CS220316B2 - Diaphragm for haemodialysis and method of manufacturing same - Google Patents

Description

Vynález se týká dialyzační .membrány pro hemodialýzu a způsobu její výroby. Dialyzační membrána je v tomto případě regenerována botnáním ve Schweizerově činidle.

Dialyzační membrána pro umělé ledviny, z celulózy, regenerované svrchu uvedeným způsobem, má velký význam, protože při použití těchto membrán je možné dosáhnout výhodné dynamické permeability a permeability ^pro metalrnlity hds^kého organismu. Dialyzační membrány pro hemodialýzu se obvykle připravují s tloušťkou 5 až 100 μιη, a^le jsou známy ⁱ ttatyzaCní mem^br^án^y s tlou^šťkou men^ší ne^ž 5 mm.

U dialyzačních membrán, které se vyrábějí z celulózy srážením z roztoku celulózy a Schweizerova činidla vzniká nebezpečí, že budou obsah-ovati zeslabená místa a popřípadě štěrbiny, protože nerozpuštěný podíl hydroxidu měďnatého a ' kysličníku křemičitého se při vysoké viskozitě roztoku^ celul^óz^y dá jen velmi nesnadno oc^í^í^li.ti.. Částečky o velikosti 1 až 10 mm zůstávají v membráně a na těchto místech vzniká při použití .membrány nebezpečí vzniku štěrbin. Takto vzniklé štěrbiny jsou velkým nebezpečím pro nemocného a mohou vést k životu nebezpečným situacím.

Je také známo, že při použití dialyzačních membrán z regenerované celulózy v umělých tepnách doc^ház^í v^lmⁱ snadno ^k ne^žádou címu srážení krve v případě, že nemocný nebyl před^běžn^ě medi^kamen^tózn^ě ošetřen ta^ ab^y к tomto ^příhod^ám nemohto ^dojít ^V DT OS 17 20 ⁰87 ^bylo již navrženo s^n^:^it’ne^bezpečí zvýšené srážlivosti krve tak, že se pol^ymerm materiá^l mem^brán^y uvede v rea^kc s al^kalic^kou sota protisrážhvých ^láte^k s ^kataontovým ztytaem, ja^ko je např^íkla^d h^epa rin nebo heparoidní sloučeniny. . Z alkylhalo^geni^dů jsou ^pro tento zp^ůsob zpracovrnií dialyzační membrány vhodné také halogenalkyldia^ylaminy. ^Z vM^{ké ř}a^dy m°^žný^{ch p}olymer^ů je mo^žno užít ta^ké celulózu, s výhodou acetát celulózy.

Byto by velmⁱ vý^ho^dn^é u^platnit toto z^pracování také na celulóze, regenerované z roz^toku ^Schweizerova činta^ ^přičemž by bylo m°^žno cMulózu modifi^kovat ^pře^d re^genera^cí a po regeneraci anthrombogeniinui lát^kamⁱ, čím^{ž b}y ^bylo mo^žno zmlkat materiály, ^kter^é v^ša^k mají velmi, maku pevnost a celou řadu netěsných míst. Při pokusu o pr^ov^ádění ^tohoto postu^pu ^byla ^pevnost mem^brán^y při použita ve vto^m prostřed při^bHžn^{ě 0,1 k}p/mm², což je na ^hranici ^pevnosti, která je požadována pro dialyzační membránu. Tento nedostatek je možno překonat ta^ že se modi^fikuje ^pouze ^část celulózy regenerované z roztok ^Schweizerova čirndta. Ttato zp^ůso^bem je mo^žno zvýmt ^pevnost membrány, dochází však k podstatnému poklesu antitrombogenního účinku.

Byl^{y či}n^ěn^{y p}o^kus^y omezit tvorbu netosnýc^h m^ís^t v ^dia^lyza^čmc^h membránác^h naprosto přesnou kontrolou těchto membrán, tato ^konta*ola je v^ša^k velmi ná^kla^dn^á zejmé na na čas a mhnoto nezaj^išťuje úplnou jistotu, že membrána ta^kov^á místa neobsahuje.

Vynález si klade za úkol navrhnout dialyzační membránu, u níž by bylo odstraněno nebezpečí výskytu netěsných míst a štěrbin a u níž by bylo možno dosáhnout žádoucí modifikace membrány bez ovlivnění její pevnosti.

Podle vynálezu je tento úkol vyřešen tak, že membrána je tvořena alespoň dvěma na sebe ' uloženými a k sobě pevně lnoucími vrstvami.

