CS216512B2 - Method of making the derivatives of the pyrido + l 2,1-b+p chinazolinone - Google Patents

Method of making the derivatives of the pyrido + l 2,1-b+p chinazolinone Download PDF

Info

Publication number
CS216512B2
CS216512B2 CS797083A CS708379A CS216512B2 CS 216512 B2 CS216512 B2 CS 216512B2 CS 797083 A CS797083 A CS 797083A CS 708379 A CS708379 A CS 708379A CS 216512 B2 CS216512 B2 CS 216512B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
pyrido
group
methyl
amino
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
CS797083A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Biere
Joachim Kapp
Irmgard Boettcher
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of CS216512B2 publication Critical patent/CS216512B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Organic Insulating Materials (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů py.ridoj 2,1-b Jchinazolinonu · obecného vzorce I,
ve · kterém. · značí
X skupinu kyanovou, .karboixylovoiu, alkoykrn^bicnylovou s 1 ··až 4 · atomy uhlíku v altoxylovém · zbytku,
Ri . atom· · vodíku nebo· skupinu methylovou, :R2 až Rs -atomy vodíku, atomy halogenu, · alky lové · · · skupiny s . 1 až 4 · atomy · uhlíku, trifluormethylové skupiny, karboxylové skupiny, methylthioskupiny, · methylsulfinylové skupiny, methylsulfonylové skupiny, ·methylsulfonimidcylové skupiny a/nebo ·methylsulfonamidoskupiny, s tím, že 2 nebo 3 ze · · skupin R2 až Rs představují atomy vodíku, jakož i jejich solí s fyziologicky nezávadnými· kyselinami · nebo bázemi, dále jak ·racemických derivátů, tak také. · jejich opticky aktivních antipodů.
Solemi· .derivátů · · pyridof2,1-b] chinazolinu obecného vzorce I s· fyziologicky nezávadnými bázemi · jsou například · soli · alkalických kovů nebo· kovů alkalických zemin, jako soli sodné · nebo· · vápenaté, nebo soli · amoniové, rněďnaté, ·meihylglukamlyové, pipeiražirtové, nebo ·soli ·těchto ·sloučenin s aminokyselinami.
jako· · soli · pyridof 2,1-b ] chinazolinonové sloučenin obecného ·vzorce ·I .přicházejí · v ·úvahu například hydrochlOridy, · hydrobnomidy, sulfáty, fosfáty, oxaláty, maleáty, vínany nebo cifrany.
Deriváty pyridof 2,1-b jchinazolinonu obecného vzorce I jsou · farmakologicky účinné substance nebo meziprodukty · k jejich výrobě. Farmakologicky · účinné · sloučeniny se vyznačují zejména· účinkem protizánětlivým, proíhořečnatým, analget^i^qkým · a antialergickým. Mirnito tyto ·sloučeylyy in vit-ro působí výrazné ·potlačeyí fosfodíesterázy. Pro ·žaludek je ·syášeylivos.t účinných derivátů · pyrido.[.2,1-bjchiyazoliyoyu relativně dobrá, jejich toxicita · relativně · malá.
Earmakotogicky ·účinné sloučeniny se· v kombinaci· · . s · nosiči obvyklými v · galenické farmacii hodí к léčelní například akutních a chronických zánětlivých procesů, pplyarthriíidy, neurodermitidy, asthma bronchiale, senné horečky (rýmy) aj.
Výroba lékových specialit se provádí obvyklým způsobem tak, že se účinné látky s vhodnými příisadami, nosnými substancemi a látkami upravujícími chuť převádějí do aplikačních forem;, jako, jsou tablety, dťažé, kaple, roztoky, inhalační prostředky atd.
Pro orální používání se hodí zejména tablety, dražé a kapsle, které obsahují například 5 až 50Ό; mg účinné látky a 50 mg až 2 g farmakologicky .neúčinného· nosiče, jako například laktosy, amylosy, mastku, želatiny, stearátu hořečnatého a podobně, jakož i obvyklých přísad.
Způsob výroby derivátů pyridoi[ 2,1-b Jchinazolinonu obecného vzorce I spočívá v tom, že se derivát pyridinu obecného vzorce II kondeinisuje s derivátem fenylu obecného
kde
Ri až Rs mají význam uvedený u obecného vzoirce I,
Xi značí kyanovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v arkoxylovém zbytku,
Y značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 ;až 4i atomy uhlíku,
Y značí aminoskupinu a Z atom, halogenu, nebo
Y značí atom halogenu, esterifi,kovanou nebo etherifikovanou hydroxyskupinu a
Z aminoskupinu, vzniklé kyanové sloučeniny nebo alkoxykarbonylové sloučeniny se popřípadě zmýdelní a racemické karboxylové kyseliny se popřípadě štěpí v optické antipody a získané deriváty pyrido[ 2,1-b jchinazoliinoinu se popřípadě nechají reagovat s fyziologicky nezávadnými kyselinami a bázemi.
