CS236680B2 - Manufacturing process of imidazoazepine,oxazepine,or thiazepine derivatives - Google Patents
Manufacturing process of imidazoazepine,oxazepine,or thiazepine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS236680B2 CS236680B2 CS826355A CS635582A CS236680B2 CS 236680 B2 CS236680 B2 CS 236680B2 CS 826355 A CS826355 A CS 826355A CS 635582 A CS635582 A CS 635582A CS 236680 B2 CS236680 B2 CS 236680B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- снз
- formula
- carbon atoms
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- YVKJMACNGRYTAY-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-b]azepine Chemical compound C1=CC=NC2=NC=NC2=C1 YVKJMACNGRYTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N oxazepine Chemical compound O1C=CC=CC=N1 SFJGCXYXEFWEBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000004912 thiazepines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 4
- -1 sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000005036 alkoxyphenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- GNHGSSSQCHAIEL-UHFFFAOYSA-N 1h-azepine;hydrobromide Chemical compound Br.N1C=CC=CC=C1 GNHGSSSQCHAIEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- RDPNLURYMDKOPS-UHFFFAOYSA-N 3H-imidazo[1,5-a]azepine hydrobromide Chemical compound Br.C1=NCN2C1=CC=CC=C2 RDPNLURYMDKOPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSQUVTNHEUHSEA-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-d][1,4]oxazepine Chemical compound C=1N=CN2C=COC=CC2=1 PSQUVTNHEUHSEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORBBFAUSQKIWSG-UHFFFAOYSA-N 1,4-thiazepine hydrobromide Chemical compound Br.S1C=CN=CC=C1 ORBBFAUSQKIWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGPILRHBJIXLR-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2,4-diazatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),7,9,11,14,16-hexaen-3-imine hydrobromide Chemical compound Br.C1C2=CC=CC=C2C2CN(CC)C(=N)N2C2=CC=CC=C21 FQGPILRHBJIXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILYXENSRYXWAFK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-13-thia-2,4-diazatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),5,7,9,11,14,16-heptaen-3-imine hydrobromide Chemical compound Br.S1C2=CC=CC=C2N2C(=N)N(C)C=C2C2=CC=CC=C21 ILYXENSRYXWAFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUYHWZNKONVIPJ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,4-diazatetracyclo[12.4.0.02,6.07,12]octadeca-1(18),7,9,11,14,16-hexaen-3-imine hydrobromide Chemical compound Br.CN1CC2N(C1=N)c1ccccc1Cc1ccccc21 SUYHWZNKONVIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003326 anti-histaminergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001705 anti-serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000001926 citrus aurantium l. subsp. bergamia wright et arn. oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000011158 quantitative evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Gyroscopes (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, o sobě známého způsobu jejich výroby, jejich použití jako léčiv a přípravy příslušných lékových forem
Nové sloučeniny podle vynálezu odpovídají obecnému vzorci I
přerušovaná čára označuje přítomnost bud jednoduché, nebo dvojné vazby.
Sloučeniny obsahující asymetrický atom uhlíku se mohou vyskytovat jako racemáty nebo jako čisté enantiomery, popřípadě jakdo směsi obsahující různé podíly jednotlivých enantiomcrů. Všechny tyto sloučeniny mohou existovat ve formě volných bází nebo adičních solí s kyselinami.
