CS219291A3 - Use of thiophenesulfonyl urea derivatives for the preparation ofpharmaceuticals - Google Patents
Use of thiophenesulfonyl urea derivatives for the preparation ofpharmaceuticals Download PDFInfo
- Publication number
- CS219291A3 CS219291A3 CS912192A CS219291A CS219291A3 CS 219291 A3 CS219291 A3 CS 219291A3 CS 912192 A CS912192 A CS 912192A CS 219291 A CS219291 A CS 219291A CS 219291 A3 CS219291 A3 CS 219291A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- thiophenesulfonamide
- carbonyl
- amino
- chlorophenyl
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
1
Použití derivátů thiofensulfonylmočovin farmaceutických prostředků C{
Oblast techniky
Vynález se týká použití derivátů thiofensulfonylmočovinypro výrobu farmaceutických prostředků, farmaceutických pro-středků s protinádorovým účinkem, které tyto látyk obsahujía způsobu výroby účinných látek.
Dosavadní stav techniky
Podle American Cancer Society okolo 494 000 lidí zemře-lo v roce 1988 ve Spojených státech na rakovinu. Oedno z pě-ti úmrtí ze všech úmrtí ve Spojených státech je způsobenorakovinou. Ačkoli se chemoterapie stala jednou ze základníchmetod léčení rakoviny, s níž se nové látky stávaly dostupný-mi k užití v chemoterapii rakoviny v nynějších letech pokles-la, jak je uvedeno Horowitzem a dalšími "Phase II Testingof Melphalan in Children with Newly Diagnosed Rhabdomyosarco-ma: A Model for Anticancer drug Development", Journal of Cli-nical Oncology, sv. 6, č. 2, str. 308 - 314 (1988). V souhla-su s tím je značná potřeba nových léků, které jsou účinné vinhibici růstu nádorů.
Aby bylo užitečné, mělo by nové chemoterapeutikum mítširoké spektrum aktivity, velký terapeutický index a být che-micky stabilní a kompatibilní s jinými činidly. Vedle tohoby bylo vhodné pro nové činidlo mít perorální účinnost, takžepočáteční léčení a následná udržovaná terapie je mnohem vhod-nější a méně traumatizující pro pacienta.
Nyní bylo nalezeno, že určité thiofenylsulfonylmočoviny jsou zejména užitečné v terapii pevných nádorů. Tyto slouče- niny jsou relativně netoxické a mají výtečný terapeutický index. 2 Některé diarylsulfonylmočoviny byly uváděny jako aktiv-ní protinádorová činidla, například US patent č. 4 945 123Harpera a spol. (1989), Grindey a spol., American Associa-tion of Canaer Research, sv. 27, str. 277 (1986) a Houghtona spol., Cancer Chemother. Pharmacol., (1989), 25, 84 - 88. V těchto odkazech není žádná domněnka, že thiefensulfonylmo-čoviny by se měly běžně aplikovat nebo, že by tyto sloučeni-ny byly užitečné jako protinádorová činidla.
Určité thiofensulfonylmočovinové sloučeniny byly popsányv Shawali a spol., Journal of Drug Research Egypt, sv. 5,č. 1, str. 117 (1973), uvedl N-thiofensulfony1-N '-/4-chlor-benzen/močovinu. Holland, Journal of Qrganic Chemistry, sv.26, str. 1662 (1961) referoval výrobu několika thiofensulfo-nylmočovinových sloučenin, včetně určitých N'-/4-fluorbenze-nových/sloučenin. McLamore, US patent č. 2 979 437 (1961) od-haluje řadu arylalkensulfonylmočovin, které mají hypoglyke-·mickou účinnost. Žádný z těchto odkazů nenavrhoval nebo neobjevovalprotinádorovou účinnost thiofensulfonylmočovinových slou-čenin nynějšího vynálezu. Vedle toho zde není žádný návrhnebo objev nárokovaných sloučenin tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří použití derivátů thiofensulfo-nylmočoviny obecného vzorce I 0
(I) 2
X 2a kde 1 2 X a X jsou nezávisle vodík, atom halogenu, trifluormethyl nebo methylová skupina za předpokladu, že nejméně1 2 jeden ze symbolů X a X je chlor, brom, fluor nebotrifluormethyl,
kde i je kyslík, dusík nebo síra, R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle vodík, halo, c-j_3~ -alkyl, C^-alkoxy nebo C^-alky Ithíoskupina, a její farmaceuticky přijatelně soli.. V dalším uskutečněni tohoto vynálezu pozůstává zesloučenin vzorce I, kde X1 a X2 jsou nezávisle vodík, halo, methyl nebo trifluor-1 2 methyIskupina s výjimkou, že nejméně jedna z X a X je chlor,brom, fluor nebo trifluormethyl,
kde Z je sira, kyslík nebo dusík, 12 3 4 R , R , R a R jsou nezávisle halo, C^^-alkyl,C^j-alkoxy nebo C1 3-alkylthioskupina s výjimkou, že kdyžA je vzorec
12 3 pak nejméně jeden z R , R nebo R je substituent jiný nezvod í k a jejich farmaceuticky přijatelné soli. V jiném uskutečněni tohoto vynálezu se poskytuje meto-da pro léčeni vnimatelných neoplasmat u savců aplikaci sav-cům účinných množstvi při nejmenšim jedné sloučeniny vzor-ce I. V dalším uskutečněni tohoto vynálezu se poskytuji far-maceutické přípravky tvořené sloučeninou vzorce I v kombina-ci s vhodným farmaceutickým nosičem, ředidlem nebo vehikulemTyto přípravky jsou zejména užitečné v léčeni savců trpícíchcitlivými neoplasmaty.
2St2ÍÍQÍ-B2EÍS
Jak je zde použit termin "halo" znamená fluor, chlor,brom a jod. Termin "C^^-alkyl" odpovídá methylu, ethylu,n-propylu a isopropylu. Termin “C_j-alkoxy" znamenámethoxy, ethoxy, propoxy a isopropoxyskupinu. Termin"C1-3-alkyIthio" odpovídá methylthio, ethylthio, propylthioa isopropyIthioskupině. Výhodné sloučeniny k užiti v této metodě jsou ty se1 2 vzorcem I, ve kterém X a X jsou nezávisle chlor, brom, fluor, trifluormethyl a vodík s výjimkou, že nejméně jeden1 2 z X a X je chlor nebo brom, Z je sira nebo kyslík aí 2 3 4 R , R , R a R jsou nezávisle vodík, C^^-alkyl, c-j_2~-alkoxy, C^^-aIkyIthio, chlor, brom nebo fluor, s výjimkou,že když A j e
- 5 -
Mnohem výhodnější sloučeniny vzorce I užitečné v sou-časné metodě zahrnuji N-[[/4-chlorfenyl/aminolkarbonyll--4,5-dimethyl-2-thiofensulfonamid, N- [[/3,4-di chlorfenyl/-aminolkarbonylj-4,5-dimethyl-2-thiofensulfonaraid, N-Lt/4--chlorfenyl/aminojkarbonyll-2-thiofensulfonamid, N - [ C/ 4--ch lorfenyl/aminolkarbonyll—5—/methylthio/-2-thiofensul-fonamid, N-[C/3,4-dichlorfenyl/aminolkarbonyll-2-thiofen-sulfonamid, N-CC./3,4-di chlorf eny 1/aminol karbony t] -5-methyl--2-thiofensulfonamid, N-C£/4-ch lorfenyl/amino]karbonyIj-5--propoxy-2-thiofensulfonamid, N-CC/3,4-d ichlorfenyl/aminol-karbonyll-5-ethyl-2-thiofensulfonamid, N-CC/4-ch lorf eny l/-arainolkarbonyll-5-methyl-2-thiofensulfonamid a N-CC/4--ch torfeny 1/aminolkarbony ll-3-methy1-2-thiofensulfonamid,a j ej ich soli.
Nej výhodnějši sloučeniny současného vynálezu zahrnujiN-LC/4-chlorfeny1/aminolkarbonyll-5-chlor-2-t hiofensu tfon-am i d, N - [[/4-ch lorf eny 1/aminol kar bony ll-5-et hyl-2-thiofen-su tf on amid, N-C C/4-ch tor feny 1/aminol karbony ll -5-ethy1-2--furansu If onamid, N-[ C/ 4-ch lorf eny 1/aminol karbony ll -5--methoxy-2-thiofensuIfonamid, N-LL/4-chlorfeny1/aminol kar-bonyll-5-ethoxy-2-thiofensulfonamid a jejich soli.
Sloučeniny vzorce I jsou obecně referovány jako derivá-ty Ν-ΕΓ/substituovaný fenyl/aminolkarbonyllthiofensulfonami-dy, -furansulfonamidy nebo -pyrroIsuIfonamidy. Alternativněsloučeniny mohou být referovány jako 1- a 3-substituovanésuIfonyImočoviny nebo N- a N*-substituované sulfony Imočo-viny.
Tento vynález zahrnuje farmaceuticky přijatelné solisloučenin vzorce 1. Sloučeniny tohoto vynálezu mohou reago-vat se zásaditými materiály jako jsou hydroxidy alkalickýchkovů nebo alkalických zemních kovů, uhličitany a bikarbonáty,včetně bez omezeni hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxiddraselný, hydroxid vápenatý, hydroxid lithný atp. k vytvoře-ni farmaceuticky přijatelných soli, jako je odpovídajícísodná, draselná, lithná nebo vápenatá sůl. Netoxické 6 organické báze mohou být také užity, včetně primárních,sekundárních a terciárních alkylaminů jako je methylamin,triethylamin a podobně.
Sloučeniny vzorce I mohou být vyrobeny jakoukoli metodou známou v literatuře. Obecně tyto metody zahrnují bučíreakci sulfonamidu s isokyanátem nebo reakci sulfonylkar-bamátu s vhodně substituovaným anilinem Výhodná metoda výroby sloučenin vzorcereakce sulfonamidu vzorce Ha nebo lib zahrnuj e
/ lib/ se zásaditým materiálem k získáni reaktivního anionuvzorce Ila' nebo lib'
vzorce III 7 /111/
kde X1, X^, Z, R1, R^, r3 a R^ mají význam definovaný shora. Může být použit jakýkoli zásaditý materiál jako jehydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, metho-xid sodný, hydrid sodný a podobně.
Reakce mezi anionem Ha* nebo lib’ a III je obvykleuskutečněna s použitím stejných molárnich množství dvoureakčnich činidel, ačkoli jiné poměry jsou operativní.Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, které je zapodmínek reakce nereaktivni jako je benzen, toluen, aceto-nitril, ethylether, tetrahydrofuran, dioxan nebo nejvýhod-něji aceton. Reakce může být provedena při teplotách odasi 0 °C do teploty varu reakčni směsi. Při preferovanémteplotním rozsahu kolem 20’ až 30 °C, reakce je silněexothermická a je obvykle dokončena v průběhu jedné hodi-ny. Takto získaný produkt je rekoverován filtraci a můžebýt přečištěn, je-li to žádáno řadou metod známých v obo-ru jako chromatografie nebo krystalizace.
