CS268629B1 - Způsob přípravy /2-chlor-10,11-dihydrod1benzo|b,flth1epin-10-ylth1o/alkenových kyselin a jejich amidů - Google Patents
Způsob přípravy /2-chlor-10,11-dihydrod1benzo|b,flth1epin-10-ylth1o/alkenových kyselin a jejich amidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS268629B1 CS268629B1 CS886938A CS693888A CS268629B1 CS 268629 B1 CS268629 B1 CS 268629B1 CS 886938 A CS886938 A CS 886938A CS 693888 A CS693888 A CS 693888A CS 268629 B1 CS268629 B1 CS 268629B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- chloro
- acids
- amides
- formula
- ylthio
- Prior art date
Links
Landscapes
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešeni spadá do oboru synthesy t*č1v. Jeho předmětem je způsob přípravy /2-chlor-10,11-d1hydrod1benzoIb,f1th1ep1n-10-ylth1o/alkanových kyselin íe 2 nebo 4 uhlíky v kyselinovém řetězci a jejich amidů. Jmenováni kyseliny mají mírnou prot 1záně111vou a analgetlckou účinnost, amidy jsou potenciálními antlepileptlky. Způsob přípravy látek podle řešeni spočívá v reakci 2-chlor-10,11-d1hydrod1benzoIbzfIth1ep1n-10-th1olu s ethylestery chloralkanových kyselin se 2 nebo 4 uhlíkovými atomy v řetězci, v následující alkalické hydrolyse ethylesterů na kyseliny podle řešeni a případně v následující reakci těchto kyselin s th1 onylehlor1dem a v reakci surových chloridů kyselin s amoniakem za vzniku příslušných amidů.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy /2-chlor-10,11-dihydrodíbenzo|b,f|thiepin-10-ylthio/alkenových kyselin a jejich amidu obecného vzorce I
(I), ve kterém R znaií OH nebo NH^z R1 je atom vodíku nebo methyl a n znáči 0 nebo 2.
Kyseliny vzorce I /R OH/ mají mírnou protizánětlivou účinnost na dvou modelech zánětů u krys a mírnou analgetickou účinnost u myší při použiti stimulace pomoci intraperitoneální injekce 0,7X kyseliny octové. Amidy vzorce I /R “ NHj/ jsou potendAlni protikřečové * ant 1 epilept ické LAtky.
Kyseliny obecného vzorce I, jejichž biologické aktivita je uvedena jako přiklad, jsou pro jednoduchost označeny takto:
/A/, I, R · OH, R1» Η, n = 0 /8/, I, R OH, R1“ CHjZ n « 0 /C/, I, R » OH, R^«H, n “ 2 ' '
Při testováni byly kyseliny /A/, /B/ a /0/ podány v orálních dávkách 100 mg/kg a účinnost byla hodnocena na dvou typech zánětu a je vyjádřena v X Inhibice zánětu /znaménko + znamená statistickou významnost/; analgetická účinnost byla hodnocena v uvedeném testu a je vyjádřena v X inhibice bolesti:
Karrageenanový zánět: /A/ 23 + , /8/ 11, /€/ 23+
Kaolinový zánět: /B/ 7, /0/ 21
Analgetický účinek: /A/ 16 po 200 mg/kgz /B/ 30, /0/ 26.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu se připravuji řetězovou synthesou, jejímž prvním stupněm je reakce sodné soli 2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiolu s ethylestery chloraIkanových kyselin obecného vzorce II
CICH/CH./ COOC,H c n č j /11/.
Resultujíci estery lze isolovat v čistém stavu, avšak lze je těž v surovém stavu zpracovat hydrolysou alkalickými hydroxidy ve vroucím vodném ethanolu na kyseliny vzorce I, kde R « OH. Tyto kyseliny se dále převádějí působením vroucího thionylchloridu na surové chloridy, které reakci s amoniakem, s výhodou v chloroformu, poskytnou žádané amidy vzorce I, kde R » NH2. Výchozí 2-chlor-10,11-dihydrodibenzo|b,fIthiepln-10-thiol je látkou novou, jejíž příprava je popsána v 1. příkladu. Všechny látky ve vynálezu popsané jsou nové a jejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami, halši podrobnosti provedeni způsobu přípravy látek obecného vzorce I podle vynálezu vyplývají z příkladů, které jsou ovšem jen Ilustrací možnosti vynálezu.
