CS214891A3

CS214891A3 - Thioxoheterocyclic compounds, process for their preparation and their use as medicaments

Info

Publication number: CS214891A3
Application number: CS912148A
Authority: CS
Inventors: Pierre Andre Raymond Bruneau
Original assignee: Ici Pharma; Ici Plc
Priority date: 1990-07-13
Filing date: 1991-07-11
Publication date: 1992-02-19
Also published as: GB9113137D0; CA2046006A1; HUT61999A; DE69113148D1; ATE128133T1; DE69113148T2; ES2076472T3; FI913369A7; JPH04243877A; TW235918B; US5240941A; NO912750L; EP0466452A2; IL98603A0; AU7933791A; EP0466452A3; IE912138A1; NO912750D0; HU912295D0; MX174406B

Description

'7 l — . - ' ' '-®

Thioxoheterocyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a jejichpoužití jako léčiv

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových thioxoheterocyklických slou-čenin a zejména nových thioxoheterocyklických sloučenin, kteréslouží jako inhibitory enzymu 5-lipoxygenázy (dále označovanézkratkou 5-LO). Vynález se také týká způsobů výroby těchto thio-xoheterocyklických sloučenin a nových farmaceutických přípravkůna jejich bázi. Do rozsahu vynálezu spadá i použití těchto thio-xoheterocyklických sloučenin pro léčení různých zánětlivýcha/nebo alergických chorob, na nichž se podílejí přímé nebo ne-přímé produkty oxidace kyseliny arachidonové, katalyzované 5-LO.Konečně se vynález týká výroby nových léčiv a jejich použití.

Jak již bylo uvedeno výše, dále popsané thioxoheterocyklic-ké sloučeniny jsou inhibitory 5-LO, což je enzym, o němž jeznámo, že se podílí na katalýze oxidace kyseliny arachidonové,za vzniku kaskádového procesu vedoucího k fyziologicky aktiv-ním leukotrienům, jako je leukotrien B^ (LTB^) a peptidolipido-vých leukotrienů, jako je leukotrien (LTC^) a leukotrien (LTD^), a různých metabolitů.

Dosavadní stav techniky

Biosyntetický vztah a fyziologické vlastnosti leukotrienůjsou souhrnně uvedeny v publikaci G. W. Taylor a S. R. Clarke,Trends in Pharmocological Sciences, 1986, 7, 100 - 103. O leuko-trienech a jejich metabolitech se uvádí, že se podílejí na vzni-ku a rozvoji různých zánětlivých a alergických chorob, jakoje zánět kloubů (zejména reumatiodní artritida, osteoartriditaa dna), zánět gastrointestinálního traktu (zejména zánět střev,vředová kolitida a gastritida), choroby kůže (zejména lupenka, •D T3 5^ 33 > 0 0 5 0 co j - ϊ» m >'o< r·< m N ·< *0

• C-O

ekzém a dermatitida), choroby dýchacího ústrojí (zejména astma,bronchitida, alergická rinitida) a na vzniku a rozvoji různýchkardiovaskulárních a cerebrovaskulárních poruch, jako je infarktmyokardu, angina a periferální vaskulární choroba. Leukotrienyjsou kromě toho mediátory zánětlivých chorob, což je způsobenojejich schopností modulovat funkci lymfocytů a leukocytů. Jinéfyziologicky účinné metabolity kyseliny arachidonové, jako jsouprostaglandiny a tromboxany vznikají působením enzymu cyklooxy-genázy na kyselinu arachidonovou.

Nyní se v souvislosti s vynálezem zjistilo, že určité thio-xoheterocyklické sloučeniny jsou účinné jako inhibitory enzymu 5-LO a tedy inhibitory biosyntézy leukotrienů. Tyto sloučeninyjsou tedy užitečné jako léčiva vhodná pro léčení například aler-gických chorob, lupenky, astma, kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních chorob a/nebo zánětlivých a artritických chorob, kteréjsou zprostředkovány úplně nebo zčásti jedním nebo více leuko-trieny .

