CS228143B2

CS228143B2 - Production of derivatives of 1-amino-2-propanol

Info

Publication number: CS228143B2
Application number: CS809065A
Authority: CS
Inventors: Jean Courregelongue; Jean Pierre Maffrand
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1979-12-21
Filing date: 1980-12-19
Publication date: 1984-05-14
Also published as: IT8068942A0; IE50546B1; FR2471980A1; CA1158643A; ES8200886A1; GB2066808A; CH646165A5; AR225937A1; RO80266A; IT1141642B; PL228606A1; GB2066808B; PT72247B; JPS5699472A; EP0031266B1; AU6558780A; BE886471A; IN150867B; IE802535L; IL61602A0

Description

isomery E kde každý ze symbolů R1 a R² znamená nezávisle na druhém symbolu atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkylový monocyklický nebo polycyklický zbytek s 3 až 14 atomy uhlíku, popřípadě monosubstituovaný nebo polysubstituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylový nebo ' fenylalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v isomery Z alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo polysubstituovaný na fenylovém jádru atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylovou skupinou s 1 až 4 atomy . uhlíku, pyridylalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalkylový 'zbytek ' s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě monosubstituovaný nebo disubstituovaný na ' atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo symboly R¹ a ' R2 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, hetero228143

cyklický kruh s 5 až 7 členy, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny, zahrnující kyslík, síru a dusík, přičemž na tomto dusíku je popřípadě vázána alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a n znamená - celé číslo od 1 do 3, jakož i jejich adičních' solí s minerálními nebo organickými farmaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačující se tím, že se

a) kondenzují oximy obecných vzorců III nebo IV

n má výše uvedený význam, s epihalogenhydrinem v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady při teplotě v rozmezí od 10 ^CC do teploty varu rozpouštědla, a

b) nebo vzniklé sloučeniny obecných vzorců V

kde n má výše uvedený význam, se kondenzují s ' aminem obecného vzorce

HNRiR² kde

R1 a R² mají výše - uvedený význam, v inertním rozpouštědle při teplotě , v rozmezí od , 10 °C -do teploty varu rozpouštědla, načež se vzniklá sloučenina převede působením farmaceuticky vhodné kyseliny v adiční sůl - s kyselinou.

Výrazem „heterocyklický zbytek“ se rozumějí ' zejména - zbytky, jako jsou pyrrolidinóvý, piperidinový, morfolinový, piperazinový, atd. ' zbytek.

Alkenylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem je zejména α,α-dialkylallylový zbytek, a alkinylovým zbytkem s přímým nebo rozvětveným řetězcem je zejména α,α-dialkylpropinylový zbytek.

Sloučeniny obecných vzorců I a II mají asymetrický uhlík a mohou se tudíž vyskytovat v podobě optických isomerů. Tyto isomery se mohou připravit známými postupy a vynález se týká jak čistých stereoisomerů, tak - i ' jejich směsí.

Kondenzační reakce v prvním stupni a) se provádí tak, že se epichlorhydrin , použije s výhodou v inertním rozpouštědle ze skupiny, zahrnující dimethylformamid, methanol a ethanol,, a v přítomnosti zásady, zejména uhličitanu alkalického kovu, jako je například uhličitan draselný.

Při kondenzační reakci v druhém stupni

b) se jako inertního rozpouštědla použije zejména nižšího alkoholu, jako je ethanol nebo -· methanol, ' - a - reakce se výhodně provádí za 'použití nadbytku aminu.

Sloučenina obecného vzorce III, kde n znamená -2, - byla již popsána [M. , C. Cloetzel, J. E. 'Little jr. a D. M. Frisch: J. Org. Chem. 1953, 18, str. 1511). Avšak při její přípravě vždy vzniká určité množství jejího- isomeru obecného vzorce IV, kde n znamená 2, který bylo možno isolovat chromatograficky na sloupci. - kysličníku křemičitého (eluční činidlo: ' směs ' toluenu ' s - - ethylacetátem 9:1). Teplota tání 140°C (z isopropyletheru).