U vrstvené dialyzační membrány se sice mohou ješto v^ys^kytova^t v jedné z vrstov nerozpu^štěné ^částace^, avša^k tyto mohou maximálně perforovat vrstvu, v níž jsou uloženy. S výhodou je vrstva, přivrácená ke krevm straně vytvořena sla^bší než ostatm vrstvy. Nevyskytuje se perforace procházející celou membránou. Tato by teoreticky mohla vzniknout pouze tehdy, jestliže se náhodně usadí nerozpuštěné částice ve všech vrstvách na přesně stejném místě. V praxi lze takovému případu zabrániti dodatečně tím, že .se při vytlačování částice vzájemně posunou, takže se nemohou usadit na tomtéž místě.

V mnoha případech je žádoucí používat pro ovlivnění dialyzačních vlastností, trom^bo^genmch vlastaosta a ⁱ z jiných Mvodíi, modifikované celulózy, například zesterifikované nebo etherifikované celulózy nebo jinak celulózu chemicky modifikovat. V takových případech není často nutné vyrobiti celou stěnu membrány z modifikované celulózy. Proto může u vytvoření vynálezu sestávat dialyzační membrána, uspořádaná ha ^krevní stran^{ě č}ástečn^ě z moOtaované cetalóz^ tj. tato vrstaa sestává ze směsi celulózy a modifikované celulózy.

Vynález umožňuje vyrobit dialyzační mem^bránu ^pro ^m-odiatyzu se snféeným homogenním účmtom z regeneroval celulózy^, a sice takové, která je regenerována ze S^l^^w^izerova činidla — na níž jsou navázány antitrombogenní sloučeniny, která vykazuje vysokou mechanickou pevnost a jejíž diatyzačrn vý^kon při normální ultraftatra ci je při použití v umělých ledvinách velmi v^o^ a toerá irfttom v^ykazuje maximální antitrombogenní účinek.

Takováto dialyzační membrána sestává z nejméně dvou vrstev celulózy, regenerované ze Schweizerova ^čm^idla^, pnčem^ž vrstaa celulózy, uspořádaná na krevní straně je modifikoval celulóza^{, k}tor^á oteahuje p^říslušné chemicky v^ázan^é antataOmtjogenm účrnn^é látky.

Ta^kto sestavená Matyzačm membrána má stejný antitromhogenní ^účine^k ja^ko óialyza^ční mem^brána^{, kt}er^á sestává pouz^e z m^odi^fikovane celul^óz^y a o^bsahuje c^hemic^ky ^váz^anou antitrombo^nrn účmnou iátau. Mechanická pevnost dialyzační membrány podle vyn^álezu je ale oprota membráně z n^emo^di^fi^kované celul^óz^y jen ne^patrn^ě sní^^- na, kdežto antitrombogenní účinek a dialyzačni schopnost o^ovféap ^poža^davkům.

Tloušťka vrstev na straně přivrácené ke krevnímu proudu může být velmi nízká, je možno užít vrstvy o tloušťce 1 až 5 nm, aniž by došlo ke snížení antitrombogenního účinku. Protože membrána -o tloušťce 5 nm z nemodifikované - celulózy má dostatečnou pevnost, vyrábí se dialyzační membrána podle vynálezu s výhodou tak, že tloušťka vrstvy, přivrácené ke krevnímu proudu, tvoří 10 až ⁵⁰ % celkov^é Uousfty ston^y membrán^y.

Jako modifikovaná celulóza je výhodná zejména dialkylaminoalkylcelulóza a z tohoto typu celulózy diethylaminoethylcelulóza. Stupeň substituce celulózy se má pohybovat v rozmezí 0,1 až 3,0. Stupněm substituce se rozumí počet dialkylaminoskupin na jednu jednotku anhydridu glukózy v celulóze. - Je možno užít také směs modifikované celulózy s ^čistou celulózou. ^Stu^peň substituce této vrstvy je možno libovolně volit.

Pro použití v dialyzační membráně podle vynálezu je výhodným antitrombogenním prostředkem heparin. Heparin je vysoce sulřonovaný mukopolysacharto z D-gluMzamb . nu a kyseliny D-glukonové a má molekulovou _ hmotnost 6000 až 20 000. Pro použití Matyzačrn membrány ^po^dle vynMezu jsou zv^láště v^ho^dn^{é f}rakce s vysokou molekulo vou hmotností. Z dalších antitrombogenních látek připadají v úvahu kyselina acetylosalicylová, dikumarol nebo fenylpropyl-4-hydr-oxykumarin.