Přiklad 1
2-/2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo|b,f|thiepin-10-ylthio/octová kyselina
K roztoku ethoxídu sodného /připraven z 1,25 g sodíku · 50 ·1 ethanolu/ se přidá 14,0 g 2-chlor-10,11-díhydrodibenzolb,fIthiepin-10-th1olu a po 10 min mícháni se přidá roztok 9,5 g chloroctanu ethylnatého v 10 ml ethanolu a směs se za mícháni vaří 6 h
CS 268 629 B1 pod zpětným chladiče·. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a extrahuje se benzene·. Zpracováni extraktu poskytne 18/2 g /99 X/ surového ethylesteru žádaně kyseliny. Větší část produktu /17,8 g/ se rozpustí v 50 »1 ethenolU/ přidá se roztok 7/0 g hydroxidu sodného v 30 ml vody a směs se oichá a vaří 2 h pod zpětný· chladiče·. Po odpařeni ethanolu se zbytek rozpustí ve 175 bL vody, roztok se zfiltruje s uhlí· a filtrát se při 50 °C okyselí kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Produkt se isoluje extrakci chloroformem. Zpracováním extraktu se získá 10,7 g /64 X/ žádané kyseliny í t.t. 120 až 125 °C. Krystalisací ze směsi benzenu a hexanu se získá čistá látka tající při 128 až 129 °C.
Výchozí 2-chlor-10,11-dihydrodíbenzolb,f|thiepín-10-thiol, který zatím nebyl v literatuře popsán, se připraví ze známého 2,10-d1chI or-10,11-dihydrod i benzo Ib,f11hiep1nu /Pelz K. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 33, 1852 I1968 I dále popsaným způsobem:
Sags 4,2 g 2,10-dichI or-10,11-dihydrodí benzolb,f11hiepinu, 1,3 g thiomočoviny a 10 ml dimethylformamidu se míchá 3,5 h při 80 °C a rozpouštědlo se odpaři ve vakuu. Zbytek krystalisuje ze směsi ethanolu a acetonu a vyčistí se krystalisací z 2-propanolu. Ve výtěžku 5,0 g /94 X/ se získá forma A S-/2-chI or-10,11-dihydrod i benzo Ib,f11hiepin-10-yl/i sothiuroniuechloridu tajici při 137 až 140 °C. Krystalisací ze směsi ethanolu « etheru se získá forma Θ tající při 183,5 až 184 °C.
S«ěs 4,4 g předešlé látky /formy A nebo 8/ a 6 ml 5M-NaOH se míchá a vaři pod zpětným chladičem 2 h v dusíkové atmosféře. Směs se zředí 15 ml vody, okyselí se SM-H^SO^ na pH 2 a produkt se isoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 3,3 g /99 X/ surového thiolu tajícího při 90 až 110 °C. Krystalisací z cyklohexenu se získá čistá látka s t.t. 100 až 102 °C.
Příklad 2 ’
2-/2-Chlor-10,11-di hydrodí benzo|b,flthiep1n-10-ylth1o/propi onová kyselin·
Podobně j»ko v předešlém přikladu se 14,0 g 2-chlor-10,11-dihydrodibenzolb,f|thiepin-10-thiolu převede na roztok sodné soli rozpuštěním v roztoku ethoxidu sodného /1,25 g sodíku v 50 ml ethanolu/ a podrobí se působení 8,2 g 2-chlorpropionanu ethylnatého v 10 ml ethanolu /var 4 h/. Obdobným zpracováním se získá 18,7 g /99 X/ surového, olejovitého ethylesteru žádané kyseliny. Část tohoto esteru /3,5 g/ se hydrolysuje 2 h varem s 1/4 g hydroxidu sodného ve směsi 10 ml ethanolu a 5 ml vody. Získá se 3,2 g /teoretický výtěžek/ olejovité směsi dvou racemických, jmenovaných kyselin. Jednou krystalisací ze směsi 2 ml benzenu a 10 ml hexanu se ziská 2,6 g /81 X/ krystalické směsi tajici neostře při 128 až 165 °C. Trojnásobnou krystalisací ze směsi 1:1 benzenu a hexanu se získá homogenní, minoritní racemát A, t.t. 162 až 165 °C. Zpracováním matečných louhů se získá převládající racemát 8, t.t. 128 až 130 °C /benzen-petrolether/.
