CS227328B2 - Způsob výroby derivátů morfolinu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby derivátů morfolinu obecného vzorce I (I) R znamená etylovou nebo fenylovou skupinu, a solí, jakož i N-oxidů těchto sloučenin. Způsob výroby nových sloučenin redukuje sloučenina obecného vzorce obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že ae IV (IV)

Description

(54) Způsob výroby derivátů morfolinu

Vynález se týká způsobu výroby derivátů morfolinu obecného vzorce I

(I)

R znamená etylovou nebo fenylovou skupinu, a solí, jakož i N-oxidů těchto sloučenin.

Způsob výroby nových sloučenin redukuje sloučenina obecného vzorce obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že ae IV

(IV) v němž

R má shora uvedený výsnaa a obě přerušované čáry znamenají jednu dalSí vazbu, načež ee sa účele· výroby N-oxidu na sloučeninu vzorce I pdpřípadS působí peroxide· vodíku nebo perkyselinaai, nebo se sa účelem výroby soli, báze vzorce I popřípadS převede působení· kyseliny o sobS známým způsoben na sůl.

Podle shora uvedeného postupu ee redukuje sloučenina vzorce IV. Jestliže se jako výchozí látky vzorce IV použije sloučeniny, ve která se dvojná vazba nachází v alfa-poloze k morfolinovému zbytku, pak je aožno redukci provádSt katalyticky nebo působením mravenčí kyseliny.

Jako katalyzátory se zvlážtS hodí katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako například platina, paládiun - popřípadS vyarážená na uhlí - jakož i Raney nikl. Výhodné je paládium na uhlí. RozpouStSdly vhodnými pro katalytickou redukci jeou uhlovodíky, jako benzen, to-, luen nebo xylen, jakož i alkoholy, jako metanol nebo etanol. Výhodným je toluen. Reakční teploty se výhodné volí v Intervalu mezi 0 a 50 °C, výhodné při teploté místnosti. Redukce enaminu mravenčí kyselinou se provádí výhodnS v nepřítomnosti rozpouStSdla, k enaminu se při teplotS 0 až 100 °C, výhodnS při 50 až 70 °C, přikape mravenčí kyselina, popřípadS za chlazení.

Při použití výchozí látky vsorce IV, v němž se dvojná vazba nachází v alfa-poloze k fenylovému kruhu, lze redukci provádSt katalyticky. Jako katalyzátor přitom slouží výhodně platina nebo paládium, přičemž se jako rozpouStSdlo používá voda nebo alkohol. Aby se zabránilo možná hydrogenolýze, přidává se k reakční smSei alespoň ekvivalent kyseliny, výhodnS chlorovodíkové kyseliny.

Za účelem výroby N-oxidů sloučenin vzorce I se na sloučeninu vsorce I působí peroxidem vodíku nebo perkyselinami. Jako rozpouStSdla slouží, v případě použití peroxidu vodíku jako oxidačního činidla, alkoholy jako metanol, etanol nebo isopropanol, přičemž posléze uvedený isorpopanol je výhodný. Výhodná reakční teploty ee pohybují mezi 0 a 50 °C, zvléStě výhodně při 40 °C. Jako perkyseliny se mohou používat například peroctová kyselina, perbenzoová kyselina, metachlorperbenzoová kyselina, peradipová kyselina. Jako rozpouštědla pro perkyseliny slouží výhodnS halogenovaná uhlovodíky, jako metylénchlorid, chloroform nebo etylánchlorid. Jako reakční teploty jsou vhodná stejná teploty, jako byly uvedeny shora pro reakci a peroxidem vodíku.

Sloučeniny vsorce I tvoři soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako soli pro sloučeniny vzorce I přicházejí v úvahu zejména soli s fyziologicky použitelnými kyselinami. K těm náleží výhodnS halogenovodíková kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina a bromovodíková kyselina, dále fosforečná kyselina, dusičná kyselina, dále jednoaytná a dvojsytná karboxylové kyseliny a hydroxykarboxylová kyseliny, jako například octová kyselina, maleinová kyselina, jantarová kyselina, fumarová kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, salieylová kyselina, aorbová kyselina a mléčná kyselina, a konečně sulfonové kyseliny, jako 1,5-naftalendisulfonové kyselina. Výroba takovýchto solí se provádí o sobS známým způsobem.

Výchozí látky vzorce IV jeou známá jako smSei'cie/trane. Výchozí látky vzorce IV s konfigurací cis lze získat analogickým postupem, jako je postup pro výrobu směsí cla/třena

Výchozí látky vzorce IV, v němž ze dvojná vazba nachází v alfa-poloze k morfolinovému zbytku, se mohou získat například reakci přlslužnS substituovaného fenyl-2-aetylpropionaldehydu s cis-2,6-dimetylmorfolinem. Hydrogenace takto získaných sloučenin vzorce IV se provádí účelně in šitu.