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou thioxohererocyklické sloučeninyobecného vzorce X .1

OR

11 1 2Q-A -X -Ar-C-R (I) R~ kde Q představuje desetičlenný bicyklický heterocyklický zbytekobsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, který nese 1nebo 2 thioxosubstituenty, přičemž tento heterocyklickýzbytek popřípadě nese 1, 2 nebo 3 další substituenty, zvo-lené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano,amino, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomy 2 α. - uhlíku, fluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamino s1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomy uhlíkuv každém alkylovém zbytku, áminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, *alkylaminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylovýchzbytků, dialkylaminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každémz alkylových zbytků, fenyl a fenylalkyl s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, přičemž tento fenylový nebofenylalkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovémzbytku popřípadě nese substituent zvolený ze souboru zahrnu-jícího halogeny, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxy s1 až 4 atomy uhlíku; A1 představuje přímou vazbu k nebo alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku; χΐ představuje oxy, thio, sulfinyl, sulfonyl nebo imino;

Ar představuje fenylen, popřípadě nesoucí jeden nebo dva sub- stituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy,amino, nitro, kyano, karbamoyl, ureido, alkyl s 1 až 4atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminos 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomy uhlíkuv každém z alkylových zbytků, fluoralkyl s 1 až 4 atomyuhlíku a alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo Arpředstavuje pyridylen; r! představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až4 atomy uhlíku nebo alkinyl se 3 až 4 atomy uhlíku; a 2 3 v 2 2 3

R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A 2 3 která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou zbytky A a Apřipojeny, definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových ato-mů, přičemž 2 3 A a A , které jsou stejné nebo různé, jednotlivě předsta-vují alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku a 2 X představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž tento kruh může nést 1, 2 nebo 3 substi-tuenty, které jsou stejné nebo různé a jsou zvoleny 3 ze souboru zahrnujícího hydroxy, alkyl s 1 až 4atomy uhlíku a alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo 12 R a R dohromady představuji skupinu obecného vzorce -A2~X2-A3-, která spolu s atomem kyslíku, k němuž je zbytek A2 připojeno a spolu s atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A ,definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, přičemž 2 3 A a A , ktere jsou stejné nebo různé, jednotlivě předsta-vují alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku a 2 X představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž tento kruh může nést 1, 2 nebo 3 alkylové substi-tuenty s 1 až 4 atomy uhlíku; a 3 R představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Pod generickým označením alkyl se v tomto popisu rozumějíalkylové skupinu jak s přímým, tak s rozvětveným řetězcem. Po-kud se však používá individuálních označení alkylových skupin,jako je například propyl, rozumí se jím verze s přímým řetězcem.Pro označení jednotlivých alkylskupin s rozvětveným řetězcemse potom používá příslušných specifických názvů označujícíchjen tyto rozvětvené verze, jako například isopropyl. Podobnákonvence se vztahuje i k jiným generickým názvům.

Je třeba chápat, že pokud některá ze sloučenin obecnéhovzorce I, definovaného shora, se může vyskytovat v různých tau-tomerních formách, přičemž znázorněný vzorec představuje pouzejednu z těchto nových tautomerních forem, spadají do rozsahutohoto vynálezu jakékoliv tautomerní formy sloučenin obecnéhovzorce I, které inhibují 5-LO. Sloučeniny obecného vzorce Inejsou tedy omezeny pouze na tu tautomerní formu, která je zná-zorněna ve vzorcích. 4 Dále je třeba chápat, že pokud sloučeniny obecného vzorceI definovaného shora mohou existovat ve formě opticky aktivníchnebo racemických forem (v důsledku toho, že obsahují 1 nebovíce substituentů, obsahujících asymetrický atom uhlíku), spada-jí do rozsahu vynálezu všechny tyto opticky aktivní nebo racemic-ké formy, které inhibují 5-LO. Syntéza opticky aktivních foremse může provádět standardními technologiemi organické chemie,které jsou v tomto oboru dobře známy, například tak, že syntézavychází z opticky aktivních výchozích látek nebo štěpením race-mických forem. Podobně i inhibiční vlastnosti proti 5-LO jemožno vyhodnocovat standardními laboratorními technikami, kteréjsou popsány dále.