Protože je heparin možno vázat na řadu polymerů, které by vyvolaly v organismu vznik trombózy, je možno jej užít ke snížení tohoto nebezpečí. Tento účinek je znám a byl popsán například v Chemical and Enginering News č. 15, str. 37.

Diatyzacím mem^brána ^po^dle vynMezu může mft vrchný ^běžné tvar^ na^př^íkla^d ploché fólie, trubice nebo dutá vlákna.

Vý^ho^dným ^prove^den^ím MatyzaM mem^brán^{y -p}o^dle v^yn^álezu je ^tru^bice^, jej^ pásvit je 100 až 250 mm -při celkové tloušťce ston^y 10 až l⁰⁰ nm. ^Tru^bice^, jejichž vnitřním ^prostorem je ve^dena ^krev jsou výhodnější než plocha fólie, protože jejich strana přivrácená ke krevnímu proudu je chráněna proti pohozem a nepnzrnvým vKvíím zevního prostředí.

Reakce modifikované vrstvy celulózy s antitrombogenním prostředkem na straně přivrácené ke krevnímu proudu se s výhodou provádí těsně před použitím, aby bylo možné snížit ztráty účinnosti uvedené látky v průběhu skladování dialyzační membrány. Těsně před použitím je výhodné provádět tuto modiftkaci ta^ké ρroto^, že je snadn^ěj^ší ji provést až po upevnění membrány do dialyzačního přístroje.

V poslední době se prosazují ve zvýšené míře umělé ledviny, u nichž je dialyzační membrána v^ytvo^řena z ^dutých vféken. Značně zmenšená velikost takovýchto dialyzátorů, která byla umožněna právě tím, že byla použita dutá vlákna, otevírá možnosti vyrá^bět um^ělé ledviny ^kter^{é by} mohl^y -obsluhovat sami pacienti.

Také dialyzační membrány podle vynálezu mohou být vytvořeny ve- tvaru dutého vlákna. Průměr takovéhoto dutého vlákna čirá ⁵⁰ až ¹⁰⁰0 /um při ceMov^é tloušťce stony ⁵ až ¹⁰⁰ /um.

J<^c^i^(^t^livé vrstvy mohou přitom také činit jen 1 až 3 ^m.

Předmětem vynálezu je - rovněž způsob výroby dialyzační membrány.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se nejméně dva roztoky Schweizerova činidla vytlačují zvlákňovací tryskou s alespoň dvěma od - sebe oddělenými štěrbinami a proudy materiálu, vycházející z různých štěrbin se bezprostředně po výstupu z trysky vedou společně a po průchodu vzduchem se ve^dou tr^ys^kou s maximálrn ¹⁵- až 500násobnou vzdáleností štěrbin, do - srážecí lázně. Koagulací, která nastává ve srážecí lázni, jsou uvedené proudy spolu pevně spojeny podle jednotlivé vrstvy. Počet Schweizerových činidel a štěrbin se řídí - podle předvídaného čísla vrstev v membráně.

U plochých fólií a trubic, u nichž se použwá ^pom^ěrn^ě velkých toyrsek je ^dél^ka ^průc^ho^du vzduchiem s vý^hodou ¹⁵- až 50násob kem odstupu štěrbiny trysky, kdežto v pří^padě ^dutýc^h vféken fitó toto ^dél^ka ¹⁵°- až 500násóbek odstupu štěrbin^y tr^ys^ky. Tento odstup je možno měnit v širokém rozmezí, protože se tento odstup nastavuje podle potřeb jednotlivých zanzení;

Další zpracování takto získané membrány se prov^ádí zn^ámým z^působem pn použiH Schweizerova činidla, přičemž je možné užít týc^hž srá^žecích a ^pracfch Llzn^ ja^ko pn provádění známých postupů.

Tloušťku jednotlivých vrstev dialyzační membrán^y je mo^žno volit nastavernm ^štěrbiny trysky, úpravou viskozity Schweizerova činidla a dMkou vzdušné dráhy jednothvých proudů, vycházejících z trysky.

Dialyzační membrána podle vynálezu, sestávající z několika vrstev, je schopa splnit n^árok^y a ultrafnirach ⁱ po^ku^d j^de o dea rance^, který je v tomto ^pn^padě nej^duležitější hodnotou. Vynález umožňuje zamezit - i u membrán, regenerovaných ze Schweizerova ciniMa tvorb^ě netosných mfe^ co^ž po^dstatn^ě zv^yšuje bezpečnost ^provozu ^dial^yzátorů,. opatřených -membránami podle vynálezu.

