CS215868B1

CS215868B1 - Stabilized aqueous diazepam solution

Info

Publication number: CS215868B1
Application number: CS345981A
Authority: CS
Inventors: Lukas Kral; Zora Filadelfiova; Kamila Haronikova; Norbert Benuska
Original assignee: Lukas Kral; Zora Filadelfiova; Kamila Haronikova; Norbert Benuska
Priority date: 1981-05-11
Filing date: 1981-05-11
Publication date: 1982-09-15

Description

Vynález se týká stabilizovaného vodného roztoku diazepamu /7-chlor-l,3-dihydro-lmethyl-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onu/, známého psychoterapeutika, používaného v klinické praxi, určeného zejména pro parenterální aplikaci, o koncentraci účinné látky nad 5 mg, s výhodou 10 mg/ml. Oproti současným běžným přípravkům to představuje zvýšení obsahu účinné látky až na dvojnásobek.The present invention relates to a stabilized aqueous solution of diazepam (7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one), a known psychotherapeutic agent used in clinical practice, particularly for parenteral administration , with an active compound concentration above 5 mg, preferably 10 mg / ml. Compared to current conventional preparations, this represents an increase in the active ingredient content up to double.

Obtížnost přípravy roztoků diazepamu o vyšší koncentraci než 5 mg/ml spočívá v nízké rozpustnosti účinné látky ve vodném prostředí a v zabezpečení stability disperzního stavu přípravku při skladování a aplikaci. Rod těmito pojmy je třeba rozumět jednak udržení účinné látky v roztoku, jednak zábranu vykrystalování látky ve směsi s infúzními a tělními tekutinami.The difficulty of preparing diazepam solutions above 5 mg / ml is due to the low solubility of the active ingredient in aqueous media and to the stability of the dispersion state of the formulation during storage and administration. These terms are to be understood as maintaining the active ingredient in solution and preventing crystallization of the active ingredient in admixture with infusion and body fluids.

Při přípravě injekčních roztoků diazepamu se podle známého stavu postupuje tak, že se po rozpuštění diazepamu v ethanolu přidávají k tomuto základnímu roztoku až do koncentrace 600 g/l nevodné pomocné látky ze skupiny glykolů, například propylenglykol /USA pat. spis č. 3 123 529/, polyethylenglykol /britský pat. spis δ. 1 2l8 502j NDR pat. spis č.701 600/ nebo směs těchto látek, popřípadě triethylenglykol. Podíl vody v injekcích s* těmito látkami tvoří jen okolo 200 g/l. Glykoly sice zvyšují fyzikální stabilitu soustavy, jejich nevýhodou v tomto složení je, že na poměrně nízkou koncentraci diazepamu je potřebný jejich velký nadbytek. Některé glykoly, zejména s nižší molekulovou hmotností, mohouIn the preparation of diazepam solution for injection, a known method is to add to the stock solution up to 600 g / l of a non-aqueous glycol excipient, for example propylene glycol / US Pat, after the diazepam is dissolved in ethanol. No. 3,123,529], polyethylene glycol (British Pat. spis δ. 1 218 502j GDR pat. No. 701,600) or a mixture thereof, or triethylene glycol. The proportion of water in injections with these substances is only about 200 g / l. Although glycols increase the physical stability of the system, their disadvantage in this composition is that a relatively low concentration of diazepam requires a large excess thereof. Some glycols, especially of lower molecular weight, may

215 868 při aplikaci vyvolávat lokální dráždivost.215 868 cause local irritation when applied.

Odlišný způsob přípravy, tj. aolubilizace účinné látky, se využívá v polské® pat. spise č. 73 095, kde se k ethanolickému roztoku účinné látky přidává neionogenní tenzid, například monoolejan polyethylenglykolsorbitanu nebo ricinolejan polyethylenglykolglyoerolu, do koncentrace 200 g/l, přičemž zbytek tvoří voda. Výhodou této soustavy je, že při ředění vodnými roztoky elektrolytů se diazepam z roztoku nevylučuje. Ani to však neumožňuje zvýšit koncentraci diazepamu v roztoku nad 5 mg/ml.A different method of preparation, i.e., aolubilization of the active ingredient, is used in Polish Pat. No. 73,095, wherein a nonionic surfactant such as polyethylene glycol sorbitan monooleate or polyethylene glycol glycerol ricinoleate is added to an ethanolic solution of the active ingredient to a concentration of 200 g / l, the remainder being water. The advantage of this system is that diazepam is not eliminated from the solution when diluted with aqueous electrolyte solutions. However, this also does not allow the diazepam concentration in the solution to be increased above 5 mg / ml.