Jako vhodné významy generických označení uvedených shoraje možno uvést tyto významy:

Vhodným významem Q, pokud Q představuje desetičlennou bi-cyklickou heterocyklickou skupinu, obsahující 1 nebo 2 dusíkovéheteroatomy, která nese 1 nebo 2 thioxosubstituenty, je napří-klad heterocyklický zbytek s přikondenzovanou benzoskupinou,jako například 2-thioxo-l,2-dihydrochinolinyl, 2-thioxo-l,2,- 3,4-tetrahydrochinolinyl, 1-thioxo-l,2-dihydroisochinolinyl,1-thioxo-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl, 4-thioxo-3,4-dihydro-chinazolinyl, 2-thioxo-l,2-dihydrochinazolinyl, 2-thioxo-l,2--dihydrochinaoxalinyl, 2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl, 2,3-dithioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalinyl nebo 2,4-dithioxo--1,2,3,4-tetrahydrochinazolinyl, nebo například heterocyklickýzbytek s přikondenzovanou pyridoskupinou jako je 2-thioxo-l,2--dihydro-1,7-naftyridinyl, 2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydro-l,7--naftyridinyl, 2-thioxo-l,2-dihydro-l,8-naftyridinyl nebo 2-thio-xo-l , 2 , 3 , 4-tetrahydro-l , 8-naftyridinyl . Heterocyklický zbytekmůže být připojen prostřednictvím libovolné polohy, včetně oboukruhů bicyklického heterocyklického zbytku a také prostřed-nictvím přítomného atomu dusíku. Heterocyklický zbytek můženést na dusíku vhodný substituent, jako je například alkyl s 1až 4 atomy uhlíku, dialkylaminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v kaž-dém z alkylových zbytků, fenyl nebo fenylalkyl s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, vázaný ke kterémukoliv přítomnémuatomu dusíku. 5

Jako vhodné významy substituentů, které mohou být pří-tomny na zbytku Q nebo Ar nebo na fenylovém nebo fenylalky-lovém substituentu (s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylu) zbytku Q,je například možno uvést halogen: alkyl s 1 až 4 atomyuhlíku: alkoxy s 1 až 4 atomyuhlíku: fluoralkyl s 1 až 4atomy uhlíku: alkylamino s 1 až 4atomy uhlíku: fluor, chlor, brom a jod; methyl, ethyl, propyl, isopropyl,butyl, isobutyl a sek-butyl; methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxya butoxy; fluormethyl, difluormethyl, trifluor-methyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluor-ethyl a pentafluorethyl; methylamino, ethylamino, propylaminoa butylamino; a dialkylamino s 1 až 4atomy uhlíku v každémz alkylů: dimethylamino, diethylamino a dipro-pylamino.

Jako vhodné významy substituentů, které mohou být pří-tomny ve zbytku Q je například možno uvést: aminoalkyl s 1 až 4atomy uhlíku v alky-lovém zbytku: alkylaminoalkyl s 1 až 4atomy uhlíku v každémalkylovém zbytku: dialkylaminoalkyls 1 až 4 atomy v každémalkylovém zbytku: aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-amino-ethyl, 2-aminopropyl a 3-aminopropyl; methylaminomethyl, 2-methylaminoethyl, 3-methylaminopropyl, ethylaminomethyla 2-ethylaminoethyl; dimethylaminomethyl, 2-dimethylamino-ethyl, 3-dimethylaminopropyl, diethyl-aminomethyl a 2-diethylaminoethyl; fenylalkyl s 1 až 4 benzyl, fenethyl a 3-fenylpropyl. atomy v alkylovém zbytku:

Jako vhodný význam zbytku A^, pokud tento zbytek předsta-vuje alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku, je například možno uvéstmethylen, ethylen nebo trimethylen. 6

Jako vhodné významy zbytku Ar, pokud tento zbytek před-stavuje fenylen, je například možno uvést 1,3-fenylen nebo 1,4-řenylen.

