CS227330B2 - Způsob výroby derivátů morfolinu - Google Patents
Způsob výroby derivátů morfolinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS227330B2 CS227330B2 CS816798A CS679881A CS227330B2 CS 227330 B2 CS227330 B2 CS 227330B2 CS 816798 A CS816798 A CS 816798A CS 679881 A CS679881 A CS 679881A CS 227330 B2 CS227330 B2 CS 227330B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- formula
- compounds
- cis
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- -1 p-substituted phenyl moiety Chemical group 0.000 description 6
- 241000221785 Erysiphales Species 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylmorpholine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)O1 HNVIQLPOGUDBSU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 241000221576 Uromyces Species 0.000 description 2
- 241000221577 Uromyces appendiculatus Species 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003032 phytopathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N (R)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDZFQXXPSYBGE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-(2-methylbutan-2-yl)phenyl]propanal Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(CC(C)C=O)C=C1 YEDZFQXXPSYBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 5,8-dihydroxy-2-methoxy-6-methyl-7-(2-oxopropyl)naphthalene-1,4-dione Chemical compound CC1=C(CC(C)=O)C(O)=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1O UHPMCKVQTMMPCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000242759 Actiniaria Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241001480061 Blumeria graminis Species 0.000 description 1
- 241001600093 Coniophora Species 0.000 description 1
- 241001529717 Corticium <basidiomycota> Species 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 241000254171 Curculionidae Species 0.000 description 1
- 241000223218 Fusarium Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000222634 Lenzites Species 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001223281 Peronospora Species 0.000 description 1
- 241000499488 Phragmidium mucronatum Species 0.000 description 1
- 241000896242 Podosphaera Species 0.000 description 1
- 241000896203 Podosphaera pannosa Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 241001533598 Septoria Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000865903 Thielaviopsis Species 0.000 description 1
- 241000722133 Tilletia Species 0.000 description 1
- AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N UNPD142122 Natural products OC1=CC=C(C=CC=O)C=C1O AXMVYSVVTMKQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000544594 Uromyces viciae-fabae Species 0.000 description 1
- 241000228452 Venturia inaequalis Species 0.000 description 1
- 201000007096 Vulvovaginal Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000589652 Xanthomonas oryzae Species 0.000 description 1
- 241000567019 Xanthomonas vesicatoria Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001853 cinnamic aldehyde derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000001408 fungistatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003898 horticulture Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011492 sheep wool Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000003 vaginal tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů morfolinu obecného vzorce I
(I) v němž
R znamená etylovou nebo fenylovou skupinu, a solí, jakož i N-oxidů těchto sloučenin.
Způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce VII
R.
h3c
Crlo
XX’
CHO (VII) v němž
R má shora uvedený význam, nechá reagovat za hydrogenačních podmínek ae sloučeninou vzorce 111
(III) načež se za účelem výroby N-oxidu na sloučeninu vzorce I popřípadě působí peroxidem vodíku nebo perkysellnami, nebo se za účelem výroby soli, báze vzorce 1 popřípadě převede působením kyseliny o sobě známým způsobem na sůl.
Reakce substituovaného aldehydu skořicového vzorce Vil s cis-2,6-dimetylmorfolinem vzorce III se provádí za hydrogenečních podmínek, například za použiti paládiového katalyzátoru, například v metanolu.
Za účelem výroby N-oxidů sloučenin vzorce I se na sloučeninu vzorce I působí peroxidem vodíku nebo perkysellnami. Jako rozpouštědla slouží, v případě použití peroxidu vodíku jako oxidačního činidla, alkoholy jako metanol, etanol nebo isopropanol, přičemž posléze uvedený isopropanol je výhodný. Výhodné reakční teploty se pohybují mezi 0 a 50 °C, zvláště výhodné 40 °C. Jeko perkyseliny se mohou používat například peroctové kyselina, perbenzoová kyselina, metachlorbenzoové kyselina, peradipová kyselina,Jako rozpouštědla pro perkyseliny slouží výhodně halogenované uhlovodíky, jako metylénchlorid, chloroform nebo etylénchlorid. Jako reakční teploty jsou vhodné stejné teploty, jako byly uvedeny shora pro reakci s peroxidem vodiku.
