CS216205B2

CS216205B2 - Method of making the derivatives of the 1,4-diphenylpyrazole

Info

Publication number: CS216205B2
Application number: CS77787A
Authority: CS
Inventors: Hanns Ahrens; Henning Koch; Eberhard Schroeder; Helmut Biere; Joachim-Friedrich Kapp
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1975-08-08
Filing date: 1977-02-07
Publication date: 1982-10-29
Also published as: DK356676A; IE43659L; BE844972A; CS216207B2; NL188696B; DK147973C; AU2201477A; NL7608810A; CS216206B2; DE2633992A1; GB1562943A; DD128130A5; DK147973B; HU175423B; NL188696C; LU75548A1; DE2633992C2; AU514889B2; IE43659B1

Description

Vynález' se· týká způsobu výroby derivátů

1,4-difenylpyrazolu obecného vzorce I

ve kterém

Ri, R2, R3 ů· Rd jsou substituenty v poloze ortho, nebo para á značí atom vodíku, atom fluoru, chloru a bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu nebo aminoskupinu,

X značí kyanovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s · 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, karboxylovou skupinu, n značí číslo 1, ·2, 3 nebo 4 nebo jejich fyziologicky nezávadných solí.

Jako nízká alkoxykarbony lová skupina odvozená od nízké 31&οχγ5Επ.ρ^ obsahující až ·6 atomů uhlíku se rozumí například me2 thoxyskupina, ethoxfsk^,upína, propyloxyskupina, isopropyloxfskupma, butyloxyskupina, terc.butyloxyskupina, pentylosyskupina nebo· hexyloxfskupiua.

Jako· fyziologicky nezávadné soli je 'třeba rozumět například soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako například soli sodné, lithné, vápenaté nebo horečnaté, měďnaté nebo aminové, jako například N-me¢hyfglukammo'vé, soli Ν,Ν-dimethylgiukaminOvé, soli ethanolaminové, soli diethanoláminové nebo soli morfolinové.

Způsob výroby nových derivátů 1,4-difenyl.pfrazolu obecného vzorce . I spočívá v tom, že se pyrazolový derivát obecného vzoce II

\z í <10

4 ve kterém

Ri,' Rž, Из, Rt a n mají dříve uvedený význam

Y značí atom, fluoru, chloru a .bromu, nechá reagovat -s kyanidem· -alkalického¹ kovu a popřípadě se získané kyanidy zmýdelní, přítomné nitroskupiny redukují a vzniklé karboxylové kyseliny -se' převedou ve- své soli, nebo se esterifikují alkoholem -s 1 až ' 6 'atomy uhlíku.

Způsob výroby podle vynálezu se může provádět za podmínek používaných obvykle -k výměně atomu halogenu za- kyanovou skupinu.

Pro - tento způsob -se jako výchozí -sloučeniny obecného -vzorce - II výhodně používají takové sloučeniny, -které jako substituent Y mají - atom chloru, bromu nebo jodu.

Reakce se -výhodně provádí -v dipolárním, aprotickém- rozpouštědle (jako- je dimethylformamld, N-methylacetamid, N-mieithylpyr· rolidon, acetonitril, dirne- ’hylsuif oxid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné).

Jako kyanidy alkalických kovů se- pro tuto -reakci výhodně -používají kyanid ' sodný nebo; kyanid - draselný.

Reakce se může- významně urychlit, když se provádí -v přítomnosti crown-eltheru.

Reakce se může - významně urychlit, když se -provádí -v přítomnosti

Případná následná hydrolysa -kyanových sloučenin - obecného vzorce I se rovněž provádí za podmínek, -které jsou odborníkům známé. Tak -se například nitrily - mohou silnými minerálními kyselinami (jako kyselinou chlorovodíkovou -nebo- kyselinou sírovou) částečně - hydrolysovat v odpovídající amidy nebo- za- zostřených podmínek se mohou úplně -hydrolysovat v odpovídající karboxylové kyseliny.

Případná následná přeměna karboxylových kyselin v odpovídající amidy neto> . - nitrily se rovněž -provádí pomocí známých pracovních metod.

Například je -možné chloridy kyselin, -smíšené anhydridy nebo estery odpovídající karboxylovým kyselinám, za známých -podmínek převádět působením -amoniaku v odpovídající amidy.

Případné následující převádění v nitrily -se provádí například tím způsobem, že -se' na příslušné - aminokarbonylové - sloučeniny za známých podmínek působí prostředky odebírajícími vodu, jako například dicyklohexylkarbodiimidem, karbonyldiimidazolem, kyselinou polyfosf-orečnou, ' thionylchloridem nebo - oxychloridem fosforečným.

Případná esterifikace volných kyselin se rovněž -provádí o- sobě známými pracovními metodami. Tak se- například mohou kyseliny nechat -reagovat -s -diazomethanem nebo diazoethanem- -a získají se odpovídající methylestery nebo- ethyiestery. Obecně použitelná metoda je reakce kyselin -s alkoholy v přítomnosti karbonyldiimidazoiu nebo dicyklohexylkarbodiimidu.

Dále je například možné nechat kyseliny reagovat ' s -alkylihalogenidy v přítomnosti kysličníku měďného- nebo kysličníku stříbrného.