Sulfonamidy vzorce Ha nebo lib mohou být vyrobenyjednou z několika metod v závislosti na substituentech,které jsou na heterocyklickém kruhu. Obecně více reaktivníheterocyklické materiály, které neobsahuji substituentycitlivé na kyseliny mohou být uvedeny do kontaktu s kyseli-nou chlorsuIfonovou k získáni odpovídajícího suIfony lehlo-ridu. Tento sulfonyIchlorid může být uveden do reakce samoniakem nebo hydroxidem amonným k získáni odpovídajícího 8 sulfonamidu. Pro materiály, které obsahuji substituentycitlivé na kyseliny, lithiové soli mohou být připravenyreakci s butyllithiem následovanou působením oxidu siři-čitého k získání sulfinátu lithného. Reakce tohoto sulfiná-tu s N-chlorsukcinimidem následovaná reakcí amoniak/hydro-xid amonný nebo kyselinou hydroxylamin-O-sulionovou aacetátem sodným poskytuje sulfonamid. Méně reaktivníheterocykly, které nemají substituenty citlivé na kyseli-ny mohou být uvedeny do reakce s dýmavou kyselinou síro-vou, následovanou neutralizaci uhličitanem sodným k získá-ni sulfonanové sodné soli. Tato sůl může být běžně pře-měněna na suIfonyleh lorid reakcí s oxychloridem fosforeč-ným. SuIfony lehlorid je potom uveden do reakce s amoniakemnebo hydroxidem amonným k poskytnuti suIfonamidové složky. Výchozí materiály a meziprodukty pro přípravu těchtosloučenin jsou komerčně dostupné nebo mohou být snadnopřipraveny shora popsanými metodami nebo dalšími v litera-tuře známými metodami. Následující příklady dále ilustrují výrobu sloučenintohoto vynálezu. Příklady jsou poskytnuty pro účely pouhéilustrace a nejsou konstruovány jako limitující rozsahtohoto vynálezu jakýmkoli způsobem.
Termíny a zkratky užité v uvedených příkladech majísvůj normální význam, pokud není jinak vyznačeno, například"THF" znamená tetrahydrofuran, "°C" označuje stupeňCelsia, "N" značí normální nebo normalitu, "mmol" značímillimol, "g" značí gram, "ml” znamená mililitr, "M"znamená molárni, "PMR" znamená protonová magnetickáresonance a "m.s." znamená hmotová spektrometrie. 9 P £í-i 2SÍX_ β£2ϊ£d£Gi_vXQŮlSSií Příklad 1 A. E-ethyl-2-furansuIfonamíd K roztoku 3,7 g /38,5 mmol/ 2-ethyIfuranu ve 100 mlbezvodého THF při -78 °C pod dusíkem bylo přidáno 29,6 ml/1,6M v hexanem, 38,5 mmol/ n-buty l lithia. Tento roztokbyl míchán 30 minut při 0 °C pod dusíkem. Oxid siřičitýbyl 20 minut probubláván baňkou a reakčni směs byla kon-centrována pod vakuem. K výslednému zbytku byb přidáno24,9 g /304 mmol/ roztoku acetátu sodného a 11,3 g/100 mmol/ kyseliny hydroxylamin-O-sulfonové ve 200 mlvody. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti 1,5hodiny. Reakčni směs byla přidána k vodě a extrahovánamethylenchloridem. Sloučené organické vrstvy byly sušeny/síranem sodným/, filtrovány a koncentrovány ve vakuu.Zbytek se nechal projít přes vrstvu silikagelu k získání 4,5 g oleje. PMR /CD 3S0CD3/ 7,63 /s. 2H/, 6,85 /d, J = 4 Hz, 1H/, 6Z 27 /d, J = 4 Hz, 1H/, 2,70 /Qz J = 9 HZz 2H/ a υ 21 /t. J = 9 Hz, 3H/ ppm. B. N-CC/4-chlorfenyl/amino]karbonyl]-5-ethyl-2-furansulfonamid K roztoku 4,5 g /25,7 mmol/ 5-ethyl-2-furansuIfon-amidu ve 40 ml acetonu bylo přidáno 25,7 ml 1N /25,7 mmol/vodného roztoku hydroxidu sodného, následované přidáním 3,9 g /25,7 mmol/ roztoku 4-ch lorfenylisokyanátu rozpuště-ného ve 40 ml acetonu. Reakčni směs byla míchána při poko-jové teplotě přes noc a filtrována přes vrstvu celitu.Filtrát byl okyselen 25,7 ml 1N kyseliny chlorovodíkové/25,7 mmol/ a výsledný precipitát filtrován k vytvořeni8,3 g pevné látky. 10 PMR /CD3S0CD3 / 9,01 /s, 1H/, 7,42 /d, J = 9 Hz, 2H/, 7,34 /d. J = 9 Hz, 2H/, 7,22 /d, J = 4 Hz, 1 H/, 6,38 /d. J = 4 Hz, 1H/, 2,71 /q. J = 9 Hz, 2H/ a 1,20 /t, J = 9 Hz, 3H/ ppm.
Analýza: pro C^H^CIN^O^S teorie: C 47,49, H 3,99, N 8,52 X. nalezeno:C 47,48, H 3,99, N 8,48 X. Přiklad 2 A. 2-ethoxythiofen 59 g 2-jodthiofenu a 11,2 g oxidu mědnatého bylo přidá-no k roztoku ethoxidu sodného /z 19,7 g kovového sodiku/ve 323 g absolutního ethanolu. Směs byla míchána 48 hodinpod zpětným chladičem, filtrována přes celit, byl přidán1 litr studené vody. Směs byta extrahována ethylet herem,který byl pak zpětně extrahován nasyceným vodným roztokemchloridu sodného, sušen nad MgSO^, filtrován a koncentrován.Zbytek pak byl vakuově destilován při 50 °C a 1,33 kPatlaku. B. 5-et hoxy-N-[[/4-chlorfenyl/aminol karbony ll - 2-th i ofen-suIfonamid K roztoku 0,99 g /7,8 mmol/ 4-chloranilinu ve 30 mlbezvodého THF při -78 °C pod dusikem bylo přidáno 1,09 g/7,8 mmol/ chlorsuIfonylisokyanátu. Tato směs byla míchá-na při -78 °C 1 hodinu. Byl přidán 1,0 g /7,8 mmol/ 2-ethoxythiofenu, ledová lázeň byla odstraněna a reakčnisměs míchána při teplotě místnosti dvě hodiny. Reakčnisměs byla částečně koncentrována ve vakuu, přidána k voděa extrahována s ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena/síran sodný/, filtrována a koncentrována ve vakuu. Olejbyl chromatografován /4X met hano 1/methylenchlorid/ na si Li —kagelu. Žádané frakce koncentrovány ve vakuu a výsledný olejrozpuštěn ve 20 ml ethylacetátu a rozetřen se 450 ml 11 hexanů k získáni 0z6 g pevné Látky po sušeni ve vakuu. PMR /CDjSOCDj/ 8Z94 /sz 1H/Z 7Z46 /d, j = 9 Hz, 2H/Z 7z40 /d, J = 6 Hz, 1H/Z 7Z28 /d, j = 9 Hz, 2H/Z 6z36 /d, J = 6 Hz, 1H/Z 4Z18 /q, j = 9 Hz, 2H/ a 1z36 /t, J = 9 Hz , 3H/ ppm.
AnaLýza: pro CCIN teorie: C 43z27z Η 3Z63Z N 7Z76 Zz nalezeno: C 42z99z Η 3Z51Z N 7Z69 %. Přiklad 3 A. 5-ethyl-2-thiofensulfonamid K 70z0 g 7600 mmol/ roztoku kyseliny chlorsuIfonovév 1 litru chloroformu při -5 °C až 0 °C bylo v průběhu10 minut přidáno 25z0 g /223 mmol/ 2-ethyIthiofenu rozpuště-ného ve 40 ml chloroformu. Potom co přidáni bylo dokončenozreakčni směs byla 30 minut míchána při 0 °C. Směs byla při-dána k 500 ml ledu a vlita do 1Z5 litru vody. Organickávrstva byla oddělena a vodná vrstva extrahována s 1 litremchloroformu. Sloučené organické vrstvy byly ve vakuu kon-centrovány a zbytek přidán ke 125 ml koncentrovaného vodné-ho roztoku hydroxidu amonného. Tato směs byla míchána přiteplotě místnosti 3 hodiny. Roztok byl přidá k 500 ml ledua okyselen 150 ml koncentrovaného vodného roztoku kyselinychlorovodíkové. Tato směs byla extrahována s 2 x 400 mlethylacetát/diethylether /1:1 objemově/. Sloučené organic-ké vrstvy byly promyty vodou, sušeny /síran sodný/ a filtro-vány. Pevná látka byla krystalizována z ethylacetátu a hexa- nů /2i5 objemově/ k získáni 3Z5 g hnědé pevné látky. PMR /CĎ3S0CĎ3/ 7, 57 /s, 2H/Z 7Z37 /dz J = 6 Hz, 1H/Z 6Z92 /dz J = 6 Hzz 1H/Z 2Z85 /q, J = 9 Hz, 2H/Z a 1z26 /tz J = 9 Hzz 3H/ ppm. B. Sodná sůl N-[[/4-chlorfenyl/amino]karbonyl]-5-ethyl-2--thiofensulfonamidu K roztoku 1,75 g /9,16 mmol/ 5-ethyl-2-thiofensuIfon-amidu ve 20 ml acetonu bylo přidáno 9,5 mL 1N /9,5 mmoL/vodného roztoku hydroxidu sodného následovaný přidáním 1,4 g/9,1 mmol/ 4-chlorfenylisokyanátu rozpuštěného ve 20 mlacetonu. Reakčni směs byla míchána při teplotě místnostipřes noc a okyselena 10 ml 1N /10 mmol/ kyseliny chloro-vodíkové. Aceton byl odstraněn ve vakuu a roztok extrahován2 x 50 ml diethyletheru. Sloučené organické vrstvy byly su-šeny /siran sodný/, filtrovány a koncentrovány ve vakuu.
Olej byl chromatografován /3% methanol/methylenchlorid/ nasilikagelu. Žádané frakce byly koncentrovány a rozpuštěnyve 20 ml methanolu a 10 ml 1N /10 mmol/ hydroxidu sodného.Tento roztok byl ve vakuu koncentrován a čištěn reversnífázovou chromatografi i /20 - 60 % acetonitril/voda gradient/s použitím silikagelu obsahující oktadecylové skupiny/obchodní název "Rainin C-18 Ďynamax-60A"/ k vytvořeni0,74 g pevné látky. PHR /CDjSOCD^/ 8,68 /s, 1H/, 7,52 /d, J = 9 Hz, 2H/ 7,24 /d, J * 4 Hz, 1H/, 7,14 /d. J = 9 Hz, 2H/ 6,68 /d, J = 4 Hz, 1H/, 2,76 /q, J = 9 Hz, 2H/ a 1,12 /t, J = 9 Hz , 3H/ ppm *
Analýza: pro ] 2C 2Na°3S2 teorie: C 43,57, H 3,50, N 7,64 X,nalezeno: C 43,36, H 3,37, N 7,52 X. 13 Přiklad 4 A. 5-chlor-2-thiofensulfonamid 4 g /18,4 mmol/ 5-chlor-2-thiofensutfonylchloridu bylopřidáno ke 100 ml koncentrovaného vodného roztoku hydroxiduamonného. Tato směs byla michána při teplotě místnosti akoncentrována ve vakuu. Precipitát byt filtrován a prorayt hexany a vodou k vytvořeni 1,94 g pevné látky. PMR ZCD3S0CD3/ 7,87 /s, 2H/, 7,45 /d, J = 4 Hz, 1H/ a 7.23 /d, J = 4 Hz, 1H/ ppm. B. 5-chlor-N- C[/4-chlorfenyl/aminolkarbony lJ-2-thiofen-sulfonamid K roztoku 1,9 g /10 mmol/ 5-chlor-2-thiofensulfonaraiduv 10 ml acetonu bylo přidáno 10 ml 1N /10 mmol/ vodného roz-toku hydroxidu sodného následované přidáním 1,54 g /10 mmol/roztoku 4-chlorfenylisokyanátu rozpuštěného v 10 ml acetonu.Tato směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc.Reakčni směs byla ve vakuu koncentrována a okyselena 10 ml1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Precipitát bylfiltrován a zbytek promyt hexany a vodou. Pevná látka bylasušena ve vakuové peci. PMR /CĎ3S0CĎ3/ 9,09 /s, 1H/, 7,63 /d, J = 4 Hz, 1H/, 7,46 Zd, J = 9 Hz, 2H/, 7,32 /d, J = 9 Hz, 2H/ a 7.24 /d, J = 4 Hz, 1H/ ppm.