Příklad 3
4-/2-Chlor-10,11-dihydrod1benzo|b,flth1epin-10-ylthio/máselná kyselina
2-Chlor-10,11-dihydrod1b«nzo|b,e|thiepin-10-thiol /14,0 o/ se přidá k roztoku ethoxidu sodného /1,25 g sodíku a 50 ml ethanolu/, po chvíli mícháni se přidá roztok 9,04 g 4-chlormáselnanu ethylnatého v 10 ml ethanolu a směs se vaři 6 h pod zpětným chladli··. Ethanol se odpaří, zbytek se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Zpracováním extraktu se získá 19,5 g /99 X/ surového ethylesteru žádané kyseliny, kt«rý se předestiluj·; t.v. 230 až 235 °C/47 Pa. část tohoto esteru /7,1 g/ se rozpustí v 10 ml ethanolu, přidá se roztok 3,0 g hydroxidu sodného v 10 ml vody a směs se vaři 2 h pod zpětným chladičem. Ethanol a· odpaří, zbytek se zředí vodou, roztok a· okyselí 25 ml 2,5H-HCl « produkt ae extrahuj· chloroformem. Zpracováni «xtraktu poskytne 6,6 g olejovltého produktu, který krystalitu]· po trituraci · 2 ml petroletheruj 5,9 g /90 X/, t.t. 107 až 10«,5 °C.
CS 268 629 B1
Přiklad 4
2-/2-Chlor-l0,11-d1hydrodibenzo|b,f|th1ep1n-10-ylthio/acetamid
Směs 4,1 g kyseliny 2-/2~chlor-10,11-d1hydrod 1 benzo Ib,f11hi epin-10-y11hio/octové, 10 al benzenu a 5z0 g thi onylchloridu se míchá a vaří 5 h pod zpětným chladičem. Odpařeni ve vakuu poskytne 4,5 g surového chloridu kyseliny. Rozpustí se v 50 al chloroformu a roztok se za mícháni nasytí při teplotě místnosti amoniakem během 5 h. Potom se zředí 50 al chloroformu/ promyje se 10X roztokem hydrogenuhličitanu sodného a' vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpařij 2,8 g /70 X/ surového amidu, t.t. 98 až 110 C. Krystalisací ze směsi benzenu a hexanu se získá čistý amid, t.t. 110 až 112 °C.
Příklad 5
2-/2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo|b,f|thiepin-10-ylthio/prop1onamid
Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 1,7 g raceraické směsí 2-/2-chlor-10,11-dihydrodí benzo Ib,f11hiepin-10-y11hio/propionových kyselin s 2,0 g thionylchloridu v 5 ml benzenu. Získaný surový chlorid kyseliny /1,9 g/ se rozpustí ve 45 al chloroforau a roztok se nasytí amoniakem. Zpracováním reakční směsi se získá 1,6 g /91 X/ směsi dvou racemických amidů. Opakovaná krystalisace ze směsi benzenu a ethanolu poskytne 0,6 g /35 XZ homogenního racemátu 1, t.t. 203 až 204 °C. Zpracováni aatečného louhu poskytne 1,0 g /56 X! surového racemátu 8 /t.t. 130 až 135 °C/, který se přečistí trojnásobnou krystalisací z benzenu, t.t. 135 až 136,5 °C.
Přiklad 6
4-/2-Chlor-10,11-dihyd rod ibenzo|b,f|thiepin-10-ylthíoZbutyranid
Podobně jako v předešlých příkladech se převede kyselina 4-/2-chlor-10,11-dihydrod i benzo Ib,fIthiep1n-10-y11hioZmáselná na surový chlorid kyseliny, který se zpracuje amonolysou v chloroformu. Takto se v 85X výtěžku získá žádaný amid, který krystalisuje z toluenu a v čistém stavu taje při 118 až 119,5 °C.