Oxim obecného vzorce III, kde n znamená 3, je rovněž znám (P. Cagniant a D. Cagniant: Bull. Soc. - - Chim. France, 1955, str. 680). Jeho - isomer - -'obecného vzorce' IV, který - není - - uveden- - ve - -výše -' citovaném - - Článku, , byl - - získán v - - malém ' množství - v - reakčním prostředí a bylo možno jej isolovat ' chromatograficky na sloupci ' kysličníku křemičitého - - (eluční činidlo : toluen). Teplota tání 68 °C.

Oxim obecného vzorce III, kde n znamená 1, byl připraven z příslušného ketonu, popsaného v literatuře (J. Sam, A. C. Thmopson; J. Pharm. Sci., 1963, 52,- - str. 898). Jeho isomer obecného vzorce IV, kde n znamená 1, nebylo možno v reakčním - prostředí dokázat.

Dále uvedené příklady - vynález blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho význam.

Příklad 1

E- (3-terc.butylamino-2-hydr oxypropoxy) -4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b ] thiofen obecného vzorce I, kde R¹ znamená vodík, R2 znamená terc.butylový zbytek a n znamená 2

a) Příprava isomerů E nebo Z (2,3-epoxypropoxy)-^4-imino-4,5,6,7-^-:e^rahydi^c^benzo'(bjthioftnu

Směs 100 g (0,60 molu) oximu E 4-oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofenu, 330 g (3,6 molu) epichlorhydrinu a 391,2 g (2,8 molu) uhličitanu draselného v 1 litru dimethylformamidu se zahřívá 6 hodin při teplotě 110 °C. Po odfiltrování minerálních solí a po odpaření filtrátu do sucha se získá hnědě zbarvená olejovitá kapalina, která se rozpustí v ethylacetátu. Organická fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Zbývající olejovitá kapalina se chromatografuje na sloupci kysličníku křemičitého (eluční činidlo: směs toluenu s ethylacetátem 95:5). V podobě oranžově zbarvené olejovité kapaliny se získá isomer E (výtěžek 83 %). Obdobným postupem se z isolovaného oximu Z připraví isomer Z v podobě nazelenalé olejovité kapaliny (výtěžek 56 %).

b) Příprava v záhlaví uvedené sloučeniny

Roztok 8 g (0,036 molu) E-(2,3-epoxypropoxy) -4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b) thiofenu a 5,3 g (2 ekvivalenty) terc.butylaminu ve 100 ml ethanolu se zahřívá pod zpětným chladičem po 4 hodiny. Pak se reakční směs odpaří do sucha a zbývající olejovitá kapalina se chromatografuje na sloupci kysličníku křemičitého (eluční činidlo: methylenchlorid — methanol 9:1). Isolovaný produkt se přemění v maleát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 148 °C (ze směsi isopropanolu s isopropyletherem), výtěžek 55,5 °/o.

Příklad 2

E- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -4-imino-4,5,6,7-tetrahydro-benzo(b)thiofen obecného vzorce I, kde R¹ znamená vodík, R² znamená isopropyl a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy)-4-imino-4,5,6,7-tetrahydro-benzo(b)thiofenu s isópropylaminem. Isolovaný produkt se přemění v oxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 150 °C (ze směsi isopropanolu s isopropyletherem) ve výtěžku 62,5 %.

Příklad 3

E- (3-cyklohexylamino-2-hydroxypropoxy) -4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b) thiof en obecného vzorce I, kde R¹ znamená vodík, R² znamená cyklohexylový zbytek a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy)-4-imíno-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofenu s cyklohexylaminem.

Isolovaný produkt se přemění v maleát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 138 °C (z isopropanolu) ve výtěžku 77 °/o.