Analýza: pro c-j-j H8C ^2N 2°3S 2 teorie: C 37,61, H 2,29, N 7,97 X, nalezeno: C 38,07, H 2,29, N 7,72 X. 14 - Přiklad 5 A. 5-methoxy-2-thiofensulfonamid K roztoku 10,0 g /87,7 mmol/ 2-methoxythiofenu ve400 ml bezvodého tetrahydrofuranu při -78 °C pod dusikembylo přidáno 68,4 ml /1,6M v hexanech, 109,6 mmol/ n-butyl-lithia. Tento roztok byl michán dvě hodiny při -78 °C pod dušikem. Oxid siřičitý byl probubláván baňkou 30 minut k vy-tvořeni světle žluté suspenze. Reakčni směs byla zahřáta nateplotu místnosti a koncentrována ve vakuu. K výslednémuzbytku bylo přidáno 57,5 g /701 mmol/ roztoku acetátu sodné-ho ve 350 ml vody. Tato směs byla míchána při teplotě míst-nosti 1,5 hodiny. Reakčni směs byla uvedena do zásaditéreakce vodným hydroxidem sodným a extrahována diethylethe-rem. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinouchlorovodíkovou a několikrát extrahována methylenchloridem.Sloučené organické fáze byly promyty vodným nasyceným rozto-kem bikarbonátu sodného, sušena /síran sodný/ a koncentrová-na ve vakuu k získáni 7,6 g světle žluté pevné látky. PMR /CD3S0CD3/ 7,48 /s, 2H/, 7,22 /d, J = 4 Hz, 1H/, 6,34 /d, J = 4 Hz, 1H/ a 3,90 /s, 3H/ ppm. 8. N-[£/4-chlorfenyl/amino]karbonyl]-5-methoxy-2-thiofen-sulfonamid K roztoku 7,6 g /38,4 mmol/ 5-methoxy-2-thiofensulfon-amidu ve 23 ml acetonu bylo přidáno 46 ml 1N /46 mmol/ vodného roztoku hydroxidu sodného, následované přidáním roztoku7,91 g /51,3 mmol/ 4-chlorfenylisokyanátu rozpuštěného ve23 ml acetonu. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti18 hodin a filtrována. Filtrát byl okyselen 47,5 ml 1N/47,5 mmol/ kyseliny chlorovodíkové a michán silně 30 minut.Výsledný precipitát byl filtrován a promyt vodou. Materiálbyl suspendován s minimálnim množstvím ethanolu a filtrovánk vytvořeni 8,4 g bezbarvé pevné látky. PMR /CĎjSOCDj/ 8,93 /sz 1HI, 7,47 /dz J = 4 Hz, 1HI, 7,46 /d, J = 9 HZz 2HI, 7,30 /dz J = 9 Hz, 2HI, 6,39 td, J = 4 HZz 1HI a 3,95 /s , 3HI ppm.
Analýza: pro CC IN teorie: C 41z56z Η 3z20z N 8z08 %znalezeno: C 41z83z H 3,21, N 8,32 X. Přiklad 6 Příprava N-[£/4-chlorfenyl/amino]karbonyl]-2-thiofensulfon-amidu
Bylo postupováno podle přikladu 4A s 5 g thiofensulfonylchloridu k získáni 4Z2 g bílé pevné látky 2-thiofensulfon-ami du.
Bylo postupováno podle přikladu 4B s 4Z2 g /26 mmol/ 2-thiofensuIfonaraidu ve 40 ml acetonu, 26 ml /26 mmol/ 1N NaOH a 4z0 g /26 mmol/ 4-chlorfenylisokyanátu ve 40 mlacetonu. Bylo získáno 7 g zmíněného produktu. PMR /CĎjSOCDj/ 10,88 /šs, 1H/Z 9,07 /s, 1H/Z 8z04 /d, J = 4 Hz, 1H/Z 7Z84 Zd, J = 4 Hz, 1H/Z 7,45 Id, J = 9 Hz, 2HI, 7,34 Id, J = 9 Hz, 2HI a 7,23 fdd, J a 4,4 Hz, 1H/ ppm.
Analýza: pro c-j η Ηφε LN 2°3S 2 teorie: C 41z71z H 2,86, N 8Z84 %, nalezeno: C 41,94, H 2,92, N 8,64 X. 16 Příklad 7 Příprava sodné soli N-[J73,4-dichlorfenyl/amino]karbonyij-5-methyl-2-thiofensulfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 3 s použitím 8,0 g/81,6 mmol/ 2-methylthiofenu, 28,4 g /245 mmol/ kyselinychlorsuIfonové a 200 ml koncentrovaného hydroxidu amonnéhok vytvoření 5-methyl-2-thiofensulfonamidu, který byl uve-den do kontaktu s 2,61 g /13,8 mmol/ 3,4-dichlorfenylisokyenátu a 14,5 ml 1N NaOH v 10 ml acetonu k získání 3,5 gzmíněného produktu jako pevné látky. PHR ./COjSOCDj/ 8,92 /s, 1H/, 7,94 /d, J = 3 Hz, 1H/, 7,34 /d, J = 3 Hz, 1H/, 7,33 /s, 1H/, 7,22 /d, J = 6 Hz, 1H/, 6,68 /d, J = 6 Hz, 1H/ a 2,42 /s, 3H/ ppm.
Analýza: pro C1 2Η9ε l2N2Na<>3S2 teorie: C 37,22, H 2,34, N 7,32 X, nalezeno: C 37,52, H 2,61, N 7,07 X. Přiklad 8 Příprava N-£L/4-chlorfenyl/amino]karbonyl]-5-/methylthio/--2-thiofensulfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 5 s 2,0 g /15,2 mmol/ 2-thiomethyIthiofenu v 50 ml bezvodého THF a 9,5 ml/15,2 mmol/ 1,6M n-butyllithia s SOg plynem po 15 minut.
Byl přidán roztok 9,8 g /120 mmol/ acetátu sodného v50 ml vody. Vzniklých 1,5 g /7,2 mmol/ sulfonamidu bylouvedeno do kontaktu se 7,2 ml 1N /7,2 mmol/ NaOH a 1,1 g11,2 mmol/ 4-chlorfenylisokyanátu v 10 ml acetonu k získá-ni 2,2 g zmíněného produktu. 17 PMR /CD^SOCD^/ 9,18 /s, 1H/, 7,69 /d, J = 4 Hz, 1 H/, 7,44 /d, J = 9 Hz, 2H/, 7,35 /d, J = 9 Hz, 2H/, 7,13 /d, J = 4 Hz, 1H/ a 2,64 /s, 3H/ ppm.
Analýza: pro c-j 2H11C 2θ3δ3 teorie: C 39,72, H 3,06, N 7,72 %, nalezeno C 39,44, H 3,07, N 7,58 X. Připrava sodné soli 5-ethyl-N-[C/3,4-dichlorfenyl/aminol-karbonyl]-2-thiofensulfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 3B se 2,0 g /10,5 mmol/5-ethyl-2-thiofensulfonamidu, 10,5 ml 1N NaOH a 1,97 g /10,5mmol/ 3,4-dichlorfenylisokyanátu v 10 ml acetonu k získáni 2,77 g zmíněného produktu. PMR /CĎ3S 0C03/ 8,94 /s, 1H/, 7,98 /s, 1HZ, 7,38 £ m , 2HZ, 7,26 /d, J = 4 Hz, 1H/, 6,72 /d, J = 4 Hz, 1 H/, 2,78 /q, J = 9 Hz, 2H/ « 3 1,22 ! /t, , J = 9 Hz, , 3HZ ppm. Analýza: pro C13Hn ci2n 2Na03J *2 teori e: C 38,91m H 2, 76, N 6,98 nalezeno C 38,66, H 2, 62, N 6,68 X. Přiklad 10 Připrava N-[[/4-chlorfenyl/amino]karbonyl}-5-propoxy-2--thiofensulfonamidu A. Připrava 2-propoxythiofenu 59 g /281 mmol/ jodthiofenu a 11,2 g /141 mmol/ oxiduměcinatého bylo umístěno ve 420 g propanu obsahujícího 19,7 g /857 mmol/ sodíku. Směs byla pod zpětným chladičemmíchána 48 hodin a potom filtrována. Filtrát byl přidánke studené vodě a voda extrahována ethyletherem. Etherové 18 vrstvy byty sloučeny, sušeny nad siranem horečnatým, filtrovány, koncentrovány a pak vakuově destilovány nad sodikempři 50 °C a 1,33 kPa k získáni 5,4 g produktu. B. Příprava 5-propoxy-2-thiofensutfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 5A s použitím 2,0 g/15,2 mmol/ produktu thiofenu z 10A shora, 80 ml bezvodé-ho THF, 9,5 ml /15,2 mmol/ 1,6N n-butyllithia a plyn SOpo 15 minut. 9,8 g /120 mmol/ acetátu sodného a 4,5 g/39,4 mmol/ kyseliny hydroxylamin-Q-sulfonové v 50 ml vodyvydalo 1,3 g produktu. C. Příprava N-[[/4-chlorfenyt/amino]karbonyIJ-5-propoxy-2--thíofensutfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 5B s použitím 1,3 g/6,2 mmol/ produktu z příkladu 10B, 6,2 ml /6,2 mmol/ 1NNaOH, 15 ml acetonu, 950 mg /6,2 mmol/ 4-chlorfenyliso-kyanátu v 10 ml acetonu. Po mícháni přes noc při teplotěmístnosti, směs byla filtrována a bylo přidáno 6,2 ml/6,2 mmol/ 1N HCl. Zpracováním se získalo 1,4 g zmíněnéhoproduktu jako bílého prášku. PHR /CĎ3 SOCDj/ 10,66 /šs, 1H/, 8,99 /s , 1 H/ , 7,54 /d J = 4 Hz, 1H/, 7,44 /d, 4 « 9 Hz, 2H/, 7,35 /dz J = 9 Hz, 2H/, 6,44 /d, J = 4 Hz, 1 H/, 4,11 /t. J = 8 Hz, 2H/, 1,76 /sext, J = 8 Hz, 2 H/ a 0 ,96 /t, J = 8 Hz, 3H/ ppm. Analýza: pro C 14H15CLN2°4S2 teorie: C 44 ,86, H 4,03, N 7,47 X, nalezeno C 45 ,14, H 4,04, N 7,52 X. 19 Při klad 11 Příprava N-[f/4-chlorfenyl/aminojkarbony l]-5-methyl-2-thiofensu lfonamidu A. Příprava 5-raethyl-2-thiofensulfonamidu 9,8 g /0,1 mol/ 2-methyIthiofenu bylo rozpuštěno v75 ml bezvodého THF pod dusíkem. V průběhu pěti minut bylopřidáno 62,5 ml /0,1 mol/ n-butyllithia stříkačkou a udržová-no na -40 °C. Směs byla zahřáta mezi -20 °C a -30 °C a pone-chána jednu hodinu. 27 g /0,2 mol/ SO^Clj v 50 ml hexanubylo chlazeno na -30 °C a byl přidán roztok n-butyllithiapři zachováni teploty při -20 °C až -30 °C. Směs byla mí-chána přes noc při teplotě místnosti a pak bylo přidáno75 ml vody při chlazeni směsi v ledové lázni. Organickávrstva byla oddělena, prohnána přes Na^SO^. Po odstraněnirozpouštědla odpařením, výsledný žluto-oranžový olej bylpřidán ke 100 ml koncentrovaného NH^OH a směs pak bylazahřáta na 60 °C. Výsledná pevná látka byla shromážděnafiltraci a rekrystalizována z toluenu, čímž vzniklo 1,3 gproduktu po sušeni ve vakuu při 60 °C. PMR: 270 MHz /DMSO/ 2,48 /s, 3H/, 6,83 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,34 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,56 /šs, 2H/ ppm.