Alkylové, popřípadě alkenylové skupiny ve významu symbolu R6 mohou být přímé nebo· rozvětvené. V souladu s tím mají tyto alkylové skupiny· následující vzorce:
—СНз, —C2H5, —СНг—СНг—СНз, -СН(СНз)2, — (СНг) з—СНз, —СН2—СН(СНз)2, —СН(СНз)—С2Н5, —С(СНз)з, — (СН2)4—СНз, —СНг—СНг—СН (СНз) 2, —СНг—СН(СНз)—С2Н5, —СН (СНз)—СНг—СНз, —СНг—С(СНз)з, —С(СНз)г—С2Н5, —СН(СНз)—СН(СНз)г, — (СНг)5—СНз,
236880 ve kterém
Ri a R3 které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom chloru,
Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Re znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se až 6 atomy uhlíku a
X představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu —СНг-, a а
-(СН2]з-СН(СНз)2, —СНг—СНг—СН(СНз)—С2Н5, —СНг— СН(СНз) —СНг—СНг— СНз, —СН— (СНз) — ( СНг)'з—СНз, —С (СНз)2—СНг—СНг—СНз, —СНг— С (СНз) г—С2Н5, —СНг—СНг—С(СНз)з, —СН(СНз)—СН(СНз)—СгН5, —СН (СНз) —СНг—СН (СНз) 2, —С(СНз)г—С(СНз)г, —СН(СНз)—С(СНз)з, —СНг— СН(СгН5)2, -СН(С2Н5)-[!СН2)2—СНз.
Označení jednotlivých poloh je uvedeno v následujícím vzorci*
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I je možno připravit níže uvedeným způsobem.
Diamin obecného vzorce II
(II) ve kterém přerušovaná čára, symboly Ri, Из, R6 а X mají shora uvedený význam, se nechá reagovat s halogenkyanem, jako s bromkyanem.
Tímto způsobem se získají sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rs znamená atom vodíku.
Reakce se s výhodou provádí při teplotě místnosti ve směsi ethanolu a tetrahydrofuranu, lze ji však uskutečnit i v jiných rozpouštědlech, jako v alkoholech, chloroformu nebo uhlovodících, jako je toluen, xylen apod., popřípadě rovnéž za přídavku pomocné báze, například uhličitanu draselného. Reakční teploty se mohou pohybovat v širokých mezích a mohou dosáhnout až teploty varu reakční směsi.
Při reakci sloučeniny obecného vzorce II například s bromkyanem se intermediárně tvoří sloučenina obecného vzorce Ila
ve kterém přerušovaná čára, symboly Ri, R3, R6 а X mají mají shora uvedený význam, která tedy představuje vlastní výchozí látku pro cyklizační reakci. Není však nutno tyto intermediární sloučeniny izolovat, protože hladce dále reagují za vzniku žádaného finálního produktu.
Diaminy shora uvedeného obecného vzorce II jsou zčásti známé [viz J. Med. Chem. 13, 35 až 39 (1970) nebo britský patentní spis č. 1229 252] nebo je lze připravit analogickým způsobem.
Z výsledných produktů obecného vzorce I, v němž Rs znamená vodík, které lze získat shora popsaným postupem, je možno připravit odpovídající methylderiváty následující methylací působením vhodných methylhalogenidů nebo esterů sulfonové kyseliny, obecného vzorce V
Rs*—Y (V)
Rs* znamená methylovou skupinu a
Y představuje atom halogenu nebo sulfonyloxyskuplnu, jako tosyloxyskupinu nebo mesyloxyskupinu, ve vhodném, výhodně v polárním rozpouštědle, jako v dimethylformamidu, a v přítomnosti báze, jako natriumhydridu.
Reakční produkty získané shora popsaným způsobem se izolují známými laboratorními metodami. Takto získané surové produkty je popřípadě možno čistit za použití speciálních metod, například sloupcové chromatografie, ještě dříve než se krystalují ve formě bází nebo vhodných solí.
Racemáty získané způsobem podle vynálezu je popřípadě možno obvyklým způsobem štěpit na enantiomery.
Z primárně vzniklých solí se popřípadě běžnými metodami získávají volné báze, z primárně vzniklých volných bází pak adiční soli s kyselinami.
