CS230104B1 - Způsob výroby 3-ohlor-5-/4-chlor-5-chlor-solfonylfenyl/ftalidu - Google Patents

Description

(⁵⁴) solfonylfenyl/ftalidu

230 104

Vynález se týká způsobu výroby 3-chlor-5-/4-chlor-3-chlor- sulfonyl/ftalidu vzorce I

/1/, který je důležitým meziproduktem pro výrobu klinicky užívaného diuretika, známého pod generickým názvem chlortalidon.

Dosud známé způsoby výroby této látky spočívají v reakci 2-/4-chlor-3-ohlorsulfonylbenzoyl/benzoové kyseliny vzorce II

s chloridem fosforečným nebo fosforitým /W.Graf se sp., Helv. Ohim.Acta 42, 1085, 1959/, thioriylchloridem /čs·pat·spisy č. 107 580 a 107 581} SSSR a.o.č. 623 853} čs.a.o.č. 178 749/ nebo acetylchloridem /čs.a.o.č. 183 867 a 190 798/.

Společnou nevýhodou použití thionylchloridu, chloridu fosforečného nebo fosforitého je vývin obtížně likvidovatelnýoh agresivních plynů, u některých postupů vznik nesnadno oddělitelných vedlejších produktů nebo nutnost použití značného přebytku chloračního činidla. Zlepšení do jisté míry přinášejí

230 104

- 2 způsoby výroby látky vzorce I reakcí látky vzorce IX s acetylchloridem. Podle čs.a.o.č. 190 798 ae na krystalovanou 2-/4-ohlorsuifonylbenzoyl/benzoovou kyselinu vzorce II působí acetylchloridem v přebytku 5 až 100 % hmot», v prostředí vhodného rozpouštědla, například aromatických uhlovodíků s 6 až 8 atomy uhlíku nebo alifatických uhlovodíků či jejich směsí, popřípadě chlorovaných alkanů s 1 až 2 atomy uhlíku, za katalýzy halogenidy kovů, při teplotách 20 až 100 °C· Podle tohoto a«o« se v průmyslovém měřítku dosahuje v prostředí chloroformu výtěžků kolem 56 % teorie, vztaženo na výchozí 2-/3-amino-4-ehlorhenzoyl/benzoovou kyselinu? nejsou zprávy o použití jiných jmenovaných rozpouštědel při průmyslové výrobě chlortalidonu.

Nevýhodou uvedených postupů je nutnost použití krystalované a suché výchozí 2-/4-chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl/benzoové kyseliny vzorce II, která se nejčastěji'připravuje Sandmeyerovou reakcí z 2-/3-amino-4-chlorbenzoyl/benzoové kyseliny v prostředí kyseliny octové. Z tohoto reakčního prostředí krystaluje za obvyklých reakčních podmínek jako monoacetosolvát. Volná i vázaná kyselina octová se pak odstraňuje azeotropickou destilací současně s krystalizaci, například z toluenu· Toto čistění představuje značné nároky na výrobní zařízení, na manipulaci s organickými rozpouštědly, na energii a je v každém případě vždy ztrátové· Navíc se pak musí krystalovaný produkt před dalším použitím zbavit rozpouštědla, pokud se zpracování na 3-chlor-3-/4-chlor-3-chlorsulfony3Lfenyl/ftalid vzorce I neprovádí ve stejném rozpouštědle, v matečném roztoku zůstává pak relativně značné množství žádané látky.

Nyní bylo s překvapením zjištěno, že při výrobě 3-chlor-3-/4-chlor-3-chlorsulfonyl/ftalidu vzorce I není nutno vycházet z krystalované a suché kyseliny vzorce II, nýbrž že dokonce lepších výsledků se dosáhne při použití surového, jen částečně upraveného produktu Sandmeyerovy reakce.

Na tomto zjištění je založen způsob výroby 3-chlor-3-/4-chlor-3-chlorsulfonylfenyl/ftalidu vzorce I působením acetyl230 104 chloridu, za přítomnosti chloridu Železitého jako katalyzátoru, na kyselinu 2-/4-chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl/benzoovou vzorce II, připravenou Sandmeyerovou reakcí z kyseliny 2-/3-amino-4-chlorbenzoyl/benzoové vzorce III

podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se jako výchozí produkt pro reakci s acetylchloridem používá surová kyselina 2-/4-chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl/benzoová vzorce II, izolovaná z reakční směsi po Sandmeyerově reakci ve formě monoacetosolvátu, rozpuštěná v toluenu a zbavená azeotropickou destilací vody a kyseliny chlorovodíkové a filtrací odvodněného toluenového roztoku s aktivním uhlím anorganických a barevných balastů.

Při provedení způsobu podle vynálezu se výchozí 2-/3-amino-4-chlorbenzoyl/benzoová kyselina vzorce III podrobí známým způsobem Sandmeyerově reakci a rezultující směs, obsahující kromě 2-/4-chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl/benzoové kyseliny vzor ce II ve formě monoacetosolvátu ještě anorganické a organické « vedlejší reakční produkty, vodu, kyselinu octovou a ohlorovodí kovou, se převede do toluenu a po přídavku aktivního uhlí se ‘ destilací odstraní voda a kyselina chlorovodíková. Tím se vyloučí většina anorganických příměsí, které se zachytí společně s aktivním uhlím na filtru. Z filtrátu se oddestiluje část toluenu, aby se snížila rozpustnost konečného produktu vzorce I, . přičemž současně a toluenem destiluje i kyselina octová, což však není na závadu dalšímu průběhu reakce. Bylo prokázáno, že přítomnost kyseliny octové v reakční směsi nemá vliv na rovnováhu reakce při dále popsaných reakčních podmínkách.