Analýza: pro CjH^NOzSz teorie: C 33,88, H 3,98, N 7,90 %, nalezeno C 34,13, H 3,94, N 7,67 X. B. Příprava N-[(/4-chlorfenyl/amino]karbonylT-5-methyl-2--thiofensulfonamidu 0,97 g /5,5 mmol/ 5-methyl-2-thiofensulfonamidu bylorozpuštěno ve 3 ml acetonu a bylo přidáno 5,8 ml 1N/5,8 mmol/ NaOH. Roztok byl 15 minut míchán a pak bylo 20 přidáno po kapkách 0,94 g /6,1 mmol/ 4-chlorfenylisokyanáturozpuštěného ve 3 ml acetonu k sulfonamidovému roztoku.
Směs byla raichána přes noc při teptotě místnosti, filtrová-na a filtrát okyselen 5,8 ml 1N HCl. Směs byla zředěna30 ml vody a přes noc míchána při teplotě místnosti. Pevnálátka byla shromážděna filtraci, promyta vodou a sušenave vakuu za 60 °C, čímž vzniklo 1,68 g produktu. PMR: 270 MHz /DMSO/ 2,52 /s, 3H/, 6,92 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,34 /d, J = 9 Hz, 2H/, 7,42 /d, J = 9 Hz, 2H/, 7,62 /d, J - 6 Hz, 1H/, 9,01 /s, 1H/, c. 10,0 /v šs,1H/. m. s. = 330 /M+/
Analýza: pro cigH11N2°3S2C teorie: C 43,57, H 3,35, N 8,47, S 19,39 X, nalezeno C 43,46, H 3,21, N 8,42, S 19,57 X. Přiklad 12 Příprava 3-methyl-N-[ [/4-chlorf eny l/am i no] karbonyQ-2--thiofensulfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 3A s 10,0 g /102 mmol/ 3-methyIthiofenu, 29,58 kyseliny chlorsulfonové ve 200 mlchloroformu, koncentrovaného hydroxidu amonného k získáni 3-met hyl-2-thiofensulfonamidu.
Postup podle přikladu 4B byl sledován s 1,6 /9,0 mmol/ 3-methyl-2-thiofensulfonamidu, 9,0 ml 1N NaOH, 10 ml aceto-nu, 1,4 g /9,2 mmol/ 4-chlorfenylisokyanátu, 9,5 ml 1NHCl k získáni 1,78 uvedeného produktu. 21 PMR /CD3S0CD3/ 8,86 /s, 1H/, 7,88 /d, J = 6 Hz, 1H/, 7,40 /d, J = 9 HZ, 2H/, 7,32 /d, J = 9 Hz, 2H/, 7,06 /d, J — 6 Hz, 1H/ a 2,48 /s, 3H/ ppm.
Analýza: pro c-j 2H11C *·Ν2°3S2 teorie: C 43,57, H 3,35, N 8,47 %, nalezeno C 43,80, H 3,30, N 8,66 %. Přiklad 13 Připrava 4,5-dibrom-N-£[/4-chlorf enyl/amino"] karbony 0-2--thioťensulfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 4 s 4,5-dibrom-2--thiofensulfonytchloridu Zv přebytku 3 g/ v THF s koncentrováným hydroxidem amonným k ziskáni 3,1 g odpovídajícíhosulfonamidu jako pevného produktu. 3,1 g /9,6 mmol/ tohotosulfonamidu ve 20 ml acetonu bylo kombinováno se 418 mg/9,6 mmol/ 55% NaH v oleji, 1,5 g /9,6 mmol/ 4-chlorfenyl-isokyanátu v 15 ml acetonu a pak 9,6 ml /9,6 mmol/ 1N HClk ziskáni kolem 3 g zmíněného produktu. PMR /CD3S0Cď3/ 9,26 /s, 1H/, 7,80 /s, 1H/, 7,45 /d, J = 9 Hz, 2H/ a 7,35 /d, J = 9 Hz, 2H/ ppm.
Analýza: pro C11H7Br2ClN203S2 teorie: C 27,84, H 1,49, N 5,90 %, nalezeno C 28,05, H 1,48, N 5,76 %. Přiklad 14 Příprava N- ££/4-chlorfenyl/amino]karbonyl]-4,5-dimethyl-2--thiofensulfonamidu 22
Bylo postupováno podle příkladu 3A s 6,0 g/53,6 mmol/ 2,3-dimethylthiofenu, 27,5 g kyseliny chlor-sulfonové, celkově 160 ml bezvodého chloroformu a kon-centrovaného hydroxidu amonného k získáni pevného 4,5--dimethyl-2-thiofensulfonamidu. 1,5 g /7,7 mmol/ sul-fonamidu, F,7 ml 1N NaOH, 7,0 ml acetonu bylo kombinovános 1,14 g /7,7 mmol/ 4-chlorfenylisokyanátu, 7,7 ml 1NHCl k získáni 1,0 g zmíněného produktu. PMR /CD^SOCD^/ 8,82 /s, 1H/, 7,46 /d, J = 9 Hz, 2H/, 7,43 /s, 1H/, 7,28 /d, J = 9 Hz, 2H/, 2,34 /s, 3H/a 2,10 /s, 3H/ ppm.
Analýza: pro ^N2°3S2 teorie: C 45,28, H 3,80, N 8,12 Z, nalezeno C 45,05, H 3,66, N 7,96 Z. Přiklad 15 Příprava sodné soli 5-propyl-N-[[/4-chlorfenyl/amino]kar-bony Q- 2- thiofensulfon amidu A. Příprava 2-/n-propyl/thiofenu 150 ml ethylenglykolu a 25 g 85Z vodného roztokuhydroxidu draselného byly smíšeny a zahřátý na asi 80 °Ck rozpuštěni hydroxidu draselného. 15 ml hydrazinu bylopřidáno a potom bylo přidáno 15 g /107 mmol/ 1-/2-thioeny 1/-1-propanonu. Směs byla zahřávána pod zpětným chladičem naasi 200 °C tři hodiny. Byl přidán dalši ethylenglýkol aprodukt byl vychytán v Dean-Starkově lapači. Vrstvaethylenglýkolu byla oddělena od vrstvy produktu, který bylžlutou kapalinou. Tekutina produktu byla destilována vevakuu /kolem 666,5 Pa = 5 mm Hg/ při 35 - 37 °C k ziskáni7,45 g 2-/n-propyl/thiofenu. 23 PMR /CDCL3Z 7,1 Zd, J = 5 Hz, 1HZ, 6,9 Zt, J = 3,5 Hz, 1H/, 6,8 Zd, 3 Hz, 1HZ, 2,8 Zt, J = 10 Hz, 2H/, 1,7 Zrn, 2HZ, 1,0 Zt, J = 9 Hz, 3HZ. m. s. = 126 výchozí ion. B. Příprava 5-Zn-propyΙΖ-2-thiofensutfonamid
Bylo postupováno podle přikladu 3A s 5,0 g Z39,7 mmolZthiofenu z přikladu 15A, 13,83 g Z7,89 ml, 110,1 mmolZkyseliny chtorsulfonové, 150 ml chloroformu, 80 ml koncentrováného hydroxidu amonného, koncentrované HCl, extraktu sdvěma 100 ml díly ethylacetátu k ziskáni hnědého olejovéhoproduktu odpovidajiciho 5—propy1-2—thiofensulfonamidu.
Analýza: pro ε7Η-|ΐΝθ2^2 teorie: C 40,96, H 5,40, N 6,82 X, nalezeno C 41,18, H 5,50, N 6,59 X. PMR 7,45 Zd, J = 6 Hz, 1HZ, 6,69 Zd, J = 6 Hz, 1HZ, 5,0 Zs, 2HZ, 2,82 Zra, 2HZ, 1,9 Zra, 2HZ, 1 Zt, J = 6 Hz, 3HZ. C. Příprava sodné soli 5-propyl-N-[[Z4-chlorfenylZaminol-karbonyl}-2-thiofensulfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 3B s 1,08 g Z5,3 mmolZsulfonamidu z přikladu 15B, 6 ml acetonu, 5,3 ml 1N NaOH a0,81 g Z5,3 mmolZ 4-chlorfenylisokyanátu k ziskáni gumovité-ho materiálu. Ten byl smíšen s ethylacetátem k ziskáni pro-duktu jako prášku. PMR ZCD3S0CD3Z 8,72 Zs, 1HZ, 7,54 Zd, J = J = 9 9 Hz, Hz, 2HZ, 2HZ, 7,25 Zd, J = 4 Hz, 1HZ, 7,14 Zd, 6,68 Zd, J = 4 Hz, 1HZ, 2,72 Zd, J = 8 Hz, 2HZ, 1,60 Zsext , J = 8 Hz, 2HZ a 0 ,92 /t, J = 8 HZ, 3HZ ppm. 24
Analýza: pro C^H^C IN ^NaO^S 2 teorie: C 44,15, H 3,71, N 7,36 7., nalezeno C 44,07, H 3,63, N 7,18 %. Přiklad 16 Příprava 3-et hyl-N-f[/4-chlorfenyl/amino3karbonyl3-2--thiofensulfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 3A se 3,7 g /33,5 mmol/3-ethyIthiofenu ve 20 ml chloroformu, 6,9 ml /100 mmol/kyseliny chlorsulfonové, 110 ml bezvodého chloroformu kon-centrovaného hydroxidu amonného, krystalizace z toluenuposkytla 3-ethylthiofen-2-sulfonaraidový produkt jako bíléjehličky.
Bylo postupováno podle přikladu 4B s 1,8 g /9,4 mmol/tohoto sulfonaraidu, 10 ml acetonu, 9,4 ml 1N NaOH, 1,44 g/9,4 mmol/ 4-chlorfenylisokyanátu a koncentrované HCl kposkytnuti 2,61 g /7,58 mmol/ zmíněného produktu jakobílé pevné látky. PMR /CDjSOCOj/J = 6 Hz,J = 9 Hz,J = 9 Hz, 10,66 /§s, 1H/, 8,86 /s, 1H/, 7,90 /d,1H/, 7,49 /d, J = 9 Hz, 2H/, 7,36 /d,2H/, 7,14 /d, J = 6 Hz, 1H/, 2,94 /q,2H/ a 1,10 /t, J = 9 Hz, 3H/ ppm.
