Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych pirydo [2,l-b]chinazoli- rjonu oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami lub zasadami, stanowiacych cenne substancje farmakologicznie czynne.Nowe pochodne pirydo [2,l-b]chinazolinonu sa objete ogólnym wzorem 1, w którym X oznacza grupe cyjanowa, grupe karboksylowa lub grupe alkoksykarbonylowa, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy a R2, R3, R4 i Rs oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy trójfluorometylowe, grupy karboksylowe, grupy tiocyjanowe, grupy metylo- tio, grupy metylosulfinylowe, grupy -metylosulfo- nylowe, grupy metylosulfinimidoilowe i/lub grupy metylosulfonamidowe pod warunkiem, ze dwie lub trzy z grup R2, R3, R4 i R5 atomy wodoru.W alkoksykarbonylowej grupie X lancuch alko- ksylowy zawiera korzystnie 1—4 atomów wegla, zwlaszcza 1 atom wegla.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie ewentualnie zarówno racemiczne pochodne pirydo [2,l-b]chinazolinonu o wzorze 1 jak i ich enancjo- mery.Solami pochodnych pirydo [2,l-b]chinazolinonu o ogólnym wzorze 1 z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi zasadami sa przykladowo sole metali alka¬ licznych lub sole metali ziem alkalicznych, takie jak sól sodowa lub sól wapniowa, sól amoniowa, sól miedzi(II), sól z metyloglukamina lub sole tych zwiazków z aminokwasami.Jako pirydo [2,l-b]chinazoliniowe sole zwiazków o ogólnym wzorze 1 wchodza w rachube przykla- I dowo chlorowodorki, bromowodorki, siarczany, fosforany, szczawiany, maleiniany, winiany lub cytryniany.Pochodne pirydo [2,l-b]chinazolinonu o ogólnym wzorze 1 sa substancjami farmakologicznie czyn¬ ie nymi lub produktami posrednimi do ich wytwa¬ rzania. Te substancje farmakologicznie czynne od¬ znaczaja sie zwlaszcza dzialaniem przeciwzapal¬ nym, przeciwgoraczkowym, przeciwbólowym i prze- ciwalergicznym. Ponadto zwiazki te in vitro po- 15 woduja wyrazne zahamowanie fosfodiesterazy.Tolerancja tych czynnych pochodnych pirydo[2,1-b] chinazolinonu przez zoladek jest stosunkowo dobra, a ich toksycznosc jest stosunkowo nieznaczna.Te zwiazki farmokologicznie czynne w polacze¬ niu z nosnikami praktykowanymi w farmacji ge- lenowej nadaja sie do leczenia, np. ostrych i prze¬ wleklych procesów zapalnych, swierzbiaczki ogni¬ kowej, dychawicy oskrzelowej, goraczki siennej i innych.Sporzadzanie specyfików lekarskich nastepuje na znanej drodze na której substancje czynna razem z odpowiednimi dodatkami, substancjami nosnikowymi i substancjami polepszajacymi smak — przeprowadza sie w zadane postacie preparatów, 119 1743 119 174 4 takie jak tabletki, drazetki, kapsulki, roztwory, srodki do inhalacji itp.Do stosowania doustnego nadaja sie zwlaszcza tabletki, drazetki i kapsulki, zawierajace przykla¬ dowo 5—500 mg substancji czynnej i 50 mg 2 g nosnika farmakologicznie biernego, takiego jak laktoza, amyloza, talk, zelatyna, stearynian mag¬ nezu i podobne, oraz znane dodatki.Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- do[2,l-b]chinazolinonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, polega wedlug wynalazku na tym, ze po¬ chodna pirydynowa o ogólnym wzorze 2 poddaje sie kondensacji z pochodna fenylowa o ogólnym wzorze 3, w których Rlf R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, Xi oznacza grupe cyjanowa, gru¬ pe karboksylowa lub grupe alkoksykarbonylowa, V oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, Y oz¬ nacza grupe aminowa a Z oznacza atom chlorowca albo Y oznacza atom chlorowca, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa a Z ozna¬ cza grupe aminowa, powstale zwiazki cyjanowe lub alkoksykarbonylowe ewentualnie zmydla sie, oraz racemiczne kwasy karboksylowe ewentualnie rozszczepia sie na enancjomery, i otrzymane po¬ chodne pirydo[2,l-b]chinazolinonu ewentualnie pod¬ daje sie reakcji z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami i zasadami.