^Vyn^ález bu^de osvětten rásledujtomi pnklady.

Příklad 1 ^Způsob výro^by modi^fikovaného zvláMovacího roztoku celulózy

V roztoku kysličníku měďnatého a amoniaku se rozpustí jako modifikovaná celulóza Meth^ammoeth^cetoldza se stu^pn^ěm substttuce ^2,5 na výstodný o^bsah 9 hmotnost nich % celulózy. Po filtraci se tento roztok smísí s roztokem Sweizerova činidla v poměru 1 : 5 tak, aby vznikla homogenní směs.

Tento roztok se stupněm substituce 0,5 bylo možno zpracovat na dialyzační membránu, jejíž pevnost za vlhka byla však pouze 0,1 kp/mm², což není dostatečné pro dialyzační membránu. Mimoto měla tato membrána radu netěsných míst, což vylučuje její použití pro hemodialýzu.

Příklad 2

Výroba dvouvrstevné trubicovité fólie

Roztok z příkladu 1 s obsahem modifikované celulózy se přivádí do vnitřní prstencovité štěrbiny zvlákňovací trysky s dvěma štěrbinami, kdežto do vnější prstencovité štěrbiny se přivádí roztok čisté celulózy ve Schweizerově činidle. Oba roztoky se vytlačují tryskou a vedou do vhodné srážecí lázně. Vháněním vzduchu do centrálního průsvitu trubice nebo vháněním tekutiny, například vody, se vnitřní vrstva takto vznikající trubicovité fólie pevně spojí se zevní vrstvou. Oba zvlákňovací roztoky se přivádějí do trysky v poměru, žádaném podle tloušťky vrstvy výsledné dialyzační membrány.

Délka průchodu vzduchem je 30násobek vzájemného odstupu štěrbin trysky. Ve srážecí lázni se vede výsledná fólie na válec, kterým se změní dráha fólie z vertikální na horizontální, načež se výsledná fólie známým způsobem vymývá a suší. Pevnost za vlhka je 0,7 kp/cm².

Příklad 3

Výroba dvousložkového dutého vlákna

Roztok z příkladu 1 se vede do vnitřní štěrbiny trysky pro výrobu dvousložkových dutých vláken, kdežto do vnější štěrbiny se vede roztok čisté celulózy ve Schweizerově činidle. Množství roztoku je určeno žádanou tloušťkou výsledné stěny dutého vlákna. Středním otvorem trysky se vede kapalný isoipropylmyristát, který zůstává ve vnitřním prostoru dutého vlákna a odstraní se až z hotového vlákna. Za zvlákňovací tryskou prochází vlákno vzduchem v délce, rovné 320násobku vzájemného odstupu štěrbin trysky a pak se přivádí do srážecí lázně. Po koagulaci vlákna následuje běžně praní a sušení s následným navíjením dvousložkového dutého vlákna. Pevnost takto získaného vlákna za vlhka je 0,75 kp/cm².

Příklad 4

Použití к dialýze a výsledky

Duté vlákno se stěnou, sestávající ze dvou vrstev podle příkladu 3 se užije v dialyzátoru příslušného typu. V suchém stavu skladovaný dialyzátor se nechá před použitím protékat půl hodiny 0,1% roztokem sodné soli heparinu ve fyziologickém roztoku. Pak se dialyzátor promyje půl litrem fyziologického roztoku, takže se v roztoku již nenachází žádný heparin. Dialyzační membrána pak obsahuje pouze chemicky vázaný heparin, čímž je dialyzátor připraven pro použití u nemocného. U těchto dialyzátorů, vybavených dialyzačními membránami podle vynálezu bylo možno podstatně snížit dávku heparinu, nutnou v krevním oběhu nemocného, a to až na zlomky původní dávky, aniž by došlo к nebezpečí srážení krve a tím к zablokování dialyzátorů. Pomocí dialyzační membrány podle vynálezu bylo možno také odstranit skryté nebezpečí vnitřního krvácení.

Výsledky budou osvětleny pomocí obrázků 1 až 5.