Analýza: pro c-j 2H13C 2°3S 2 teorie: C 45,28, H 3,80, N 8,12 %,nalezeno C 45,45, H 3,71, N 8,02 %. 25 Přiklad 17 Připrav a N-[[/3,4-dich lorfeny1/amino]karbonyl]-4,5-dimethyl-- 2-thiofensulfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 3A se 6,0 g /53,6 mmol/ 2,3-di methyIthiofenu ve 40 ml chloroformu,. 27,5 g /166 mmol/kyseliny chlorsulfonové ve 120 ml chloroformuz koncentrovaného hydroxidu amonněhoz 200 ml vodyz 100 ml hexanu k ziskánipevného produktu 4,5-dimethyl-2-thiofensulfonamidu.
Analýza: pro C^H^NO^S^ teorie: C 37,68, Η 4,74, N 7,32 Z, nalezeno C 37,94, H 4,77, N 7,07 Z.
Bylo postupováno podle přikladu 4B s 1,5 g /7,7 mmol/tohoto dimethytthiofensulfonamidu, 7,7 ml 1N NaOH, 7 mlacetonu, 1,46 g /7,7 mmol/ 3,4-dichlorfenylisokyanátu, 7,7 ml 1N HCl k ziskáni po promyti a extrakci s ethylethe-rem a hexanem a sušeni, 2,25 g /5,9 mmol/ zmíněného pro-duktu. PHR /CDjSOCĎj/ 9,18 /s, 1H/, 7,80 /d, J = 3 Hz, 1H/, 7,50 /d, J = 9 Hz, 1H/, 7,46 /s, 1H/, 7,34 /dd, J = 3,9 Hz, 1H/, 2,34 /s, 3H/, 2,10 /s, 3H/ ppm.
Analýza: pro c13h12ci2n203s2 teorie: C 41,17, H 3,19, N 7,39 X,nalezeno: C 40,92, H 3,10, N 7,30 Z. 26 Příklad 18 Příprava N-Cf/4-chlorfenyl/amino]karbonyll-3-thiofensulfon-ami du A. Příprava 3-thiofensulfonamidu
Stejné objemy 2z5-dibromthiofenu a 27 - 30% dýmavékyseliny sírové byly přidány do 100 ml baňky s kulatýmdnem ponořené v ledové lázni. Směs byla pět minut míchánaa pak přidána ke 200 ml ledové vody. Byl přidáván uhličitansodný, dokud neustal vývin oxidu uhličitého. Směs bylafiltrována a vodný filtrát zbaven rozpouštědla ve vakuu.Výsledná pevná látka byla smíšena se 300 ml ethanolu asměs zahřáta pod zpětným chladičem 2,5 hodiny. Horký roztokbyl filtrován. Vytvořená pevná látka, která byla promytaethylacetátem a sušena k poskytnuti 2,5-dibrom-3-thiofen-sulfonátu sodného. Sulfonát byl přidán ke 150 ml vody abylo přidáno asi 40 g 5% sodnoZrtutového amalgamu v průbě-hu 0,5 hodinového období. Teplota byla udržována při 35 °Cnebo niže. Vodná vrstva byla odložena od rtuti a filtrová-na. Filtrát byl neutralizován 1N HCl na pH 7,0. Roztok bylpotom vysušen. Výsledná pevná látka byla zahřívána podzpětným chladičem ve 200 ml ethanolu. Horká tekutina bylafiltrována a filtrát kondenzován k získání bělavé pevnélátky 3-thiofensuIfonátu sodného. 20 ml oxychloridu fosfo-rečného bylo smíšeno s 3,17 g tohoto thiofensulfonátu a mí-cháno pod zpětným chladičem kolem dvou kodin pod vysoušečitrubici. Reakčni směs byla zchlazena na teplotu mistnostia pomalu přidána na led. Výsledná směs byla extrahovánadvěma 200 ml podíly směsi ethylacetátu a ethyletheru avýsledná organická vrstva extrahována vodou. Organickávrstva byla izolována a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu.Výsledný zbytek byl smíšen s 50 ml koncentrovaného hydroxi-du amonného a míchán při teplotě místnosti. Bylo přidáno50 ml THF k získáni homogenní směsi. Po dvou hodináchmícháni byla směs částečně koncentrována a okyselena 27 koncentrovanou HCL. Výsledná směs byla extrahována dvěma200 ml díly směsi ethylacetátu a ethyletheru. Organické vrst-vy byty sloučeny a sušeny nad siranem sodným, filtrovány akoncentrovány k získáni pevného produktu. Pevná látka bylakrystalizována z ethylacetátu a sušena k získáni 1,1 g3-thiofensulfonamidu. B. Reakce 3-thiofensulfonamidu a 4-ch lorfenylisokyanátu
Bylo postupováno podle příkladu 4B s 1,1 g /6,81 mmot/3-thiofensulfonamidu, 10 ml acetomu, 6,8 ml 1N NaOH, 1,05 g/6,8 mmol/ 4-chlorfenylisokyanátu v 10 ml acetonu, 8 ml1N HCl k poskytnuti 1,44 g /4,5 mmol/ N-[[/4-chlorfenyl/-aminojkarbony 1}-3-thiofensulfonamidu. PMR /CDjSOCDj/ 8,96 /s, 1H/, 8,18 /d, J = 2 Hz, 1H/, 7,64 /dd, J = 2,6 Hz, 1H/, 7,48 /d, J = 9 Hz, 2H/, 7,44 /d, J - 6 Hz, 1HZ a 7,24 /d, J = 9 Hz, 2H/ ppm.
Analýza: pro H^CIN2°3S2 teorie: C 41,71, H 2,86, N 8,83 Z, nalezeno: C 40,55, H 2,72, N 8,40 %. Přiklad 19 Připrava N-QC/3,4-di chlorfenyl/amino]karbonyl]-5-ethy1-4--methyl-2-thiofensulfonamidu
Bylo postupováno podle přikladu 4B s 1,5 g /7,3 mmol/5-ethyl-4-methyl-2-thiofensuIfonamidu, 1,38 g /7,3 mmol/ 3,4-dichlorfenylisokyanátu, 7,0 ml acetonu, 7,3 ml 1N NaOH,koncentrovanou HCl k poskytnuti 2,17 g /5,2 mmol/ zmíněné-ho produktu jako bílé pevné látky. 28 PMR /CD3S0CD3/ 9z16 /s, 1H/, 7Z82 /dz J = 3 Hzz 1H/Z7z4ó /dz J = 9 Hzz 1H/Z 7z40 /sz 1H/Z 7z34 /ddzJ = 3Z9 Hzz 1H/Z 2Z74 /qz J = 9 Hzz 2H/Z 2z107sz 3H/ a 1Z18 /tz J = 9 Hz, 3HZ ppm.
Analýza: pro C^H^C *·2Ν2θ3^2 teorie: C 42z75z H 3,59, N 7Z13 %z nalezeno: C 42z65z H 3,55, N 7Z43 Z. Příklad 20 Příprava N-[ [/3z4-dichlorfenyl/amino]karbonylj-2-thiofen-su Ifonami du 1 z 55 g Z9z5 mmol/ 2-thiofensuIfonamidu bylo smíchános 1,79 g /9,5 amolZ 3z4-dichlorfenylisokyanátuz 9,5 ·1 1NNaOH a 25 al acetonuz pak bylo přidáno 9,5 al 1N HCl s po-užitím aetody přikladu 4B k poskytnuti 1,3 g zmíněnéhoproduktu. PMR ZCD3S0CD3Z 9,22 /*, 1HZ, 8,02 Zdd, J « 2,6 Hz, 1HZ, 7,82 Zdd, J = 2,6 Hz, 1HZ, 7,76 Id, J - 3 Hz, 1HZ, 7,52 Id, J - 9 Hz, 1HZ, 7,34 /dd, J = 3,9 Hz, 1HZ a 7,02 /dd, J = 6,6 Hz, 1HZ ppm.
Analýza: pro C11H8C12N 2°3S 2 teorie: C 37z62z H 2,30, N 7,98 Z, nalezeno C 37z85z H 2,36, N 7,97 Z. Přiklad 21 Příprava sodné soli N-[fZ4-chlorfenyIZamino]karbonyl]-5--et hyl-4-methyl-2-thiofensuIfonamidu 15,0 g ΖΊ07 mraolZ 2-acetyl-3-methyIthiofenu bylo smí-šeno s 15 ml hydrazinuz 75 g hydroxidu draselného ve 150 ml 29 ethylenglykotu s použitím metody příkladu 15A k poskytnuti11,1 g 3-methyl-2-ethyIthiofenu. 11,1 g /88 mmol/ tohotothiofenu bylo uvedeno do kontaktu s 18 ml /270 mmol/ kyselinychlorsuIfonové s použitím metody přikladu 3A k získáni 4-met hyl-5-ethyl-2-thiofensulfonamidu.
Analýza: pro C^H^NO^S^ teorie: C 40,95, H 5,40, N 6,82 Z, nalezeno: C 41,12, H 5,50, N 6,81 Z. 1/5 g /7,3 mmol/ tohoto thiofensuIfonamidu bylo smíšenos 1,12 g 11,3 mmol/ 4-chlorfenylisokyanátu, 7,3 ml 1N NaOHa 6 ml acetonu s použitím metody příkladu 3B k získáni 1,2 g/3,35 mmol/ zmíněné sloučeniny. PMR /Cď3S0CD3/ 8,70 /s, 1H/, 7,72 /d, J = 8 Hz, 2H/, 7,16 /s, 1H/, 7,14 /d, J = 8 Hz, 2H/, 2,68 /q, J = 9 Hz, 2H/, 2, 04 /s. 3H/ a 1,16 3H/ ppm. Analýza: pr° C14H14 CIN 2NaO3S 2 teorie: C 44,15, H 3 ,70, N 7/35 Z, nalezeno C 44,20, H 3 ,73, N 7,28 Z. Přiklad 22 Příprava N-[[/4-chlorfenyl/amino3 karbonyl*],2,5-dimethyl--3-thiofensulfonamidu
Bylo postupováno podle příkladu 48 s 1,73 g /9,06 mmol/ 2,5-dimethyl-3-thiofensulfonamidu, 10 ml acetonu, 9,1 ml 1NNaOH, 1,39 g /9,0 mmol/ 4-chlorfenylisokyanátu, 9,1 ml 1NHCl. Vodná vrstva byla extrahována dvěma 100 ml podílyethylacetátu, které byly sloučeny a promyty 50 ml vody.Organická vrstva pak byla sušena nad Na2S04. Rozpouštědlo 30 bylo odstraněno k získáni zmíněného produktu. m. s. = 344 /M+/.