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie analo¬ gicznie do warunków znanych fachowcowi (reakcja UUmann'a). Jako substraty w tym sposobie sto¬ suje sie korzystnie takie pochodne pirydyny o ogól¬ nym wzorze 2, które jako podstawniki Y maja grupe aminowa, atom chloru, atom bromu, grupe alkoksylowa o 1—4 atomach wegla w rodniku alki¬ lowym, grupe trójmetylosililoksylowa, grupe me- tanosulfonyloksylowa lub grupe p-toluenosulfony- loksylowa. Jako substrat stosowane pochodne feny- lowe o ogólnym wzorze 3 maja korzystnie jako podstawnik V atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla a jako podstawnik Z grupe aminowa, atom chloru luib atom bromu. Pod okres¬ leniem grup alkoksykarbonylowych Xi w zwiaz¬ kach o wzorze 3 nalezy rozumiec korzystnie grupy o 1—4 atomach wegla w rodniku alkilowym.Reakcje te przeprowadza sie korzystnie tak, ze skladniki reakcji — ewentualnie w srodowisku roz¬ puszczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia (takiego jak glikol etylenowy, jednometylowy, eter glikolu etylenowego, jednobutylowy eter gli¬ kolu etylenowego lub dwuetylowy eter glikolu ety¬ lenowego) — ogrzewa sie w obecnosci zasad i z ka¬ talizatorami z miedzi lub cynku w temperaturze 100—250°C. Odpowiednimi zasadami sa przykla¬ dowo weglany metali alkalicznych (weglan sodowy lub potasowy) albo wysokowrzace aminy trzecio¬ rzedowe (N-etylomorfolina, N-etylopiperydyna itd.).Do odpowiednich katalizatorów z miedzi lub cynku zalicza sie chlorek cynku(II), sproszkowana miedz, tlenek miedzi(I), tlenek miedzi(II), chlorek mie¬ dzi(II), siarczan miedzi(II) lub zwlaszcza bromek miedzi(II) i bromek miedzi(I).Pozostale ewentualnie przeprowadzane operacje nastepcze w postepowaniu sposobem wedlug wyna¬ lazku prowadzi sie np. w warunkach omówionych w opisie patentowym Republiki Federalnej Nie¬ miec DOS nr 2431392.Za pomoca sposobu wedlug wynalazku mozna wytwarzac np. nastepujace pochodne pirydo[2,l-b] chinazolinonu: kwas 2-(8-bromo-6-metylo-ll-keto- -11H - pirydo [2,1 - b] chinazolinylo - 2) - propionowy, kwas 2-(8-bromo-9-metylo-ll - keto - UH - pirydo [2,l-b]chinazolinylo-2)-propionowy, kwas 2-(8~ -chloro-7-metylo-ll-keto-HH - pirydo[2,1-b] chinazc- linylo-2)-propionowy, kwas 2-(8-chloro-9-metylj~ -11-keto-llH - pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2) - propij- nowy, kwas 2-(8-chloro-7-trójfluorometylo-ll-keto- -1 lH-pirydo[2,1-b]chinazolinylo-2)-propionowy, 2-(8- -bromo-11-keto-llH - pirydo[2,1-b]chinazolinylo - 2)- -propionian metylowy, 2-(8-chloro-ll-keto-llH- -pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionian metylowy, 2-(8-fluoro-ll-keto-llH - pirydo[2,l-b] chinazolinylo- -2)-propionian metylowy, 2-(8-metylosulfonyloami- no-11-keto-HH - pirydo[2,l-b] chinazolinylo-2) - pro- pionian metylowy, (8-bromo-ll-keto-llH-pirydo [2,1-b]chinazolinylo-2)-acetonitryl, kwas (8-bromo- -11-keto-llH - pirydo[2,1-b]chinazolinylo-2) - octowy, kwas 2-(8-bromo-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]chinazo- linylo-2)-propionowy, kwas 2-(8-chloro-ll-keto- -HH-pirydo[2,1-b]chinazolinylo-2)-propionowy, 2-(6- -chloro-11-keto-llH - pirydo[2,1-b]chinazolinylo - 2)- -propionian metylowy, kwas 2-(6-chloro-ll-keto- -11H - pirydo [2,1 - b] chinazolinylo - 2) - propionowy, kwas 2-(8-fluoro-11-keto-HH-pirydo[2,1-b]chinazo¬ linylo-2)-propionowy, 2-(6,8-dwuchloro-ll-keto- -1lH-pirydo [2,1-b]chinazolinylo-2)-propionian me¬ tylowy, kwas 2-(6,8-dwuchloro-11-keto-1 lH-piry- do[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionowy, 2-(7-metylo- -11-keto - HH-pirydo[2,1-b]chinazolinylo-2) - propio¬ nian metylowy, kwas 2-(7-metylo-ll-keto-llH-piry- do[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionowy, 2-(9-metylo- -11-keto-llH - pirydo[2,1-b]chinazolinylo-2) - propio¬ nian metylowy, kwas 2-(9-metylo-ll-keto-llH- -pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionowy, 2-(8- -metylo-11-keto-HH- pirydo[2,1-b]chinazolinylo - 2)- -propionian metylowy, kwas 