Způsob výroby derivátů pyrido[ 2,1-b jchinazolinonu obecného vzorce I podle vynálezu se provádí za podmínek, které jsou odborníkům známy (Ullmann-Reakce). Jako výchozí sloučeniny pro tento způsob se výhodně používají ty pyridinové deriváty obecného vzorce II, které jako substituent Y mají aminoskupinu, atoím chloru, atom bromu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku, trimethylsilyloxyskupinu, methansulfonyloxyskupinu nebo p-toluensulfonyloxyskupinu. Fenylové deriváty obecné ho vzorce III používané jako výchozí sloučeniny mají výhodně jako substituent V atom vodíku nebo· alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a jako substituent Z aminioskupinu, atom chloru atom bromu. Pod alkotxykarbonylovými skupinami Xi sloučenin III sie rozumějí zejména skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku.
Reakce se výhodně provádí tím, že se reakční složky, popřípadě ve vysokovroucím rozpouštědle (jako je například ethyleínglykol, ethylenglykolmionomethyleither, ethylenglykolmonobutylether nebo ethylenglykoildieíthylether), zahřívají v přítomnosti bází s miědnatými nebo zinkovými katalyzátory na :100 až 250 °C. Vhodné báze jsou například uhličitany alkalických kovů (uhličitan sodný nebo draselný) nebo vysokovroucí terciární aminy (N-ethylmortolin, N^ethylpiperidin atd.). Jako vhodné měďnaté nebo zinkové katalyzátory je možno například jmenovat chlorid zineč-natý, práškovou měď, kysličník mědný, kysličník měďnatý, chlorid měďnatý, síran měďnatý nebo, zejména bromid měďnatý a bromid mědný.
Pomocí způsobu podle vynálezu se mohou vyrábět deriváty pyrido[ 2,1-b jchinazoliinonu:
kyselina 2-(8-brom-6-methyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]-chinazollin-2-yl)propionová, kyselina 2- (8-broÍm-9-methyl-ll-oxo-1 lH-pyrido[ 2,1-b ] -chinazolin-2-yl)propionová, kyselina 2-(8-chlor-7-methyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]-chinazolin-2-y] Jpropioinová, kyselina 2- (8-chlor-9-methyl-ll-oxo-llH-pyrido[2,l-b]-chinazolin-2-yl Jpropioinová, kyselina 2- (8-chlor-7-trifluormethyl-11-oxo-11 H-pyrido [ 2,1-b ] -chinazodin-2-yl)propionová.
Příklad 1 ai) К roztoku 15,1 g kyseliny 2-ammo-5-methylbenzoové ve 20Ό ml ethylenglykolmonobutyletheru se přidá 7,6 g práškového uhličitanu draselného, 15 g N-ethylmorfolinu, 28 g 2,5-dibrompyridinu a 1;8 g bromidu měďnatého a pod argonem se 6 hodin míchá při 180 °C. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu vodní vývěvy se zbytek vyjme 1 1 ethylacetátu a promyje se nejdříve 1 N kyselinou octovou, potom roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se zahustí a zbytek se překrystaluje z chloroformu. Získá se 15,2 g 8-brom-2-methyl-l:lH-pyrido[2,,l-b]chinazolin-ll-onu o teplotě tání 204 stupňů Celsia.
аг) К roztoku 1,7 g 2-chlor-5-methylbenzoové kyseliny ve 30' ml diethylenglykoldimethyletheru se přidá 1,5 g N-ethylmorfolinu, 0,7 g práškového uhličitanu draselného, 100 miligramů bromidu měďnatého a 2 g 2-amino-5-brompyridinu a směs se pod dusíkem hodin zahřívá na 160 °C. Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se zpracuje analogicky ai). Získá se 1,2 g 8-broim-2-methyl-llH-pyridoj 2,,1-b] -chinazoliin-ll-onu.