Další metoda- spočívá v tom, že se vOliné kyseliny převedou dimethylformamidalkylacetaly v -odpovídající alkylestery kyselin. Dále se -mohou -kyseliny nechat reagovat salkoholy nebo estery nízkých alkankarboxylových kyselin a alkoholů v přítomnosti silně kyselých katalyzátorů jako chlorovodíku, kyseliny sírové, kyseliny chloristé, kyseliny trifluormethylsulfonové nebo· kyseliny p-toluensulfono vé.

Je však také možné převést -karboxylové kyseliny v chloridy kyselin nebo smíšené anhydridy kyselin a -tyto nechat reagovat s alkoholy v přítomnosti basických katalyzátorů, jako je- pyridin, kollidin, lutidin nebo 4-dlmethylaminopyridin.

Soli karboxylových -kyselin vznikají například při zmýdelňování esterů -pomocí baslckých -katalyzátorů nebo při neutralizaci- kyselin fyziologicky -nezávadnými bázemi.

Způsobem podle vynálezu je možno vyrábět například- -následující pyrazolové deriváty obecného vzoirce I:

kyselinu (1,4-difeny 1-3-pyrazolyl·) -octovou, kyselinu - 3- (1,4-dif enyl-3-pyrazoiyl ] -propionovou, kyselinu 4- (l,4-difenyl-3-pyrazolyl) -máselnou, kyselinu '5- (1,4-difeny --3-ργ№ζο1γ1) -valerovou, a jejich amidy, nitrily, sodné soli, methylestery, ethyiestery, propylestery a butylestery.

Nové deriváty 1,4-dife.nyl'pyrazolu obecného vzorce I jsou farmakollogicky účinné substance, které -se vyznačují zejména tím, že mají význačnou protizánětlivou účinnost, dobrou snášenlivost pro- žaludek -a. -mají pouze relativně -malou ' toxicitu. Mimo to se tyto sloučeniny vyznačují rychle- začínajícím· účinkem, vysokou intensitou účinku a dlouhodobým účinkem, mají příznivou resorbovatelnost a- v galenických přípravcích relativně dobrou stabilitu.

Pyrazolové - deriváty -obecného vzorce I se v těle -metabolisují jiným- způsobem než známé yrotizánětlivě působící látky.

Nové sloučeniny v kombinaci s nosiči obvyklými v galenické farmacii jsou vhodné k ošetřování například

a) lokálně:

kontaktní dermatitidy, ekzémů různého· druhu, neurodermitidy, erytihrodermie, popálenin 1. stupně, Pruritus vulvae et ani, Rosacea, Erythematodes curaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus;

b) orálně:

akutní a chronické polyarthritidy, neurodermitidy, bronchiálního astma, senné horečky •a jiných.

Příprava léčebných přípravků se provádí obvyklým způsobem tím, že se účinná látka s vhodnými přísadami, nosnými látkami a chuťovými látkami převede v žádané aplikační formy, jako tablety, dražé, kapsle, roztoky, mastě, inhalační prostředky atd.

К orálnímu použití jsou vhodné jeména tablety, dražé a kapsle, které obsahují například 1 až 2-5i0 mg účinné látky a 50 mg až 2 g farmakoloigicky neúčinného nosiče, jako je například laktosa, amylosa, mastek, želatina, steiará-t horečnatý a podobně, jakož i obvyklé přísady. Pro topické použití se hodí pudr, masti, aerosoly a podobné přípravky, které výhodně obsahují 0·,Ο1 až 2. % účinné látky.

Účinnost látek podle vynálezu vyplývá z dále uvedených výsledků pokusů a z přiložené tabulky.

1. Carrageninový test edému packy (srovn. Proč. Soc. Exptl. Biol. Med. 111, 1962, 544

V krysí pacce byl injekcí Carrageninu vyvolán akutní exsudiativní zánět. Tento zánět je potlačitelný protizánětlivě působícími látkami. Edém se měří vol-umetricky.

Používají se samci krys Wistar (SPF) ve hmotnostním rozmezí 120 až 140 g. 16 hodin před orálním podáním substancí se zvířata vyřadí z krmení, dostávají vodu ad libitum.

Jako- látka vyvolávající edém slouží Carragenin. 10 mg/ml karageninu se vezme do 0,9 procentního roztoku kuchyňské soili, 0,1 ml se injekcí vpraví do krysí packy.

Jednotlivá dávka zkoušené substance se pro pokusné zvíře aplikuje hodinu před edémovou indukcí v 0,5 ml pojidla pro 100 g tělesné hmotností. Jako pojidlo slouží fyzio'logický roztok kuchyňské soli; u substancí nerozpustných ve vodě se připraví mikroisuspense ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s Myrj 53 (85 mg/1‘00 ml].

Pokusná násada:

Pro každou dávkovači skupinu se bére 5 zvířat. Po plethysmografiCikém objemovém měření pravé zadní packy se substance podají orálně; po jedné hodině se vyvolá zánět intraplantární injekcí 0,1 ml látky vyvolávající edém. Po dalších 3 hodinách se zno6 vu měří objemy pacek a vypočítává se potlačení zánětu.

Vyhodnocení·· % potlačení = 100 — ‘¹ —

Y = průměrný rozdíl objemu pacek v θ'šetřené skupme

Z = průměrný rozdíl objemu pacek v kontrolní skupině

2. Test adjuvantní arthritidy (srovn. Brit. ]. Pharmacol., 21, 1963, 127]

Po injekci Freundova adjuvans. (M. butyricum) se u krys vyvine v průběhu asi dvou týdnů polyarthritida, která se může protizánětlivě působícími látkami potlačit.