2-(8-metylo-ll-keto- -HH-pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)propionowy, kwas 2-(8-trójfluorometylo- 11 - keto - UH - pirydo[2,1-b]- chinazolinylo-2)-propionowy, 2-(9-metylo-7-trój- fluorometylo-11-keto-llH - pirydo[2,1-b]chinazoliny¬ lo-2)-propionian metylowy, kwas 2-(9-metylo-7- -trójfluorometylo -11-keto - UH - pirydo[2,1-b]china- zolinylo-2)-propionowy, 2-(8-bromo-7-metylo-11- -keto-HH- pirydo[2,1-b] chinazolinylo-2) - propionian metylowy, kwas 2-(8-bromo-7-metylo-ll-keto-llH- -pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionowy, kwas 2- -(8-chloro-6-metylo-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]china- zolinylo-2)-propionowy, 2-(8-metylotio-11-keto-11H- -pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)propionian metylowy, kwas 2-(8-metylotio-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]chi- nazolinylo-2)-propionowy, kwas 2-(8-metylosulfiny- lo-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)-propio- nowy, 2-(8-metylosulfinylo-ll-keto-llH-pirydo- [2,l-b]chinazolinylo-2)-propionian metylowy, 2-(8- -metylosulfonimidoilo- ll-keto-HH-pirydo[2,l-b]chi- nazolinylo-2)-propionian metylowy, kwas 2-(8-me- tylosulfonimidoilo-11-keto- UH - pirydo[2,1-b]china¬ zolinylo-2)-propionowy, 2-(8-karboksy-ll-keto-UH- -pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionian metylowy, kwas 2-(8-karboksy-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]china- 10 15 26 25 » 3fi 44 45 SO S5 60119*174, 5 zolinylo-2-propionowy i kwas 2-(8-metylosulfony- lo-11 -keto-1lH-pirydo[2,1-b]chinazolmylo-2)- propio- nowy.Przyklad La) Roztwór 15,1 g kwasu 2-ami- no-5-metylobenzoesowego w 200 ml jednobutylo- wego eteru glikolu etylenowego zadaje sie 7,6 g sproszkowanego weglanu potasowego, 15 g N-ety- lomorfoliny, 28 g 2,5-dwubromopirydyny i 1,8 g bromku miedzi(II), i miesza sie w atmosferze ar¬ gonu w ciagu 6 godzin w temperaturze 180UC. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próznia, wy¬ tworzona za pomoca strumieniowej pompki wod¬ nej, pozostalosc ekstrahuje sie 1 litrem octanu etylowego i najpierw przemywa sie IN kwasem octowym a nastepnie roztworem wodoroweglanu sodowego. Warstwe organiczna zateza sie a po¬ zostalosc przekrystalizowuje sie z chloroformu.Otrzymuje sie- 15,2 g 8-bromo-2-metylo-llH-piry- do[2,l-b]chinazolinonu-ll o temperaturze topnienia 204°C. a2) Roztwór 1,7 g kwasu. 2-chloro-5-metylobenzo- esowego w 30 ml dwumetylowego eteru glikolu dwuetylenowego zadaje sie 1,5 g N-etylomorfoliny, 0,7 g sproszkowanego weglanu potasowego, 100 mg bromku miedzi(II) oraz 2 g 2-amino-5-bromopiry- dyny i mieszanine te w atmosferze azotu ogrzewa sie w ciagu 14- godzin w temperaturze 160UC. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próznia po¬ zostalosc poddaje sie obróbce analogicznej jak w przykladzie I a). b) Roztwór 14,8 g 8-bromo-2-metylo-llH-pirydo- [2,1-bJchinazolinonu-ll w 500 ml czterochlorku wegla zadaje sie 11 g bromosukcynimidu i nas¬ wietla lampa o mocy 500 Watt, przy czym roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po zatezeniu tego roztworu pozostalosc rozpuszcza sie w okolo 2 litrach chloroformu, warstwe organiczna przemywa sie woda, i po od¬ destylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 18 g 8-bromo-2-bromometylo-l 1H- pirydo [2,1-b]chinazoli- nonu-11 o temepraturze topnienia 208°C (z tolu¬ enu). ci) 3,7 g 8-bromo-2-bromometylo - 11H - pirydo- [2,l-b]chinazolinonu-ll dodaje sie do roztworu 1,5 g cyjanku sodowego, 0,2 g jodku potasowego, 3 ml wody i 50 ml etanolu a mieszanine te ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 15 minut. Po ochlodzeniu wykrystalizo- wuje utworzony nitryl, odsacza sie go, przemywa woda i niewielka iloscia etanolu i przekrystalizo¬ wuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 2,2 g 8-bromo- -11- keto - UH - pirydo{2,1-b]chinazolinylo-2) - aceto¬ nitrylu o temperaturze topnienia 240°C. c2) Roztwór 17,3 