Na obr. 1 je znázorněna zvlákňovací tryska, která je vhodná pro výrobu dialyzační membrány podle vynálezu ve tvaru dutého vlákna, sestávajícího ze dvou složek. Na obr. 1 je znázorněn přívod 1 pro kapalinu, vedenou do dutého prostoru, jakou je například isopropylmyristát. Prstencovitou štěrbinou 2 se vytlačuje -roztok modifikované celulózy ve Schweizerově činidle, kdežto prstencovitou štěrbinou 2‘ se vytlačuje jiný roztok celulózy, obecně čisté celulózy v roztoku Schweizerova činidla.

Na obr. 2 je znázorněna tryska, kterou je možno použít к výrobě trubicovité fólie podle vynálezu. Středním přívodem 4 se přivádí plyn nebo kapalina, například voda jako výplň vnitřního prostoru trubicovité fólie. Prstencovitou štěrbinou 2 se přivádí první roztok celulózy ve Schweizerově činidle, kdežto štěrbinami 2‘ a 2“ se přivádí jiné roztoky celulózy ve Schweizerově činidle.

Na obr. 3 je znázorněn příčný řez dialyzační membránou podle vynálezu ve formě dvousložkového dutého vlákna. Vrstva, která bude přivrácena ke krevnímu proudu obsahuje modifikovanou celulózu s chemicky vázanou látkou s antitrombogenním účinkem. Vrstva 4‘ je přivrácena к dialyzátu a sestává z čisté celulózy.

Na obr. 4 je znázorněn průřez trojvrstevnou trubicovitou membránou. Vnitřní vrstva 5 je z modifikované celulózy a je přivrácena ke krevnímu proudu. Vrstvy 5‘ a 5“ mohou být vrstvy téhož typu celulózy nebo odlišných typů, které byly regenerovány ze stejných nebo různých roztoků celulózy ve Schweizerově činidle.

Na obr. 5 je znázorněn příčný řez dialyzační membránou ve formě fólie. Vrstva 6 je přivrácena ke krevnímu proudu a sestává z modifikované celulózy a vrstva 6‘ je přivrácena dialyzáty a sestává z čisté celulózy.

Claims (10)

1. PŘEDMĚT

   1. Dialyzační membrána pro hemodialýzu ve formě ploché fólie, trubice z fólie nebo dutého vlákna z celulózy, regenerované z roztoků Schweizerova činidla, vyznačující se tím, že je tvořena alespoň dvěma na sebe uloženými а к sobě pevně lnoucími vrstvami.
2. 2. Dialyzační membrána podle bodu 1 vyznačující se tím, že vrstva, přivrácená ke krevní straně je tvořena směsí celulózy a modifikované celulózy.
3. 3. Dialyzační membrána podle bodu 2 vyznačující se tím, že vrstva, přivrácená ke krevní straně sestává ze směsi celulózy a modifikované celulózy, která je modifikovaná chemickým navázáním antitrombogenní látky.
4. 4. Dialyzační membrána podle bodů 2 a 3 vyznačující se tím, že tloušťka vrstvy, přivrácené ke krevní straně tvoří 10 až 50 % celkové tloušťky stěny membrány.
5. 5. Dialyzační membrána podle bodů 2 až 4 vyznačující se tím, že modifikovanou celulózou pro vrstvu membrány, přivrácenou ke krevní straně je dialkylaminoalkylcelulóza se stupněm substituce 0,1 až 3.
6. 6. Způsob výroby dialyzační membrány vynálezu podle bodů 1 až 5 vyznačující se tím, že se nejméně dva roztoky Schweizerova činidla vytlačují zvlákňovací tryskou s alespoň dvěma od sebe oddělenými štěrbinami a proudy materiálu, vycházející z různých štěrbin se bezprostředně po výstupu z trysky vedou společně a po průchodu vzduchem se vedou tryskou s maximální 15- až 500násobnou vzdáleností štěrbin, do srážecí lázně.
7. 7. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že se zvlákňovací materiál vede vzduchem na vzdálenost nejvýše 15- až 50násobku vzájemného odstupu štěrbin trysky.
8. 8. Způsob podle bodu 6 vyznačující se tím, že se zvlákňovaný materiál vede vzduchem na vzdálenost nejvýše 150- až 500násobku vzájemného odstupu štěrbin trysky.
9. 9. Způsob podle bodů 6 až 8 vyznačující se tím, že se vnitřní štěrbinou vytlačuje alespoň jeden roztok s obsahem modifikované celulózy ve Schweizerově činidle.
10. 10. Způsob podle bodů 6 až 9 vyznačující se tím, že se reakce s antitrombogenní látkou provádí bezprostředně před použitím dialyzační membrány.