Používají se samci a^; samičky krys kmene Lewis (LEW) ve hmotnostním rozmezí 110' až 190 g. Zvířata obdrží pitnou vodu a lisované krmiivo Alitromm ad libitum.

Pro· každou dávkovači skupinu se použije 10 krys. Jako látka vyvolávající edém se použije Mycobacterium butyricum firmy Difko, Detroit. Do pravé zadní packy se injekčně vpraví suspenze 0,5 mg M. butyricum v 0,1 mililitru řídce tekutého parafinu (DAB 7).

Testované substance se od 11. pokusného dne podávají orálně denně po dobu 4 dnů. Substance se aplikují jako čirý vodný roztok nebo· jako· suspenze krystalů za přídavku Myrj 53 (85 mg %] v isotonickém roztoku chloridu sodného.

Pokusná násada:

Krysy se pokud možno stejnoměrně vzhledem к tělesné hmotnosti rozdělí do· různých skupin. Po plethymografickém měření objemu pravých a levých zadních pacek se do pravé zadní packy dá subplantární injekce 0,1 ml adjuvans. Pravé zadní packy se měří od 1,4. pokusného dne až do konce pokusu. Rovněž měření nepodrážděných levých zadních pacek se provádí od 14. pokusného dne. Trvání pokusu je 3 týdny.

Vyhodnocení:

% potlačení = 100 — у .100 у == průměrný rozdíl objemu pacek ošetřené skupiny z — průměrný rozdíl objemu pacek kontrolní skupiny

3, Test poškození žaludeční stěny (srovn. Arch. Int. Pharmacodys. 192, 1971, 370' ff.)

Častou komplikaci při terapii s nesteroidálnřmi látkami potlačující zánět předsta216205 vuje vznik žaludečních vředů. Tento vedlejší účinek jo možno· prokázat pokusy na zvířatech.

Použijí se samci krys Wistar (SPF). Zvířata jsou ve hmotnostním rozmezí 13Ó+1O g. 16 hodin před začátkem pokusu se zvířata vyřadí z krmení; obdrží vodu ad libitum.

Pro dávku se použije 5 zvířat. Substance se aplikují jednou orálně rozpuštěné v chloridu sodném nebo jako suspenze za přídavku 85 mg % Myrj 53.

hodiny po aplikaci substancí se dá intravenosně injekce 1 ml 3:% roztoku barviva difenylové modře a zvíře se zabije. Žaludek se resekuje a mikroskopicky se zkouší na počet a velikost lesí v epitelu a ulcer, vystupujících obohacením barviva.

Vyhodnocení pokusů:

Z dále uvedené tabulky vyplývá, že substance 1 a 2 podle vynálezu jsou silnější než dříve známé, strukturně analogické sloučeniny 3, 4 a 5, poněvadž mají silnější protizánětlivý účinek a/nebo vyvolávají menší žaludeční vředy.

c«

ф >С -)

О

СМ

>

cd Ρϋ > 'cd Q

>>

ьо

'cd Q

СО СО О)

Q сГ г-Г

А со σ> со г-Г σΓ

о.

LO ф со -осГ с<Г ¢4

СМ. ср гтГ г-Г с\Г см~ сч со ср со* г-Г

О СО 00

СЛ О О' гЧ СМ

Q O Q cO cO o	838 *·	3 o 8
A	A	CO A

Ю M O СО ’φ kĎ

H CO b rd г-1

Ьч oo CD in O·· CO r-l rH. ?ŠÍ CO

O CO ID CM CO

O) CO CM co Ю тою

O n CM CO CM T—I cO CM

CO O O í-Ч CO

XXX rýf

ω QO	co o o	ω c o	CD O O
A A	A CO	A ČO	A ČO
XXX	XXX	XXX	XXX
А A A	A A A	A A A	A A A

N Π S in co

O Q CD eo

CD A A юрю А СО Ь'ч

ЮОЮ H CD S юою A co o.

Ю O ю H cd S ω o й cd ω £) Ó CO cd

O a cm

CO M< UĎ

216 2 0 5

Dosud neznámá výchozí sloučenina obecného vzorce II se může vyrábět z odpovídajících karboxylových kyselin tím, že se tyto kyseliny redukují například lithiumaluminiumhydridem v odpovídající karbinioly, jak je to například popsáno v syntéze 3-brommethyl-l,4-difen.ydpyrazolu:

а) К 5,67 g a-morfolinostyrenu v 35 ml suchého, ethanolu prostého chloroformu se při teplotě místnosti postupně dá 3 g tiriethylaminu a roztok 6,78 g ethylesteru kyseliny (2-chlor-2-fenylhydrazono) octové ve 20 ml suchého, ethanolu prostého chloroformu. Reakční směs se hodinu míchá při 40 °C a 16 hodin při teplotě místnosti, promývá se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným roztokem uhličitanu sodného a vodou, suší se a zahustí ve vakuu. Zbytek se digeruje hexanem, překrystaluje ze směsi ethanol-hexan a získá ss ethylester kyseliny 4-morfolino-3fenyl-2-fenylhydraizono-3-butenové o teplotě tání 130 až 13H °C.

b } Ke 33 g ethylesteru kyseliny 4-morfolino-3-fenyl-2-fenylhydrazono-3-’butenové se přidá 330 ml dioxanu а 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a zahřívá se 45 minut pod zpětným chladičem. Potom se reakční směs ve vakuu zahustí, zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformový roztok se promyje, suší a zahustí ve vakuu. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethanol-hexan a získá se 21,15 gramů ethylesteru kyseliny 1,4-difenylpyrazol-3-karboxylové o· teplotě tání 103 až 104 stupňů Celsia.