Analýza: pro C-J3H13C *-N2°3S2 teorie: C 45,28, H 3,80, N 8,12 Z, nalezeno: C 45,23, H 3,75, N 8,12 Z. Přiklad 23 Příprava N-[[/4-chlorf enyl/amino] ka rbony ť]-5-et hy l-2--pyrroIsu l fonamidu 4,5 g /35,4 mmol/ 4-chloranilinu bylo smíšeno s 80 mltetrahydrofuranu pod dusíkem a chlazeno na -78 °c. Bylo při-dáno 3 ml /35,4 mmol/ chlorsulfonylisokyanátu a směs bylamíchána při -78 °C 1 hodinu. Bylo přidáno 3,66 g /38,9 mmol/ 2-ethylpyrrolu a směs ponechána se zahřát na teplotu mist-nosti a pak byla michána 2 hodiny. Reakce byla rychlezchlazena vodou a potom směs byla koncentrována. Zbytek bylrozpuštěn ve 100 ml methylenchloridu, který byl extrahovántřemi 100 ml porcemi vodného roztoku NaOH. Vodná vrstva bylaokyselena a extrahována methylenchloridem. Organické vrstvybyly sloučeny a promyty dvěma 100 ml porcemi vody. Organic-ká vrstva pak byla sušena nad Na^SO^,' filtrována a koncentro-vána. Výsledný tmavý olej byl chromatografován rychlou chro-matografil přes oxid křemičitý elucl 4Z methanol/methylen-chloridem. Odstraněním rozpouštědla vzniklo 0,64 g produktu. PHR /CĎ3S0CĎ3/ 10,38 /s, 1H/, 8,80 /s, 1H/, 7,34 /d, J = 9 Hz, 2H/, 7,26 /d, J = 9 Hz, 2H/, 6,62 /d, J = 3 Hz, 1H/, 5,90 /d, J = 3 Hz, 1H/, 2,56 /q, J = 9 Hz, 2H/ a 1,12 /t, J = 9 Hz, 3H/ ppm. m. s. /FAB/ « M+/ 328 31
Bylo prokázáno, že sloučeniny vzorce I jsou účinnéproti transplantovaný» myším nádorů» 1n vlvo. Sloučeninybyly testovány u C3H myši nesoucích 6C3HED lymfosarkom,rovněž znáný jako Gardnerův lynfosarkon /GLS/. 6C3HED lym-fosarkom byl získán z "Divislon of Cancer Treatment, NationalCancer Institute, Tumor Bank, udržovaný v E. G. a G. MasonResearch /Worcester, Massachusetts/. Tunor prvé pasáže bylskladován v tekutém dusíku s použitím standardních technik.Transplantovaný tumor byl znovu získán z nádorové bankykaždý šestý měsíc nebo podle potřeby. Tumor byl zachovávánsériovou pasáži dvakrát týdně v C3H myši. V postupu byl tumor odňat ze zvířat pasáže a rozdrcenna 1 až 3 mm čtverečkové fragmenty s použitím sterilníchtechnik. Kousky tumorů zkounány na sterilitu s použitím jakAntlblotlckého média 1 a Mozkové srdeční Infuse /Difco,Detroit, Michigan/. Přijímající myši byly oholeny a kouskytunoru byly Implantovány podkožně v auxlUárnl oblastitroakarem. Léková theraple v příhodném schématu byla zaháje-na den po Implantaci tumoru. Sloučenina, která měla býttestována, byla smíšena s 2,5% Emulphor EL620 z GAF Corpo-ration /1:40 zředěná ve fyziologickém roztoku/. Všechnazvířata byla zvážena na začátku a na konci aplikace zkou-maných sloučenin. Potrava a voda byly podávány ad libitum.Látka byla aplikována orálně v 0,5 ml 2,5% Emulphoru /pokudneni uvedeno jinak/. Tumor byl měřen den po skončeni apli-kace s dvoudimensnimi měřeními /šířka a délka/ tumoru s uži-tím Vernierova posuvného měřítka. Hmotnost tumoru byla vy-počtena z těchto měřeni s použitím následuj1ci ho vzorce:
Hmotnost tumoru /mg/ = [délka tumoru /mm/ x šířka tumoru/mm/]2 i 2
Nejméně jedna kontrolní skupina o stejném počtu myšibyla aplikována pouze stejným objemem 2,5% Emulphoru.Procentuální inhlblce je určena odečtením poměru střednívelikosti tumoru testovni skupiny relativně ke kontrolní 32 skupině od jedné a násobením výsledku stokrát. Výsledky několika pokusů u myši nesoucích 6C3HEDlymfosarkomu, když určité sloučeniny byly aplikoványorálně jsou uvedeny v tabulce I. V tabulce sloupec 1poskytuje čislo přikladu sloučeniny, sloupec 2 uvádíúroveň dávkováni, sloupec 3 uvádí procento inhibicerůstu tumoru a sloupec 4 poskytuje počet myši, které 2a- hynuly relativně k celkovému počtu zvířat ve skupině. Tabu l k a I přiklad čis lo dávka /1/ procento inhibice /2/ toxické/ celkové /3/ 1 300,0 150,0 87 57 0/10 0/10 2 300,0 96 0/10 150,0 69 0/10 3 300,0/4/ 89 0/7 150,0/4/ 57 0/7 4 300,0 100 4/10 150,0 6 1/10 5 1200,0 -- 10/10 600,0 — 10/10 300,0 100 0/10 150,0 93 0/10 75,0 50 0/10 37,5 21 0/10 6 300,0 66 3/10 150,0 16 0/10 7 300,0 61 1/10 150,0 24 0/10 33 příklad dávka číslo procento toxické/ irihíbíce /2/ celkové /3/ 8 300,0/4Z 150,0 62 29 1/10 0/10 9 300,0 63 0/10 150,0 57 0/10 10 300,0/4/ 63 0/10 150,0/4/ 44 0/10 11 300,0 100 2/10 150,0 57 0/10 1 2 300,0 62 1/10 150,0 17 0/10 13 300,0 52 0/10 150,0 25 0/10 14 300,0 73 0/10 150,0 42 0/10 15 300,0/4/ 15 1/10 150,0/4/ 41 0/10 16 300,0/4/ 25 0/10 150,0/4/ 21 0/10 17 300,0 69 0/10 150,0 30 0/10 18 300,0 — 10/10 150,0 27 0/10 19 300,0 42 1/10 150,0 17 0/10 34 - přiklad číslo dávka/1/ procento 1nh1bice/2/ toxické/ celkové^ 20 300,0 64 4/10 150,0 36 0/10 21 300,0 58 0/10 150,0 26 0/10 22 300,0 38 0/10 150,0 9 1/10 23 300,0 56 0/10 /1/
Množství sloučeniny užité pro každou dávku v miligramechna kilogram tělesné hmotnosti. M [1-/středni hmotnost tumoru testovni skupiny/střednihmotnost tumoru v kontrolní skupině/J x 100
Počet myši, které zahynuly v průběhu testovnlhoobdobí/celkový počet myši v testovni skupině /4/
Sloučenina aplikována orálně v 0,6 ml Emulphoru
Sloučeniny vzorce I jsou antineoplatická činidla a vy-nález poskytuje metodu léčeni vnímaných neoplasmat. Zejmé-na jsou tyto sloučeniny užitečné v léčeni solidních tumo-rů, včetně karcinomů jako ovariálni, nemalých plicnichbuněk, gastrický, pankreot1cký, prostaty, renálnlch buněk,prsů, kolorektálni, malých plicnich buněk, nelanom hlavya šije, sarkomy jako Kaposiho sarkom a rhabdomyosarkom.
Určité sloučeniny mohou být aplikovány individálněnebo v kombinaci, s výhodou orálně a obvykle formou farma-ceutického přípravku. Takové přípravky jsou připravenyzpůsobem dobře známým v oboru farmacie a obsahuji nejméně - 35 jednu aktivní sloučeninu. V souhlase s tím tento vynálezzahrnuje také farmaceutické přípravky obsahující jakoaktivní složku určité sloučeniny vzorce I spojené s farma-ceuticky vhodným nosičem a vynález dále poskytuje metoduléčeni citlivých neoplasmat používající přípravky obsahujícíjako aktivní složku sloučeninu vzorce I. V přípravě přípravků podle tohoto vynálezu, stejně ja-ko přípravků obsahující další sloučeniny vzorce I, aktivnísložky jsou obvykle smíšeny s vehikulem, ředěny vehikulemnebo zahrnuty do takového nosiče, že mohou být ve forměkapsull, taštiček, papírového nebo jiného obalu. Když vehi-kulum slouží jako ředidlo, může být tuhý, polotuhý nebotekutý materiál, který působí jako vehikulum, nosič nebomedium pro aktivní složku. Tak přípravky mohou být veformě tablet, pilulek, prášků, pastilek, taštičék, medici-nálních kapsli, elixírů, suspenzi, emulzi, roztoků, sirupů,aerosolů v pevném nebo tekutém mediu/, masti obsahujícído 10 X hmotnostních aktivní sloučeniny, měkké nebo tvrdéželatinové kapsle, čípky, sterilní injekční roztoky asterilní balené prášky. Při přípravě přípravku může být zapotřebí rozemletiaktivní sloučeniny k získáni vhodné velikosti částic předsmíšením s ostatními složkami. Je-li aktivní sloučeninapostatně nerozpustná, je obvykle mleta na velikost částicmenši než 200 mesh. Je-li aktivní sloučenina podstatněve vodě rozpustná, velikost částic je upravena mletím k získán1 podstatně jednotné distribuce v přípravku, napříkladkolem 40 mesh. Některé příklady vhodných vehikull zahrnuji laktosu,dextrosu, sacharosu, sorbitol, mannitol, škroby, akaciovougumu, fosforečnan vápenatý, algináty, tragecanth, želatinu,silikát vápenatý, mikrokrystalickou celulosu, polyvinyl-pyrrolidon, celulosu, vodu, sirup a methylcelulosu. Připrav- 36 ky mohou nadto zahrnovat mazací činidla, jako talek,magnes iumstearát a minerální olej, zvlhčujici činidla,emulsifikujici a suspendující činidla, ochranná činidlajako methyl a propyIhydroxybenzoáty, sladici činidlanebo aromatizující činidla. Přípravky podle vynálezu mohoubýt vytvářeny tak, že poskytuji rychlý, trvalý nebozpožděný výstup aktivní složky po aplikaci pacientovipoužitim postupů dobře známých v oboru. Přípravky jsou s výhodou vytvářeny v jednotkovédávkové formě, každá dávka obsahuje od asi 5 do asi 500 mg,mnohem častěji kolem 25 do asi 300 mg aktivní složky.
Pojem "dávková jednotková forma" popisuje fyzikálnědiskrétní jednotky vhodné jako jednotkové dávky pro lidskéa zvířecí subjekty, každé jednotka obsahuje předem určenémnožství aktivního materiálu vypočteného na vytvořeni žá-daného terapeutického účinku ve spojeni s vhodným farma-ceutickým vehikulem.
Aktivní sloučeniny jsou účinné v širokém dávkovém roz-sahu. Například dávky na den normálně jsou v rozsahu kolem0,5 do asi 1200 mg/kg tělesné hmotnosti. V léčeni dospělýchlidi, rozsah kolem 1 do asi 50 mg/kg v jednotlivých neborozdělených dávkách je preferován.