К přípravě adičních solí s kyselinami se používají zejména ty kyseliny, které jsou vhodné к výrobě terapeuticky použitelných solí. Jako příklady takovýchto kyselin se uvádějí například:
halogenovodíkové kyseliny, alifatické, alicyklické, aromatické nebo heterocyklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako kyselina octová, kyselina vinná, kyselina malonQvá, kyselina citrónová, kyselina fumarová,-kyselina salicylová, kyselina urethansulfonová, kyselina toluensulfonová, dále ky, selina sírová a kyselina fosforečná.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou terapeuticky použitelné a představují meziprodukty pro výrobu terapeuticky- použitelných látek. Tyto sloučeniny se při relativně nízké toxicitě vyznačují především dlouhotrvajícím antia-lergický, antihistaminergním a antiserotoninergním účinkem, a dále brzdí shlukování krevních destiček. Terapeutická upotřebitelnost těchto nových sloučenin spočívá například v ošetřování reakcí vyvolaných uvolněním histaminu nebo serotoninu, Asthma bronchiale, alergické bronchitidy, alergické rýmy, alergického zánětu spojivek, jakož i alergických diathes. Pro terapeutické účely je zvlášť významná ta okolnost, že popisované sloučeniny mají dobrý účinek při orálním podání. Účinnost při orálním podání je rovněž významnou předností popisovaných sloučenin oproti dvojsodné soli cromoclicínové kyseliny, což je rozsáhle používaný obchodní preparát к léčbě Asthma bronciale a alergické bronchitidy.
Pro shora uvedené použití se sloučeniny podle vynálezu obvyklým způsobem zpracovávají za použití pomocných a nosných látek na obvyklé lékové formy, jako jsou například kapsle, tabety, dražé, roztoky a suspenze pro orální podání, aerosoly pro podání pulmonální, sterilní isotonické vodné
Pasivní kožní anafylaxe ED50 [mg/kg] (krysa per os) intravenózně
1,1 0,07 roztoky pro parenterální podání a krémy, masti, lotiony, emulze nebo spreje к lokání aplikaci.
Jednotková dávka při orálním’ podání činí pro dospělce zhruba 0,2 až 40 mg, s výhodou cca 0,5 až 10 mg. Při inhalaci se aplikují jednotkové dávky mezi 0,05 až 20, výhodné 0,2 až 5 mg, přičemž při této aplikaci se používají obvyklé preparáty, především dávkovači aerosoly a kapsle pro inhalaci prášků. Uvedené dávky je popřípadě možno aplikovat vícekrát denně.
К stanovení výše zmíněné účinnosti sloučenin podle vynálezu byly provedeny následující farmakologické testy:
a) Pokusy na alergisovaných krysách byly prováděny po pasivní sensibilzaci zvířat IgE-protilátkami a- následující provokaci antigenem. Tímto způsobem je možno vyvolat pasivní kožní anafylaxi [GOOSE a spol. (1969): Immunology 16, 749].
b) Antihistahinový účinek:
Popisované sloučeniny inhibují po orálním a intravenózním podání krysám, psům a opicím histaminový pupenec vyvolaný intrakutánní injekcí histaminu.
Kvantitativní vyhodnocení se provádí změřením pupence po extravasaci Evansovy modři do kůže.
Jako příklad účinnosti sloučenin podle vynálezu se uvádějí v následujícím přehledu hodnoty účinnosti jedné z důležitých látek podle vynálezu.Touto látkou je sloučenina z příkladu 2.
Histaminový pupenec (krysa) per os LDso [mg/kg] (myš per os)
2,7 280
V následující části je uvedeno několik příkladů farmaceutických preparátů obsahujících účinné látky podle vynálezu.
Tablety složení:
účinná látka obecného vzorce I 0,005 g kyselina stearová 0,001 g hroznový cukr 0,194 g
Inhalační aerosol
Složení:
účinná látka obecného vzorce I 1,00 dílu sójový lecithin 0,20 dílu směs hnacích plynů (Frigen 11, 12 a 114) do 100,00 dílů vání se účelně používají preparáty s vyšším nebo nižším obsahem účinné látky.
Kapsle pro inhalaci
Účinnou látkou obecného vzorce I v mikronizované formě (velikost částic se v podstatě pohybuje mezi 2 a 6 μΐη), popřípadě za přídavku mikronizovaných nosných látek, jako laktózy, se plní tvrdé želatinové kapsle. К inhalaci slouží obvyklé přístroje pro inhalaci prášků. Do každé kapsle se plní například mezi 0,2 a 20 mg účinné látky a 0 až 40 mg laktózy.