с ] К 4,63 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 mililitrech absolutního tetrahydrofuranu se pod dusíkem, při O °C, po kapkách přidá roztok 17,2 g ethylesteru kyseliny 1,4-difenylpyrazol-3-karboxylové v 80 ml absolutního! tetrahydirofuranu.

Reakční směs se míchá ještě 30 minut, přidá se к ní 40 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, okyselí se zředěrioiu kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Organická fáze se zahustí, digeruje hexanem a získá se 14,6'5 g 3-hydroxymethyl-l.l-difenylpyrazolu jako surového produktu o teplotě tání 1014 až 1'0)5 °C.

d) Ke 1.3,2 g surového 3-hydroxymethyl-l,4-dífenylpyrazolu se přidá 130 ml 63% kyseliny bromovodíkové a 4 hodiny se zahřívá na SO°C.

Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, přebytek bromovodíku se odstraní několikerým vyjmutím zbytku toluenem a zahuště ním ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z isopropanolu a získá se 10,8 g 3-brommeithyl-1,,4-difenylpyrazolu o teplotě tání 99 °C.

Následující příklady slouží к vysvětlení způsobu výroby podle vynálezu.

Příklad 1

a) 2,81 g 3-bromethyl-l,4-difenylpyrazolu se v 30 ml absolutního acetonitrilu míchá s 1,17 g kyanidu draselného· a 300 mg dibenzo18-crown-6 po dobu 10' hodin při 40 °C.

Potom se reakční směs zahustí ve vakuu, přidá se voda, extrahuje se methylenchloridem, organická fáze se promyje, suší a zahustí ve vakuu. Získá se tak 2,6 g (,1,4-difenyl-3-pyrazolyl)-acetonitrilu jako surový produkt.

b) 2,6 g surového (l,4-dlfenyl-3-pyrazolylj-acetonitrilu se při reakční teplotě 50 °C hodinu míchá s 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se reakční směs zředí vodou, extrahuje se methylisobutylketo· nem, organická fáze se promyje, zahustí ve vakuu a získá se 2,3 g (l,4-difenyl-3-pyrazolyl jaceťamidu jako surový produkt.

c) 2,3 g (l,4-difenyl-3-pyrazolyl)-acetamidu (surový produktj. se pod argonem 30 minut zahřívá pod zpětným chladičem se 40 ml 10% vodného louhu sodného. Potom se reakční směs ochladí v ledové lázni, Okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se methylenchliorldem, methylenchloridová fáze se promyje, suší a zahustí ve vákuu.

Získaný surový produkt se překrystaluje z toluenu a získá ss 1,25 g kyseliny (il,4-difenyl-3-pyrazolyl)-octové o teplotě tání 131 až 133 °c.

Příklad 2

a] Směs 2,6· g surového (l,4-difenyl-3-pyrazolyl)-acetonitrilu (vyrobeného podle příkladu laj a 15 ml 80% kyseliny sírové se zahřeje na 120 °C a 2 hodiny se při této· teplotě míchá. Potom se reakční směs vllije do ledové vody, extrahuje se methylenchloridem, methylenchloridová fáze se promyje, suší a zahustí ve vakuu.

Zbytek se rozpustí v 5i% vodném roztoku uhličitanu sodného, vysráží se 10% kyselinou chlorovodíkovou, odfiltruje se, promyje a při 60 °C se ve vakuu suší. Pak se krystaluje z toluenu a získá se 1,6 g kyseliny (1,4-difenyl-3-pyrazolyl)-octové o teplotě tání 131 až 133 °C.

1 ϋ 2 О 3

b) 200 mg kyseliny (1,4-difenyl-3-pyrazolyl)-octové se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu, к roztoku se přidá 7,6 ml 0,1 N vodného roztoku louhu sodného a ve vakuu se zahustí.

Zbytek se ještě jednou vyjme do 10· mJl absolutního ethanolu a opět se zahustí ve vakuu.

Získaný surový produkt se rozpustí v malém množství absolutního ethanolu, к roztoku se přidá diethylether a získá se (1,4-difenyl-3-pyrazolyl )-octan sodný jako amorfní prášek.

Příklad 3

a) Roztok 15,2· g dusitanu sodného- ve 40 ml vody se přikape do roztoku 21,4 g p-toluidinu a. 400 ml 7.5% kyseliny chlorovodíkové, ochlazeného· na 0‘°C. Takto získaná p-toluendiazoniumchloridová suspenze se vkape do směsi 36,2 g ethylesteru kyseliny 2-chloracetoctové, 4Ш ml 5Ci% ethanolu a 164 g octanu sodného ochlazené na 5 °C. Potom; se směs míchá 3 hodiny při 20 °C, extrahuje se octanem ethylnatým, organická fáze se zahustí, na zbytek se působí petroletherem a získá se 41 g ethylesteru kyseliny 2-chlor-2-(4-methylf eny lhydrazono)-octové o teplotě tání 100 až 101 ^qC.

