JP3253885B2 - 選択透過性中空糸膜 - Google Patents

選択透過性中空糸膜

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、選択透過性中空糸
膜に関するものである。更に詳しくは、特定の限外濾過
係数(UFR)、β2-マイクログロブリン(β2-MG)
の総括物質移動係数(K0 )、及び特定のアルブミン篩
係数(SC)を有し、優れた分離性能を呈する選択透過
性を有するものであり、血液透析、血液濾過透析等の血
液処理に適し、特に中高分子量領域の有害物質を除去す
るのに適した選択透過性中空糸膜を提供するものであ
る。
【0002】
【従来技術】選択透過性中空糸膜は、逆浸透や血液透析
等において従来より実用的に使用されてきている。特に
腎不全患者の血液を浄化するために、現在では中空糸型
血液透析器がよく使用されている。これは筐体の中に透
析膜、例えば、中空糸の膜を多数本収納し、その中空内
部に患者の血液を流し、外部、即ち中空糸間隙部に透析
液を流して、中空糸膜壁を介して透析することによっ
て、血液中の老廃物を除去し電解質濃度を是正するとと
もに、中空糸内外に圧力差を与えて限外濾過によって血
液中の余剰水分を除去するものである。更に、血液中か
ら血漿のみを分離し、あるいは、その血漿の中から特定
成分を除去して自己免疫疾患などを治療するために、中
空糸が使用されることもある。また最近になってタンパ
ク透過性血液透析やタンパク透過性血液濾過透析に中空
糸を用いることによって治療効果が得られることが確認
されるようになってきている。
【0003】このように血液処理用の中空糸は目的に応
じて特定の物質を選択的に透過させなければならない。
その性能は、中空糸の素材、ポロシテイ(孔の大きさ、
数など)、膜厚などによって決定される。
【0004】ところで、近年、透析患者の長期合併症と
関連し、透析アミロイドシスの原因物質と考えられるβ
2-MG(分子量:11,800)、掻痒感、高脂血症と
関係すると考えられる副甲状腺ホルモン(分子量:約
9,500)、貧血に関与する赤芽球抑制因子、関節
痛、骨痛に係わると考えられる分子量2〜4万の物質な
ど、比較的中高分子量領域の有害物質の除去の必要性が
叫ばれている。一方、人体に必須のアルブミン(分子
量:66,000)の損失は極力避けなければならな
い。すなわち、分子量4〜5万以下の物質の透過性に優
れ、分子量6万以上の物質の阻止性のよい分画分子量の
シャープカット性の良好な選択透過性膜が望まれてい
る。
【0005】しかるに、従来、ポリスルホンなどの合成
高分子では、例えば特公平2−18695号や特公平5
−54373号に見られるように、比較的上記要求を満
たしたものが得られているが、セルロース誘導体、特に
セルローストリアセテートでは、例えば特公昭58−2
4165号に見られるように、中空糸を湿式紡糸すると
きの芯剤に流動パラフィン、高級アルコール、イソプロ
ピルミリステートなど、セルローストリアセテート紡糸
原液に対し凝固性のないものを使用するために、紡糸原
液におけるセルローストリアセテート濃度を高め、紡糸
時の曳糸性を高くせざるを得ない。また、紡糸原液をノ
ズルから出糸後、中空糸外面から凝固液で固化させるた
めに、中空糸外面に緻密構造の層が形成される。
【0006】これらの理由により、従来、セルロース誘
導体中空糸は、合成ポリマーの膜に比し、構造の緻密層
と多孔層の密度差が小さく、全体として均一層に近く、
物質の透過性能が十分とはいえなかった。そのために膜
の厚さを減少せしめ、透過性の向上を図ってきたが、十
分なものとはいえない。更に、膜構造の緻密層と多孔層
の密度差が不明確なために、透過物質の分画特性におい
ても、改良の余地のあるものであった。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、このような
従来技術の問題点を解決することを目的とするものであ
って、セルロース誘導体のポリマーを使用して従来の合
成ポリマーの構造に近い粗密構造を与え、高い分子量分
画特性を付与することである。特に血液透析や血液濾過
透析においてβ2-MG等の中高分子量領域の有害物質の
除去とアルブミンなどの有用物質の流出阻止を高めるこ
とが可能な選択透過性中空糸膜を提供することを目的と
している。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明者は、かかる目的
を達成するために鋭意研究した結果、特定のUFR、β
2-MGのK0 、及び特定のアルブミンのSCを有する中
空糸を用いた血液浄化器が飛躍的に高められた分離性能
を発揮することを見い出し、本発明に到達した。
【0009】即ち、本発明は、37℃の牛血漿系で測定
したUFRが25ml/mmHg・hr・m2 以上、β2-MGの