Příklad 4

E- [ 3-( 1-adamantyl) amino-2-hydr oxypropoxy]-4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo- (b)thiofen obecného vzorce I, kde R¹ znamená vodík, R² znamená adamantylový zbytek a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy)-4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b) thiofenu s 1-adamantylaminem. Isolovaný produkt se přemění v maleát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 204 ^CC (z ethanolu) ve výtěžku 56 °/o.

Příklad 5

E- (3-cyklododecylamino-2-hydr oxyp гороху) -4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofen obecného vzorce I, kde R¹ znamená vodík, R² znamená cyklododecylový zbytek n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy)-4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b) thiofenu s cyklododecylaminem. Isolovaný produkt se přemění v maleát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 164 °C (z isopropanolu) ve výtěžku 70 °/o.

Příklad 6

E- (3- (l,l-diethylpropin-2-yl) amino-2-hydroxypropoxy ] -4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofen obecného vzorce I, kde R¹znamená vodík, R² znamená zbytek vzorce —С(СгН5)2С = CH a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy) -4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofenu s 2,2-diethylpropargylaminem. Isolovaný produkt se přemění v oxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 150 °C (z isopropanolu) ve výtěžku 81,5 %.

Příklad 7

E- [ 2-hydroxy-3- (4-methylpiperazin-l-yl) propoxy]-4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofen obecného vzorce I, kde NR¹R²znamená zbytek vzorce

N-CH.

\__/ o a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy) -4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo (b) thiofenu s 1-methylpiperazinem.

814^; 3

Isolovaný produkt se přemění ' v dioxalát. ' Získají se bílé krystaly o teplotě tání 198 °C (ze směsi methanolu a vody) ve výtěžku 66 °/o.

Příklad 8

E- [ 2-hydroxy-3- (l-pyrrolidinyl )propoxy]-4-lmino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo( b) thiofen obecného ' vzorce I, kde NRXR2 znamená zbytek vzorce a n znamená 2

Tato ' sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy) -4-imino-4,5,6,7-tetrahydгobenzo^thio-fénu s pyrrolidinem. Isolovaný produkt se přemění v oxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 136 °C (z isopropanolu) ve výtěžku 77,5 ' %.

Příklad 9

E-(2-hydroxy-3-morfolinopropoxy)-4-imino-4,5,6,7-tetrahydro-benzo (b) thiofen obecného vzorce I, kde NR^XR2 ' znamená zbytek vzorce

a ' n znamená' 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy)-4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofenu s morfolinem. Isolovaný produkt se přemění v oxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 152 °C (ze směsi isopropanolu a methanolu) ve výtěžku 76 %.

Příklad 10

E-[ 2-hydroxy-3- (3,4-dimethoxyfenethylamlno) propoxy ] -4-imino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofen obecného vzorce '' I, kde R¹znamená vodík, R2 znamená skupinu vzorce 3,4-dlmetho6y-C6C5-(CH2)2 a n znamená ' 2

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy)t4imino-4,5,6,7-tetгahy3rOt benzo(b)thiofenu s 3,4-dimethoxyfenethylaminem. Isolovaný produkt se přemění . v oxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě ' tání 167 °C (z ethanolu) ve výtěžku 48 %. Přeměnou isolovaného produktu v ' hydrochlorid se získají ' bílé krystaly o ' ' teplotě tání 134 °C (z ' isopropanolu) ve .výtěžku 23,5 proč.

Příklad 11

E- (3-benzylamino-2-hydroxy-pr opoxy) -4-imlno-4,5,6,7-tetrahyddobbnzo (b)thiofen obecného vzorce I, kde R¹ znamená vodík, R2 znamená . zbytek ' vzorce C6H5—Cyz a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy )t4-imino-4,5,6,7-tetrahy3robenzo(b)thiofenu s benzylaminem. Isolovaný produkt se přemění v oxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 207 oc (z isopropanolu) ve výtěžku 36 %.