b) Ro-ztok 24,7 g ethylesteru kyseliny 2-chlor-2-(^:4-methylfenylhydriazono) -octové ve 103 ml chloirotormu se přikape do roztoku 18,9 g α-morfoilinostyrenu ve 100 ml chloroformu a 13,8 g triethylaminu. Reakční směs se nechá stát hodinu při 50 °C a 16 hodin při 20 °C, promyje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným roztokem hydrogenuhlrčitanu sodného. Pak se chloroformový roztok zahustí ve vakuu, na zbytek se působí petroletherem a získá se 27,6 g ethylesteru kyseliny 2-(4-methylfenylihydrazono j -3-morf olino-methylen-3-fenylpír opionové o teplotě tání 131 až 13^:2i°=C.

c) К 27,6 g ethylesteru kyseliny 2-(4-methylfeinylhydra:zoino)-i3-,moirfolinoime'thyleh-3-fenyl'propioinoivé se přidá 260 ml dioxanu a 80 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové a 45 minut se zahřívá pod zpětným chladičem. Reakční směs se nechá zchladit, zahustí se ve vakuu a zbytek se vyjme do chloroformu. Chloroformová fáze se promyje vodou,, ve vakuu zahustí, na zbytek se působí p-eitroletherem a získá se 17,1 g ethylesteru kyseliny 4-feny 1-1- (4-tolyl) -3-pyrazolkairboxylové o teplotě tání 115 až 1.17 °C.

d) Roztok 16,8 g ethylesteru kyseliny 4-fenyl-1- (4-tolyl) -3-py.razolylkarboxytové se přikape do suspemse 4,3 g lithiumialuminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu ochlazené na O'°C. Směs se ještě hodinu míchá, přidá se 26 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a pak 63 ml 201% kyseliny chlorovodíkové. Potom se reakční směs extrahuje etherem, etherická fáze se zahustí ve viakuu, na zbytek se působí petroletherem a¹získá se 12 g 4-feny 1-1-( 4-tolyl)-3-pyrazolylmethanolu o teplotě tání 125 °C.

e) 2,65 g 4-fenyl-l-(4-tolyl]-3-pyrazolylmethaniolu se 5 hodin zahřívá na 90 °C v 60 ml 63% kyseliny bromovodíkové. Potom se reakční směs zředí vodou, vyloučený produkt se odsaje, krystaluje z isopropanolu a získá se 2,9 g 3-broimmethyl-4'-fenyl-l-(4-tO'lyl)-pyrazoilu o teplotě tání 98 °C.

f) К 5,_;9 g 3-brom.methyl-4-fenyl-l-(4-tolyl )-pyrazolu se přidá 4,7 g kyanidu draselného, 70 ml acetonitrilu a 500 mg dibenzo-18-crown-6 a míchá se 10 hodin při 40 Pak se reakční směs zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a extrahuje se rnethylenchloridem. Methylenchloridová fáze se promyje, zahustí, zbytek se překrystaluje z methanoíu a získá se 4,7 g nitrilu kyseliny 4-fenyll-l-( 4-tolyl)-3-pyrazolyloctové o teplotě tání 31 až 92 °C.

g) 4,7 g nitrilu kyseliny 4-fenyl-l-(4-tolyl) -3-pyrazolyloctové se 2 hodiny zahřívá na 120°C ve 27 ml 80% kyseliny sírové. Reakční směs se nechá ochladit, zředí se vnadou a extrahuje míethylenchloridem. Organická fáze se promyje, zahustí, zbytek se překrystaluje z toluenu a získá se 3,2 g kyseliny 4-fenyl-l-( 4-tolyl)-3-pyrazolyloctové o teplotě tání 124 až 125 °C.

Příklad 4

a) 2,5 g nitrilu kyseliny 4-fenyl-l-[4-tolyl )-3-pyrazolyloctové se při teplotě 50 °C hodinu míchá s 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Potom se reakční směs zředí vodou, extrahuje methylisobutylketOnem, organická fáze se promyje, zahustí ve vakuu a získá se 1,9 g amidu kyseliny 4-feny 1-1- (4-tolyl) -3-pyrazolyloctové jako surový produkt.

b) 1,9 g surového amidu kyseliny 4-fenyl-l-(4-tolyl)-3-pyrazolyloctové se pod argonem 3G^: minut pod zpětným chladičem zahřívá ve 40 ml 10% vodného louhu sodného. Potom se reakční směs ochladí v ledové lázni, okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou, extrahuje se methylenchloridem, methylenchloridová fáze se promyje, suší, a zahustí se ve vakuu. Získaný surový produkt se překrystaluje z toluenu a získá se 0,95 miligramu 4-f enyl-1- (4-tolyl) -3-pyrazolyloctové kyseliny o teplotě tání 12i4,5 až 126°C.

Příklad 5

a) Za podmínek příkladu 3a se nechá re-ar

govat o-tol'uidin ' na ethylester kyseliny - 2-chlor-2- ^-rneihylfenylhydrazonoj -octové o teplete -tání 72 °C.

b) Získaný produkt reaguje podle příkladu 3b na ethylester kyseliny 2.- (2-m<^»thylfenylhydrazono)-3-moiTfoinomeithylen-3'-fenylpropionové o teplotě tání 109 °C.

c) Za podmínek příkladu 3>c se získaná sloučenina převede v ethylester kyseliny 4-fenyl-1-(2-tolyl) -S-pyrazolkarboxylové o teplotě tání 80HC.

d) Získaný produkt se způsobem, popsaným. v příkladu 3d ' redukuje ve 4-fenyH-(2-tolyl)-3-pyraiz(olylmet]hanol o teplotě tání 121 °C.

e) Bromaco této sloučeniny podle příkladu 3e dává 3-b)rommιethy.l-4-fenylll-(2-·tolylj-pyrazol o teplotě tání 67 ^qc.

f) Bromid se za - . podmínek příkladu 31 převede v nitril· kyseliny 4-feinyl-l- (2-tolyl )-3-pyrázoly Iontové o teplotě tání 23- °C.

g) Takto získaný nitril se způsobem popsaným v příkladu 3g zmýdelní a. získá se kyselina 4-fenyl-l- (21-toly 1) -3-pyraz^oi^^yloctová o teplotě tání 177 °C.

