CS227329B2

CS227329B2 - Způsob výroby derivátů morfolinu

Info

Publication number: CS227329B2
Application number: CS816797A
Authority: CS
Inventors: Albert Pfiffner
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1979-08-17
Filing date: 1980-07-29
Publication date: 1984-04-16
Also published as: CH644113A5; CS227310B2; JPS5677269A; BR8004705A; ES8201561A1; MX9203269A; KR830003448A; GR69944B; ES8201562A1; KR840001472B1; CS227328B2; ZA804866B; NO1994009I1; ES499955A0; ES499956A0; JPH0248553B2

Description

R znamená etylovou nebo fenylovou skupinu, a solí, jakož i N-oxidů těchto sloučenin.

Způsob výroby nových sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce V

(V) (VI)

227329 2 nechá reagovat se sloučeninou poskytující karboniový ion obecného vzorce VI h₃c ^c-ch₃ v němž

R má shora uvedený význam, načež se za účelem výroby N-oxidu na sloučeninu vzorce 1 popřípadě působí peroxidem vodíku nebo perkyselinami, nebo se za účelem výroby soli, báze vzorce 1 popřípadě převede působením kyseliny o sobě známým způsobem na sůl·

Alkylace sloučeniny obecného vzorce V podle uvedeného postupu se provádí v přítomnosti vhodného množství Friedel-Craftsova katalyzátoru. Jako katalyzátory se hodí známé Friedel-Craftsovy katalyzátory, jako například chlorid hlinitý, chlorid železítý, chlorid zinečnatý, fluorid boritý, chlorid cínu, fluorovodík, sírová kyselina a fosforečná kyselina. Pro účely předloženého vynálezu je zvláětě vhodná sírová kyselina.

Použití inertního organického rozpouštědla přitom není nutné, je vžak výhodné. Jako inertní organické rozpouštědlo se zvláětě hodí alkany jako hexan, cyklohexan, chlorované uhlovodíky, jako chloroform, etyléndichlorid a metylénchlorid, přičemž metylénchlorid je zvláště výhodným. Teplota alkylační reakce není kritická, pohybuje se však zpravidla Mezi 0 až 50 °C, výhodně mezi 18 a 20 °C.

Výhodně a zejména v případě použití sírové kyseliny se po ukončení reakce extrahuje získaný produkt ve formě soli inertním organickým rozpouštědlem, jako například metylénchloridem. Pokud je to žádoucí, může se volný amin získat působením vhodné báze, jako hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, uhličitanu sodného, uhličitanu draselného nebo hydroxidu vápenatého.

Výhodnými sloučeninami, které poskytují karboniové ionty obecného vzorce VI, jsou odpovídající terč.alkoholy, jako 2-metyl-2-butanol nebo terč.chloridy, jako 2-ehlor-2-metylbutan.

Za účelem výroby N-oxidů sloučenin vzorce I se na sloučeninu vzorce I působí peroxi-. dem vodíku nebo perkyselinami. Jako rozpouštědla slouží, v případě použití peroxidu vodíku jako oxidačního činidla, alkoholy jako metanol, etanol nebo Isopropanol, přičemž posléze uvedený isopropanol je výhodný. Výhodné reakční teploty se pohybují mezi 0 a 50 °C, zvláště výhodně 40 °C. Jako perkyseliny se mohou používat například peroctová kyselina, perbenzoové kyselina, metachlorperbenzoové kyselina, peradipové kyselina. Jako rozpouštědla pro perkyseliny slouží výhodně halogenované uhlovodíky, jako metylénchlorid, chloroform nebo etylénchlorid. Jako reakční teploty jsou vhodné stejné teploty, jako byly uvedeny shora pro reakci a peroxidem vodíku.

Sloučeniny vzorce I tvoří soli s organickými a anorganickými kyselinami. Jako soli pro sloučeniny vzorce I přicházejí v úvahu zejména soli s fyziologicky použitelnými kyselinami. K těm náleží výhodně halogenovodíkové kyseliny, jako například chlorovodíková kyselina a bromovodíková kyselina, dále fosforečná kyselina, dusičná kyselina, dále jednosytné a dvojsytné karboxylové kyseliny a hydroxykarboxylové kyseliny, jako například octové kyselina, maleinové kyselina, jantarová kyselina, fumarová kyselina, vinná kyselina, citrónová kyselina, salicylová kyselina, sorbové kyselina a mléčná kyselina, a konečně sulfonové kyseliny, jako 1,5-naftalendisulfonová kyselina. Výroba takovýchto soli se provádí o sobě znéimým způsobem.

Sloučeniny obecného vzorce V se mohou vyrábět tím, že se sloučenina vzorce VIII

'3

CHO (VIII) smísí se sloučeninou vzorce III

HN O (III)

a získaná směs se katalyticky hydrogenuje

Jako rozpouštědla se používá výhodně organického rozpouštědla, například alkoholu, jako metanolu. Teplota není kritickou podmínkou, pohybuje se však zpravidla mezi 0 a 50 °C.

Při katalytické hydrogenaci se používá obvyklých hydrogenačních katalyzátorů, jako například platiny, fianey niklu nebo paládia, přičemž zvláště výhodné je 5% paládium na uhlí.