Příklad 12

E- (2-hydroxy-3-piperidinopropoxy) -4-imino-4,5,6,7-ίβ^η1ψΰΓθ6βηζο (b)thiofen obecného vzorce 1, kde NRXR2 znamená zbytek vzorce

Ό a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoey)-4timinot4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofenu s piperidinem.

Isolovaný produkt se přemění v semifumarát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 146 °C (z isopropanolu ve výtěžku 66 %.

Příklad 13

E- [ 3- (4-benzyl-l-piperazinyl) -2-hydr oxy-eroeoxy]-4timlno-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thioíen obecného vzorce I, kde NRiR2 znamená zbytek vzorce

N^,Qt-CH^jC₆H_s a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxyproeoxy) -4-imino-4,5,6,7·tetrahy3robenzo(b)thiofenu ' s 1-benzylpieerazinem. Isolovaný produkt ' se' přemění v dimaleát. Z^^kají se bílé krystaly o teplotě tání 210 °C (ze' směsi methanolu s vodou) ve výtěžku 46 °/o.

Příklad 14

E- (2-hydr oxy-S-^-^l^ltyliaminopropoxy) -4-immo-4,5,6,7-ttttahydзobbnzo(b bthiofen obecného ..-vzorce I, kde ·. R¹ ' znamená ' vodík, R2 · znamená' oktylový zbytek a n znamená .2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypr opoxy )-4-im.ino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo(b)thiofenu s oktylaminem. Isolovaný produkt se přemění v oxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 152 °C (z isopropanolu] ve výtěžku 43 °/o.

Příklad 15

E- [ 2-hydr oxy-3- (3-pyridylmethyl} amioopropoxy ]-4-imino-4,^r56,7--etгahydrobtnzo(bjthiofen obecného vzorce I, kde R1 znamená vodík, R2 znamená skupinu vzorce o znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy)-4-imino-4,5,6,7--etrahydrobenzotblthiofenu s pikolylaminem. Isolovaný produkt se přemění v dioxalát. Získají se bezově zbarvené krystaly o teplotě tání 214 ° Celsia (z methanolu) ve výtěžku 30 %.

Příklad 16

E- (3-cyklopentylamino-2-hydroxypropoxy) -4-imino-4,5,6,6--etrahydrobPnzo (b) thiofen obecného vzorce I, kde R1 znamená vodík, R2 znamená cyklopentylový zbytek a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy)-4-immo-4,5,6,7--etrahydro-benzojb ]thiofeou s cyklopentylaminem. Isolovaný produkt se přemění v maleát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 120 °C (z isopropanolu) ve výtěžku 64 %.

Příklad 17

E- [ 3- (l Д-d i met hy lpr o p in-2-yl )-amino-2-hydroxypropoxy]-4-imino-4,5,6,7--etrahydrobenzoíb^hiofen obecného vzorce I, kde R1 znamená vodík, R² znamená zbytek vzorce —C[CH3]2 = CH a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-( 2,3-tpoxypropoxy]-4-imino-4,5₅6,7--etrahydro-benzo(b]thiofenu s 2,2-dimethylpropargylaminem. Isolovaný produkt se přemění v semioxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 204 °C (ze směsi methanolu s vodou] ve výtěžku 44 °/o.

Příklad 18

E-(2-hydroxy-3--^dimethylaminoethylaminopropoxy) -4--rnino-4 Д6,7--etrahydrobenzo(bKhéofen obecného vzorce I, kde R1 znamená vodík, R² znamená skupinu vzorce [CH3)2N—(CH2)ž a n znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-ppoxypropoxy)-4immo-4,5,6,7--etrahydro-benzotb^hiofenu s /-dimethylammoethylamioem. Isolovaný produkt se přemění v dioxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 222°C (ze směsi methanolu s vodou] ve výtěžku 28 °/o.