Sloučeniny vzorce I tvoři soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako soli pro sloučeniny vzorce 1 přicházejí v úvahu zejména soli s fyziologicky použitelnými kyselinami. K těm náleží výhodně halogenvodíkové kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina a bromovodíková kyselina, dále fosforečné kyselina, dusičná kyselina, dále jednosytné a dvojsytné karboxylové kyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny, jako například octové kyselina, maleinová kyselina, jantarová kyselina, fumarová kyselina, vinná kyselina, citrónová a mléčná kyselina, a konečně sulfonové kyseliny, jako 1,5-naftalendisulfonové kyselina. Výroba takovýchto solí se provádí o sobě známým způsobem.
Výchozí látky vzorce VII jsou známými sloučeninami. Výchozí látka vzorce III je známá jako směs cis/trans. Výchoz! látka vzorce III s konfiguraci cis lze získat analogickým postupem,jako je postup pro výrobu směsi cis/trans.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují v propylenovém řetězci spojujícím morfolinový zbytek s p-substituovaným fenylovým zbytkem asymetrický atom uhlíku a mohou se tudíž vyskytovat ve formě racemátů a ve formě optických antipodů. Optické antipody se mohou získat ze vznikajících racemátů štěpením pomocí opticky aktivních kyselin, například (+)-kafrovou kyselinou, (+)-kafr-10-sulfonovou kyselinou, 0,0'-dibenzoylvinnou kyselinou (L- nebo D-forma), L-(+)-vinnou kyselinou, D-(-)-vinnou kyselinou, 4-sulfonétem L(+)-glutamové kyseliny, L(-)-jablečnou kyselinou nebo D(+)-jablečnou kyselinou. Toto štěpeni se může provádět pomoci obvyklých štěpících metod.
Sloučeniny podle vynálezu mají fungicidní účinek a mohou se odpovídajícím způsobem používat k potíráni hub v zemědělství a v zahradnictví. Uvedené sloučeniny se zvláště hodí k potíráni hub typu pravého padli, jako například padli travního (Erysiphe graminis), padli okurkového (Sryaiphe cichoraeearum), padlí jabloňového (Podosphaera leucotrleha), padlí na rúžích (Sphaerotheca pannosa), padli révového (Oidium tuckeri); déle hub typu rzí, jako jaou například rody Puceinia, Uromyces a Hemilela, zejména Puccinla graminis (rez travní), rez ovesná (Puccinla coronata), rez kukuřičná (Puceinia sorghi), rez plevelová (Puccinla etrliformla), rez pSeničná (Puccinla recondita), rez bobová (Uromyces fabae) a rez fazolová (Uromyces appendiculatue), jakož i proti Hemilela vastatrix a Phragmidium mucronatum.
Dále jsou tyto sloučeniny účinné také proti následujícím fytopatogenním houbám: pražné aněti ovesné (Uetilago avenae), atrupovitosti jabloní (Venturia inaequalis), Cereospora arachidlcola, černání pat stébel (Ophiobolua graminis), bráničnatce plevelové (Septoria nodorum) nebo Marseonia rosae. Jednotlivé látky z této skupiny sloučenin mají také výrazné vedlejží účinky proti různým druhům následujících rodů: Hhizoctonie, Tilletia, Helminthosporlum, jakož i částečné také proti rodům Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis a Fusarium.
Kromě toho působí sloučeniny vzorce I také proti fytopathogenním bakteriím, jako například Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae a dalším xanthomonádám, jakož i proti různým druhům Erwinla, například Erwinla tracheiphila.
PředevSím vSak jeou sloučeniny podle vynálezu na základě své fungistatické a fungicidní účinnosti vhodné k potírání infekcí, které jsou vyvolávány houbami a kvasinkami, například rodů Candida, Trichophytes nebo Histoplasma. Jsou účinné zejména proti druhům Candida, jako je Candida albicans a jsou vhodné výhodně k místní terapii povrchových infekcí pokožky a sliznice, zejména genitálního traktu, například vaginitidy, která je speciálně způsobována rodem Candida. Zvolená aplikační forma je lokální, takže se účinné látky mohou používat jako terapeuticky aktivní přípravky ve formě mastí, čípků, globulek nebo dalSích vhodných forem.
Farmaceutické přípravky se mohou vyrábět o sobě známým způsobem smísením účinných látek s obvyklými organickými nebo anorganickými inertními nosnými látkami nebo/a pomocnými látkami, jako je voda, želatina, laktóza, Škrob, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, pólyalkylenglykoly, vazelína, konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátpry, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry.