g 8-bromo-2-bromometylo-llH- piry<(4o[2,l-b]chinazolin!onu-ll w 500 ml chlorofor¬ mu zadaje sie uprzednio sporzadzonym komplek¬ sem z 3,1 g cyjanku potasowego i 16,9 g dwubenzo- -ll-kronenu-6 oraz dalsza porcje 3,1 g cyjanku po¬ tasowego i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, po czym miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojo¬ wej. Roztwór ten chromatografuje sie nastepnie w kolumnie z zelem krzemionkowym za pomoca toluenu. Otrzymuje sie 8,5 g (8-bromo-ll-keto-UH- -pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2-acetonitrylu o tempe- 10, 15 25 30 4* 45 W £0 raturze topnienia 240°C (z ukladu czterowodorofu- ran-woda), d). Roztwór 41,7 g stezonego kwasu siarkowego i 23 ml wody zadaje sie 4 g (8-bromo-ll-keto-llH- -pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)-acetonitrylu i miesza calosc w ciagu 3 godzin w temperaturze 120°C.Po ochlodzeniu roztwór wlewa sie do mieszaniny 400 ml wody z lodem i za pomoca octanu sodowego doprowadza sie odczyn do wartosci pH 4r—5. Otrzy¬ muje sie w postaci krystalicznej 3,9 g kwasu (8-bromo-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)_ -octowego o temperaturze topnienia 271°C z ukladu dwumetyloformamid-woda).Przyklad II. a) Roztwór 2,1 g kwasu 2-(4-amino- -3-karboksyfenylo)-propionowego w 5 ml jednobu- tylowego eteru glikolu etylenowego miesza sie z 1,4 ,g sproszkowanego weglanu potasowego i 1,2 g N-etylomprfoliny w ciagu 0,5 godziny w tempera¬ turze pokojowej. Nastepnie dodaje sie 3,0 g 2,5 dwubromopirydyny oraz 150 mg bromku mie- dzi(II) i mieszanine te ogrzewa sie w atmosferze azotu w temperaturze 180°C (temperatura lazni) w ciagu 7 godzin. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod próznia, pozostalosc rozpuszcza sie w octanie etylowym i przemywa rozcienczonym kwasem octo¬ wym. Po ekstrakcji ukladem kwas-zasada orga¬ niczna frakcje kwasowa przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 1,5 g kwasu 2-(8-bromo-U- -keto- UH - pirydo[2; 1-b]chinazolinylo-2) - propiono- wego o temperaturze topnienia 251°C (z ukladu dwumetyloformamid-woda). b) Wytwarzanie substratu, czyli kwasu 2-(4-ami- no-3-karboksyfenylo)rpropionowego lub jego estru zachodzi na nastepujacej drodze: bi) Do roztworu 35,7 g wodzianu chloralu w 480 ml wody dodaje sie 36,9 g siarczanu sodowego, 38,6 g 2-(4-aminofenylo)-propionianu etylowego [wytworzonego wedjug danych: C. Nannini i wspól¬ pracowników, w Arzneimittelforschung 23, 1090 (1973)], 120 ml wody, 17 ml stezonego kwasu sol¬ nego oraz roztwór 43,9 g chlorku hydroksyloamo- niowego w 200 ml wody i te mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli do temperatury wrzenia w ciagu 45 minut, po czym utrzymuje sie tempera¬ ture wrzenia w ciagu 10 minut i chlodzi sie.Jako olej wydzielajacy sie produkt rozpuszcza sie w octanie etylowym i przemywa woda. Po od¬ dzieleniu kwas-zasada organiczna frakcje kwasowa zateza sie i przekrystalizowuje z acetonitrylu.Otrzymuje sie 25 g kwasu 2-{4-(2-hydroksyiminoj- -acetamidofenylo]-propionowego o temperaturze topnienia 163°C. b2) 13 g kwasu 2-[4-(2-hydroksyimino)-acetami- dofeny] do 55 g kwasu siarkowego o gestosci 1,84, który uprzednio ogrzano do temperatury 50°C. Osiaga sie przy tym temperature 70°C. Po zakonczonym dodawaniu ogrzewa sie jeszcze w ciagu 10 minut do temperatury 80°C, po czym wlewa sie do 300 ml wody z lodem i ekstrahuje octanem etylowym.Po przekrystalizowaniu z acetonitrylu otrzymuje sie 10 g kwasu 2-(5-izatynylo)-propionowego o tem¬ peraturze topnienia 224°C. b3) Do roztworu 2,2 g kwasu 2-(5-izatynylo)- -propionowego w 22 ml wody i 3 ml 32% lugu7 119 174 8 sodowego dodaje sie kroplami w ciagu 20 minut 2,9 g nadtlenku wodoru (30%), po czym nadal mie¬ sza sie w ciagu 20 minut. Po zakwaszeniu miesza¬ niny reakcyjnej 2N kwasem solnym do odczynu o wartosci pH 2—3, substancje organiczna ekstra¬ huje sie octanem etylowym i ostatecznie przekrys- talizowuje z acetonitrylu. Otrzymuje