Příklad 19

E- (2-hydroxy-3-isopr opylaminopr opoxy) -4-immo-5,6,7,8--etrahydro-4H-cyklohepta (b )thiofen obecného vzorce I, kde R1 znamená vodík, R2 znamená isopropylový zbytek a n znamená 3

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypropoxy) -4-immo-5,6,7,8--etrahydro-4H-cyklohepta(b]thiofenu s isopropylamioem. Isolovaný produkt se přemění v spmioxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě tání 176 °C (ze směsi acetonu s pthanolpmj ve výtěžku 18 %.

Příklad 20

E- (2-ekdroxk-3-isopr opylaminopr opoxy) -4-immo-5,6-dihkdro 4H^-^^^^!<^l^^^^nta (b ] thiofen obecného vzorce I, kde R¹ znamená vodík, R² znamená isopropylový zbytek a o znamená 1

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací E-(2,3-epoxypгopoxk]-4-iminoД6-dihydro-4H· -cyklopentatb^hiofeou s isopropylamioem. Isolovaný produkt se přemění v semioxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě táoí 216 °C (z methanolu] ve výtěžku 61 %.

Příklad 21

Z- (2-hydroxy-34iopropylaminopropoxy ] -4-^,,^,66^7^-tetr^ li (b)thiofen obecného vzorce II, kde R1 znamená vodík, R2 znamená isopropylový zbytek a o znamená 2

Tato sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 1, kondenzací Z-(2,3-epoxkpropoxk]~4-immo-4,5,6,7--etraeydro-benzo(b]teiofeou s isopropylaminem. Isolovaný produkt se přemění v oxalát. Získají se bílé krystaly o teplotě táoí 138 °C (z isopropaoolu] ve výtěžku 20 %.

Výsledky toxikologických a farmakologických zkoušek, jak jsou tíže uvedeny, dokládají nízkou toxicitu a dobrou snášenlivost derivátů obecných vzorců I oebo II, jakož i jejich účinnost, zejména inhibiční účinek na β-adrenergické a antiarytmické receptory.

I — Toxikologické zkoušky

Sloučeniny obecných vzorců I nebo II se vyznačují velmi dobrou snášenlivostí a nízkou toxicitou. Tak hodnota DLso (24 hod./kg tělesné hmotnosti), stanovená na myši metodou Millera a Taintera při intravenózní aplikaci, je 28,4 mg u sloučeniny z příkladu 1, 39,2 mg u sloučeniny z příkladu 2, 40,5 mg u sloučeniny z příkladu 6, 123,4 mg u sloučeniny z příkladu 7, 32,1 mg u sloučeniny z příkladu 8, 74,9 mg u sloučeniny z příkladu 9, 49,5 mg u sloučeniny z příkladu 10, 22,2 mg u sloučeniny z příkladu 12, 99,3 mg u sloučeniny z příkladu 15, 32,4 mg u sloučeniny z příkladu 16 a 84,4 mg u sloučeniny z příkladu 18.

Kromě toho se při zkouškách akutní, chronické, subchronické a zpožděné toxicity na různých druzích pokusných zvířat neukázala žádná lokální ani obecná reakce, žádná porucha při obvykle prováděných biologických kontrolách, žádná anomálie při mikroskopických a makroskopických prohlídkách, prováděných na usmrcených a pitvaných zvířatech po skončení pokusů. Sloučeniny obecného vzorce I a II se dále nevyznačují žádným teratogenním účinkem.

II — Farmakologické zkoušky

1. Inhibiční účinek na β-adrenergické receptory

a) In vitro

Tyto zkoušky -byly provedeny na isolované spontánně tlukoucí předsíní srdeční komory morčete podle metody K. Saameliho, Helv. Physiol. Acta, 25, str. 219 — 221, 1967.