Příklad 6

a. ) c-chloranilin se . způsobem popsaným v příkladu 3a převede v ethytester kyseliny

2-coior-2i-' (2-chforfeny lhydrazonioo-octové o- toplOle tání 92 °C.

b) . Získaná sloučenina - -so přemění jak popsáno v příkladu 3b v othyiostor kyseliny 2- (2-ch-Grfenylhydrazono)-3-moιrlollnome-. thylon-3-feaylpú.oρioaюté o teplotě tání 122° Celsia.

c) Za - podmínek příkladu. 3c so získaný produkt přemění v othyiostor kyseliny 4-fenyl-1- (2-ο1ι1ο:1βηγ1) -3-pyrazokkaTboxylové o teplotě tání 109 °C.

d) Redukce této- sloučeniny jak popsáno v příkladu 3d poskytuje- 4-fonyl-l-(2-chlΌιrfoayl)-3-pyra^lzO'lyl·mothanol o teplotě tání 132 °C.

o) Bromaco alkoholu jak popsáno v příkladu 3e vodo k 3-brommethyl-4-fe.ny 1-1-(2-ohiolfoayl]-pyrazolu - o- teplotě tání 91 °C.

f j Bromid -se za podmínek příkladu 3f převode v nitril kyseliny 4-fenylil-(2-chiorfeayl)-3-pyraz.Όlyloctoté -o teplotě tání 62 °C.

g) Takto získaný nitril -so převode jak popsáno v příkladu 3f v kyselinu 4-feny^l--l-(2-chlorfonylj-3-pyrazolylioctovou -o teplotě tání 146 °C.

Příklad 7

Zo 4-chloranilinu so za podmínek příkladu 3a až 3f vyrobí -nitril kyseliny 4-fenyi-l-(4-chlorfenyl)-3-pyrazolyloOtoté o· teplotě tání 121 ^qC, který se - zmýdolní na kyselinu 4-fenyl-l-(4-chlcrfonyl}-3-pyraz;olyloCtovou jak popsáno· -v příkladu 3g. Teplota- tání 137 °C.

Meziprodukty získané při výrobě aitrilu -mají následující fyzikální hodnoty:

Ethylester -kyseliny 2-(chlor-2-(4- chlorf onylihydr azono jod t o vé, teplota tání 15.0 °C.

Kyselina 2- (4-chiorf·eayi·hydrazono- ) -S-moifoiino-míethyien-S-f enyipropionová, teplota- tání 164 °C.

Ethylostor kyseliny 4ТепуМ-(4-chlorfenyl) -3~pyrazolkarboxylolté, teplota - tání 91 °C.

4-Fenyl-l- (4-chlorf enyl)-3-pyrazolylmOthanol, toplota tání 117 - “C.

3- Bromime- thyl-4-fenylil-(4-chlorfonylj-pyrazol, teplota tání 125 °C.

Příklad 8

Zo 3..4-dicWoraniltou se, jak popsáno v - příkladu 3a až 3f, - vyrobí nitril kyseliny 4-fonyl-1- (3,<4-11о1--co-f e-n.y 1) -3-pyrazdlyloctové o teplotě tání 131 °C, ktorý se - za podmínek příkladu 3.g zmýdelní na kyselinu 4-^^^y.l-l-(3,4-dichloirfenyi]-3-pyrazoly ledovou o teplotě tání 158 °C.

Meziprodukty, které -so získají -při výrobě nitrilů mají následující fyzikální vlastnosti:

Ethylestor kyseliny r-chior-r-(3,4f -dichl orf ony lhydra-z ono) -octové, teplota tání- 154 °C.

Kyselina 2- (3,4-dichlorfonylhyCrazonoj^-morfolinOmethylen-B-foaylpropioaιotá, teplota tání 141 °C.

Ethylostor kyseliny 4-fenylil-(3,4-dichlorfony I j -3-pyrazolkarboxylové, teplota -tání 117 °C.

4-Fonyl-l- (3,4-dichlioirf enyl j -3-pyrazolylmethaniol, teplota tání '12,1 °C.

3-Brornineth-4-Мепу1-1- (3,4-db chlorf enyl j -pyrazol, teplota - tání 108 °C.

Příklad 9

Příklad 11

Z p-fluoranilinu se za stejných podmínek jak jsou popsané v příkladu 3a až 3f, vyrobí nitril kyseliny 4-fe^,nyM-(4-fiiuorfenyl)-3-pyrazolylioctclvé o· teplotě tání 79 °C₅ který se, jak popsáno v příkladu 3g, zmýdelní na kyselinu 4-fenyl-l- (4-f luorf enyl) -3-pyraizolyloctoivou o teplotě tání 171 °C.

Meziprodukty získané při výrobě nitrilu mají následující fyzikální hodnoty:

Ethylester kyseliny 2-chlor-2-{4-fluorfenylhydrazono) octové, teplota tání 109 °C.