Avšak je třeba rozumět, že množství sloučeniny aktuálněaplikované bude určeno lékařem ve světle odpovídajícíchokolnosti, včetně podmínek, jež mají být léčeny, volbě slou-čeniny, jež má být aplikována, zvolené cestě aplikace, věku,hmotnosti a odpovědi jednotlivého pacienta a závažnostipacientových symptomů, a proto shora uvedené dávkové rozsa-hy nejsou zamýšleny omezovat jakýmkoli způsobem rozsahvynálezu. 37 Přípravek 1
Tvrdé želatinové kapsle jsou připraveny s použitímnásledujících složek.
množství ZmgZkapsuliZ 250 305 5 N-[C/4-chlorfenylZamino)karbonyl)-5-methoxy-2--thiofensulfonamidškrob magnesiumstearát
Shora zmíněné složky jsou smíšeny a plněny do tvrdýchželatinových kapsli v množstvích 560 mg Přípravek 2
Tabletovaný přípravek je připraven s níže uvedenýmisložkami. množství Zmg/tabletu/ 5-ethoxy-N-[[Z4-chlorfenylZ- amino) karbony ll-2-thiofen- sulfonamid 250celulosa, mikrokrystalická 400koloidni silikon dioxid 10kyselina stearová 5
Složky jsou smíšeny a stlačeny k vytvořeni tablet ohmotnosti 665 mg každá. 38 hmotnostní % 5 95 Přípravek 3
Suchý práškový injekční přípravek je připraven obsa-hující následující složky. 5-ethoxy-N-[f/4-ch Lorfeny 1/-amino]karbonyl]-2-thiofen-forraamid laktosa
Aktivní sloučenina je smíšena s laktosou a směs sepřidá do přístroje pro injekci suchého prášku. Přípravek 4
Tablety každá obsahující 60 mg aktivní složky sepřipraví jak uvedeno. N-£f/4-chlorfenyl/arainoj” karbony Q-5-ethy l-2-furan- sulfonamid 60 mg škrob 45 mg mikrokrystalická celulosa 35 mg pólyvinyIpyrrolidon /jako 10% roztok ve vodě/ 4 mg sodný karboxymethylový škrob 4,5 mg magnesiumstearát 0,5 mg t alek 1 mg celkově 150 mg Aktivní složka, škrob a celulosa se prosejí přes č. 20 síf US síta a jsou pečlivě smíšeny. Roztok polyvi- nylpyrrolidonu je smíšen s výsledným práškem a pak prositpřes č. 4 síf US sítě. Takto vyrobené granule jsou při50 - 60 °C sušeny a prošity přes č. 16 síf US síta. - 39
Sodný karboxymethylový škrob, stearát horečnatý a talek,předtim prosáté přes č. 30 sít US šita, jsou přidány kegranulím, které po smišeni jsou stlačeny na tabletovacirastroji za vzniku tablet o hmotnosti 150 mg. Přípravek 5
Kapsule každá obsahující 80 mg léku se připraví jakuvedeno. 5-chlor-N-[[/4-chlorfeny1/amino]karbonylJ-2-thiofen- suIfonamíd 80 mg škrob 1 09 mg magnesiumstearát 1 mg celkově 190 mg
Aktivni složka, celulosa, škrob a raagnesiumstearátse saisi, prošiji přes č. 20 sif US síta a plni do tvrdýchželatinových kapsli v množství 190 ng. Přípravek 6 Čípky obsahující 225 ag aktivní složky se připravínásledujícím způsobem. sodná sůl N-[[/4-chlorfenyl/- amino] karbony l]-5-ethy 1-2- -thiofensuIfonamidu 225 mg glyceridy nasycených mastných kyselin ad 2,000 mg
Aktivní složka se prošije přes č. 60 sií US síta asuspenduje v glyceridech nasycených mastných kyselin před-tim roztavených s použitím minimálně potřebného tepla.Směs se pak vlije do čipkové formy nominální kapacity 2 ga ponechá vychladnout. - 40 - Přípravek 7
Suspenze každá obsahující 50 mg medikamentu na 5 mldávky se připraví takto. N- [ [74-chlorfenyl/amino] - karbonyl]-4,5-d i met hy1-2- -thiofensulfonamid 50 mg xanthamová guma 4 mg eodná kárboxymethyl celulosa /11%/ 50 mg mikrokrystalická celulosa sacharosa 1,75 mg benzoát sodný 10 mg aromatizující látky q. v. barvivo q. v. purifikovaná voda ad 5 ml
Medikament, sacharosa a xanthamová guma se smlsl,prošiji přes č. 10 sit US síta a potom smlsl s předtímpřipraveným roztokem mikrokrystalické celulosy a sodnékárboxymethyleelulosy ve vodě. Benzoát sodný, aromati-zující látky a barvivo se zředí malým množstvim vodya přidají za mícháni. Pak se přidá dostatečné množstvívody, aby vznikl požadovaný objem. Přípravek 8
Kapsule každá obsahujici 150 mg medikamentu se připra-ví takto. N-[[/4-chlorfenyl/amino]- karbonyl]-5-methoxy-2- -thiofensuIfonamid 150 mg škrob 407 mg magnesiumstearát 3 mg celkově 560 mg 41
Aktivní složka, celulosa, škrob a magnesiumstearátse smisi, přesiji přes č. 20 sit US šita a plni do tvrdýchželatinových kapsli v množstvích 560 mg.
JUDr-Qiater ŽVORČkau vakát K
Claims (11)
1. Použití derivátů thiofensulfonylmočoviny obecnéhovzorce I
(I) kde 1 2 X a X jsou nezávisle vodík, atom halogenu, triíluormethyl nebo methylová skupina za předpokladu, že nejméně1 2 jeden ze symbolů X a X je chlor, brom, fluor nebotriíluormethyl, A je
(as) nebo
Iiy d ΑΛ3ΓΘ0ťAZ31VNa/·. Jddav^n í i Z 6 !Λ s o I ( '< v v 0 l C o kde i ·' i * Z je kyslík, dusík nebo síra, ” 12 3 4 R , R , R a R jsou nezávisle vodík, atom halogenu, C^j-alkyl, C^_.j-alkoxyskupina nebo C-^_-j-alkylthio-skupina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení vnímavých neoplasmat. II
2. Sloučenina obecného vzorce I
kde 1 2 X a X mají význam uvedený v nároku 1, Z je síra, kyslík nebo dusík, R1, R2, R3 a R4 jsou nezávisle vodík, atom halogenu, -j--alkyl, C-^-alkoxyskuoina nebo ^-alkylthio-skupina, A znamená skupinu
nebo
za předpokladu, že v případě, že A je skupina
) ( III 19 7 * alespoň jeden ze symbolů R , R4 nebo RJ má význam, odlišný · od atomu vodíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučenina podle nároku 2, v níž Z je kyslík nebo síra. i 9
4. Sloučenina podle nároku 3, v níž X a X“ jsou nezá-visle chlor, brom, fluor, trifluormethy1 nebo vodík s výjim- 17 17 kou, že nejméně jeden X a X“ js chlor nebo brom a R , R , 3 4 R a R jsou .nezávisle vodík, C^-alkyl, C1_2~alkoxyskupina,C^_2~alkylthioskupina, chlor nebo brom.
5. Sloučenina podle nároku 2, íJ-//(4-chlorfenyl)amino/-karbonyl/-4,5-dimetnyl-2-thiofensulfonamid, tl-//(3,4-dichlor-fenyl)amino/karbonyl/-4,5-dimethy1-2-thiofenszlfonamid,H-//(4-chlorfenyl)amino/karbonyl/-5-9methylthio)-2-thiofen-sulfonamid, 1)-//(3,4-dichlorfenyl)amino/karbonyl/-2-thiofen-sulfonamid, H-//(3,4-dichlorfenyl)amino/karbonyl/-5-methyl--2-thiofensulfonamid, M-//(4-chlorfenyl)amina/karbonyl/-5--propoxy-2-thiofansulfonamid, N-//(3,4-dichlorfeny1)amino/-karbonyl/-5-ethyl-2-thiofensulfonamid, ?)-//(4-chlorfenyl)-amino/karbonyl/-3-methyl-2-thiofensulfonamid, il-//(4-chlor-fenyl)amino/karbonyl/-5-chlor-2-thiofensulfonamid, 11-//(4--chlorfenyl)-amino/karbonyl/-5-ethyl-2-thiofensulfonamid,íl-//(4-chlorfenyl)amina/karbonyl/-5-ethyl-2-furansulfanamid, f)-//(4-chlorfenyl)amino/karbonyl/-5-methoxy-2-thiofensulfonamid,N-//(4-chlorfeny1)amino/karbonyl/-5-methyl-2-tniofensulfonamidnebo N-//(4-chlorfenyl)amino/karbonyl/-5-ethoxy-2-thiofensul-fonamid, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
6. N-//(4-chlorfenyl)amino/karbonyl/-5-methoxy-2-thio-fensulfonamid a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
7. M-//(4-chlorfenyl)amino/karbonyl/-5-ethoxy-2-thio-fensulfonamid a jeho soli, přijatelné z farmaceutickéhohlediska. IV
8. Farmaceutický prostředek s protinádorovým účinkem,vyznačující se tím, že jako svou účinnousložku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároků2 až 7 spolu s alespoň jednou, z farmaceutického hlediskapřijatelnou pomocnou látkou.
9. Způsob výroby sloučenin podle nároků značující sečenina obecněno vzorce tím že se uvede 2 až 7, v y -do reakce slou-
kde M znamená kation a ostatní symboly ma’jí význam, uvedený v nároku 2,s arylisokyanátem obecného vzorce OCN 1 2 kde X a X mají význam, uvedený v nároku 2.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující set í m , že se jako výchozí látky užijí sloučeniny obecnýchvzorců
kds jednotlivé symboly mají význam z nároku 9,připravené reakcí sloučenin obecných vzorců
kde jednotlivá symboly mají význam z nároku 9s baží.