0 が5.0×10-5cm/sec以上であり、かつア
ルブミンのSCが0.04以下であることを特徴とする
実質的にセルロース誘導体からなる選択透過性中空糸膜
を提供するものである。
【0010】
【発明の実施の形態】本発明における中空糸膜は、選択
透過性を有するものであり、その素材としては、セルロ
ース誘導体、特にアセチルセルロースであり、その中で
も一般的に使用されるものとしては、実質的にセルロー
スジアセテート、セルローストリアセテートからなる高
分子である。なお、実質的とは、このセルロース誘導体
の特性を損わない範囲で、他の高分子、添加物などを含
有してもよいことを意味する。
【0011】また、本発明の中空糸膜の膜壁の構造に関
しては、物質の分離透過特性と機械特性を機能分担させ
るような極薄緻密層と、機械的に流体圧力に耐えられる
が、物質の透過抵抗には殆んど影響しない多孔層とを合
せ持つような、従来、合成高分子で実現されていた2層
又は多層構造が好ましい。特に、中空糸膜の内面を通し
て血液を処理する場合には、少くとも中空糸内面に緻密
層があるのが望ましい。内面に多孔層があると、その部
分に血中蛋白が付着したり、あるいは孔中に侵入したり
して、物質透過の阻害になる懸念がある。
【0012】中空糸膜の膜厚は、一般に物質の透過性か
らみれば薄いのが望ましいが、本発明に係わるような2
層以上の構造のものでは、多孔層を有するために機械的
強度の点より30μm以上が好ましい。なお、中空糸膜
の内径は100〜300μm、更には150〜250μ
mが好ましい。
【0013】また、本発明の中空糸膜は次に述べるUF
Rと、β2-MGのK0 、及びアルブミンのSCを有する
が、これらの係数の測定法は、透析医学会誌29
(8)、1231〜1245頁、1996の「各種の血
液浄化法の機能と適応−血液浄化器の性能評価法と機能
分類」に基づいて行う。
【0014】本発明の中空糸膜の37℃の牛血漿におけ
るUFRは25ml/hr・mmHg・m2以上である。従来の
比較的均一構造の膜では、このような高レベルの水透過
性能は得られ難かった。このようなUFRをもたせるこ
とで、一定の除水をするためのTMP(中空糸膜の両側
にかかる差圧)を低くすることが出来、中空糸膜への血
中タンパク質の付着などが抑えられる。例えば牛血を用
いた透析において、有効面積1.5cm2の透析器で4時
間に2L(リッター)の除水をするとき、従来のセルロ
ースアセテート系中空糸を用いた透析器では20〜30
mmHgのTMPが必要であるが、本発明の中空糸を用いた
透析器では約1/2の20mmHg未満、例えば10mmHg以
上20mmHg未満のTMPで十分である。また水透過性が
高いと言うことは水分子だけではなく、尿素、クレアチ
ニン、尿酸などの低分子物質の透過性も高いことを意味
し、透析器としては基本的性能として望ましいものであ
る。
【0015】また、本発明の中空糸膜の特徴の一つとし
て、その中空糸束を用いて組み立てた透析器において、
β2-MGのK0 が5.0×10-5cm/sec以上であ
ることが挙げられる。尚、かかるK0 の測定方法として
は、円筒状容器に約52%の充填率で中空糸束を充填し
て両端を接着剤でシール固化した後切断して中空部を開
口することにより1.5cm2の有効膜表面積の透析器を
組み立てたものを用いて、37℃において血液側すなわ
ち中空部側に2Lの牛血漿あたりβ2-MGを250μg
溶解した牛血漿を200ml/分で流し、透析液側すな
わち中空糸間隙部側に透析液を500ml/分で流した
場合の血液側の透析液中の濃度を測定することによっ
て、下記式によりK0 が得られる。サンプリング液中の
β2-MG濃度は、例えば酵素免疫測定法(EIA)によ
り測定する。
【0016】
【数1】
【0017】QB :血液側の流量[ml/sec] QD :透析液側の流量[ml/sec] DA :デキストラン10,000のダイアリザンスで、
その測定法は日本透析医学会学術委員会 in vitro 評価
ワーキンググループの評価法に基づく。 A :中空糸膜有効膜面積[cm2 ]:中空糸膜の潤滑
状態での内径基準の膜面積である。
【0018】本発明の中空糸膜のK0 としては5.0×
10-5cm/sec以上、更に好ましくは5.5×10
-5cm/sec以上が実用上好ましい。
【0019】更に本発明に係わる中空糸膜は、その中空
糸束を用いて組み立てた透析器において、血液側に牛血
漿を1時間潅流した後に測定したアルブミン篩係数(S
C)が0.04以下であることを特徴としている。更に
好ましくはSCが0.02以下であり、水、低分子物質
及び分子量10,000の物質透過性が良好であるのに
拘わらず、分子量が約66,000のアルブミンの中空
糸膜を通じての透過性は十分に阻止されているものであ
り、これらの分子量の間にシャープな分画特性を有して