Pravá a levá předsíň se umístí do modifikovaného a okysličeného Tyrodova roztoku o teplotě 30 °C a nepřetržitě se zaznamenávají změny amplitudy stahů. Po 30 minutách se do uvedeného prostředí přidá 0,5 ml roztoku hydrochloridu í-adrenalinu, obsahujícího 2,5 μΐηοΐ/ml adrenalinu a nechá se působit po dobu 1 minuty. Pak se předsíně omyjí Tyrodovým roztokem a po 20 minutách se přidá zkoumaná sloučenina ve stanovené koncentraci; po 20 minutách se pak znovu přidá 0,5 ml roztoku adrenalinu.

Stanoví se — účinek zkoumaných sloučenin na amphtudu stahů, tj. jejich negativní inotropní účinnost, — inhibiční účinek zkoumaných sloučenin vůči adrenalinu na /-adrenergické receptory.

Přidájí-li se sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, v různé koncentraci do prostředí, v němž se nacházejí isolované, spontánně tlukoucí předsíně srdeční komory morčete, projeví se zřetelným antagonistickým účinkem na frekvenci a amplitudu stahů, oproti pozitivnímu Isotropnímu účinku vyvolanému adrenalinem. Tak například bylo zjištěno, že přidá-li se sloučenina z příkladu 1 o koncentraci 0,050 mg//itr do uvedeného prostředí, sníží o více než 15 % amphtudu stahů, naměřenou před přidáním adrenalinu do prostředí.

Kromě toho tato sloučenina - v koncentraci 0,05 mg/1 inhibuje z více než 50 '% pozitivní inotropní účinek adrenalinu, tj. sníží o více než 50 % ^^^litudu stahů, vyvolaných samotným adrenalinem.

b) In vivo

Pokusy se provádějí na psu. Pokusnému zvířeti, anesteziovanému intravenosní injekcí pentobarbitalu, se intravenosně aplikuje 0,1 /íg/kg isoprenalinu. Dvě minuty po aplikaci se měří arteriální tlak, frekvence srdečního tepu a stahová síla srdečního svalu, načež se do femorální žíly vstříkne zkoumaná látka. Znovu se měří uvedené parametry; z výsledků měření vyplývá, že zkoumané sloučeniny inhibují změny, vyvolané isoprenalinem, a uvádějí změněnou srdeční činnost do normálního stavu.

V dále zařazené tabulce jsou uvedeny dávky nejaktivnějších sloučenin, vyvolávající totální inhibici účinků isoprenalinu.

TABULKA

zkoumaná sloučenina z příkladu č.	účinná dávka v mg/kg
1	2,50
2	2,9
3	2,20
4	2,50
6	3,0
7	2,80
8	2,1
9	2,50
10	3,0
12	2,3
13	2,2
15	2,8
16	2,4
18	2,5

2. Antiarytmický účinek

Tato účinnost byla zjišťována na psu. Test spočívá v podvázání přední mezikomorové věnčité tepny na určitou dobu [A. S. Harris: Circulation, 1950, 1 (6), str. 1318]. Z toho vyplývající anoxie má za následek elektrofyziologické změny buněk myokardu, vyvolávající ventrikulární tachykardii nebo polymorfní arytmii.

Obtíže začnou přibližně 4 hodiny po podvázání, vrcholu dostoupí v rozmezí 10 až 20 hodin po zákroku. Návrat k normálnímu stavu nastává obvykle po 72 hodinách.

Zkoumané antiarytmické látky se aplikují během období maximálních potíží v dávce 10 mg/kg; aplikace sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, způsobí rychlé vymizení vyvolaných srdečních potíží.

Lék, obsahující sloučeniny obecných vzorců I a/nebo· II, může být pro orální aplikaci v podobě tablet, dražé, tobolek, kapek nebo sirupu.