ib) К roztoku 14,8 g 8-brom-2-methyl-llH-pyrido) 2,1-b] chinazoliin-ll-onu v 500 ml tetrachlormethanu se přidá 11 g bromsukcinimidu a 0,5 g azobisisobutyronitrilu a ozáří se 500 Wattovou žárovkou, přičemž se roztok vaří pod zpětným chladičem. Po zahuštění roztoku se zbytek vyjme do cca 2 1 chloroformu, organická fáze se promyje vodou a po oddestilování rozpouštědla se získá 18 g
8-brom-2-brommethyl-llH-pyrido[ 2,1-b ] chinazolin-ll-cnu o teplotě tání 208 °C (toluen).
ci) 3,7 g e-brom^-brommethyl-llH-pyrido[ 2,1-b J-chinazolin-ll-onu se dá do roztoku
1,5 g kyanidu sodného, 0,2 g jodidu draselného, 3 ml vody a 50 ml ethanolu a směs se minut vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení vykrystaluje vzniklý nitril; odsaje se, promyje se vodou a malým množstvím ethanolu a překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 2,2 g 8-brom-l.l-oxo-llH-pyrido[2,1-b]-c:hiniazoilin-2-acetonitrilu o teplotě tání 240 stupňů Celsia.
сг] К roztoku 17,3 g 8-brom-2-bromme№yl-l.lH-pyrido[ 2,1-b]-chinazolin-ll-onu v 500 mililitrech chloroformu se přidá předem připravený komplex z 3,1 g kyanidu draselného a 16,9 g di’benzo-18-crown-6 a dalších 3,1 g kyanidu draselného a 3G minut se vaří pod zpětným chladičem, potom se přes noc míchá při teplotě místnosti. Roztok se pak toluenem chromaitografuje přes sloupec silikagelu. Získá se 8,5 g 8-brom-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b ]-chinazoiin-2-acetonitrilu o teplotě tání 240 °C (tetrahydrofuran-voda).
d) К roztoku 41,7 g koncentrované kyseliny sírové a 23 ml vody se přidají 4 g 8-brom-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b ]-chinazolin-2-acetonitrilu a 3 hodiny se míchá při 120 °C. Po ochlazení se roztok vlije do směsi 400 ml ledové vody a octanem sodným se upraví pH na 4 až 5. Získá se krystalizát 3,9 g 8-brom-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b ]-ch.iina'zolin-2-octové kyseliny o teplotě tání 271 °C (dimethylformamid-voda).
Příklad 2
Potom se přidají 3,0 g 2,5-dřbrompyridiniu a 1:0 mg bromidu měďnatého a směs se pod dusíkem 7 hodin zahřívá na 180°C (teplota lázně). Po oddestilování rozpouštědla ve vakuu se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje se zředěnou kyselinou octovou. Po extrakci kyselinou — bází se organická kyselinová frakce překrystaluje z ethanolu a získá se 1,5 g kyseliny 2-(8-brom-ll-0'XO-llH-pyrido[ 2,1-b ]-chinazolin-2-yl) propionové s teplotou tání 2.51 °C (dimethylformamid-voda).
b) Výroba výchozí látky kyseliny 2-(4-amino-3-karb'Oxyf eny 1) propionové, popřípadě jejího esteru se provádí dále uvedeným způsobem:
bi) К roztoku 35,7 g chloralhydrátu ve 480 mililitrů vody se přidá 36,9 g síranu sodného, 38,6 g ethylesteru kyseliny 2-(4-aminofenyl)propionové (vyrobeného podle lit.: G. Nannini et al., Arzneimittelforschung 23, 1090 [1973]), 120 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a roztok 43,9 g hydroxylamoniumchloridu ve 200 ml vody a reakční směs se pomalu během 45 minut zahřeje к varu, potom se 10 minut na teplotě varu udržuje a ochladí se. Olejovitě se oddělující produkt se vyjme ethylaceitátem a promyje vodou. Po dělení kyselinou-bází se organická kyselinová frakce zahustí a překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 25 g kyseliny 2,-(4-(2-hydroxyiímino) acetamidof enyl ]propionové o teplotě tání 163 °C.
bz) 13 g kyseliny 2-[4-(2-hydroxyimino)acetaimídofenyl] propionové se po částech vnese do 55 g kyseliny sírové (hustota 1,84), předehřáté na 50 °C. Při tom se dosáhne teploty 7C|0C. Po skončeném přidávání se ještě 10 minut zahřívá na 80 QC, potom se vlije do 300 mil ledové vody a extrahuje eithylacetátem. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 1.0 g kyseliny 2-(5-isatinyl) propionové o teplotě tání 224 °C.
