CS227330B2 - Způsob výroby derivátů morfolinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů morfolinu obecného vzorce I

(I) v němž

R znamená etylovou nebo fenylovou skupinu, a solí, jakož i N-oxidů těchto sloučenin.

Způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce VII

R.

h₃c

Crlo

XX’

CHO (VII) v němž

R má shora uvedený význam, nechá reagovat za hydrogenačních podmínek ae sloučeninou vzorce 111

(III) načež se za účelem výroby N-oxidu na sloučeninu vzorce I popřípadě působí peroxidem vodíku nebo perkysellnami, nebo se za účelem výroby soli, báze vzorce 1 popřípadě převede působením kyseliny o sobě známým způsobem na sůl.

Reakce substituovaného aldehydu skořicového vzorce Vil s cis-2,6-dimetylmorfolinem vzorce III se provádí za hydrogenečních podmínek, například za použiti paládiového katalyzátoru, například v metanolu.

Za účelem výroby N-oxidů sloučenin vzorce I se na sloučeninu vzorce I působí peroxidem vodíku nebo perkysellnami. Jako rozpouštědla slouží, v případě použití peroxidu vodíku jako oxidačního činidla, alkoholy jako metanol, etanol nebo isopropanol, přičemž posléze uvedený isopropanol je výhodný. Výhodné reakční teploty se pohybují mezi 0 a 50 °C, zvláště výhodné 40 °C. Jeko perkyseliny se mohou používat například peroctové kyselina, perbenzoová kyselina, metachlorbenzoové kyselina, peradipová kyselina,Jako rozpouštědla pro perkyseliny slouží výhodně halogenované uhlovodíky, jako metylénchlorid, chloroform nebo etylénchlorid. Jako reakční teploty jsou vhodné stejné teploty, jako byly uvedeny shora pro reakci s peroxidem vodiku.

Sloučeniny vzorce I tvoři soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako soli pro sloučeniny vzorce 1 přicházejí v úvahu zejména soli s fyziologicky použitelnými kyselinami. K těm náleží výhodně halogenvodíkové kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina a bromovodíková kyselina, dále fosforečné kyselina, dusičná kyselina, dále jednosytné a dvojsytné karboxylové kyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny, jako například octové kyselina, maleinová kyselina, jantarová kyselina, fumarová kyselina, vinná kyselina, citrónová a mléčná kyselina, a konečně sulfonové kyseliny, jako 1,5-naftalendisulfonové kyselina. Výroba takovýchto solí se provádí o sobě známým způsobem.

Výchozí látky vzorce VII jsou známými sloučeninami. Výchozí látka vzorce III je známá jako směs cis/trans. Výchoz! látka vzorce III s konfiguraci cis lze získat analogickým postupem,jako je postup pro výrobu směsi cis/trans.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují v propylenovém řetězci spojujícím morfolinový zbytek s p-substituovaným fenylovým zbytkem asymetrický atom uhlíku a mohou se tudíž vyskytovat ve formě racemátů a ve formě optických antipodů. Optické antipody se mohou získat ze vznikajících racemátů štěpením pomocí opticky aktivních kyselin, například (+)-kafrovou kyselinou, (+)-kafr-10-sulfonovou kyselinou, 0,0'-dibenzoylvinnou kyselinou (L- nebo D-forma), L-(+)-vinnou kyselinou, D-(-)-vinnou kyselinou, 4-sulfonétem L(+)-glutamové kyseliny, L(-)-jablečnou kyselinou nebo D(⁺)-jablečnou kyselinou. Toto štěpeni se může provádět pomoci obvyklých štěpících metod.