Claims (1)
- P Ř E D M E T VYNÁLEZUZpůsob přípravy Z2-chlor-10,11-dihydrodibenzo|b,fIthi epin-10-ylth io/aIkonových kyselin a jejich amidů obecného vzorce I (I)/ v· kterém R značí OH nebo NHj, R1 je atom vodíku nebo methyl a n značí 0 nebo 2, vyznačující se tím, že se 2-chlor-10,11-dihydrodigenzoIb,fIthiepin-10-thiol ve formě sodné soli podrobí reakci s ethylestery chlore tkáňových kyselin vzorce IIC l CHZCH2ZnCOOC2H5 /11/, ve které· R1 a n značí totéž, jako ve vzorci I, získané ethylestery se hydrolysujl na kyCS 268 629 Bl selíny vzorce I, kde R = 0Hz vroucí» vodně-ethanolickým roztokem hydroxidu sodného, kyseliny se případně převádějí na chloridy působením thi onylchtoridu a tyto chloridy se převádějí na amidy vzorce I, kde R “ NH^, reakcí s amoniakem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS886938A CS268629B1 (cs) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Způsob přípravy /2-chlor-10,11-dihydrod1benzo|b,flth1epin-10-ylth1o/alkenových kyselin a jejich amidů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS886938A CS268629B1 (cs) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Způsob přípravy /2-chlor-10,11-dihydrod1benzo|b,flth1epin-10-ylth1o/alkenových kyselin a jejich amidů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS693888A1 CS693888A1 (en) | 1989-08-14 |
| CS268629B1 true CS268629B1 (cs) | 1990-03-14 |
Family
ID=5417554
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS886938A CS268629B1 (cs) | 1988-10-20 | 1988-10-20 | Způsob přípravy /2-chlor-10,11-dihydrod1benzo|b,flth1epin-10-ylth1o/alkenových kyselin a jejich amidů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS268629B1 (cs) |
-
1988
- 1988-10-20 CS CS886938A patent/CS268629B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS693888A1 (en) | 1989-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1179368A (en) | Enkephalinase enzyme inhibiting compounds | |
| DE2011806A1 (de) | Neue trieyclisehe Verbindungen | |
| US3912756A (en) | New phenoxyalkyl-carboxylic acid compounds and therapeutic compositions | |
| US3985777A (en) | Sulphamyl-benzoic acid derivatives | |
| DE69414194T2 (de) | Aminosäurederivate und ihre Verwendung als Enkephalinase-Inhibitoren | |
| US5451606A (en) | Anthraquinone compounds useful to treat osteoarticular conditions, pharmaceutical compositions and method of treatment | |
| JPS61152696A (ja) | 胆汁酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含む薬剤組成物 | |
| JPH0278675A (ja) | ベンゾフラニル酢酸誘導体、その製法、粘液調節剤および抗ヒスタミン剤 | |
| JPH0692385B2 (ja) | 新規なチオフェン誘導体 | |
| CS268629B1 (cs) | Způsob přípravy /2-chlor-10,11-dihydrod1benzo|b,flth1epin-10-ylth1o/alkenových kyselin a jejich amidů | |
| FI81346C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -/10-oxi-4h-benso/4,5/cyklohepta/1,2-b/ tiofen-4-yliden/karboxylsyraderivat. | |
| NO131930B (cs) | ||
| US4233304A (en) | Pyridoxine derivatives | |
| CH542835A (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aryloxy- und Arylthioalkansäuren und ihren Salzen | |
| US4020094A (en) | 2-Substituted-5-oxo-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes, the salts and esters thereof, having pharmaceutical activity | |
| SE437262B (sv) | Sett att framstella hydroxiettiksyra-derivat | |
| US5849725A (en) | Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof | |
| US4260613A (en) | Pyridoxine derivatives | |
| US3352903A (en) | Phenylalkanoic acids | |
| Rothstein | 419. Experiments in the synthesis of derivatives of α-aminoacrylic acid from serine and N-substituted serines | |
| EP0094612A2 (en) | Novel alkyloxazolylacetic acid derivative, processes for preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| Hopkins et al. | α-CYANO-β-ARYLACRYLIC ACIDS | |
| US3361789A (en) | Hypocholesterolemic agents | |
| CA1295615C (en) | 2-amino-3-aroyl- -oxobenzenebutanoic acids and esters | |
| KR840001838B1 (ko) | 옥시아세트산 유도체의 제조방법 |