Ьз) К roztoku 2,2 g kyseliny 2-(5-isatinyl )propionové ve 22 ml vody a 3 ml 32% louhu sodného se po kapkách během 20: minut přidá 2,9 g peroxidu vodíku (30 %) a potom se ještě 20· minut míchá. Po okyselení reakční směsi 2 N kyselinou chlorovodíkovou (pH 2—3) se organická část extrahuje ethylacetátem a pak se překrystaluje z acetonitrilu. Získá se 1,8 g kyseliny 2-(4-amino-3-kairboxyfenyl) propionové o teplotě tání 179 °C.
b4) 3 g kyseliny 2-(4-amino-3-karboxyfenyl) propionové se rozpustí v 500 ml methanolické kyseliny chlorovodíkové (cca 3 %) a nechá se 2 dny stát při teplotě místnosti. Pb zahuštění se zbytek vyjme do ethylacetátu, promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a překrystaluje se. Získá se 2,8 g methylesteru kyseliny 2-(4-amino-3-kairboxyfenyl Jpropionové o teplotě tání 151 °C (acetontril).
a) Roztok 2,1 g kyseliny 2(4-amino-3-karboxyfenyl) propionové v 5 ml ethylenglykolmonobutyletheru se 0,5 hodiny při teplotě místnosti míchá s 1,4 g práškového uhličitanu draselného a 1,2 g N-ethylmorfolinu,
8
P , ř ί к 1 a d 3
a.) Za podmínek příkladu Za), se z 2-brom-5-chloirpyridinu a kyseliny 2-(4-amino-3-karboyfenyl). propionové získá kyselina 2-(8-chloir-11-oxo'-llH-pyrIdo! [ 2,1-b ] -chinazolln-2-yl)propiion.ová o· teplotě tání 234 °C.
b) Výchozí látka 2-brom-5-chl|oi^i^’^iri'^i;nse vyrobí analogicky postupu známému z literatury následujícími způsobem: K roztoku 14 g 2-amino-5-chlorpyrldinu ve 30 ml vody a 45 mililitrů kyseliny bromovodikové ' ' (63% , ve vodo) se přidá 17 ml bromu ' a směs se ochladí na Ci °C. Při kontrole' teploty se přikape roztok 21 , g dusitanu , sodného ve ' 30 ml vody tak rychle, aby teplota směsi . nepřestoupila 5 C. Pc.om se za chlazení přidá roztok 45 g hydroxidu sodného ve 115 ml· vody. Vypadlé krystaly se odsají, promyjí vodou a překrystaluje . se nejdříve z. acetonu a potom ještě .jednou · z ethanolu. Získá se 10 g 2>-brom-S-chlorpyridinu . o teplotě tání 68 °C.
Pří klad 4
á) Za podmínek příkladu 2a) se z 2,3-dichlorpyridinu a methylesteru kyseliny 2-(4-ámino^-karboxy fenyl) propionové získá methylester kyseliny 2-( 6-chlOT-ll-oxo-llH-pyritlo[ 2,1-b ] -chinazolin-2-yl·) propionové.'
b) Tento se zahříváním se zředěným louhem solným převede v kyselinu 2-(6-chlor-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b]) propionovou^.
P-ř.íklad 5
Za podmínek příkladu 2a) se z 2-brom-6-fluorpyridinu (vyrobeného· . podle R. A. Abramovitch at al., J. Crg'. Chem. 39,. 1802 [ 1974]) a kyseliny 2- ^-aminod-karboxyfenyl) propionové získá kyselina 2--(8-flnor-H-oxo-llH-pyrIdo [ 2,1-b] -chin^a^!^(xUn-2-yl )propionová o teplotě tání 221°C (ditneithylforma^mid-voda). ’
IP ř í k 1 a d 6
Za. podmínek příkladu 2a) se z 2-broim-3,5-dichlorpyridinu (vyrobeného z 2-amino-3,5-dichíorpyrídinu podle příkladu 4b) a methylesteru kyseliny 2-(4-a'mino-3-karboxyfenyl] propionové získá methylester kyseliny 2-.'i6,8-ddcliloo--l-oxo-llHpyiiido[ 2,1-b ]-chinazolIn.-2-yl]propIonové. _ Teplota tání 138 °C ,·( ether-acětoniril). ; -
P ř.í k 1 a d 7
Směs 1,4 g methylesteru kyseliny 2-(6,8-dIchlor-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b ] -chinazolin-2-.yl] propionové, 10. ml vody a IC ml koncentrované kyseliny šítové se 4 'hodiny míchá při 120 °C (teplota lázně). Po ochlazení se zředí 10 ml ledové vcřdy a louhem sodným se upraví hodnota pH na 4—5. Po . -extrakci ethylacetátem·, sušení a zahuštění organické fáze se získá 1,1 g kyseliny 2-(6,8-dichlor-ll-ox'o-llH-pyrido[ 2,1-b ] -chinazolin-2-y1) proptonové. Teplota tání 2*41 °C · (dimethylformamid-voda). '
P ř í kladů ,
a) Za podmínek příkladu 2a) se získá z 2-chlor-4-me'thylpyridinu a methylesteru kyseliny 2- (4-amlno-34karboxyfenyl)propionové methylester kyseliny 2- (7jmethy l-ll-oXó-11H-pyrldo [ 2,1-b ] -chinazoli,n.-2-yl)propio- ncvé. Teplota tání 120· °C (acetonitril·).