Sloučeniny podle vynálezu obsahují v propylenovém řetězci spojujícím morfolinový zbytek s p-substituovaným fenylovým zbytkem asymetrický atom uhlíku a mohou se tudíž vyskytovat ve formě racemátů a ve formě optických antipodů. Optické antipody se mohou získat ze vznikajících racemátů štěpením pomocí opticky aktivních kyselin, například (+)-kafrovou kyselinou, (+)-kafr-10-sulfonovou kyselinou, 0,0’-dibenzoylvinnou kyselinou (L- nebo D-forma), L-(+)-vinnou kyselinou, D-(-)-vinnou kyselinou, 4-sulfonátem L(+)-glutamové kyseliny, L(-)-jablečnou kyselinou nebo D(+)-jablečnou kyselinou. Toto štěpení se může provádět pomócí obvyklých štěpících metod.

Sloučeniny podle vynálezu mají fungicidní účinek a mohou se odpovídajícím způsobem používat k potírání hub v zemědělství a v zahradnictví. Uvedené sloučeniny se zvláště hodí k potírání hub,typu pravého padlí, jako například padlí travního (Erysiphe gramiňis), padlí okurkového (Erysiphe cichoracearum), padlí jabloňového (Fodosphaera leucotricha), padlí na růžích (Sphaerotheca pannosa), padlí révového (Oidium tuckeri); dále hub typu rzí, jako jsou například rody Puccinia, Uromyces a Hemileia, zejména Puccinia gramiňis (rez travní), rez ovesná (Puccinia coronata), rez kukuřičná (Puccinia sorghi), rez plevelová (Puccinia striiformia), rez pšeničná (Puccinia recontida), rez bobová (Uromyces fabae) a rez fazolová (Uromyces appendiculatus), jakož i proti Hemileia vastatrix a Phragmidium mucronatum.

Dále jsou tyto sloučeniny účinné také proti následujícím fytopatogenním houbám: prašné snšti ovesné (Ustilago avenae), strupovitosti jabloní (Ventura inaequalis), Ceroospora arachidicola, Sernání pat stébel (Ophiobolus gramiňis), braničnatce plevelové (Septoria nodurum) nebo Marssonia rosae. Jednotlivé látky z této skupiny sloučenin mají také výrazné vedlejší účinky proti různým druhům následujících rodů: Rhizoctonia, Tilletia, Helminthosporium, jakož i částečně také proti rodům Peronospora, Coniophora, Lenzites, Corticium, Thielaviopsis a Pusarium.

Kromě toho působí sloučeniny vzorce I také proti fytopagenním bakteriím, jako například Xanthomonas vesicatoria., Xanthomonas oryzae a dalším xanthomonédém, jakož i proti různým druhům Erwinia, například Erwinla tracheiphila.

Především však jsou sloučeniny podle vynálezu na základě své fungistatické a fungicidní účinnosti vhodné k potírání infekcí, které jsou vyvolávány houbami a kvasinkami, napřiklad rodů Candida, Trichophytes nebo Histoplasma. Jsou účinné zejména proti druhům Candida, jako je Candida albicans a jsou vhodné výhodně k místní terapii povrchových infekcí pokožky a sliznice, zejména genitálního traktu, například vaginitidy, které je speciálně způsobována rodem Candida. Zvolená aplikační forma je lokální, takže se účinné létky mohou používat jako terapeuticky aktivní přípravky ve formě mastí, čípků, globulek nebo dalších vhodných forem.

Farmaceutické přípravky se mohou vyrábět o sobě známým způsobem smísením účinných látek s obvyklými organickými nebo anorganickými inertními nosnými látkami nebo/a pomocnými látkami, jako je voda, želatina, laktóza, ěkrob, hořečnaté sůl stearové kyseliny, mastek, rostlinné oleje, polyalkylenglykoly, vazelína, konzervační činidla, stabilizátory, smáčedla nebo emulgátory, soli k ovlivňování osmotického. tlaku nebo pufry.

Dávkování se provádí podle individuálních požadavků, avšak aplikace denně 1 až 2 tablet, které obsahují 50 až 100 mg účinné látky, po dobu několika dnů představuje výhodné dávkování. Masti obsahují účelně 0,3 až 5 %, výhodně 0,5 až 2 %, zvláště výhodně 0,5 až 1 % účinné látky. Následující popis testu a výsledky uvedené v tabulce skýtají odborníkovi rovněž nutnou Informaci pro dávkování účinných látek.

Sloučeniny podle vynálezu byly zkoušeny na svou účinnost vůči Candida albicans na kryse pomocí testu Veginal-Candidiasis, který je popsán v Path. Microbiol. 23: 62 až 68 (1960), přičemž byly zjištěny následující výsledky:

Sloučenina	Koncentrace v %, při které se dosahuje účinku ED 50
cis-4- [3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylfenyl] -2,6-dimetylmorfolin	0,01
clS-4-/3- [p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)fenyl]-2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin	0,01

Přikladl

Κ 1 223 g cis-4-(2-metyl-3-fenylpropyl)-2,6-dimetylmorfolinu ve 4 litrech metylénchloridu se při teplotě -5 °C přikape během 45 minut 4 941 g koncentrované sírové kyseliny a potom během 60 minut 520 g 2-metyl-2-butanolu. K reakčnímu roztoku se za chlazení ledem přidá voda a vodná fáze se několikrát extrahuje metylénchloridem. Organické extrakty se promyjí hydroxidem sodným a potom vodou, vysuší se, odpaří se a olejovitý cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin se destiluje ve vakuu. Teplota varu 120 °C/13,3 Pa. .