Dávkování se provádí podle individuálních požadavků, avšak aplikace denně 1 až 2 tablet, které obsahují 50 až 100 mg účinné látky, po dobu několika dnů představuje výhodné dávkování. Hasti obsahují účelně 0,3 až 5 %, výhodně 0,5 až 2 %, zvláště výhodně 0,5 až 1 % účinné látky. Následující popis testu a výsledky uvedené v tabulce skýtají odborníkovi rovněž nutnou informaci pro dávkování účinných látek.
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny na svou účinnost vůči Candida albicans na kryse pomocí testu Vaginal-Candidiasis”, který je popsán v Path. Microbiol. 23: 62 až 68 (1960), přičemž byly zjištěny následující výsledky:
| Sloučenina | Koncentrace v %, při které se dosahuje účinku ED 50 |
| ci s—4—1]3— (p-terc. amylf enyl) -2-metylf enyl] -2,6-dimetylmorfolin | 0,01 |
| ci S-4-/3-[p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)fenyl]-2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin | 0,01 |
Příklad 1
230 g 3-(p-tere.amylfenyl)-2-metylpropionaldehydu a 137 g cis-2,6-dimetylmorfolinu se zahřívá v 1 000 ml toluenu za použití odlučovače vody a pod atmosférou dusíku 16 hodin až do ukončení odštěpení vody pod zpětným chladičem. Fři teplotě místnosti se pod atmosférou dusíku přidá 17,5 g 5% paládia na uhlí a potom se provádí hydrogenace až do ukončení spotřeby vodíku, katalyzátor se odfiltruje a toluen se odpaří ve vakuu. Destilací zbytku se získá čistý cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin o teplotě varu 120 °C/13,3 Pa.
Příklad 2
Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 1, se reakci 3-[p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)f enyl]-2-metylpropionaldehydu s cis-2,6-dimetylmorfolinem a hydrogenací získá cis-4-/3-[p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)fenyl]-2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin o teplotě varu 162 °C/5,3 Pa.
Příklad 3
266 g cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl] -2,6-dimetylmorfolinu se rozpustí v 500 ml absolutního etanolu a při teplotě místnosti se přikape 500 ml 28% rožtoku chlorovodíku v etanolu. Homogenní roztok se zahustí na rotační odparce k suchu a zbytek se překrystaluje ze 100 ml vody. Krystalizét se promyje vodou a vysuší se ve vakuové sušárně při teplotě 55 °C. Získá se hydrochlorid cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolinu ve formě bílých, mírně hygroskopických krystalů o teplotě tání 204 až 206 stupňů Celsia.
Příklad 4
K 21 g cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolinu se za chlazeni směsi acetonu a pevného kysličníku uhličitého přikape roztok 60 ml 30% peroxidu vodíku v 60 ml acetanhydridu tak, aby reakční teplota nepřestoupila 50 °C a potom se reakční směs ponechá déle reagovat 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak přezkouší chromatografií na tenké vrstvě (rozpouštědlový systém; směs hexanu a éteru 1:1). Za účelem rozrušení nadbytečného peroxidu se reakční roztok ochladí na -10 °C a přidá se k němu 200 ml 40% hydroxidu draselného. Fo 20 hodinách dalšího míchání se reakční směs zředí 500 ml vody a provede se důkladná extrakce chloroformem. Spojená chloroformově extrakty se promyjí ve neutrální reakce, vysuěí se a odpaří se. Překrystalaváním Zbytku ze 100 ml pentanu se získá čistý cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dlmetylmorfolin-4-oxid.