b) Tento se za podmínek .příkladu 7 hydrolysuje na kyselinu 2-[7-mieihy^-^^-oxo^ll^H^-pyridof 2,1-b ] -chinázolin-2-yl) propionovou. Teplota tání 267 °C (kyselina octová).
Příkla d 9
a] Za podmínek příkladu . 2a se . z 2-chlor- d-methylpyridinu a methylesteru kyseliny 2-(4-aminio-3 karbcxyfe.nyijjpropionové -získá methylester · kyseliny 2-(9-methyl-ll-oci-· -llH-pyrido[ 2,1-b] -chinazolin-2-yl) propio- 1 nové. ·”’
b) Terno se za podmínek příkladu 7 hydrolysuje na kyselinu 2- ( 9^-^^1^^^1-IjI-oxo-^^H-pyrido] 2.,.1-b]-ch^^in-2-yl)propionovoa.·
Příklad 10
a) Za podmínek příkladu 2a se z 2-:brom-
-5-m€ehylpy.ridinu a methylesteru kyseliny 2-(4-amiho-3-kairboxyfenyl) propionové · získá methylester kyseliny 2- (8-meithyll-l-oxo-ll.H-py,rido[ 2,1-b] -chinazolin-2-yl) 'propionové.· \ Teplota tání 151 °C ·· (acetonitril).
b] Tento se za podmínek příkladu 7 hydro- lýsuje na kyselinu 2- (d-nnehýllll-oxo-HH-pyridoj 2,1-b ] -chinazclin-2-yl ] propionovou. Teplota tání 233 °C (acetonitril).
Přiklad. 11
Za podmínek , příkladu 2a se z 2-brom-5-trifluorm.ethylpyridinu a kyseliny 2-(4-amino-3-^^arboxyl^H^'^yl^')propioinové se získá kyselina 2-(8-.trifliύιpгmethyl-ll-ΌιxOlllHiyyrido-' [ 2,1-b ] chlnázo'iin-2-yl·)pl’ΰpiocová. P ř í k 1 a d 1 2
a] Za podmínek příkladu 2a se z 2-chioir-6--^ť^e^l^’^l^-^'^--^i^ii^]^uoi^'mi^i^:hylpyridinu (vyroben podle S. Portnoy, J. Het. Chem. 6, 223 [19(6^·]) . a methylesteru kyseliny 2-(4-ami'no-3-karboxyfenyl) propionové se získá methylester kyseliny 2-(9-m·ethyl-7-trlfl·uoιrmethyllll-oxodllH-pyridol 2,1-b ] -chinazoflln-Z-yl·) propionové.
b) Tento po hydrolyse za podmínek příkladu 7 dává kyselinu 2-(9-methyl-7-trifl'Uormethyl-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b ]-chinazo·lin-2-yl)propioinovou. Teplota tání 232 °C [acetonitiril).
Pří к 1 ad 13
a) Za podmínek příkladu 2a se z 2,.5-di- brcm-4-methylpyridiniu a methylesteru kyseliny 2- (4-amino-3-karbO'xyf enyl) propiónfové získá methylester kyseliny 2-(8-brom-7-methyl-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,l-b]-chinazolin-2-yl)-propionové o teplotě tání 159 °C {.acetonitril}.
b) Z tohoto se hy draly sou za podmínek příkladu 7 získá kyselina 2-(8-brom-7-methyl-ll-oxo-llH-pyrido [ 2Д-Ь] -chinazolin-2-yl)prapionová. Teplota tání 265 °C [kyselina octová).
