CS215868B1 - Stabilized aqueous diazepam solution - Google Patents

Description

Vynález se týká stabilizovaného vodného roztoku diazepamu /7-chlor-l,3-dihydro-lmethyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu/, známého psychoterapeutika, používaného v klinické praxi, určeného zejména pro parenterální aplikaci, o koncentraci účinné látky nad 5 mg, s výhodou 10 mg/ml. Oproti současným běžným přípravkům to představuje zvýšení obsahu účinné látky až na dvojnásobek.

Obtížnost přípravy roztoků diazepamu o vyšší koncentraci než 5 mg/ml spočívá v nízké rozpustnosti účinné látky ve vodném prostředí a v zabezpečení stability disperzního stavu přípravku při skladování a aplikaci. Rod těmito pojmy je třeba rozumět jednak udržení účinné látky v roztoku, jednak zábranu vykrystalování látky ve směsi s infúzními a tělními tekutinami.

Při přípravě injekčních roztoků diazepamu se podle známého stavu postupuje tak, že se po rozpuštění diazepamu v ethanolu přidávají k tomuto základnímu roztoku až do koncentrace 600 g/l nevodné pomocné látky ze skupiny glykolů, například propylenglykol /USA pat. spis č. 3 123 529/, polyethylenglykol /britský pat. spis δ. 1 2l8 502j NDR pat. spis č.701 600/ nebo směs těchto látek, popřípadě triethylenglykol. Podíl vody v injekcích s* těmito látkami tvoří jen okolo 200 g/l. Glykoly sice zvyšují fyzikální stabilitu soustavy, jejich nevýhodou v tomto složení je, že na poměrně nízkou koncentraci diazepamu je potřebný jejich velký nadbytek. Některé glykoly, zejména s nižší molekulovou hmotností, mohou

215 868 při aplikaci vyvolávat lokální dráždivost.

Odlišný způsob přípravy, tj. aolubilizace účinné látky, se využívá v polské® pat. spise č. 73 095, kde se k ethanolickému roztoku účinné látky přidává neionogenní tenzid, například monoolejan polyethylenglykolsorbitanu nebo ricinolejan polyethylenglykolglyoerolu, do koncentrace 200 g/l, přičemž zbytek tvoří voda. Výhodou této soustavy je, že při ředění vodnými roztoky elektrolytů se diazepam z roztoku nevylučuje. Ani to však neumožňuje zvýšit koncentraci diazepamu v roztoku nad 5 mg/ml.

Dvojnásobné koncentrace diazepamu v 1 ml roztoku, a to až 10 mg/ml je možno dosáhnout opatřením podle vynálezu. Předmětem vynálezu je stabilizovaný vodný roztok diazepamu, určený zejména pro parenterální aplikaci, o kortcentraci účinné látky nad 5 mg/ml, s výhodou 10 mg/ml, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje v 1 litru 190 až 210 g ethanolu, 350 až 500 g látky ze skupiny glykolů a/nebo polyethylenglykolú, 60 až 150 g fyziologicky neškodného neionogenního tenzidů a 6 až 10 g diazepamu, přičemž zbytek do 1 litru tvoří voda.

Tento roztok obsahuje jako látku ze akupiny glykolů a/nebo polyethylenglykolú účelně proplenglykol, triethylenglykol a/nebo polyethylenglykol 300 nebo 400 a jako fyziologicky neškodný neionogenní tenzid ricinolejan polyethylenglycerolu nebo monoolejan polyethylenglykolsorbitanu.

Významnou předností použití popsané směsi pomocných látek je skutečnost, že na dvojnásobnou koncentraci diazepamu v jednotce objemu není nutné zvyšovat jejich množství; stačí jich dokonce méně než v dosavadních přípravcích. Při aplikaci a ředění se účinná látka nevylučuje a zejména ve veterinární praxi umožňuje snížit aplikovaný objem oproti dosavadnímu stavu na polovinu. Injekční roztoky mají dobrou lokální snášenlivost.

Ze skupiny glykolů je použitelný triethylenglykol, propylenglykol a polyethylenglykol 300 a 400, popřípadě jejich směsi; z neionogenních tenzidů jsou vhodné monoolejan polyethylenglykolsorbitanu a ricinolejan polyethylenglykolglyoerolu. Hmotnostní koncentrace glykolů se může pohybovat v rozsahu 350 až 500 g/l a tenzidů v rozsahu 60 až 150 g/l.

Bližší podrobnosti jsou patrné z příkladů provedení.

Příklad 1

Ve 200 ml 96% ethanolu se rozpustí 10 g diazepamu. K roztoku se přidá 350 g triethylenglykolu nebo propylenglykolu, popřípadě polyethylenglykolú 300 nebo 400, a 150 g ricinolejanu polyethylenglykolglyoerolu. Směs se promíchá a potom se k ní přidá voda na injekce do objemu 1 litru.

PříkiaáLŽ.

K ethanolickému roztoku diazepamu jako v příkladu 1 se přidá 500 g jednoho ze jmenovaných glykolů a 60 g ricinolejanu polyethylenglýkolglycerolu a po rozmíchání se doplní vodou do objemu 1 litru.

Uvedené roztoky ae zpracovávají podle zásad platných pro přípravu injekčních kapalin.

Claims (3)

1. Stabilizovaný vodný roztok diazepamu, určený zejména pro parenterální aplikaci, o koncentraci účinné látky nad 5 mg/ml, s výhodou 10 mg/ml, vyznačující ae tím, že obsahuje v 1 litru 190 až 210 g ethanolu, 350 až 500 g látky ze skupiny glykolů a/nebo polyethylenglykolú, 60 až 150 g fyziologicky neškodného neionogenního tenzidu a 6 až 10 g diazepamu, přičemž zbytek do 1 litru tvoří voda.

2. Stabilizovaný vodný roztok podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako látku ze skupiny glykolů a/nebo polyethylenglykolů obsahuje propylenglykol, triethylenglykol a/nebo polyethylenglykol 300 nebo 400.

3. Stabilizovaný vodný roztok podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako fyziologicky neškodný neionogenní tenzid obsahuje ricinolejan polyethylenglycerolu nebo monoolejan polyethylenglykolsorbitanu.