Následující příklady popisují výrobu farmaceutických přípravků:
Příklad 5
Obvyklým způsobem se připraví vaginální tablety následujícího složení: cis-4- [3- (p-terc. amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin 50 mg dihydrát sekundárního fosforečnanu vápenatého přímo slisovatelný škrob STA-RX1500
400 mg 261 mg
| laktóza (sušená rozprašováním) | 100 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 25 | mg |
| citrónová kyselina | 5 | mg |
| hořečnatá sůl stearové kyseliny | 6 | mg |
| 847 | mg |
Příklad 6
Připraví se mast následujícího složení:
CÍS-4-/3- p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)fenyl -2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin 0,7 g cetylalkohol 3,6 g tuk z ovčí vlny 9,0 g bílá vazelína 79,3 g parafinový olej 7,4 g
100,0 g
Příklad 7
Připraví se krém následujícího složení:
cis-4- [3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin polyoxyetylénstearát stearylalkohol viskózní parafinový olej vazelína, bílá karboxyvinylpolymer CARBOPOL 934 Ph hydroxid sodný, čistý voda, demineralizované
0,7 g
3,3 g
8,0 g
10,0 g 10,0 g
0,3 g
0,07 g do 100,0 g
Claims (2)
- pRedmět vynálezu1. Způsob výroby derivátů morfolinu obecného vzorce I v němžR znamená etylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, (I) έjakož i jejich soli a jejich N-oxidů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VXI (VII)CHO v němžR má shora uvedený význam, nechá reagovat za hydrogenačních podmínek se sloučeninou vzorce III (III) načež se za účelem výroby N-oxidu na vzniklou sloučeninu vzorce I popřípadě působí peroxidem vodíku nebo perkyselinami, nebo se báze vzorce I popřípadě převede působením kyseliny na sůl.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se získaný racemát rozštěpí na optické antipody.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS816798A CS227330B2 (cs) | 1980-05-29 | 1981-09-15 | Způsob výroby derivátů morfolinu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH418780 | 1980-05-29 | ||
| CS805307A CS227310B2 (en) | 1979-08-17 | 1980-07-29 | Method of preparing morpholine derivatives |
| CS816798A CS227330B2 (cs) | 1980-05-29 | 1981-09-15 | Způsob výroby derivátů morfolinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS227330B2 true CS227330B2 (cs) | 1984-04-16 |
Family
ID=25694875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS816798A CS227330B2 (cs) | 1980-05-29 | 1981-09-15 | Způsob výroby derivátů morfolinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS227330B2 (cs) |
-
1981
- 1981-09-15 CS CS816798A patent/CS227330B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4241058A (en) | Heterocyclics useful as fungicides and fungicidal compositions thereof | |
| AT396685B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-disubstituierten piperazinderivaten | |
| EP0041673B1 (de) | Imidazolderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende Präparate | |
| US3682951A (en) | 1-{8 {62 -(1-adamantyloxy)halophenethyl{9 {0 imidazoles and congeners | |
| DK152756B (da) | Imidazokinolinderivat til anvendelse som antireproduktionsmiddel | |
| DE2712023A1 (de) | Sulfonamidoaminobenzoesaeurederivate, solche enthaltende arzneimittel sowie verfahren zur herstellung derselben | |
| EP0024334B1 (de) | Neue Morpholinderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CS227330B2 (cs) | Způsob výroby derivátů morfolinu | |
| DE2463023C2 (de) | S-Triazolo-[5,1-a]-isochinolinderivate, deren Salze und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE1620117A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazol-Derivaten | |
| CS227328B2 (cs) | Způsob výroby derivátů morfolinu | |
| EP0050072B1 (fr) | Nouvelles cyclopropylméthyl pipérazines, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| DE3042844A1 (de) | 2-(1h-imidazol-1-yl)-aethoxyderivate von chinolin-2- und 4-methanolen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und ihre verwendung | |
| DE2022206C3 (de) | Basisch substituierte Diphenylazolyl-essigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US3758527A (en) | Esters of 1-aminoalkyl-cycloalkanols | |
| DE2725245A1 (de) | Methylaminderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische oder veterinaermedizinische zusammensetzungen | |
| EP0152556A1 (de) | Aminopropanolderivate von substituierten 2-Hydroxy-propiophenonen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel | |
| US3717709A (en) | Fungicidal and acaricidal composition and method of use | |
| US3322618A (en) | Fungicidal compositions and methods | |
| DE2328758C2 (de) | 4,4-Diphenyl-2-methyl-2-hydroxybutylamine und diese enthaltende therapeutische Zubereitungen | |
| DE2704794C3 (de) | Aminopropanolderivate des 4-Hydroxy-l^-benzisothiazols | |
| DE2731647A1 (de) | 1,3-benzodithiolane und deren salze sowie diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
| DE3039270A1 (de) | 1,5,6,11-tetrahydro-11-(1h-imidazol-1-yl)-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)pyrazolo(4,3-e)pyridin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung pathogener pilze und protozoen | |
| DD202565A5 (de) | Verfahren zur herstellung einer pilzbefall verhindernden verbindung |