Jako vhodné významy zbytku Ar, pokud tento zbytek před-stavuje pyridylen, je například možno uvést 3,5-pyridylen ne-bo 2,6-pyridylen.

Jako vhodné významy alkanoylaminosubstituentu se 2 až4 atomy uhlíku, který může být přítomen na zbytku Ar, je na-příklad možno uvést acetamido, propionamido nebo butyramido. Ί

Jako vhodné významy zbytku , pokud tento zbytek předsta-vuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je možno například uvéstmethyl, ethyl, propyl nebo butyl; pokud R1 představuje' alkenylse 3 až 4 atomy uhlíku, je jako vhodný příklad možno uvéstallyl,2-butenyl nebo 3-butenyl; a pokud R1 představuje alkinylse 3 až 4 atomy uhlíku, je jako vhodný příklad možno uvést2-propinyl nebo 2-butinylskupinu. 2 3

Jestliže R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce 2 2 3 v -A -X -A -, která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou pripoje- 2 3 ' , ny zbytky A a A , definuje kruh s 5az 7 kruhovými atomy, 2 3 potom je možno jako vhodné významy zbytků A nebo A , které jsoustejné nebo různé, jestliže tyto zbytky znamenají alkylense 2 až 3 atomy uhlíku, uvést například methylen, ethylen nebotrimethylen. Jako vhodné významy substituentů, které mohoubýt přítomny na tomto 5 až 7členném kruhu, je možno uvést např. alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso-butyl; alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku: methoxy, ethoxy, pro- poxy, isopropoxy, butoxy 7 1 2

Jestliže R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce2 2 3 -A -X -A která spolu s atomem kyslíku, k němuž je připojen 2 3 zbytek A as atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A , definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, potom je jako2 3 vhodné významy zbytků A nebo A , které jsou stejné nebo různéjestliže tyto zbytky znamenají alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku,uvést například methylen, ethylen nebo trimethylen. Jako. vhod-né významy alkylových substituentů s 1 až 4 atomy uhlíku, kte-ré mohou být přítomny na tomto pěti až sedmičlenném kruhu,je například možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl abutyl. 3

Jako vhodné významy zbytku R , pokud tento zbytek před-stavuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, je například možno uvést methyl, ethyl, propyl nebo butyl. Pokud tento zbytek předsta-3 vuje alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku, je jako příklad R možno3 uvést vinyl, allyl, 2-butenyl nebo 3-butenyl. Pokud R před-stavuje alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku, je jako jeho vhodnýpříklad možno uvést ethinyl, 2-propinyl nebo 2-butinyl.

Jako vhodné farmaceuticky·přijatelné soli s thioxo-heterocyklickými sloučeninami podle vynálezu je například mož-no uvést adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami,pokud jsou tyto thioxoheterocyklické sloučeniny dostateč-ně bázické, jako například adiční soli s anorganickými neboorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou,bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou, trifluoroctovou, citró-novou nebo maleinovou. Sem také spadají farmaceuticky vhodnésoli bicyklických heterocyklických sloučenin podle vynálezu,které jsou dostatečně kyselé, s alkalickými kovy, napříkladsodné nebo draselné soli, s kovy alkalických zemin, napří-klad vápenaté nebo horečnaté soli, amonné soli nebo soli sorganickými bázemi, které jsou schopny poskytnout fyziologickypřijatelný kationt, například soli s methylaminem, dimethyl-aminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem nebo tris-(2-hydroxyethyl)aminem. 8