Příklad 14
Za podmínek příkladu 2,a se z 2,5-dichlor-3-me'thylpyridinu a kyseliny 2-(4-amino-3-karbpxyfenyl) propionové získá kyselina 2- (e-chlor-d-methyl-ll-oxo-llH-pyridof 2,1-b] -chinazodin-2-yl) propio-nová. Teplota tání 226 °C (dimethylíormamid-voda).
P ř í к 1 a d 1 5
Za podmínek příkladu 2a se nechá reagovat 5,2 g methylesteru kyseliny 2-(4-amino-3-karboxyfenyl) propionové s 4,7 g 2-brom-5-methylthiopyridinu, zpracuje se a získá se
3,3 g miethylesteru kyseliny 2-(8-methyl|tihiO'-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b ] -chinazolin-2-yl) propionové o teplotě tání 113—114 °C (diethylether).
Příklad 16 .
1,3 g Methylesteru kyseliny 2;-(8-meithylthio-ll-oxo-llH-pyiridof 2.,1-b] -chinazolinr2-yl) propionové se zmýdelní, jak popsáno v příkladu 8, a po zpracování se získá 1,0 g kyseliny 2- (8-methýlthio-ll-oxo-llH-pyrldo[ 2,1-b ]-chinazolin-2-yl) propionové o teplotě tání 2,13 až 2.14 °C [dimethylformamíd-voda).
Příklad 17
530' mg Methylesteru kyseliny 2-(8-melthylsulí onimidoyl-ll-oxo-llH-pyrido [ 2',1-b ] -chinazolín-2-yl)propionové se hydrolysuje za podmínek příkladu 7 a po zpracování se získá 330 mg kyseliny 2-(8-methylsiulfonimL· dcyl-ll-oxo-ll,H-pyrido[ 2,1-b] -chinazolin-2-yl) propionové o teplotě tání 140 až 150 °C za rozkladu (tetrahydrofuran-hexain).
Příklad 18
a) К 1,6 g kyseliny chlornikotinové, 2,2 g methylesteru kyseliny 2- (4-amino-3-karboxyfenyl) propionové a 20' mg jodidu draselného se přidají 4 ml glykoldimethýletheru a míchá se pod argonem: 6 hodin při 15'01 °C. Reakční směs se co nejvíce zahustí ve vakuu, přidá se ethanol a získá se 750' mg methylesteru kyseliny 2-(8-karboxy-ll-oxo-l.lH-pyridof 2,1-b ]-chinazolin-2-yl)propionové jako surový produkt.
b) 120 mg takto· získaného surového produktu se zmýdelní, jak popsáno v příkladu 7, a po zpracování se získá 67 mg kyseliny 2-(8-karbo.xy’ll-oxo-llH-pyrido [ 2,1-b ]-chi-; nazolin-2-yl) propionové o teplotě tání 318 až 319°C.
P říк 1 a d 19
Za podmínek příkladu 2 se z .2,5-dibrompyridinu a methylesteru kyseliny 2-(4-amiho-3-karboxyfenyl) propionové získá methylester kyseliny 2-(8-brom-ll-oiX'0-llH-pyrid(o[2,1-b] -chinazolin-2-y 1 )pr opionové o teplotě tání 172 °C (měthanol).
F ř i k l a d 2 О'
Za podmínek příkladu 2 se z 2-brom-'5;-chlorpyridiniu a methylesteru kyseliny 2- (4-am'ino-3-karboxyfenýl)propionové získá methylester kyseliny 2-[8-сЫог-11-охо-11Н-руrido[ 2,1-b ]-chinazólin-2-yl)propionbvé o teplotě tání tání 173 °C (ether).
Příklad 2'1
Za podmínek příkladu 2 se z 2-brom-5-fluогруridinu a methylesteru kyseliny 2-(4^amino-3-ka)rboxyfenyl)propi'onové získá methylester kyseliny 2-(8-flluOir-ll-oxo-llH-pyrido[ 2,1-b ]-chinazolin-2-yl) propionové o teplotě tání 133 °C (ether).
Příklad 22
Za podmínek příkladu 2 se z 2-brom-5-mesylaminiopyridinu a methylesteru kyseliny 2- [4-amino-3-karboxyfenyl )-p.ropi onové získá methylester kyseliny 2-(8-mesylamtoo-ll-oxo-llH-pyridof 2,1-b ] -china.zolin-2-yl) proplonové o teplotě tání 209 qC (toluen).