Sloučeniny podle vynálezu mají fungicidní účinek a mohou se odpovídajícím způsobem používat k potíráni hub v zemědělství a v zahradnictví. Uvedené sloučeniny se zvláště hodí k potíráni hub typu pravého padli, jako například padli travního (Erysiphe graminis), padli okurkového (Sryaiphe cichoraeearum), padlí jabloňového (Podosphaera leucotrleha), padlí na rúžích (Sphaerotheca pannosa), padli révového (Oidium tuckeri); déle hub typu rzí, jako jaou například rody Puceinia, Uromyces a Hemilela, zejména Puccinla graminis (rez travní), rez ovesná (Puccinla coronata), rez kukuřičná (Puceinia sorghi), rez plevelová (Puccinla etrliformla), rez pSeničná (Puccinla recondita), rez bobová (Uromyces fabae) a rez fazolová (Uromyces appendiculatue), jakož i proti Hemilela vastatrix a Phragmidium mucronatum.

Dále jsou tyto sloučeniny účinné také proti následujícím fytopatogenním houbám: pražné aněti ovesné (Uetilago avenae), atrupovitosti jabloní (Venturia inaequalis), Cereospora arachidlcola, černání pat stébel (Ophiobolua graminis), bráničnatce plevelové (Septoria nodorum) nebo Marseonia rosae. Jednotlivé látky z této skupiny sloučenin mají také výrazné vedlejží účinky proti různým druhům následujících rodů: Hhizoctonie, Tilletia, Helminthosporlum, jakož i částečné také proti rodům Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis a Fusarium.

Kromě toho působí sloučeniny vzorce I také proti fytopathogenním bakteriím, jako například Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae a dalším xanthomonádám, jakož i proti různým druhům Erwinla, například Erwinla tracheiphila.

PředevSím vSak jeou sloučeniny podle vynálezu na základě své fungistatické a fungicidní účinnosti vhodné k potírání infekcí, které jsou vyvolávány houbami a kvasinkami, například rodů Candida, Trichophytes nebo Histoplasma. Jsou účinné zejména proti druhům Candida, jako je Candida albicans a jsou vhodné výhodně k místní terapii povrchových infekcí pokožky a sliznice, zejména genitálního traktu, například vaginitidy, která je speciálně způsobována rodem Candida. Zvolená aplikační forma je lokální, takže se účinné látky mohou používat jako terapeuticky aktivní přípravky ve formě mastí, čípků, globulek nebo dalSích vhodných forem.

Farmaceutické přípravky se mohou vyrábět o sobě známým způsobem smísením účinných látek s obvyklými organickými nebo anorganickými inertními nosnými látkami nebo/a pomocnými látkami, jako je voda, želatina, laktóza, Škrob, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, pólyalkylenglykoly, vazelína, konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátpry, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry.

Dávkování se provádí podle individuálních požadavků, avšak aplikace denně 1 až 2 tablet, které obsahují 50 až 100 mg účinné látky, po dobu několika dnů představuje výhodné dávkování. Hasti obsahují účelně 0,3 až 5 %, výhodně 0,5 až 2 %, zvláště výhodně 0,5 až 1 % účinné látky. Následující popis testu a výsledky uvedené v tabulce skýtají odborníkovi rovněž nutnou informaci pro dávkování účinných látek.

Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny na svou účinnost vůči Candida albicans na kryse pomocí testu Vaginal-Candidiasis”, který je popsán v Path. Microbiol. 23: 62 až 68 (1960), přičemž byly zjištěny následující výsledky:

Sloučenina	Koncentrace v %, při které se dosahuje účinku ED 50
ci s—4—1]3— (p-terc. amylf enyl) -2-metylf enyl] -2,6-dimetylmorfolin	0,01
ci S-4-/3-[p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)fenyl]-2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin	0,01

Příklad 1

230 g 3-(p-tere.amylfenyl)-2-metylpropionaldehydu a 137 g cis-2,6-dimetylmorfolinu se zahřívá v 1 000 ml toluenu za použití odlučovače vody a pod atmosférou dusíku 16 hodin až do ukončení odštěpení vody pod zpětným chladičem. Fři teplotě místnosti se pod atmosférou dusíku přidá 17,5 g 5% paládia na uhlí a potom se provádí hydrogenace až do ukončení spotřeby vodíku, katalyzátor se odfiltruje a toluen se odpaří ve vakuu. Destilací zbytku se získá čistý cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin o teplotě varu 120 °C/13,3 Pa.