Mast
Složení: g/100 g masti účinná látka podle vynálezu 2,000 dýmavá kyselina chlorovodíková 0,011 pyrosiřičitan sodný 0,050
Shora uvedený preparát se s výhodou plní do aerosolových zásobníků s dávkovacím ventilem upraveným tak, že při jednom zdvihu se uvolní dávka 0,5 mg. Pro jiné dávkoλ* 3 ti ϋ ϋ u • %
Složení: ' ’ g/1.00 g masti směs stejných dílů cetylalkoholu a stearyíalkoholu . 20,000 bílá vazelína ' 5,000' umělý bergamotový olej 0,075 destilovaná voda do 100,000
Shora uvedené složky se obvyklým způsobem zpracují na mast.
Vynález blíže objasňují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
2-methyl-3-imino-l,2,9,13b-tetrahydro-3H-dibenzo [ c,f ] imidazo [ 1,5-a ] azepinhydrobromid
Ri a R3 = vodík, R6 = methyl, X = — CHz—) se za míchání a chlazení ledem přikape roztok 19,93 g (0,188 molu] Ьгощкуапи ve 140 ml absolutního tetrrahydrofuranu. Reakční směs se ještě 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, načež se к ní přidá ethylacetát. Vyloučené krystaly se odsají a vy-< suší. Výtěžek produktu činí 49,5 g (77 % teorie), teplota tání = 287 až 289°C.
Analytický čistý hydrobromid taje po překrystalování ze směsi ethanolu a ethylacetátu při 291 až 293 °C.
Analogickým způsobem jako v příkladech 1 a 2 je možno z odpovídajících diaminů obecného vzorce II získat následující sloučeniny:
A. Tetrahydrosloučeniny, v nichž X = = —СНз—, tj. látky obecného vzorce Ia
К suspenzi 7,15 g (0,03 molu) 6-methylaminomethyl-6,ll-dihydr o-5H-dibenzo [ b,e j azepinu (obecný vzorec II, Ri a R3 = vodík, R6 = methyl, X = — CHz—, přerušovaná čára· = přítomnost jednoduché vazby] v 70 ml absolutního ethanolu se za míchání přidá roztok 3,2 g (0,03 molu] bromkyanu. v 8 ml absolutního tetrahydrofuranu. Za mírné exotermní reakce vznikne roztok, který se ještě 4 hodiny míchá při teplotě místnosti. К reakčnímu roztoku se přidá ether, vyloučené krystaly se odsají a vysuší. Získá se 8,6 g (83 °/o teorie) produktu o teplotětání 247 až 249 °C. Po překrystalování ze směsi methanolu a ethylacetátu taje analyticky čistý produkt při 247 až 250 °C.
Příklad 2
2-methyl-3-imino-2,3-dihydro-9H-dibenzo{ c,f ] imidazo] 1,5-a ] azepinhydrobromid
a) 2-ethyl-3-imino-l,2,9,13b-tetrahydro-3H-dibenzo[ c,f ] imidazo [1,5-a ] azepinhydrobromid (Ri, R3 a Rs = vodík, Re = = ethyl) tající po krystalizaci z acetonitrilu při 213 až 216 °C.
b] 2-isopropyl-3-imino-l,2,9,13b-tetrahydro-3H-dibenzo [ c,f ] imidazof 1,5-a ] azepinhydrobromid (Ri, R3 a Rs — vodík, Rs = isopropyl] tající po krystalizaci ze směsi acetonitrilu a etheru při 230 až 233 °C.
B. Tetrahydrosloučeniny, z nichž X = kyslík, tj. látky obecného vzorce Ib
2-methyl-3-imino-l,2,9,13b-tetrahydrodibenzof b,f ] imidazo [ 1,5-d ] [ 1,4 ] -oxazepin-hydrochlorid (Ri, R3 a Rs = vodík, R6 ·= = methyl) tající po krystalizaci ze směsi alkoholu a ethylacetátu při 297 až 300 “C.