Claims (2)

1. Způsob výroby derivátů ругьс1о[2,1^1э]chinazolinonu obecného vzorce I, (IJ ve kterém značí
X kyanovou skupinu, karboxylovou -skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v -alkoxylovém zbytku,
Ri -značí altom vodíku nebo skupinu methylovou,
Rž -až Rs značí atomy vodíku, -atomy halogenu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormeithylové skupiny, karboxylové skupiny, methylthioskupiny, methylsulfihylové, -methylsulfonylové, methylsulfonimiidoylové skupiny a/nebo -methylsulfonamtdloskupiny s tím, že 2 nebo 3 ze skupin Rž -až Rs představují atomy vodíku, - a jejich solí s fyziologicky nezávadnými kyselinami nebo bázemi, vyznačený tím, že se pyridinový derivát obecného vzorce II kondensuje s fenylovým derivátem obecného vzorce III, vooc ve kterých
Ri -až Rs mají dříve uvedený význam,
Xi značí -kyanovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo- alkoxykarboιnyto!vou skupinu -s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku,
V značí atom vodíku nebo alkylovou skupinu -s 1 -až 4 atomy uhlíku
V značí aminoskupinu a
Z atom halogenu, nebo
V značí atom halogenu, esterifikovanou -nebo etherifikovanou hydroxyskupinu a
Z -aminoskupinu, vzniklé -kyanové sloučeniny nebo alkoxykarbonylové sloučeniny -.. se popřípadě zmýdelní, racemické karboxylové kyseliny -se popřípadě štěpí ve- své -optické -antipody -a získané deriváty pyrido[2,.l-bjchinazolinonu se popřípadě -nechají reagovat s fyziologicky nezávadnými kyselinami - -a bázemi.
2. Způsob podle bodu 1 . přípravy derivátů pyrido[2,l-b]chinazolinonu obecného -vzorce I, ve kterém
X a Ri mají význam uvedený v bodě -1,
Rž- až Rs značí atomy vodíku, atomy halogenu, alkylové skupiny - s 1 až 4 -atomy uhlíku nebo -trifluormethylové -skupiny, s tím, že 2 nebo 3 ze skupin Rž až Rs představují atomy -vodíku, a jejich solí s fyziologicky nezávadnými kyselinami nebo bázeimi, vyznačený tím, že se -pyridinový derivát obecného vzorce II kondensuje s fenylovým -derivátem* obecného- vzorce III, přičemž ve vzorcích II a III má Ri v bodě 1 uvedený význam, Rž až Rs mají - v tomto bodě uvedený význam, Xi značí kyanovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu - s 1. až 4 atomy uhlíku v alkoxytovém zbytku, V - značí atom vodíku -nebo alkylovou -skupinu s 1 až 4 -atomy uhlíku, V značí -aminoskupinu -a Z atom halogenu -nebo V značí atom halogenu, esterifikovanou nebo- etherifikovanou hydroxyskupinu a Z aminoskupinu, vzniklé kyanové -sloučeniny nebo -alkoxykarbonylové sloučeniny se popřípadě zmýdelní, racemické karboxylové kyseliny - se popřípadě štěpí ve své optické -antipody a získané derivát -pyrido[2,l-b]chmazolinon.u se popřípadě nechají reagovat s fyziologicky nezávadnými kyselinami a bázemi.
CS797083A 1978-10-18 1979-10-18 Method of making the derivatives of the pyrido + l 2,1-b+p chinazolinone CS216512B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782845766 DE2845766A1 (de) 1978-10-18 1978-10-18 Pyrido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinon-derivate, ihre herstellung und verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS216512B2 true CS216512B2 (en) 1982-11-26

Family

ID=6052696

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS797083A CS216512B2 (en) 1978-10-18 1979-10-18 Method of making the derivatives of the pyrido + l 2,1-b+p chinazolinone

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4457927A (cs)
EP (1) EP0011142B1 (cs)
JP (1) JPS5557588A (cs)
AT (1) ATE2146T1 (cs)
AU (1) AU529643B2 (cs)
CA (1) CA1130805A (cs)
CS (1) CS216512B2 (cs)
DD (1) DD147242A5 (cs)
DE (2) DE2845766A1 (cs)
DK (1) DK154297C (cs)
EG (1) EG14028A (cs)
ES (1) ES485162A0 (cs)
FI (1) FI793229A (cs)
FR (1) FR2439199A1 (cs)
GB (1) GB2034705B (cs)
GR (1) GR73819B (cs)
IE (1) IE48852B1 (cs)
IL (1) IL58474A0 (cs)
NO (1) NO793344L (cs)