Příklad 2

Analogickým způsobem, jako je popsán v příkladu 1, se reakci 3-[p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)f enyl]-2-metylpropionaldehydu s cis-2,6-dimetylmorfolinem a hydrogenací získá cis-4-/3-[p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)fenyl]-2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin o teplotě varu 162 °C/5,3 Pa.

Příklad 3

266 g cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl] -2,6-dimetylmorfolinu se rozpustí v 500 ml absolutního etanolu a při teplotě místnosti se přikape 500 ml 28% rožtoku chlorovodíku v etanolu. Homogenní roztok se zahustí na rotační odparce k suchu a zbytek se překrystaluje ze 100 ml vody. Krystalizét se promyje vodou a vysuší se ve vakuové sušárně při teplotě 55 °C. Získá se hydrochlorid cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolinu ve formě bílých, mírně hygroskopických krystalů o teplotě tání 204 až 206 stupňů Celsia.

Příklad 4

K 21 g cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolinu se za chlazeni směsi acetonu a pevného kysličníku uhličitého přikape roztok 60 ml 30% peroxidu vodíku v 60 ml acetanhydridu tak, aby reakční teplota nepřestoupila 50 °C a potom se reakční směs ponechá déle reagovat 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak přezkouší chromatografií na tenké vrstvě (rozpouštědlový systém; směs hexanu a éteru 1:1). Za účelem rozrušení nadbytečného peroxidu se reakční roztok ochladí na -10 °C a přidá se k němu 200 ml 40% hydroxidu draselného. Fo 20 hodinách dalšího míchání se reakční směs zředí 500 ml vody a provede se důkladná extrakce chloroformem. Spojená chloroformově extrakty se promyjí ve neutrální reakce, vysuěí se a odpaří se. Překrystalaváním Zbytku ze 100 ml pentanu se získá čistý cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dlmetylmorfolin-4-oxid.

Následující příklady popisují výrobu farmaceutických přípravků:

Příklad 5

Obvyklým způsobem se připraví vaginální tablety následujícího složení: cis-4- [3- (p-terc. amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin 50 mg dihydrát sekundárního fosforečnanu vápenatého přímo slisovatelný škrob STA-RX1500

400 mg 261 mg

laktóza (sušená rozprašováním)	100	mg
polyvinylpyrrolidon	25	mg
citrónová kyselina	5	mg
hořečnatá sůl stearové kyseliny	6	mg
	847	mg

Příklad 6

Připraví se mast následujícího složení:

CÍS-4-/3- p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)fenyl -2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin 0,7 g cetylalkohol 3,6 g tuk z ovčí vlny 9,0 g bílá vazelína 79,3 g parafinový olej 7,4 g

100,0 g

Příklad 7

Připraví se krém následujícího složení:

cis-4- [3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin polyoxyetylénstearát stearylalkohol viskózní parafinový olej vazelína, bílá karboxyvinylpolymer CARBOPOL 934 Ph hydroxid sodný, čistý voda, demineralizované

0,7 g

3,3 g

8,0 g

10,0 g 10,0 g

0,3 g

0,07 g do 100,0 g

Claims (2)

1. pRedmět vynálezu

   1. Způsob výroby derivátů morfolinu obecného vzorce I v němž

   R znamená etylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, (I) έ

   jakož i jejich soli a jejich N-oxidů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VXI (VII)

   CHO v němž

   R má shora uvedený význam, nechá reagovat za hydrogenačních podmínek se sloučeninou vzorce III (III) načež se za účelem výroby N-oxidu na vzniklou sloučeninu vzorce I popřípadě působí peroxidem vodíku nebo perkyselinami, nebo se báze vzorce I popřípadě převede působením kyseliny na sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se získaný racemát rozštěpí na optické antipody.