C. Tetrahydrosloučeniny, v nichž X znamená síru, tj. látky obecného vzorce Ic
К roztoku 44,4 g (0,188 molu) 6-methylaminomethylmorfanthridinu (obecný vzorrec II, přerušovaná čára = dvojná vazba,
U ί» и и
2-methyl-3-imino-l,2,9,13b-tetrahydrodibenzo [ b,f ] imidazof 1,5-d j [ 1,4 ) -thiazepin-hydrobromd (Ri, R3 a R5 = vodík, R6 = methyl) tající po krystalizaci ze směsi alkoholu a ethylacetátu při 2004 až 206 °C.
D. Dihydrosloučeniny, v nichž X znamená skupinu —CH2—, tj. látky obecného vzorce Id
a) 2-ethyl-3-imino-2,3-dihydro-9H-dibenzo [ c,f) imidazo [ 1,5-a ] azepin-hydrobromid (Ri, R3 a Rs = vodík, Re = ethyl) tající po krystalizaci ze směsi methanolu a etheru za rozkladu při 279 až 282 °C.
b) 2-allyl-3-imino-2,3-dihydro-9H-dibenzo[ c,f j imidazo[ 1,5-a ] azepin-hydrobr omid (Ri, Rs a Rs = vodík, R6 = — CH2—СН=СН?) tající po krystalizaci ze směsi methanolu a etheru pří 244 až 246 °C.
c) 2-isopropyl-3-imino-2,3-dihydro-9H-dibenzo [ c,f ] imidazof 1,5-a ] azepin-hydrobromid (Ri, R3 a Rs = vodík, R6 '= isopro pyl) tající po krystalizaci z acetonitrilu za rozkladu při 291 až 294 °C.
E. Dihydrosloučeniny, v nichž .X = kyslík, tj. látky obecného vzorce Ie
(Ie)
2-methyl-3-imino-2,3-dihydrodibenzo[ b,f ] imidazo [1,5-d ] [ 1,4]oxazepin-hydrobromd (Ri, Rs a Rs = vodík, Re = methyl) tající po krystalizaci ze směsi methanolu a ethylacetátu při 296 až 299 CC.
F. Dihydrosloučeniny, v nichž X znamená síru, tj. látky obecného vzorce lf
2-methyl-3-imino-2,3-dihydro-dibenzo[ b,f ] imidazo [ 1,5-d 1 [ 1,4 ] thiazepin-hydrobromid (Ri, Rs a Rs = vodík, Re = methyl) tající po krystalizaci ze směsi methanolu a ethylacetátu za rozkladu při 314 až 317 °C.
Shora popsanými postupy je možno vyrobit rovněž sloučeniny uvedené v· následujících tabulkách.