NZ (1) NZ191828A (cs)
PL (3) PL123075B1 (cs)
PT (1) PT70329A (cs)
RO (1) RO78339A (cs)
SU (1) SU1001857A3 (cs)
ZA (1) ZA795559B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3300477A1 (de) * 1983-01-08 1984-07-12 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue heterocyclische verbindungen, ihre herstellung und verwendung
US4587339A (en) * 1983-10-14 1986-05-06 Sun Chemical Corporation Nickel complex pigments of bis-azomethines
HUT66324A (en) * 1991-07-29 1994-11-28 Warner Lambert Co Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1064259A (en) * 1963-12-19 1967-04-05 Union Pharma Scient Appl New derivatives of 2-anilino-nicotinic acid and process for their preparation
US4033961A (en) * 1975-10-07 1977-07-05 Warner-Lambert Company Pyrido[2-1-b]quinazolin-ones and their methods of preparation
DE2557425A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Boehringer Sohn Ingelheim Chinazolonderivate
US4066767A (en) * 1976-11-01 1978-01-03 Warner-Lambert Company 8-(1H-Tetrazol-5-yl)-11H-pyrido[2,1-b]quinazolin-11-ones and method of treating bronchial asthma using them
DK128878A (da) * 1977-03-24 1978-09-25 Hoffmann La Roche Pyrido(2,1-b) quinazoliner deres fremstilling og anvendelser

Also Published As

Publication number Publication date
EP0011142B1 (de) 1982-12-29
SU1001857A3 (ru) 1983-02-28
JPS634537B2 (cs) 1988-01-29
DK154297C (da) 1989-03-28
EP0011142A1 (de) 1980-05-28
IE791969L (en) 1980-04-18
PT70329A (de) 1979-11-01
GB2034705A (en) 1980-06-11
PL123075B1 (en) 1982-09-30
ES8103745A1 (es) 1981-03-16
PL218993A1 (cs) 1980-06-16
NO793344L (no) 1980-04-21
DK438379A (da) 1980-04-19
AU5183279A (en) 1980-04-24
FR2439199A1 (fr) 1980-05-16
IL58474A0 (en) 1980-01-31
AU529643B2 (en) 1983-06-16
GB2034705B (en) 1982-12-08
EG14028A (en) 1982-09-30
ES485162A0 (es) 1981-03-16
DE2845766A1 (de) 1980-04-30
DD147242A5 (de) 1981-03-25
ATE2146T1 (de) 1983-01-15
DE2964431D1 (en) 1983-02-03
DK154297B (da) 1988-10-31
FI793229A (fi) 1980-04-19
PL123430B1 (en) 1982-10-30
US4457927A (en) 1984-07-03
PL119174B1 (en) 1981-12-31
JPS5557588A (en) 1980-04-28
CA1130805A (en) 1982-08-31
IE48852B1 (en) 1985-05-29
NZ191828A (en) 1983-03-15
RO78339A (ro) 1982-04-12
GR73819B (cs) 1984-05-03
ZA795559B (en) 1980-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS216512B2 (en) Method of making the derivatives of the pyrido + l 2,1-b+p chinazolinone
US5118686A (en) Phenylpyrimidones
KR870001201B1 (ko) 피롤로벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
JP2527917B2 (ja) 治療薬
JPH0314315B2 (cs)
JPH0853447A (ja) 新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ〔２，３−ｂ〕ピリジン−２−オンとオキサゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２（３Ｈ）−オン化合物、その製造方法及びそれらを含む薬剤組成物
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
PL125321B1 (en) Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidines
JPH05208978A (ja) １，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−α〕ピロール−１−カルボン酸エステルの５位のアロイル化方法
NO147879B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-substituerte benzimidazoler
JPH0341068A (ja) インドールカルボン酸誘導体の製造法
HU186951B (en) Process for producing substitited thizaolo-bracket-3,2-a-bracket closed-parimidines and pharmaceutical compositions containing them
JPH05117273A (ja) 医薬化合物
JPS63208580A (ja) Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
EP0244352B1 (en) Pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives
KR910001134B1 (ko) 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
CA1073905A (en) Pyrazolo (1,5-a) pyrido (3,2-e) pyrimidine-7-carboxylic acid derivatives
JP3670309B2 (ja) 二環性複素環化合物
US3974161A (en) Fused pyrimidin-4(3H)-ones as antiallergy agents
EP0066124B1 (en) Pyridothienopyridazine compounds
JPS6110587A (ja) １−アザキサントン−３−カルボン酸誘導体およびその製造法
JPH07500102A (ja) 医薬用ピリジノール誘導体
KR810001090B1 (ko) 1-아자크산톤-3-카르복실산 유도체의 제조방법