Může být rovněž upraven pro rektální aplikaci v podobě čípků a pro parenterální aplikaci v podobě injekčního roztoku. Každá jednotlivá dávka obsahuje výhodně 0,005 g až 0,100 g účinné složky spolu s různými farmaceuticky kompatibilními přísadami; denní dávky mohou být v rozmezí od 0,005 gramu do 0,300 g podle stáří pacienta a závažnosti onemocnění.

Níže jsou uvedeny některé farmaceutické formulace tohoto léku:

1. Tablety sloučenina z příkladu 2 0,010 g přísady: škrob, mastek, glukóza, stearát horečnatý.

2. Dražé sloučenina z příkladu 4 0,025 g přísady: laktóza, kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon, stearát hořečnatý, mastek, arabská guma, šelak, ricinový olej, kysličník titaničitý, bílý vosk, karnaubský vosk.

3. Tobolky sloučenina z příkladu 7 0,020 g přísady: aerosil, mastek, stearát hořečnatý.

4. Cípky sloučenina z příkladu 12 0,050 g přísady: polosyntetické · triglyceridy.

5. Injekční roztok sloučenina z příkladu 20 0,025 g přísada: isotonický roztok k doplnění na objem 5 ml.

Vzhledem k jeho inhibičnímu účinku na (-adrenergické a antiarytmické receptory je možno lék, obsahující sloučeniny obecných vzorců I a/nebo II, aplikovat výhodně v humánním lékařství. Podává se s dobrými výsledky při léčení změn rytmu srdečního tepu a při arteriální hypertenzi.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Zzpsob výroby ddrivátů 1-amino-a-aropanolu obeených vzorců I а II

R¹R^ZN CH.CHCH.O

Z i Λ I

OH N (II) isomery E isomery Z kde každý ze symbolů R1 a R² znamená nezávisle na druhém symbolu atom vodíku, alkylový zbytek s 1 až 10 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, cykloalkylovc monrcyklický nebo polycylickC zbytek se 3 až 14 atomy uhlíku, popřípadě monosubstituovaný nebo polysubstitubvaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhíku, alkenylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, alkinylový zbytek se 3 až 7 atomy uhlíku v přímém nebo rozvětveném řetězci, fenylový nebo fenylalkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě monosubstituovaný nebo polysubstituovaný na fenylovém jádru atomem halogenu, hydcbxylovou skupinou, azylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo αlkbxyloýou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, pycirylalkyloýý zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, aminoalky^с zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě monosubstiturvaný nebo disubstituoýaný na atomu dusíku alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo symboly R1 a R2 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, heterocyklický kruh s 5 až 7 členy, popřípadě obsahující další heterbatom ze skupiny, zahrnující kyslík, síru a dusík, přičemž na tomto dusíku je popřípadě vázána alkylové skupina s 1 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, a n znamená celé číslo od 1 do 3, jakož i jejich adičních solí s minerálními nebo organickými farmaceuticky vhodnými kyselinami, vyznačující se tím, že se kondenzují oximy obecných vzorců III nebo IV

OH

Á.

(lil) kde n má výše uvedený význam, s epihalogenhydridem v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady při teplotě v rozmezí od 10 °C do teploty varu rozpouštědla, načež se vzniklé sloučeniny obecných vzorců V nebo VI kde n má výše uvedený význam, kondenzují s aminem obecného vzorce

HNRiR² , kde

R¹ a R² mají výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle při teplotě v rozmezí od 10 °C do teploty varu rozpouštědla, načež se vzniklá sloučenina popřípadě převede působením farmaceuticky vhodné kyseliny v adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzační reakce oximů obecných vzorců III nebo IV provádí za použití epichlorhydrinu v inertním rozpouštědle ze skupiny, zahrnující dimethylformamid, methanol nebo ethanol, a v přítomnosti uhličitanu alkalického kovu jakožto zásady.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se kondenzační reakce sloučenin obecných vzorců V а VI s aminem výhodně provádí v přítomnosti nadbytku aminu v nižším alkanolu jakožto inertním rozpouštědle.