Výchozí látky vzorce IV, v němž se dvojná vazba nachází v alfa-poloze k fenylovámu zbytku, se mohou získat například reakcí halogenidu, který odpovídá obecnému vzorci II

ch₂-y v němž

R mé shora uvedený význam a

Y znamená chlor, brom nebo jod, který věak má dvojnou vazbu v alfa-poloze k fenylovámu zbytku, s cis-2,6-dimetylmorfolinem.

Slouěeniny podle vynálezu obsahují v propylenovém řetězci spojujícím morfolinový zbytek s p-substituovaným fenylovým zbytkem asymetrický atom uhlíku a mohou se tudíž vyskytovat ve formě racemétů a ve formě optických antipodů. Optické antipody se mohou získat ze vznikajících racemétů Štěpením pomocí opticky aktivních kyselin, například (+)-kafrovou kyselinou, (+)-kafr-10-sulfonovou kyselinou, 0,0'-dibenzoylvinnou kyselinou (L- nebo D-forma), L-(+)-vinnou kyselinou, D-(-)-vinnou kyselinou, 4-sulfonátem L(+)-glutamové kyseliny, L(-)-jablečnou kyselinou nebo D(+)-jablečnou kyselinou. Toto Štěpení se může provádět pomocí obvyklých Štěpících metod.

Sloučeniny podle vynálezu mají fungicidní účinek a mohou se odpovídajícím způsobem používat k potírání hub v zemědělství a v zahradnictví. Uvedené sloučeniny se zvláStě hodí k potírání hub typu pravého padlí, jako například padlí travního (Erysiphe graminis), padlí okurkového (Erysiphe cichoracearum), padlí jabloňového (Fodosphaera leucotricha), padlí na růžích (Sphaerotheca pannosa), padlí révového (Oidium tuckeri); dále hub typu rzí, jako jsou například rody Puccinia, Uromyces a Hemileia, zejména Puccinia graminis (rez travní), rez ovesná (Puccinia coronata), rez kukuřičné (Puccinia sorghi), rez plevelová (Puccinia striiformia), rez pšeničná (Puccinia recontida), rez bobová (Uromyces fabae) a rez fazolová (Uromyces appendiculatus), jakož i proti Hemileia vastatrix a Phragmidium mucronatum.

Dále jsou tyto sloučeniny účinné také proti následujícím fytopatogenním houbám: praSné snětí ovesné (Ustilago avenae), strupovitosti jabloní (Venturia inaequalis), Cercospora arachidicola, černání pat stébel (Ophiobolus graminis), braničnatce plevelová (Septoria nodorum) nebo Marssonia rosae. Jednotlivé látky z této skupiny sloučenin mají také výrazné vedlejší účinky proti různým druhům následujících rodů: Rhizoctonia, Tilletia, Helminthosporium, jakož i částečně také proti rodům Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis a Fusarium.

Kromě toho působí sloučeniny vzorce I také proti fytopatogenním bakteriím, jako například Xanthomonas vesicatoria, Xanthomonas oryzae a dalším xanthomonádám, jakož i proti různým druhům Erwinia, například Erwinia tracheiphila.

Především věak jsou sloučeniny podle vynálezu na základě své fungistatické a funglcidní účinnosti vhodné k potírání Infekcí, které jsou vyvolávány houbami a kvasinkami, například rodu Candida, Trichophytes nebo Histoplasma. Jsou účinné zejména proti druhům Candida, jako je Candida albicans a jsou vhodné výhodně k místní terapii povrchových infekcí pokožky a sliznice, zejména genitálního traktu, například vaginitidy, která je speciálně způsobována rodem Candida. Zvolená aplikační forma je lokální, takže se účinné látky mohou používat jako terapeuticky aktivní přípravky ve formě mastí, čípků, globulek nebo dalších vhodných forem.

Farmaceutická přípravky se mohou vyrábět o sobě známým způsobem smísením účinných látek s obvyklými organickými nebo anorganickými inertními nosnými látkami nebo/a pomocnými látkami, jako je voda, želatina, laktóza, Škrob, hořečnatá sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinná oleje, polyalkylenglykoly, vazelína, konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotického tlaku nebo pufry.

Dávkování ae provádí podle individuálních požadavků, avšak aplikace denně 1 až 2 tablet, které obsahují 50 až 100 mg účinné létky, po dobu několika dnů představuje výhodné dávkování. Masti obsahují účelně 0,3 až 5 %, výhodně 0,5 až 2 %, zvláětě výhodně 0,5 až 1 % účinná látky. Následující popis testu a výsledky uvedené v tabulce skýtají odborníkovi rovněž nutnou informaci pro dávkování účinných látek.

Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny na svou účinnost vůči Candida albicans na kryse pomoci testu Vaginal-Candidiasis, který je popsán v Path. Microbiol. 23: 62 až 68 (1960), přičemž byly zjištěny následující výsledky:

Sloučenina	Koncentrace v %, při která ae dosahuje účinku £D 50
cls-4-[3-(p-terc.amylfeny1)-2-me tylfenyl]-2,6-dimetylmorfolin	0,01
ci s—4-/3-[p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)fenyl] -2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin	0,01

Přikladl

K 20,0 g p— (alfa,alfa-dirnetylbenzyl)-alfa'-metylcinnaldehydu a 9,6 g cis-2,6-dimetylmorfolinu v 60 ml metanolu se pod atmosférou argonu přidá 1 g 5% paládia na uhlí a potom se až do ukončení spotřeby vodíku provádí hydrogenace. Reakční roztok zbavený katalyzátoru se odpaří ea sníženého tlaku, zbytek ee chromatografuje za použití chloroformu na kysličníku hlinitém (aktivity II. stupně) a potě se produkt destiluje ve vysokém vakuu. Získá se CÍ8-4-/3-[p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)fenyl]2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin o teplotě varu 162 °C/5,33 Pa.

Příklad 2

Analogickým postupem,jako je popsán v příkladu 1, sé z p-(terc.amylfenyl)-alfa'-metylcinnaldehydu a cis-2,6-dimetylmorfolinu vyrobí cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-ⁱmetylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin.

Příklad 3

266 g eis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolinu se rozpustí v 500 ml absolutního etanolu a při teplotě místnosti se přikape 500 ml 28% roztoku chlorovodíku v etanolu. Homogenní roztok se zahustí na rotační odparce k suchu a zbytek se překrystaluje ze 100 ml vody. Krystalizát se promyje vodou a vysuší se ve vakuové sušárně při teplotě 55 °C. Získá se hydrochlorid cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetyl morfolinu ve formě bílých, mírně hygroskopických krystalů o teplotě tání 204 až 206 °C.

F ř í k 1 a ú 4

K 21 g cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolinu se za chlazení směsí acetonu a pevného kysličníku uhličitého přikape roztok 60 ml 30# peroxidu vodíku v 60 ml acetanhydridu tak, aby reakční teplota nepřestoupila 50 °C a potom se reakční směs ponechá déle reagovat 16 hodin při teplotě místnosti, Reakční směs se pak přezkouěí chromatografií na tenké vrstvě (rozpouštědlový systém: směs hexanu a éteru 1:1). Za účelem rozrušení nadbytečného peroxidu se reakční roztok ochladl na -10 °C a přidá se k němu 200 ml 40# hydroxidu draselného. Ro 20 hodinách dalšího míchání se reakční směs zředí 500 ml vody a provede se důkladná extrakce chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se promyjí do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Fřekrystalovéním zbytku se 1 00 ml pentanu se získá či stý cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin-4-oxid.

Následující příklady popisují výrobu farmaceutických přípravků:

Příklad 5

Obvyklým způsobem se připraví vaginální tablety následujícího složení:

cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl] -

-2,6-dimetylmorfolin	50 mg
dihydrát sekundárního fosforečnanu vápenatého	400 mg
přímo elisovatelný škrob STA-RX1500	261 mg
laktóza (sušená rozprašováním)	100 mg
pólyvinylpyrrolidon	25 mg
citrónová kyselina	5 mg
hořečnatá sůl stearové kyseliny	6 mg

847 mg

Přiklad 6

Připraví se mast následujícího složení:

ci S-4-/3-[p-(alfa,alfa-dimetylbenzy1)fenyl]-2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin 0,7 g cetylalkohol 3,6 g tuk z ovčí vlny 9,0 g bílá vazelína 79,3 g parafinový olej 7,4 g

100,0 g

Příklad 7

Připraví se krém následujícího složení:

ci s-4- [3- (p-tero. amylfenyl) -2-metylpropyl] -2,6-dimetylmorfolin 0,7 g polyoxyetylénetearát 3,3 g stearylalkohol 8,0 g viskózní parafinový olej 10,0 g vazelína, bílá 10,0 g karboxyvinylpolymer CARBOPOL 934 Ph 0,3 g hydroxid sodný, čistý 0,07 g voda, demineralizované do 100,0 g

Claims (4)

1. ŘEDÍÍĚT VYNÁLEZU morfolinu obecného vzorce I v němž

   R znamená etylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich solí a jejich N-oxidů, vyznačující se tím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce IV

   CH, (IV) v němž

   R má shora uvedený význam a obě přeruěované čáry představují jednu dalěí vazbu, načež se za účelem výroby N-oxidu, na vzniklou sloučeninu vzorce I popřípadě působí peroxidem vodíku nebo perkyselinami, nebo se popřípadě převede báze vzorce 1 působením kyseliny na sůl.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IV, v němž se dvoj ná vazba nachází v alfa-poloze k morfolinovému zbytku, redukuje katalyticky nebo působením mravenčí kyseliny.
3. 3. Způsob podle bodu 1, vyznačujíc! se tím, že se sloučenina vzorce IV, v němž se dvoj nó vazba nachází v alfa-poloze k fenylovému zbytku, katalyticky redukuje,
4. 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se získaný racemát rozětěpí na optické antipody.