11. Sloučeniny obecných vzorců
kde Z znamená atom síry, atom kyslíku nebo atom dusíku, 12 3 4 R , R , R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, alkoxysku-pinu o 1 až 3 atomech uhlíku nebo alkylthioskupinu o 1až 3 atomech uhlíku v alkylové části, jako meziprodukt pro výrobu sloučenin obecného vzorce I. JUDr. Otaaú 'RČÍK Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US55422690A | 1990-07-17 | 1990-07-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219291A3 true CS219291A3 (en) | 1992-09-16 |
Family
ID=24212538
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912192A CS219291A3 (en) | 1990-07-17 | 1991-07-15 | Use of thiophenesulfonyl urea derivatives for the preparation ofpharmaceuticals |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5302724A (cs) |
| EP (1) | EP0467613A1 (cs) |
| JP (1) | JPH04234382A (cs) |
| KR (1) | KR920002579A (cs) |
| CN (1) | CN1058401A (cs) |
| AU (1) | AU640499B2 (cs) |
| BR (1) | BR9103036A (cs) |
| CA (1) | CA2047103A1 (cs) |
| CS (1) | CS219291A3 (cs) |
| FI (1) | FI913432L (cs) |
| HU (1) | HUT58698A (cs) |
| IE (1) | IE912488A1 (cs) |
| IL (1) | IL98784A0 (cs) |
| MX (1) | MX9100165A (cs) |
| NO (1) | NO912773L (cs) |
| NZ (1) | NZ238911A (cs) |
| PT (1) | PT98320A (cs) |
| RU (1) | RU2022963C1 (cs) |
| YU (1) | YU124291A (cs) |
| ZA (1) | ZA915371B (cs) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5254582A (en) * | 1992-02-05 | 1993-10-19 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods |
| US5169860A (en) * | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| US5387681A (en) * | 1992-08-19 | 1995-02-07 | Eli Lilly And Company | Synthesis of bicyclic aromatic sulfonic acids sulfonyl chlorides and sulfonamides |
| US5300499A (en) * | 1992-09-02 | 1994-04-05 | Allergan, Inc. | 5-substituted 3-thiophene sulfonamides as antiglaucoma agents |
| ZA941500B (en) * | 1993-03-10 | 1995-09-04 | Lilly Co Eli | Antitumor compositions and methods of treatment |
| RU2155761C2 (ru) * | 1995-08-10 | 2000-09-10 | Астра АБ | Бициклические производные амидина, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ингибирования синтетазы окиси азота |
| US5908858A (en) * | 1996-04-05 | 1999-06-01 | Sankyo Company, Limited | 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
| CN1079096C (zh) * | 1996-08-22 | 2002-02-13 | 同和药品工业株式会社 | 用作抗肿瘤剂的芳磺酰基咪唑啉酮衍生物 |
| AU4799797A (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-24 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| EP1379508B9 (en) | 2001-02-28 | 2011-02-09 | Temple University - Of The Commonwealth System of Higher Education | N-(aryl)-2-arylethenesulfonamides and therapeutic uses thereof |
| TWI281916B (en) * | 2001-10-25 | 2007-06-01 | Lilly Co Eli | Antitumor compounds and methods |
| WO2003072063A2 (en) * | 2002-02-28 | 2003-09-04 | Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Amino-substituted sulfonanilides and derivatives thereof for treating proliferative disorders |
| CN103450149B (zh) * | 2012-06-01 | 2015-10-14 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 苯基噻吩磺酰胺类化合物及其制备方法和用途 |
| SI3578547T1 (sl) * | 2015-02-16 | 2021-09-30 | The University Of Queensland | Sulfonilsečnine in sorodne spojine ter njihova uporaba |
| EP3445756B1 (en) * | 2016-04-18 | 2022-07-06 | Novartis AG | Compounds and compositions for treating conditions associated with nlrp activity |
| CA3067410A1 (en) | 2017-07-07 | 2019-01-10 | Inflazome Limited | Novel sulfonamide carboxamide compounds |
| WO2019034692A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Inflazome Limited | SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3 |
| WO2019034693A1 (en) | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Inflazome Limited | SULFONYLURATES AND SULFONYLTHIOURES AS INHIBITORS OF NLRP3 |
| UY37847A (es) | 2017-08-15 | 2019-03-29 | Inflazome Ltd | Sulfonilureas y sulfoniltioureas útiles como inhibidores de nlrp3 |
| BR112020008981A2 (pt) | 2017-11-09 | 2020-11-17 | Inflazome Limited | novos compostos de sulfonamida carboxamida |
| EP3707137A1 (en) | 2017-11-09 | 2020-09-16 | Inflazome Limited | Novel sulfonamide carboxamide compounds |
| EP3759077A1 (en) | 2018-03-02 | 2021-01-06 | Inflazome Limited | Novel compounds |
| CN109384764B (zh) * | 2018-12-12 | 2021-09-03 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 苯基噻吩磺酰胺类化合物、药物组合物、其制备方法和应用 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3083207A (en) * | 1963-03-26 | Indolinesulfonylureas | ||
| US3124597A (en) * | 1964-03-10 | |||
| DE1144259B (de) * | 1956-05-29 | 1963-02-28 | Hoechst Ag | Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffen |
| US3097241A (en) * | 1956-08-10 | 1963-07-09 | Hoechst Ag | Nu-cyclohexane-sulphonyl-n'-(beta-phenylethyl)-urea |
| CH361010A (de) * | 1957-05-24 | 1962-03-31 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von N'-substituierten N-Thiophensulfonylharnstoffen |
| US3013072A (en) * | 1958-09-02 | 1961-12-12 | Pfizer & Co C | Novel process for the production of sulfonylureas |
| US2979437A (en) * | 1958-09-02 | 1961-04-11 | Pfizer & Co C | Substituted styryl, and thienylethenyl, pyridylethenyl sulfonylureas and method of treating diabetes |
| US3097242A (en) * | 1960-06-29 | 1963-07-09 | Olin Mathieson | Hydrindene sulfonylureas |
| DE1159937B (de) * | 1960-06-29 | 1963-12-27 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Hydrindensulfonylharnstoffen |
| US3102121A (en) * | 1961-06-29 | 1963-08-27 | Olin Mathieson | Novel cumaransulfonylureas and 2,3-dihydrothionaphthenesulfonylureas |
| DE1240866B (de) * | 1961-06-29 | 1967-05-24 | Heyden Chem Fab | Verfahren zur Herstellung von Indolin-6-sulfonylharnstoffen |
| US3155721A (en) * | 1961-11-30 | 1964-11-03 | Lilly Co Eli | Novel sulfonylureas |
| GB1050447A (cs) * | 1962-04-11 | |||
| US3849110A (en) * | 1963-01-07 | 1974-11-19 | Lilly Co Eli | Herbicidal method employing aryl-sulfonylureas or salts thereof |
| US3736122A (en) * | 1969-04-10 | 1973-05-29 | C Tung | Method of controlling plant growth |
| US4398939A (en) * | 1980-06-03 | 1983-08-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal thiophenesulfonamides |
| US4634465A (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-06 | Ciba-Geigy Corporation | Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas |
| AU1862083A (en) * | 1982-09-02 | 1984-03-08 | Duphar International Research B.V. | Tumor growth inhibitors |
| US4471757A (en) * | 1983-03-15 | 1984-09-18 | Rogers William W | Log support for fireplace |
| IT1161220B (it) * | 1983-04-21 | 1987-03-18 | Montedison Spa | Diidro-benzofurano derivati ad attivita' erbicida |
| US4620868A (en) * | 1983-12-27 | 1986-11-04 | Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. | N-[(4,6-dimethoxypyrimidin-2-yl)aminocarbonyl]-3[halo-substituted ethenyl (or propenyl)]-2-thiophenesulfonamides useful as herbicides |
| CA1208561A (en) * | 1984-01-19 | 1986-07-29 | Marius S. Brouwer | Pharmaceutical compositions containing benzoylurea compounds |
| US4845128A (en) * | 1984-06-27 | 1989-07-04 | Eli Lilly And Company | N([(4-trifluoromethylphenyl)amino]carbonyl)benzene sulfonamides |
| US4861366A (en) * | 1984-08-27 | 1989-08-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Herbicidal acetals and ketals |
| AU601145B2 (en) * | 1985-03-01 | 1990-09-06 | Duphar International Research B.V. | Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity |
| IL80032A (en) * | 1985-09-23 | 1992-07-15 | Lilly Co Eli | Anti-tumor phenyl-aminocarbonylsulfonamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3667056D1 (en) * | 1985-12-24 | 1989-12-28 | Merck & Co Inc | Substituted thiophene-2-sulfonamide antiglaucoma agents |
| CA1331464C (en) * | 1987-05-12 | 1994-08-16 | Eli Lilly And Company | Anti-tumor method and compounds |
-
1991
- 1991-07-10 ZA ZA915371A patent/ZA915371B/xx unknown
- 1991-07-10 IL IL98784A patent/IL98784A0/xx unknown
- 1991-07-10 NZ NZ238911A patent/NZ238911A/xx unknown
- 1991-07-11 MX MX9100165A patent/MX9100165A/es unknown
- 1991-07-15 CS CS912192A patent/CS219291A3/cs unknown
- 1991-07-15 NO NO91912773A patent/NO912773L/no unknown
- 1991-07-15 EP EP91306373A patent/EP0467613A1/en not_active Withdrawn
- 1991-07-15 PT PT98320A patent/PT98320A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-07-15 HU HU912375A patent/HUT58698A/hu unknown
- 1991-07-15 AU AU80444/91A patent/AU640499B2/en not_active Ceased
- 1991-07-15 KR KR1019910012031A patent/KR920002579A/ko not_active Withdrawn
- 1991-07-16 JP JP3175066A patent/JPH04234382A/ja active Pending
- 1991-07-16 RU SU915001153A patent/RU2022963C1/ru active
- 1991-07-16 CN CN91104931A patent/CN1058401A/zh active Pending
- 1991-07-16 IE IE248891A patent/IE912488A1/en unknown
- 1991-07-16 YU YU124291A patent/YU124291A/sh unknown
- 1991-07-16 BR BR919103036A patent/BR9103036A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-07-16 FI FI913432A patent/FI913432L/fi unknown
- 1991-07-16 CA CA002047103A patent/CA2047103A1/en not_active Abandoned
-
1992
- 1992-04-29 US US07/875,902 patent/US5302724A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI913432A7 (fi) | 1992-01-18 |
| KR920002579A (ko) | 1992-02-28 |
| HUT58698A (en) | 1992-03-30 |
| FI913432A0 (fi) | 1991-07-16 |
| NO912773L (no) | 1992-01-20 |
| AU640499B2 (en) | 1993-08-26 |
| EP0467613A1 (en) | 1992-01-22 |
| CA2047103A1 (en) | 1992-01-18 |
| RU2022963C1 (ru) | 1994-11-15 |
| HU912375D0 (en) | 1991-12-30 |
| MX9100165A (es) | 1992-02-28 |
| IE912488A1 (en) | 1992-01-29 |
| NZ238911A (en) | 1993-10-26 |
| ZA915371B (en) | 1993-03-31 |
| BR9103036A (pt) | 1992-04-28 |
| AU8044491A (en) | 1992-01-23 |
| FI913432L (fi) | 1992-01-18 |
| NO912773D0 (no) | 1991-07-15 |
| CN1058401A (zh) | 1992-02-05 |
| YU124291A (sh) | 1994-01-20 |
| US5302724A (en) | 1994-04-12 |
| PT98320A (pt) | 1992-05-29 |
| JPH04234382A (ja) | 1992-08-24 |
| IL98784A0 (en) | 1992-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS219291A3 (en) | Use of thiophenesulfonyl urea derivatives for the preparation ofpharmaceuticals | |
| TWI446909B (zh) | 作為ｔｒｐｍ８調節劑之磺醯胺類 | |
| CA2132514C (en) | Antiproliferative quinazolines | |
| EP0222475B1 (en) | Sulfonyl ureas with anti-tumour activity | |
| EP0166615B1 (en) | Improvements in or relating to benzenesulfonamido derivatives | |
| AU2003209990B8 (en) | Pyranones useful as ATM inhibitors | |
| EP1412364A1 (en) | Platelet adp receptor inhibitors | |
| JP2005538953A (ja) | 新規チオフェンアミジン、それらの組成物、および補体媒介疾患および病気を治療する方法 | |
| KR20060127127A (ko) | Ｃｈｋ １ 억제제로서 티오펜 유도체 | |
| KR20130139909A (ko) | 키나제 억제제로서의 퀴놀린 및 퀴녹살린 유도체 | |
| MX2013009522A (es) | Nuevos antagonistas de hepcidina sulfonaminoquinolina. | |
| HUT63830A (en) | Process for producing sulfonamide derivatives and anticarcinogens comprising same | |
| IL160851A (en) | Thiophene-and thiazolesulfonamide compounds, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof in the manufacture of medicaments for treating susceptible neoplasms | |
| NZ545919A (en) | Aminopyrones and their use as ATM inhibitors | |
| MXPA02004443A (es) | 5-bencil-2,4-diaminopirimidinas sustituidas. | |
| JPH04234353A (ja) | 抗腫瘍組成物および治療方法 | |
| AU658043B2 (en) | N-substituted-dihydrobenzofuran derivatives as anti tumor compositions and methods of treatment | |
| US5594028A (en) | Anti-tumor method and compounds | |
| US5565494A (en) | Antitumor compositions and methods of treatment | |
| US5942546A (en) | Sulfonyl-N-hydroxyguanidine derivatives | |
| HU218660B (hu) | Tumorellenes hatású indolszármazékok, azok előállítása és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CA1281333C (en) | Sulfonylurea derivatives | |
| Markaryan et al. | Synthesis and antiarrhythmic properties of N-acylamino derivatives of 1, 6, 7-substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinoline-4-spirocyclopentanes and their analogs | |
| ZA200405886B (en) | Pyranones useful as ATM inhibitors. | |
| GB2165843A (en) | Complex sulphonamides |