いる。
【0020】このように本発明の中空糸膜は、血液透析
器や血液濾過透析に使用した場合に、β2-MGなどの中
高分子量の領域の有害物質の除去性能が高く、かつ低分
子量領域の有害物質の除去性能も優れている上に、人体
に有益なアルブミンの損失量が少ないという選択透過性
に優れたものである。
【0021】かかる本発明の中空糸膜の製造方法は特に
限定されるものではないが、望ましくはセルロース誘導
体を有機溶剤に溶解した紡糸原液を、芯剤として水溶液
を用いて、チューブインオリフィス状ノズルより吐出さ
せ、気体中を通過後、水溶性凝固液中に通し固化させる
方式が採用される。
【0022】尚、本発明に係る中空糸膜は、一般に高圧
蒸気滅菌が可能であり、高圧蒸気滅菌後のものも含まれ
る。
【0023】高圧蒸気滅菌によりUFR、K0 、SCは
多少低下するので、滅菌前に各々の値を高めに設定して
おく必要がある。
【0024】
【実施例】以下本発明について実施例をあげて更に具体
的に説明するが、本発明は、これらの実施例によって何
ら限定されるものではない。
【0025】[実施例1〜8、比較例1〜3]セルロー
ストリアセテート13部とプロピレングリコール20部
を、N−メチルピロリドン67部に均一溶解したものを
紡糸原液として、チューブインオリフィス型ノズルよ
り、N−メチルピロリドンの水溶液を芯剤として、空気
中に吐出させた後、凝固液の中に導いて固化させ、水
洗、グリセリン付着処理後、捲取った。得られた中空糸
膜を乾燥後、束状にして、円管状の容器内に挿入充填し
て、両端をポリウレタンで接着固定し、有効面積が約
1.5m2 の血液透析器を作成し、in vitroでの牛血漿
を用いたUFR、β2-MGのK0 及びアルブミンのSC
を測定した。一方、牛血漿にβ2-MGを0.05%溶解
したものを用い、血液側を200ml/分で流し、透析
液を500ml/分で流して、約2時間の血液透析を行
った。
【0026】透析前後でのβ2-MGの除去率、即ち
【0027】
【数2】
【0028】を算出した後、除水によるβ2-MGの濃縮
効果を補正した。
【0029】また、透析開始直後と2時間透析終了直前
でのUFRの低下率、即ち
【0030】
【数3】
【0031】を算出した。更に透析終了後、全透析液中
のアルブミンの量を測定し、アルブミン漏出量とした。
【0032】表1は紡糸条件とin vitroの特性値及び透
析性能を示したものである。本発明の中空糸は、β2-M
Gの除去率が大きく、UFRの経時変化およびアルブミ
ンの透析液への漏出量が小さくなっている。
【0033】
【表1】
【0034】
【発明の効果】本発明の中空糸膜は、その集束体を用い
て血液浄化器を組み立てた場合、β2-MG等の中高分子
量領域の有害物質の除去性能が高いのみならず、除水性
能の透析中の経時変化が小さく、更にアルブミンの透析
液中への漏出量が少ないという優れた効果を奏するもの
である。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平2−211229(JP,A) 特開 平7−148252(JP,A) 特開 平7−278948(JP,A) 特開 平7−289863(JP,A) 特開 平8−38598(JP,A) 特開 平8−970(JP,A) 特開 平9−70525(JP,A) 特公 平3−76970(JP,B2) 特公 平8−29231(JP,B2) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61M 1/16 - 1/18 B01D 69/02,69/08,71/16

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 中空糸膜の内面に緻密層、その外層に多
    孔層を備えた粗密構造を有する実質的にセルローストリ
    アセテートからなる選択透過性中空糸膜であり、37℃
    の牛血漿系で測定した限外濾過係数が25ml/mmHg・hr
    ・m2以上、β2−マイクログロブリンの総括物質移動係
    数が5.0×10-5cm/sec以上であり、かつアル
    ブミンの篩係数が0.04以下であることを特徴とする
    血液透析用選択透過性中空糸膜。
  2. 【請求項2】 該選択透過性中空糸膜が、高圧蒸気滅菌
    したものからなる請求項1に記載の選択透過性中空糸
    膜。
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WO2013141309A1 (ja) * 2012-03-22 2013-09-26 旭化成メディカル株式会社 血液浄化器のアルブミン漏出量の評価方法

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