Cis-4-(2-metyl-3-fenylpropyl)-2,6-dimetylmorfolin, která se přitom používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

000 g alfa-metylcinnaldehydu, 10 litrů metanolu a 789 g ois-2,6-dimetylmorfolinu se pod atmosférou dusíku smísí s přídavkem 50 g'5% palédia na uhlí. Potom se za chlazení vodou při teplotě 30 °C provádí hydrogenace až do ukončení spotřeby vodíku, katalyzátor se odfiltruje, metanol se za sníženého tlaku oddestiluje a surový cis-4-(2-metyl-3-fenylpropyl)-2,6-dimetylmorfolin se destiluje. 99% čistý produkt vře při 109 °C/7,3 Pa.

i

Příklad 2

Analogickým způsobem jako v přikladu 1 se získá cis-4-/3-[p-(elfa,slfa-óimet_yibenzyi)f eny ^-,2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin o teplotě varu 162 °C/5,33 Paí

Příklad 3

266 g cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolinu se rozpustí v 500 ml absolutního etanolu a při teplotě místnosti se přikape 500 ml 28% roztoku chlorovodíku v etanolu. Homogenní roztok se zahustí na rotační odparce k suchu a zbytek se překrystaluje ze 100 ml vody. Krystalizát se promyje vodou a vysuSi se ve vakuové sušárně při teplotě 55 °C. Získá se hydrochlorid eis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)~2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolinu ve formě bílých mírně hygroskopických krystalů o teplotě táni 204 až 206 °C.

P ř í k 1 a d 4

K 21 g cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmořfolinu se za chlazení směsí acetonu a pevného kysličníku uhličitého přikape roztok 60 ml 30% peroxidu vodíku v 60 ml acetanhydridu tak, aby reakční teplota nepřestoupila 50 °C a potom se reakční směs ponechá dále reagovat 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak přezkouěí chromatografií na tenké vrstvě (rozpouštědlový systém: směs hexanu a éteru 1:1). Za účelem, rozrušení nadbytečného peroxidu se reakční roztok ochladí na -10 °C a přidá se k němu 200 ml'40% hydroxidu draselného. Po 20 hodinách dalšího míchání se reakční směs zředí 500 ml vody a provede se důkladná extrakce chloroformem. Spojené chloroformové extrakty se promyjí do neutrální reakce, vysuší se a odpaří se. Překrystalovánlm zbytku se 100 ml pentanu získá se čistý cis-4-[3-(p-terc.amylfenyl)-2-metylpropyl]-2,6-dimetylmorfolin-4-oxid

Následující příklady popisují výrobu farmaceutických přípravků:

Přiklad 5

Obvyklým způsobem se připraví vaginální tablety následujícího složení:

cis-4- [3-(p-tere.amylfenyl)-2-metylpropyl] -2,6-dimetylmorfolin dihydrát sekundárního fosforečnanu vápenatého přímo slisovatelný škrob STA-RX1500 laktóza (sušená rozprašováním) polyvinylpyrrolidon citrónová kyselina hořečnatá sůl stearové kyseliny mg

400 mg

26, mg 100 mg 25 mg mg mg

847 mg

Příklad 6

Připraví se mast následujícího složení:

cis-4-/3- [p-(alfa,alfa-dimetylbenzyl)fenyl] .-2-metylpropyl/-2,6-dimetylmorfolin \ cetylalkohol tuk z ovčí vlny bílá vazelína parafinový olej

Příklad 7

Připraví se krém následujícího složení:

ci s-4- [3- (p-tere. amylf enyl) -2-metylpropyl] -2,6-dimetylmorfolin polyoxyetylénstearát stearylalkohol viskózní parafinový olej vazelína, bílá karboxyvinylpolymer CARBOPOL 934 Ph hydroxid sodný, čistý voda, demineralizované

0,7 g

3,⁸ g 9,0 g

79,3 g 7,4 g 100,0 g

0,7 g

3,3 g

8,0 g

10,0 g

0,3 g

0,07 g do 100,0 g

Claims

1. Způsob výroby derivátů morfolinu obecného vzorce I v némž

R znamená etylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich solí a jejich N-oxidů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce V (V) nechá reagovat se sloučeninou poskytující karboniový ion obecného vzorce VI (VI) v němž

R mé shora uvedený význam, načež se za účelem výroby N-oxidu, na vzniklou sloučeninu vzorce I popřípadě působí peroxidem vodíku nebo perkyselinami, nebo se popřípadě převede báze vzorce I působením kyseliny na sůl.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se získaný racemát rozštěpí na optické antipody.