K velmi hustému destilačnímu zbytku se po ochlazení na 50 °C přidá hexahydrát chloridu železitého a acetylchlorid. Reakce

- 4 230 104 je skončena po 2 až 3 h při teplotě 50 až 60 °G. 3-Chlor-3-/4-chlor-3-chlor3ulfonylfenyl/ftalid vzorce I ae vylučuje v malém množství z reakčního prostředí již během reakce, dalšího vyloučení ae dosáhne ochlazením asi na 10 až 20 °G a konečně kvantitativně se produkt vyloučí přídavkem benzinu, jehož množství je závislé na množství toluenu v reakční směsi.

Ve srovnání a dosavadním stavem techniky záleží podstatný rozdíl ve výrobě 3-chlor-3-/4-ch'lor-3-chlor3ulf onylfenyl/ftalidu vzorce I podle vynálezu v tom, že odstraněním izolace meziproduktu 2-/4-chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl/benzoové kyseliny vzorce II se zamezí jejím ztrátám a takto navíc získaná látka se účinně převede na žádaný produkt vzorce I, aniž by tím utrpěla jeho kvalita· Způsobem podle vynálezu se tak v průmyslovém měřítku dosahuje výtěžků kolem 64 $ teorie, vztaženo na 2-/3-amino-4-chlorbenzoyl/benzoovou kyselinu vzorce III, proti 56 # teorie podle čs.a.o.č. 190 728.

Pokrokem je rovněž odstranění čistění meziproduktu vzorce II krystalizací a sušením. Způsob podle vynálezu přináší velmi podstatné zkrácení výrobního postupu, úsporu surovinových a investičních nákladů, značné úspory energií, omezení ztrát rozpouštědel na minimum, zlepšení pracovního prostředí a zvýšení kapacity významného léčiva při zachování jeho čistoty a kvality.

Následující příklad provedení způsob podle vynálezu pouze dokládá, ale nijak neomezuje.

kg 2-/3-amino-4-chlorbenzoyl/benzoové kyseliny se rozpustí ve 200 litrech ledové kyseliny octové, za chlazení se přidá 23 litrů kyseliny chlorovodíkové o hmotnostní koncentraci 35 & a při teplotě 15 až 20 °C se diazotuje přídavkem roztoku 9 kg dusitanu sodného v 10 litrech vody. Vzniklý roztok diazoniové soli se pak pomalu připustí do 100 litrů ledové kyseliny octové, obsahující 44 kg kysličníku siřičitého a 4 kg chloridu měčLného. Sandmeyerova reakce se provádí při teplotě do 30 °0. Reakční směs, obsahující kyselinu vzorce XI, se ochladí na 5 °C a zfiltruje 3e. Získá se 55 až 65 kg surové kyseliny vzorce II

230 104 ve formě monoacetesolvátu o obsahu 55 až 65 % hmot., zbytek představují anorganické a organické zplodiny Sandmeyerovy reakce, voda, kyselina octová a chlorovodíková. Tato směs se vnese do 300 litrů toluenu, přidá se 5 kg aktivního uhlí, azeotropickou destilací se odstraní voda a kyselina chlorovodíková, čímž se vyloučí ve vodě rozpustné anorganické zplodiny Sandmeyerovy reakce, které se zachytí spolu s aktivním uhlím v tlakovém filtrů.· Oddestilováiií vody musí být dokonalé, ? aby nedocházelo k pozdějšímu rozkladu acetylchloridu. K filtrá tu se přidá 50 g hexahydrátu chloridu železitého, vydestiluje se asi 150 litrů toluenového destilátu a po ochlazení na 50 °C se přidá 11 litrů acetylchloridu. Reakční směs se dále udržuje po dobu 3 h při teplotě 55 až 60 °0, načež se ochladí na 2 0 °C přičemž vykrystaluje převážná většina žádané látky vzorce I. Zbytek se vyloučí přidáním 150 litri benzinu. Směs se míchá 3 h při teplotě 15 °0 a zfiltruje se. Filtrační koláč se promyje napřed směsí benzinu a toluenu a nakonec čistým benzinem. Výtěžek po vysušení je 29 kg 3-cblor-3-/4-chlor-3-chlorsulfonylfenyl/ftalidu vzorce I o obsahu nejméně 97 % hmot., což představuje 64,2 ý> teorie, vztaženo na výchozí 2-/3-amino-4-chlorbenzoyl/benzoovou kyselinu vzorce III.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   230 104

   Ϊ působ výroby 3-ehlor-3-/4-chlor-3-chlorsulfonylfeňyl/u vzorce I (

   l působením acetylchloridu, za přítomnosti chloridu železitého jako katalyzátoru, na kyselinu 2-/4-chlor-3-chlorsulfonylbenzoyl/benzoovou vzorce II /11/, připravenou Sandmeyerovou reakcí z kyseliny 2-/3-amino-4-chlorbenzoyl/benzoové vzorce III vyznačující;se tím, že ae jako výchozí produkt pro reakci a acetylchlpridem používá surová kyselina 2-/4-chlor-3-ěhlorsulfonylbenzoyl/benzoová vzorce II, izolovaná z reakční směsi po Sandmeyeřovš reakci ve formě monoacetosolvátu, rozpuštěná v toluenu a zbavená azeotropickou destilací vody a kyseliny chlorovodíkové a filtrací odvodněného toluenového roztoku s aktivním uhlím anorganických a barevných balastů.