Kyselina 2- (4-fluorfenyIhydraizono ] -3^Jmoifolinomiethyle^,n-3-fe'nylpropionová, teplota tání 191 ^qC.

Ethylester kyseliny 4-fenyl-l-(4-f luorfenyl) -3-pyrazolkarboxylo»vé, teplota tání 125 °C.

4-Fenyl-l- (4-f luorf enyl) -3-pyrazolylmethanol, teplota tání 14:6 °C.

3- Brommethyi-4-fenyl-l- (4-f luorfenyl ]-pyrazOl, teplota tání 89 °C.

Příklad 10'

Z o-fluoranilinu byl za podmínek popsaných v příkladu 3a; až 3f vyroben nitril kyseliny 4-fenyl-l- (2-f liuorf enyl) -3-pyrazolyloctc>vé o teplotě tání 70 °C, který, jak popsáno v příkladu 3g, se zmýdelní na kyselinu 4-fenyl-l~( 2-f luorfenyl )-3-pyrazolyloctovou o teplotě tání 154 °C.

Ethylester kyseliny 2rChilor-2-(2-

- f luorf enyl h ydr azcin o) octové, teplota táiní 70 °C.

Kyselina 2- (2-fluorf eny lhydraženo) -

- 3- morfo linome tíhy 1 en - 3 -f eny 1propionová, teplota tání 99 °C.

Ethylester kyseliny 4-fenyl-l-(2-f luorf enyl) -3-pyrazoilkarboxylové, teplota tání 62 °C.

4- Fenyl-l- (2-f luorf enyl)-3-pyrazolylmethanol, teplota tání 109 °C.

3-Brommethyl-4-fenyl-l-( 2-f luorfenyl )-ipyrazol, teplota tání 102 °C.

Z m-fluoranilin.u byl za podmínek popsaných v příkladu 3a a 3f vyroben nitril kyseliny 4-fenyl-l- (3-f luorf enyl) -3-pyrazolyloctové o teplotě tání 74 °C, který způsobem popsaným v příkladu 3g, byl zmýd-etoěn na kyselinu 4-fenyl-l-(3-fluorfenyl ]-3-^,pyraizolyloc’tové o teplotě tání 159 stupňů Celsia,

Meziprodukty získané při výrobě nitrilu mají následující fyzikální hodnoty.

Ethylester kyseliny 2-chlor-2-(3-f 1 uor f e ny lhydr azono) oc tové, teplota tání 111°C.

Kyselina 2- (3-fluorfenylhydrazono)- 3 -morf ol inome t hylen - 3 - f en ylpno pionová, teplota tání 110» °C.

Ethylester kyseliny 4-fenyl-l-(3-f luorf enyl) -3-pyrazolkarboxyiové, teplota tání 81 °C.

4-Fenyl-l-(3-f luorf enyl)-3-pyrazolylmethanol, teplota tání 74 °C.

3- Brommeithyl-4-fenyl-l- (3-f luorfenyl )-pyrazol, teplota tání 7!5 °C.

P ř íк 1 a d 12

Zia podmínek popsaných v příklad-u За až 3f byl z m-trifluormethylanilínu vyroben 4-f enyl-1- (3-trif luormethy lf enyl) -3-pyrazolyl•acetonitiril o teplotě tání 76 °C, který se podmínek popsaných v příkladu 3 g zmýdelní na kyselinu 4-fenyl-l-(3-trifluormethylfenylj-a-pyrazolyloctovou o teplotě tání 169 ^QC.

Ethylester kyseliny 2-chlor-2-(3-trif luormethy 1-f enylhydrazono) -octové, teplota tání 131 °C.

Kyselina 2- (3-trifluormethy 1-feny lhydrazcnO') -3-morfolinomethylen-3-fenylpiropionová, teplota tání 125 °C.

Ethylester kyseliny 4-fenyl-l-(3-trif luormethyl-fenyl) -3-pyrazolkairboxylové, teplota tání 66 °C.

4- Fenyl-l- (3-trif luor methyl-f enyl) -3-pyrazolylmethanol, teplota tání 94 °C.

3-Bromim_lethyl.-4-fenyl-l- (3-tri-f luormethy 1-f eny 1)-pyrazol, teplota tání 120 °C.

Příklad 13

a) Za podmínek příkladu 3b se 22,7 g a-dimethylamino-é-nit^i^cs^l^^^nu nechá reagovat s 19,2 g ethyle-steiru kyseliny 2-chlor-2-fenylhydrázonooctové a zpracuje se. Získá se 33 gralmů ethylesteru kyseliny 3^methylia!miin^:o·· methy'lein-3- (4-nitrofenyl) -2-fenylhydrhzono-propionové o teplotě tání 139 °C.

b) Takto získaná sloučenina se za podmínek popsaných v příkladu 3c cyklizuje v ethylester kyseliny 1-f enyl-4- (4-nitrofenyl ]-3-

-pyrazolkarboxylové o teplotě tání 143· °C (výtěžek 27 g).

c) 24 g sloučeniny získané podle b) se rozpustí v 500 ml ethanolu, přidá se '5 g Raneyova, niklu a při teplotě místnosti se za atmosférického · tlaku hydrogenuje. Katalyzátor se odfiltruje, filtrát se zahustí ve vakuu, zbytek se krystaluje z methanolu a získá se 20 g ethylesteru kyseliny 4-(4-aminofenyl)-1-fenyl-3-pyrazolylkar boxy lové o· teplotě tání 142 °C.