sie 1,8 g kwasu 2-(4-amino-3-karboksyfenylo)-propionowego o temperaturze topnienia 179°C. b4) 3 g kwasu 2-(4-amino-3-karboksyfenylo)-pro- pionowego rozpuszcza sie w 500 ml metanolowego roztworu kwasu solnego (okolo 3%) i pozostawia w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej. Po za- tezeniu pozostalosc rozpuszcza sie w octanie ety¬ lowym, przemywa roztworem wodoroweglanu so¬ dowego i przekrystalizowuje. Otrzymuje sie 2,8 g 2-(4-amino-3-karboksyfenylo)-propionianu metylo¬ wego o temperaturze topnienia 151°C (z aceto¬ nitrylu).Przyklad III. a) analogicznie jak w przykla¬ dzie II a), z 2-bromo-5-chloropirydyny i kwasu 2-(4-amino-3-karboksyfenylo)-propionowego otrzy¬ muje sie kwas 2-(8-chloro-ll-keto-llH-pirydo- [2,l-b]chinazolinylo-2)-propionowy o temperaturze topnienia 234°C. b) Substrat, czyli 2-bromo-5-chloropirydyne wy¬ twarza sie analogicznie do sposobów znanych z li¬ teratury fachowej, na nastepujacej drodze: Do roztworu 14 g 2-amino-5-chloropirydyny w 30 ml wody i 45 ml kwasu bromowodorowego (63% w wodzie) dodaje sie 17 ml bromu i miesza¬ nine te chlodzi sie do temperatury 0°C. Sprawdza¬ jac temperature wkrapla sie z taka szybkoscia roztwór 21 g azotynu sodowego w 30 ml wody, aby temperatura mieszaniny nie przewyzszala 5°C.Nastepnie chlodzac zadaje sie roztworem 45 g wo¬ dorotlenku sodowego w 115 ml wody. Wytracone krysztaly odsacza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, przemywa woda i przekrystalizowuje naj¬ pierw z acetonu a nastepnie z etanolu. Otrzymuje sie 10 g 2-bromo-5-chloropirydyny o temperaturze topnienia 68°C.Przyklad IV. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie II a) z 2,3-dwuchloropirydyny i 2-(4-amino- -3-karboksyfenylo)-propionianu metylowego otrzy¬ muje sie 2-(6-chloro-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]chi- nazolinylo-2)-propionian metylowy. b) Ester ten na drodze ogrzewania z rozcienczo¬ nym lugiem sodowym przeprowadza sie w kwas 2-(6-chloro-ll-keto-llH - pirydo[2,l-b]chinazolinylo- -2)-propionowy.Przyklad V. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II a), z 2-bromo-5-fluoropirydyny [wytworzo¬ nej wedlug danych R. A. Abramovitch'a i wspól¬ pracowników, J. Org. Chem. 39, 1802 (1974)] i kwa¬ su 2-(4-amino - 3 - karboksyfenylo) - propionowego otrzymuje sie kwas 2-(8-fluoro-ll-keto-llH-pi- rydo[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionowy o tempera¬ turze topnienia 221°C (z ukladu dwumetyloforma- mid-woda).Przyklad VI. Analogicznie jak w przykladzie II a), z 2*bromo-3,5-dwuchloropirydyny (wytworzo¬ nej z 2-amino-3,5-dwuchloropirydyny wedlug przy¬ kladu III b) i z 2-(4-amino-3-karboksyfenylo)-pro- pionianu metylowego otrzymuje sie 2-(6,8-dwuchlo- ro-ll-keto-llH-pir7do[2,l-b]chinazolinylo-2)-propio_ nian metylowy o temperaturze topnienia 138°C (z ukladu eter etylowy-acetonitryl).Przyklad VII. Mieszanine 1,4 g 2-(6,8-dwu- 5 chloro-11 - keto - UH - pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)- -propionianu metylowego, 10 ml wody i 10 ml ste¬ zonego kwasu siarkowego miesza sie w ciagu 4 go¬ dzin w temperaturze 120°C (temperatura lazni). Pj ochlodzeniu rozciencza sie 10 ml wody z lodem 10 i za pomoca lugu sodowego doprowadza sie ociczy-i do wartosci pH 4—5. Po ekstrakcji octanem etylo¬ wym, suszeniu i zatezeniu warstwy organicznej otrzymuje sie 1,1 g kwas:: 2~(6,8-dwucbloro-ll- -keto -UH - pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2) - propiono- 13 wego o temperaturze topnienia 241°;J (z ukladu dwumetyloformamid-woda).Przyklad VIII. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie II a) z 2-chloro-4-metylopirydyny i 2-(4- -amino-3-karboksyfenylo)-propionianu metylowego 20 otrzymuje sie 2-(7-metylo-ll-keto-llH-pirydo- [2,l-b]chinazolinylo-2)-propionian metylowy o tem¬ peraturze topnienia 120°C (z acetonitrylu). b) Ester ten analogicznie jak w przykladzie VII hydrolizuje sie do kwasu 2-(7-metylo-ll-keto-llH- -pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionowego o tem¬ peraturze topnienia 267°C (z kwasu octowego).Przyklad IX. a) Analogicznie jak w przy¬ kladzie II a), z 2-chloro-6-metylopirydyny i 2-(4- -amino-3-karboksyfenylo)-propionianu metylowego otrzymuje sie 2-(9-metylo-ll-keto-llH-pirydo- [2,l-b]chinazolinylo-2)-propionian metylowy. b) Ester ten analogicznie jak w przykladzie VII hydrolizuje sie do kwasu 2-(9-metylo-ll-keto-llH- -pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionowego.Przyklad X. a) Analogicznie jak w przykla¬ dzie Ha) z 2-bromo-5-metylopirydyny i 2-(4-amino- -3-karboksyfenylo)-propionianu metylowego otrzy¬ muje sie 2-(8-metylo-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]chi- nazolinylo)-propionian metylowy o temperaturze topnienia 151°C (z acetonitrylu). b) Ester ten analogicznie jak w przykladzie VII hydrolizuje sie do kwasu 2-(8-metylo-ll-keto-llH- -pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionowego w tem¬ peraturze topnienia 233°C (z acetonitrylu).Przyklad XI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II a), z 2-bromo-5-trójfluorometylopirydyny i kwasu 2-(4-amino-3-karboksyfenylo)-propionowego otrzymuje sie kwas 2-(8-trójfluorometylo-ll-keto- -HH-pirydo[2,l-b]-chinazolinylo-2)-propionowy.Przyklad XII. 50 a) Analogicznie jak w przykladzie II a), z 2-chloro-6-metylo-4-trójfluorometylopirydyny [wy¬ tworzonej wedlug danych S. Portnoy'a, J. Het.Chem. 6, 223 (1969] i 2-(4-amino-3-karboksyfenylo)- propionianu metylowego otrzymuje sie 2-(9-me- 55 tylo-7-trójfluorometylo-ll-keto - UH - pirydo[2,l-b]- chinazolinylo-2) -propionian metylowy. b) Ester ten analogicznie jak w przykladzie VII hydrolizuje sie do kwasu 2-(9-metylo-7-trójfluoro- metylo-11- keto - UH - pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2)- -propionowego o temperaturze topnienia 232°C (z acetonitrylu).Przyklad XIII. a) Analogicznie jak w przykladzie II a), z 2,5- « -dwubromo-4-metylopirydyny i 2-(4-amino-3-kar-9 119 174 10 boksyfenylo)-propionianu metylowego otrzymuje sie 2-(8-bromo-7-metylo-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]- chinazolinylo-2)-propionian metylowy o tempera¬ turze topnienia 150°C (z acetonitrylu). b) Ester ten analogicznie jak w przykladzie VII hydrolizuje sie do kwasu 2-(8-bromo-7-metylo-ll- -keto- UH - pirydo[2,l-b]chinazolinylo-2) - propiono- wego o temperaturze topnienia 265°C (z kwasu octowego).Przyklad XIV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II a), z 2,5-dwuchloro-3-metylopirydyny i kwa¬ su 2-(4-amino-3-karboksyfenylo)-piropionowego otrzymuje sie kwas 2-(8-chloro-6-metylo-ll-keto- -1lH-pirydo[2,1-b]chinazolinylo-2)-propionowy o temperaturze topnienia 226°C (z ukladu dwumety- loformamid-woda).Przyklad XV. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II a), 5,2 g 2-(4-amino-3-karboksyfenylo)-pro- pionianu metylowego poddaje sie reakcji z 4,7 g 2-bromo-5-metylotio-pirydyny, poddaje obróbce i otrzymuje 3,3 g 2-(8-metylotio-ll-keto-llH-piry- do[2,l-b]chinazolinylo-2)-propionianu metylowego o temperaturze topnienia 113-114°C (z eteru dwu- etylowego).Przyklad XVI. 1,3 g 2-(8-metylotio-ll-keto- -11H-pirydo[2,1-b]chinazolinylo-2) -propionianu me¬ tylowego zmydla sie analogicznie jak w przykla¬ dzie VII, poddaje obróbce i otrzymuje 1,0 g kwasu 2-(8-metylotio-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]chinazoliny- lo-2)-propionowego o temperaturze topnienia 213— —214°C (z ukladu dwumetyloformamid-woda).Przyklad XVII. Analogicznie jak w przy¬ kladzie VII hydrolizuje sie 530 mg 2-(8-metylosul- foimidoilo-11-keto - UH - pirydo[2,l-b]chinazolinylo- -2)-propionianu metylowego, poddaje sie obróbce i otrzymuje sie 330 mg kwasu 2-(8-metylosulfoni- midoilo-11-keto-llH - pirydo[2,l-b]chinazolinylo - 2)- -propionowego o temperaturze topnienia 140— —150°C (z ukladu czterowodorofuran-heksan; z rozkladem).Przyklad XVIII. a) 1,6 g kwasu 6-chloronikotynowego, 2,2 g 