3 ϋ ϋ о О
TABULKA I
Sloučeniny obecného vzorce I s dvojnou vazbou v poloze l/13b
| X | Ri | . R3 | Rs | R6 | Fyzikální konstanty |
| —CH2— | 7-C1 | —Η | —Η | —СНз | |
| —CH2— | 6-СНз | —Η | —Η | —СНз | |
| — CH2— | 6-C1 | -Η | —Η | —С2Н5 | |
| —0— | —H | —Η | —Η | —П-С4Н9 | |
| —0— | 6-СНз | —Η | —Η | —СНз | 1.1. 303—305 QC |
| -0- | 6-СНз | —Η | —Η | —С2Н5 | |
| —0— | 6-СНз | 12-С1 | —Η | —СНз | |
| —0— | 6-C1 | —Η | —Η | —СНз | |
| —0— | 6-C1 | 11-СНз | —Η | —СНз СНз Z | |
| —0— | —H | —Η | —Η | -сн СНз | - |
| —0— | —H | 12-С1 | —Η | —СНз | |
| —0— | —H | 12-СНз | —Η | —СНз | |
| —s— | —H | 12-С1 | —Η | —СНз | |
| —s— | —H | 12-СНз | —Η | —СНз | |
| —s— | —H | —Η | —Η | —СНз | |
| —s— | 6-СНз | —Η | —Η | —СНз | t. t. 327—328 °C |
| —s— | 6-СНз | —Η | —Η | -С2Н5 | |
| —s— | 6-СНз | 12-СНз | —Η | —СНз | t. t. 295—297 °C |
| —s— | 6-C1 | —Η | —Η | -СНз |
TABULKA II
Sloučeniny obecného vzorce I s jednoduchou vazbou v poloze 1/13b
| X | Ri | R3 | Rs | Re | Fyzikální konstanty | |
| —CH2— | —H | —Η | —СНз | —СНз | t. | t. 246—249 °C |
| —CH2— | 7-C1 | —Η | —Η | —СНз | ||
| —CH2— | 6-CH3 | —Η | —Η | —СНз | ||
| —0— | 6-CH3 | —Η | —Η | —СНз | t. | t. 257—259 °C |
| —0— | 6-СНз | —Η | —Η | —С2Н5 | ||
| —0— | 6-СНз | 12-C1 | —Η | —СНз | t. | t. 288—290 °C |
| —0— | 6-C1 | —Η | —Η | —СНз | ||
| —0— | 6-C1 | 11-СНз | —Η | —СНз | ||
| —0— | 7-C1 | —Η | —Η | —СНз | ||
| —0— | —H | 12-С1 | —Η | —СНз | ||
| —0— | —H | 12-СНз | —Η | —СНз | ||
| —s— | —H | 12-С1 | —Η | -СНз | ||
| —s— | —H | 12-СНз | —Η | —СНз | ||
| —s— | 7-CH3 | —Η | —Η | —СНз | ||
| —s— | 6-СНз | —Η | —Η | —СНз | ||
| —s— | 6-СНз | —Η | —СНз | —С2Н5 | ||
| —s— | 6-СНз | 12-СНз | —Η | —СНз | ||
| —s— | 6-C1 | —Η | —Η | —СНз |
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů imidazoazepinu, -oxazepinu nebo -thiazepinu, obecného vzorce I ve kterémRi a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku, methylovou skupinu, methoxyskupinu nebo atom chloru,Rs představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,Re znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku aX představuje atom kyslíku, atom síry nebo skupinu —CH2—, a přerušovaná čára označuje přítomnost bud jednoduché, nebo dvojné vazby, a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se diamin obecného vzorce IIVYNALEZU.ve kterém přerušovaná čára a symboly Ri, Rs, R6 a X mají shora uvedený význam, nechá reagovat s halogenkyanem, popřípadě se intermediárně vzniklá sloučenina obecného vzorce Ila ve kterém přerušovaná čára, symboly Ri, R3, R6 а X mají shora uvedený význam, cyklizuje intramolekulární reakcí, přičemž shora uvedené reakce se provádějí při teplotě pohybující se od teploty místnosti do· teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem, v organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel, popřípadě v přítomnosti báze, načež se popřípadě к získání těch sloučenin obecného vzorce I, v němž Rs představuje methylovou skupinu, shora připravená sloučenina obecného vzorce I, v němž Rs znamená vodík, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VRs‘—Y (V) ve kterémRs' znamená methylovou skupinu aY představuje atom halogenu nebo sulfonyloxyskupinu, •v polárním rozpouštědle v přítomnosti báze, a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na enantiomery nebo/a se z primárně získané volné báze připraví adiční sůl s kyselinou nebo z primárně získané adiční soli s kyselinou volná báze.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19813134672 DE3134672A1 (de) | 1981-09-02 | 1981-09-02 | Heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236680B2 true CS236680B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=6140652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS826355A CS236680B2 (en) | 1981-09-02 | 1982-09-01 | Manufacturing process of imidazoazepine,oxazepine,or thiazepine derivatives |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4503060A (cs) |