Dvojnásobné koncentrace diazepamu v 1 ml roztoku, a to až 10 mg/ml je možno dosáhnout opatřením podle vynálezu. Předmětem vynálezu je stabilizovaný vodný roztok diazepamu, určený zejména pro parenterální aplikaci, o kortcentraci účinné látky nad 5 mg/ml, s výhodou 10 mg/ml, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje v 1 litru 190 až 210 g ethanolu, 350 až 500 g látky ze skupiny glykolů a/nebo polyethylenglykolú, 60 až 150 g fyziologicky neškodného neionogenního tenzidů a 6 až 10 g diazepamu, přičemž zbytek do 1 litru tvoří voda.Twice the concentration of diazepam in 1 ml of solution, up to 10 mg / ml, can be achieved by the measures of the invention. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a stabilized aqueous solution of diazepam, especially for parenteral administration, having a cortical concentration of above 5 mg / ml, preferably 10 mg / ml, characterized in that it contains from 190 to 210 g of ethanol, 500 g of a substance from the group of glycols and / or polyethylene glycols, 60 to 150 g of physiologically harmless non-ionic surfactants and 6 to 10 g of diazepam, the remainder to 1 liter being water.

Tento roztok obsahuje jako látku ze akupiny glykolů a/nebo polyethylenglykolú účelně proplenglykol, triethylenglykol a/nebo polyethylenglykol 300 nebo 400 a jako fyziologicky neškodný neionogenní tenzid ricinolejan polyethylenglycerolu nebo monoolejan polyethylenglykolsorbitanu.This solution preferably contains proplene glycol, triethylene glycol and / or polyethylene glycol 300 or 400 as a substance from the group of glycols and / or polyethylene glycols and, as a physiologically harmless nonionic surfactant, polyethylene glycerol ricinoleate or polyethylene glycol sorbitan monooleate.

Významnou předností použití popsané směsi pomocných látek je skutečnost, že na dvojnásobnou koncentraci diazepamu v jednotce objemu není nutné zvyšovat jejich množství; stačí jich dokonce méně než v dosavadních přípravcích. Při aplikaci a ředění se účinná látka nevylučuje a zejména ve veterinární praxi umožňuje snížit aplikovaný objem oproti dosavadnímu stavu na polovinu. Injekční roztoky mají dobrou lokální snášenlivost.An important advantage of using the mixture of excipients described above is that there is no need to increase the amount of diazepam to twice the volume per unit volume; even fewer than in previous preparations. During application and dilution, the active substance is not eliminated and, in particular in veterinary practice, makes it possible to reduce the applied volume by half in comparison with the prior art. Injectable solutions have good local tolerability.

Ze skupiny glykolů je použitelný triethylenglykol, propylenglykol a polyethylenglykol 300 a 400, popřípadě jejich směsi; z neionogenních tenzidů jsou vhodné monoolejan polyethylenglykolsorbitanu a ricinolejan polyethylenglykolglyoerolu. Hmotnostní koncentrace glykolů se může pohybovat v rozsahu 350 až 500 g/l a tenzidů v rozsahu 60 až 150 g/l.Of the group of glycols, triethylene glycol, propylene glycol and polyethylene glycol 300 and 400, or mixtures thereof, may be used; among the nonionic surfactants, polyethylene glycol sorbitan monooleate and polyethylene glycol glycerol ricinoleate are suitable. The concentration by weight of glycols may be in the range of 350 to 500 g / l and surfactants in the range of 60 to 150 g / l.

Bližší podrobnosti jsou patrné z příkladů provedení.Further details can be seen from the examples.

Příklad 1Example 1

Ve 200 ml 96% ethanolu se rozpustí 10 g diazepamu. K roztoku se přidá 350 g triethylenglykolu nebo propylenglykolu, popřípadě polyethylenglykolú 300 nebo 400, a 150 g ricinolejanu polyethylenglykolglyoerolu. Směs se promíchá a potom se k ní přidá voda na injekce do objemu 1 litru.10 g of diazepam are dissolved in 200 ml of 96% ethanol. To the solution are added 350 g of triethylene glycol or propylene glycol, optionally 300 or 400 polyethylene glycols, and 150 g of polyethylene glycol glycerol ricinoleate. The mixture is mixed and then water for injection is added to a volume of 1 liter.

PříkiaáLŽ.PříkiaáLŽ.

K ethanolickému roztoku diazepamu jako v příkladu 1 se přidá 500 g jednoho ze jmenovaných glykolů a 60 g ricinolejanu polyethylenglýkolglycerolu a po rozmíchání se doplní vodou do objemu 1 litru.To the ethanolic diazepam solution as in Example 1, 500 g of one of the above glycols and 60 g of polyethylene glycol glycerol ricinoleate are added and, after stirring, made up to 1 liter with water.

Uvedené roztoky ae zpracovávají podle zásad platných pro přípravu injekčních kapalin.Said solutions are processed according to the principles applicable to the preparation of injectable liquids.

Claims

A stabilized aqueous solution of diazepam, especially for parenteral administration, having an active substance concentration above 5 mg / ml, preferably 10 mg / ml, characterized in that it contains 190 to 210 g of ethanol, 350 to 500 g of substance per liter. from the group of glycols and / or polyethylene glycols, 60 to 150 g of a physiologically harmless non-ionic surfactant and 6 to 10 g of diazepam, the remainder to 1 liter being water.

A stabilized aqueous solution according to claim 1, characterized in that it contains propylene glycol, triethylene glycol and / or polyethylene glycol 300 or 400 as a substance from the group of glycols and / or polyethylene glycols.

3. A stabilized aqueous solution according to claim 1, wherein the physiologically harmless nonionic surfactant is polyethylene glycerol ricinoleate or polyethylene glycol sorbitan monooleate.