2-(4- -amino-3-karboksyfenylo)-propionianu metylowego i 20 mg jodku potasowego zadaje sie 4 ml dwume- tylowego eteru glikolu etylenowego i miesza w atmosferze argonu w ciagu 6 godzin w temperatu¬ rze 150°C. Mieszanine reakcyjna zateza sie pod próznia mozliwie jak najdalej, zadaje ja etanolem i otrzymuje sie 750 mg 2H(8-karboksy-ll-keto-llH- pirydo[2,l-b] chinazolinylo-2)-propionianu metylo¬ wego w postaci surowego produktu. b) 120 mg tak otrzymanego produktu surowego zmydla sie analogicznie jak w przykladzie VII, poddaje obróbce i otrzymuje sie 67 mg kwasu 2-(8- -karboksy-11-keto - UH - pirydo[2,l-b]chinazolinylo- -2)-propionowego o temperaturze topnienia 318— —319°C.Przyklad XIX. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 2,5 dwubromopirydyny i 2-(4-amino-3- -karboksyfenylo)-propionianu metylowego otrzy¬ muje sie 2-(8-bromo-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b] chi- nazolinylo-2)-propionian metylowy o temperaturze topnienia 172°C (z metanolu).Przyklad XX. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 2-bromo-5-chloropirydyny i 2-(4-amino-3- -karboksyfenylo)-propionianu metylowego otrzy¬ muje sie 2-(8-chloro-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]chi- nazolinylo-2)-propionian metylowy o temperaturze topnienia 173°C (z eteru etylowego). f Przyklad XXI. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 2-bromo-5-fluoropirydyny i 2-(4-amino-3- -karboksyfenylo)-propionianu metylowego otrzy¬ muje sie 2-(8-fluoro-ll-keto-llH-pirydo[2,l-b]chi- nazolinylo-2)-propionian metylowy o temperaturze 10 topnienia 138°C (z eteru etylowego).Przyklad XXII. Analogicznie jak w przykla¬ dzie II z 2-bromo-5-metylosulfonyloaminopirydyny i 2-(4-amino-3-karboksyfenylo)-propionianu mety¬ lowego otrzymuje sie 2-(8-metylosulfonyloamino- 1§ -11-keto-llH - pirydo[2,1-b]chinazolinylo-2) - propio- nian metylowy o temperaturze topnienia 209°C (z toluenu).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- ^ do [2,l-b]chinazolinonu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe cyjanowa grupe karbo¬ ksylowa lub grupe alkoksykarbonylowa, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a R2, Rs, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla i/lub grupy trójfluorometylowe pod warunkiem, ze dwie lub trzy z grup R2, Rj, R4 i R5 stanowia atomy wodoru, oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze po- chodna pirydynowa o ogólnym wzorze 2 poddaje sie kondensacji z pochodna fenylowa o ogólnym wzorze 3, w którym Ri, R2, R3, Hi i Rs maja wy¬ zej podane znaczenie, Xi oznacza grupe cyjanowa, grupe karboksylowa lub grupe alkoksykarboksy- Iowa, V oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, Y oznacza grupe aminowa, a Z oznacza atom chlo¬ rowca, albo Y oznacza atom chlorowca, zestryfiko- wana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa, a Z oznacza grupe aminowa, oraz racemiczne kwa- sy karboksylowe ewentualnie rozszczepia sie na enencjomery, a otrzymane pochodne pirydo[2,l-b]- chinazolinonu o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie reakcji z farmakologicznie dopuszczalnymi kwa¬ sami lub zasadami. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry¬ do [2,1-b]chinazolinonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym X oznacza grupe karboksylowa, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a R2, R3 R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla i/lub grupy trójfluorometylowe pod warunkiem, ze dwie lub trzy z grup R2, R3, R4 i Rs stanowia atomy wodoru, oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami, znamienny tym, ze pochod¬ na pirydynowa o ogólnym wzorze 2 poddaje sie * kondensacji z pochodna fenylowa o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym Ri, R2, Rs R4 i R5 maja wyzej po¬ dane znaczenie, Xi oznacza grupe cyjanowa lub grupe alkoksykarbonylowa, V oznacza atom wo- doru lub rodnik alkilowy, Y oznacza grupe ami¬ nowa, a Z oznacza atom chlorowca, albo Y ozna¬ cza atom chlorowca, zestryfikowana lub zeteryfi¬ kowana grupe hydroksylowa, a Z oznacza grupe aminowa, powstale zwiazki cyjanowe lub alkoksy- m karbonylowe zmydla sie, racemiczne kwasy karbo-11 119 174 12 ksylowe ewentualnie rozszczepia sie na enancjo- mery, a Otrzymane pochodne pirydo[2,l-b]chinazo- lmenu o^wzorze 1 ewentualnie poddaje sie reakcji z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami lub zasadami. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych piry- do[2,l-b]chlnazolinonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym 'X oznacza grupe cyjanowa, grupe karboksy¬ lowa albo grupe alkoksykarbonylowa, Ri oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, a R2, R3 R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, rodniki alkilowe o 1^4 atomach wegla, grupy trój- fluorometylowe, grupy karboksylowe, grupy tiocy- janowe, grupy mfetylotio, grupy rtietylosulfinylowe, grupy inetylosulfonylOWe, grupy metylosulfinimi- doilowe i/lub grupy metylosulfonamidowe pod wa¬ runkiem, ze dwie lub trzy z grup R2, R3, R4 i R5 stanowia atomy wodoru, a przynajmniej jedna z grup R2, Rj, R4 i Rs stanowi grupe karboksylowa, grupe tioeyjanowa, grupe metylotio, grupe metylo- sulfinylowa, grupe metylosulfonylowa, grupe me- tylosufinimidoilowa lub grupe irietylosulfonamido- wa, oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami lub zasadami, -snataienny tym, ze pochodna pirydynowa o **g41nym wzorze 2 poddaje sie kondensacji z poclwkiiia fenyIowa o ogólnym Wzto*£e 3, w których Ri, R2/R3, R4 i Rs maja wyzej podane znaczenfe, Xi -eitoacza grupe cyjanowa, grupe karboksylowa !** gfcttpe alkoksykarbonylo- ^A-,1'V; oznacza atom Wodoru lub rodnik alkilowy, Y itenacza grupe Aminowa, a Z Oznacza atom chlo¬ rowca!, -albo YAdziaa€za atom chlorowca, zestryfi- ikowana Jlab Zster^fik^ifwana grupe hydroksylowa, a Z oznacza grupe amm&wa, racemiczne kwasy karfce&ayitfwe ew^ritafclnie rozszczepia sie na enan- cjomery, a otrzymane* pochodne pirydo[2,l-b] chi- 11 20 26 -*• 85 nazolinonu o wzorce 1 ewentualnie poddaje sie re¬ akcji z farmakologicznie dopuszczalnymi kwasami i zasadami. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych pi- rydo [2,1-bJchinazolinonu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza grupe karboksylowa, Ri ozna¬ cza atom wodoru lub rodnik metylowy, a R2, R3, R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, atomy chlorowca, rodniki alkilowe o 1—4 atomach wegla, grupy trój- fluorometylowe, grupy karboksylowe, grupy, tioc,,- janowe, grupy metylotio, grupy metylosuliinylowj, grupy metylosulfonylowe, grupy metylosulfinimi- doilowe i/lub grupy metylosuiionamidowe,pod wa¬ runkiem, ze dwie lub trzy z grup R2, R3, R4 i R5 stanowia atomy wodoru, a przynajmniej -jedna z grup R2, R3, R4 i Rs stanowi grupe karboKs^lJwa, grupe tiocyjanowa, grupe metylotio, grupe mety¬ losulfinylowa, grupe metylosulfonylowa, grupe me¬ tylosulfinimidoilowa, lub grupe metylosulfonami- dowa, oraz ich soli z farmakologicznie dopuszczal¬ nymi kwasami lub nasadami, znamienny tym, ze pochodna pirydynowa o ogólnym wzorze 2 poddaje sie kondensacji z pochodna fenylowa o ogólnym wzorze 3, w któych Ri, R2, R3, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, Xi oznacza grupe cyjanowa lub grupe alkoksykarbonylowa, V oznacza atom wodo¬ ru lub rodnik alkilowy, Y oznacza grupe aminowa, a Z oznacza atom chlorowca, albo Y oznacza atom chlorowca, zestryfikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa, a Z oznacza grupe aminowa, powstale zwiazki cyjanowe lub alkoksykarbony- lowe zmydla sie, oraz racemiczne kwasy karboksy¬ lowe ewentualnie rozszczepia sie na enancjomery, a otrzymane pochodne pirydo [2,l-b]chinazolinonu o wzorze 1 ewentualnie poddaje sie reakcji z far¬ makologicznie dopuszczalnymi kwasami i zasadami.Wzór 3 OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 112 (90+15) 6.83 Cena 100 al PL PL PL PL PL