| EP (1) | EP0073506B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5846089A (cs) |
| KR (1) | KR880001988B1 (cs) |
| AT (1) | ATE18049T1 (cs) |
| AU (1) | AU550340B2 (cs) |
| CA (1) | CA1169858A (cs) |
| CS (1) | CS236680B2 (cs) |
| DD (1) | DD204255A5 (cs) |
| DE (2) | DE3134672A1 (cs) |
| DK (1) | DK160047C (cs) |
| ES (3) | ES8308330A1 (cs) |
| FI (1) | FI76089C (cs) |
| GB (1) | GB2108112B (cs) |
| GR (1) | GR77274B (cs) |
| HU (1) | HU185110B (cs) |
| IE (1) | IE54261B1 (cs) |
| IL (1) | IL66694A0 (cs) |
| NO (1) | NO160445C (cs) |
| NZ (1) | NZ201780A (cs) |
| PH (1) | PH19377A (cs) |
| PL (1) | PL135812B1 (cs) |
| PT (1) | PT75494B (cs) |
| SU (1) | SU1155158A3 (cs) |
| YU (1) | YU43089B (cs) |
| ZA (1) | ZA826380B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0130202A1 (en) * | 1982-12-30 | 1985-01-09 | Beecham Group Plc | Tetracyclic compounds |
| US20020091850A1 (en) | 1992-10-23 | 2002-07-11 | Cybex Corporation | System and method for remote monitoring and operation of personal computers |
| JPH09505597A (ja) * | 1993-11-22 | 1997-06-03 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | ３−アシルアミノベンゾアゼピン類 |
| CA2195974C (en) * | 1994-08-18 | 2000-12-05 | David A. Claremon | 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines |
| US5478934A (en) * | 1994-11-23 | 1995-12-26 | Yuan; Jun | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5631251A (en) * | 1995-06-07 | 1997-05-20 | Merck & Co., Inc. | 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones |
| US5691331A (en) * | 1995-06-07 | 1997-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides |
| EP0833819B1 (en) * | 1995-06-07 | 2003-03-26 | Merck & Co., Inc. | Novel n-(2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1h-1,5-benzodiazepin-3yl)-3-amides |
| US5726171A (en) * | 1995-06-07 | 1998-03-10 | Merck & Co Inc | N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides |
| US5700797A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-23 | Merck & Co, Inc. | N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides |
| EA016221B1 (ru) * | 2006-03-31 | 2012-03-30 | ВИСТЭКОН ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ЭлЭлСи | Офтальмические композиции и способ лечения аллергических заболеваний глаз |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE789410A (fr) * | 1971-10-05 | 1973-01-15 | Akzo Nv | Nieuwe imidazolidine derivaten |
| NL7202963A (cs) * | 1972-03-07 | 1973-09-11 | ||
| NL7414038A (nl) * | 1974-10-28 | 1976-05-03 | Akzo Nv | Nieuwe tetracyclische pyrrolidino derivaten. |
| DE3008944A1 (de) * | 1980-03-08 | 1981-09-24 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung |
-
1981
- 1981-09-02 DE DE19813134672 patent/DE3134672A1/de not_active Withdrawn
-
1982
- 1982-08-20 US US06/410,006 patent/US4503060A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-23 PH PH27765A patent/PH19377A/en unknown
- 1982-08-27 JP JP57149040A patent/JPS5846089A/ja active Granted
- 1982-08-28 EP EP82107929A patent/EP0073506B1/de not_active Expired
- 1982-08-28 AT AT82107929T patent/ATE18049T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-28 DE DE8282107929T patent/DE3269187D1/de not_active Expired
- 1982-08-30 CA CA000410412A patent/CA1169858A/en not_active Expired
- 1982-08-30 DD DD82242882A patent/DD204255A5/de unknown
- 1982-08-31 SU SU823484887A patent/SU1155158A3/ru active