d) K 3,1 g ethylesteru kyseliny 4-(4-aminofenylj-l-fenyl-3-pyrazolkarboxyíové se ve 13 mililitrech · 15% kyseliny chlorovodíkové, při —5 · °C přidá roztok 760 mg · dusitanu sodného v 1,5 ml vody. Potom se do- směsi přidá ještě 25 ml 3% kyseliny chlorovodíkové a směs ochlazená .na. —5 °C se přikape do roztoku 1,5 g -chloridu měďnatého v 30 ml 12»% kyseliny · chlorovodíkové, ohřátého na 60 °C. Nechá se ještě 10 minut stát při 60 %!, ochladí· se, extrahuje octanem ethylnatým, extrakt se zahustí, zbytek vyjme do toluenu, filtruje se přes sloupec silikagelu, roztok se· zahustí a získá se· 2i47 g ethylesteru kyseliny 4-(4-chlorfenyl ] -l-fenyl-3-pyrazolkarboxylové o teplotě tání 96 °C.

e) Za podmínek příkladu 3d až 3g se e- thy tester kyseliny 4-(4-chlorf enyl)-1-f enyl-3-pyrazolkarboxylové převede· v kyselinu 4-(4-chlorfenyl) -1-fenyl-3ipyraz0ιlyl·octovou o teplotě tání 142. °C.

Meziprodukty získané při syntéze této sloučeniny mají následující fyzikální konstanty:

4- (4-Chlorf enyl)-1-fenyl-3-pyrazolylmethanol, teplota tání· 145 ^OC.

3--B.rommethyl-4- (4-chlorf enyl )-l18

-fenylpyrazol, teplota tání ltlO °C.

4- (4-Chl^!orf enyl) -1-f enyl-pyrazolylacetonitril, teplota, tání 97 °C.

P ř í k 1 a d 1 4

a) · Ke· 2,4 g ethylesteru kyseliny 4-(4-aminofenyl) -l-fenyl-3-pyrazolkarboxylové se · přidá 28 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, ochladí se na 0°C a pomalu se diazotuje roztokem 830 mg · dusitanu sodného v 5 ml vody. Potom se· změs zředí 10· ml vody a míchá se ještě 15 minut při 0 O. Potom se ke směsi přidá 953 · mg chloridu zinecnatého a nechá se 30· minut stát. Vyloučená sraženina se· odsaje, suší, vyjme se do 50 ml methanolu a 16 hodin se nechá stát při teplotě místnosti a hodinu se zahřívá pod zpětným chladičem. RealkĚní směs se zahustí ve vakuu, zbytek se vyjme benzenem, benzenová fáze se· promyje a zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidají· 2 ekvivalenty louhu sodného a 2,02 g dimethylsulfátu a 30 minut se zahřívá na 80 ^0,C. Po ochlazení se zředí vodou, směs se extrahuje methylenchloridem, organická fáze· se zahustí, zbytek se krystaluje z isoprbplnolu a žíl^lká se g ethylesteru kyseliny 4-(4-methoxyf enyl) -1-f enyl-3-pyrazol'kairboxy lové o · teplotě tání 94 °C.

b) Za podmínek příkladu 3d až 3ig se ethylester kyseliny 4- (4-methoxyfenyl) -l-fenyl -3-pyrazolkarboxylové převede v kyselinu 4- (4-methoxyfenyl) -1-f enyl-3-pyrazOly iontovou o teplotě tání 170' °C.

Meziprodukty získané při· syntéze této sloučeniny mají následující konstanty:

4- (4-Methoxyf enyl) -l-fenyl-3-pyrazolylmethanol, teplota tání 101 9C.

3-Cblormethyl-4- (4-methoxyfenyl) -1-fenybpyrazol, teplota tání 125· °C (sloučenina se získá ze jmenované sloučeniny reakcí s 1,1 ekvivalentu chloridu fosforečného v· ether-tetrahycl· rofuranu při 0· °C).

Nitril kyseliny 4- (4-methoxyfenyl ) -1-fenyl-3-pyrazolyloctové, teplota tání 83 °C.

n značí číslo 1, 2, 3; nebo 4 nebo· jejich fyziologicky nezávadných solí, vyznačený tím, že se pyrazolo^vý derivát obecného 'vzorce iI

Claims

pRedmét

Způsob výroby derivátů 1,4-d.ife'nylpyrazolu obecného vzorce I vynalezu fy í I)

T.-U- 7 < í v ^! ' ' !

(II) ve kterém

Ri, Rz, R3 a Ri jsou substituenty v poloze ortho, 'meta nebo para· a značí atom vodíku, atom fluoru, chloru a bromu, methylovou skupinu, methoxyskupinu, trlfluormethyliovou skupinu, nií^^i*oi^^l^i^]^inu nebo amlnoiskuplnu,

X značí · kyanovou •skupinu, aminoikarbonylovou skupinu, alkoxykarboinylovou skupinu -s· 1 až '6 atomy uhlíku v alkoxyzbytku, karboxylovou skupinu, ve kterém

Ri, Rz, Rí, Ro a n mají dříve uvedený význam,

Y značí atom fluoru, chloru a bromu, nechá reagovat s kyanidem alkalického^ kovu a popřípadě se získané kyanidy zmýdelní, přítomné nitroskupiny redukují a vzniklé karboxylové kyseliny se převedou ve své soli, nebo se esterifikují · -alkoholem s 1 až 6 atomy uhlíku.