenního' olejovitého 2-chlor-8-f luor-11- (l-methyl-4-piperidyl)-6,11dihydrodibenzo (b,e)thiepin-ll-olu (II), kterého se v tomto stavu použije k závěrečné dehydratační reakci. K vyčištění vzorku lze použít chromatografie na sloupci neutrálního* oxidu hlinitého (aktivita II). Benzenový eluát krystaluje jako modifikace A ze směsi benzenu a petroletheru a taje při 199 až 200° Celsia, Odpařením matečného louhu a krystalizací zbytku ze směsi benzenu a petroletheru se získá modifikace B tající při 176 až 178 °C. Obě modifikace poskytují analytická data v souhlase se sumárním složením C20H21CIFNOS, jejich ¹H NMR spektra v* deuteriochloroformu jsou totožná, avšak jejich infračervená spektra v Nujolu vykazují zřetelné rozdíly.

Claims (2)

1. Způsob přípravy derivátu 2-chlor*8-fluor-6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepinu vzorce I

VYNALEZU t j. 2-chl*or-8-f luor-11- (l-methyl-4-piperidyliden) -6,11-dihydrodibenzo (b,e) thiepinu, jakož i jeho solí s anorganickými nebo* organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se terciární alkohol vzorce II podrobí kysele katalyzované dehydrataci, načež se získaná báze vzorce I převede neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami na příslušné soli.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kysele katalyzovaná dehydratace provádí varem se směsí kyseliny octové a acetylchloridu pod zpětným chladičem.