- 1982-08-31 YU YU1960/82A patent/YU43089B/xx unknown
- 1982-08-31 PL PL1982238090A patent/PL135812B1/pl unknown
- 1982-08-31 FI FI823001A patent/FI76089C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-08-31 GR GR69167A patent/GR77274B/el unknown
- 1982-09-01 CS CS826355A patent/CS236680B2/cs unknown
- 1982-09-01 GB GB08224915A patent/GB2108112B/en not_active Expired
- 1982-09-01 DK DK391182A patent/DK160047C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 IE IE2131/82A patent/IE54261B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 ES ES515413A patent/ES8308330A1/es not_active Expired
- 1982-09-01 HU HU822808A patent/HU185110B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 IL IL66694A patent/IL66694A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-09-01 ZA ZA826380A patent/ZA826380B/xx unknown
- 1982-09-01 AU AU87926/82A patent/AU550340B2/en not_active Ceased
- 1982-09-01 NZ NZ201780A patent/NZ201780A/en unknown
- 1982-09-01 NO NO822948A patent/NO160445C/no unknown
- 1982-09-01 PT PT75494A patent/PT75494B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-09-02 KR KR8203956A patent/KR880001988B1/ko not_active Expired
-
1983
- 1983-04-19 ES ES521604A patent/ES8405017A1/es not_active Expired
- 1983-04-19 ES ES521605A patent/ES8405018A1/es not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4313931A (en) | Fused dibenzo imidazolo compounds, compositions and use | |
| SE437663B (sv) | Cykloalkyltriazoler och forfarande for framstellning derav | |
| FI75160B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara piperidylidenderivat. | |
| CS236680B2 (en) | Manufacturing process of imidazoazepine,oxazepine,or thiazepine derivatives | |
| US4735944A (en) | Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy | |
| JP2018535261A (ja) | 疾患の処置のための複素環化合物 | |
| KR930007413B1 (ko) | 새로운 피리딜- 및 피리미딜 유도체와 약리학적으로 활성인 그의 염 및 그 제조방법과 이들을 이용한 사람 이외의 온혈동물의 정신장해 치료방법 | |
| US4596809A (en) | Substituted 1,8-naphthyridinones, useful as anti-allergic agents | |
| US3632587A (en) | Piperazino methyl isatinylidine 3 acetates | |
| FI88162C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara sulfonyldekahydro-8h-isokino/2,1-g//1,6/naftyridiner, deras optiska isomerer samt farmaceutiskt godtagbara salter | |
| PL208284B1 (pl) | Pochodne benzo[g]chinoliny, kompozycje je zawierające oraz zastosowanie takich pochodnych | |
| EP0607163B1 (en) | NEUROLEPTIC 2-SUBSTITUTED PERHYDRO-1-H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES | |
| US3657276A (en) | Dibenzo (c f) thiazepine (1 2) compounds | |
| EP0700913B1 (en) | 5,6-dihydro-4H-imidazo(4,5,1-ij)quinolines, processes for their preparation, their use as medicaments, and intermediate compounds | |
| US3435042A (en) | Novel morphanthridine derivatives | |
| US4479948A (en) | Triazino(2,1-a)isoquinoline derivatives, compositions and their use as medicaments | |
| CS196399B2 (en) | Process for preparing 2-substituted 1-/omega-amino-alkoxy/-benzenes | |
| PT92494B (pt) | Processo para a preparacao de novos derivados do indol | |
| US4342766A (en) | Novel dihydro-as-triazino[5,6-c]quinoline derivatives and a process for the preparation thereof | |
| KR850000173B1 (ko) | 사이클릭 구아니딘 유도체의 제조방법 | |
| FI84828C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla substituerade 1,8-naftyridinoner. | |
| CS237331B2 (en) | Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline | |
| CS240698B1 (cs) | Substituované ll-(piperidinoalkyl)-6,ll-dihydrodibenzo (b,e)thiepin-ll-karbonitrily | |
| JPS6048507B2 (ja) | ２―（ω―アミノアルコキシ）ジフエニルスルフイド類 | |
| SI8110568A8 (sl) | Postopek za pripravo novih dibenzimidazoazepinov |