Jako konkrétní nové sloučeniny podle vynálezu je napříkladmožno uvést thioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I,kde (a) Q představuje desetičlenný heterocyklický zbytek obsahují-cí přikondenzovanou benzoskupinu, obsahující jeden nebo dvadusíkové heteroatomy, nesoucí jeden thioxosubstituent, přičemžtento heterocyklický zbytek popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substi- tuenty, které jsou definovány shora, jakožto další substituenty1 1-23 zbytku Q; a A , X^, Ar, R , R a R mají shora uvedený význam; (b) Q představuje 2-thioxo-l,2-dihydrochinolinyl nebo 2-thioxo- -1,2,3,4-tetrahydrochinolinyl přičemž tento heterocyklický zbytek popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou definovány11 1 shora, jakožto další substituenty zbytku Q; a A , X , Ar, R , 2 3 R a R mají shora uvedený význam; (c) Q představuje 2-thioxo-l,2-dihydrochinolin-5-yl, 2-thioxo- -1,2-dihydrochinolin-6-yl, 2-thioxo-l,2-dihydrochinolin-7-yl, 2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-5-yl, 2-thioxo-l,2,3,4-tetra- hydrochinolin-6-yl nebo 2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-7-yl, přičemž tento heterocyklický zbytek popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty, které jsou definovány shora, jakožto další substi-1 12 3 tuenty zbytku Q; a A , X^, Ar, R , R a R mají shora uvedenývýznam; (d) A·*" představuje přímou vazbu k X^ a X^ představuje oxy, thio, 12 3 sulfinyl nebo sulfonyl; a Q, Ar, R , R a R mají shora uvedenývýznam; (e) představuje methylen a X^ představuje oxy, thio, sulfi- 12 3 nyl nebo sulfonyl; a Q, Ar, R , R a R mají shora uvedenývýznam; (f) Ar představuje 1,3-fenylen nebo 1,4-fenylen, který popří-padě nese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího 9 fluor, chlor, hydroxy, amino, nitro, ureido, methyl, methoxy, methylamino, dimethylamino, trifluormethyl a acetamido a Q,1112 3 A , X , R , R a R mají shora uvedený význam; 1112 2 (g) Ar představuje 3,5-pyridylen; a Q, A , X , 'R , R a Rmají shora uvedený význam; (h) R1 představuje methyl, ethyl, allyl nebo 2-propinyl a Q, 11 2 3, A , X , Ar, R a R mají shora uvedený význam; 2 3 ~ 2 2 3 (i) R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny zbytky2 3 A a A , definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, při-2 3 čemž A a A jsou stejné nebo různé a každý z nich představuje2 methylen, ethylen nebo trimethylen a X představuje oxy, přičemžtento kruh popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze sou-boru zahrnujícího hydroxy, methyl, ethyl, propyl, methoxy aethoxy; a Q, A1, X1, Ar a R1 mají shora uvedený význam; nebo 1 2 2 2 3 (j) R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, 2 která spolu s atomem kyslíku, k němuž je připojen zbytek A3 a atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A , definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, přičemž A a A , které jsou stejné nebo různé, představují vždy methylen nebo ethylen a2 v X představuje oxy, přičemž tento kruh popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího methyl, ethyl 3 11 a propyl a R představuje methyl nebo ethyl; a Q, A , X a Armají shora uvedený význam; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou thioxohetero-cyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde 10 Q představuje 2-thioxo-1,2-dihydrochinolinyl nebo 2-thioxo-l,2, 3,4-tetrahydrochinolinyl, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor,brom, hydroxy, kyano, amino, methyl, ethyl, propyl, metho-xy, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethy1,2-methylaminomethyl, 2-dimethylaminomethyl, fenyl a benzyl,přičemž fenylový nebo benzylový substituent popřípadě nesesubstituent zvolený ze souboru zahrnujícího chlor, methyla methoxy; A^ představuje přímou vazbu k nebo methylen; X^" představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl;

Ar představuje 1,3-fenylen nebo 1,4-fenylen, který popřípaděnese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícíhofluor, chlor, hydroxy, amino, nitro, ureido, methoxy, di-methylamino, trifluormethyl a acetamido; nebo Ar předsta-vuje 3,5-pyridylen; r! představuje methyl, ethyl, allyl nebo 2-propinyl a 2 3 z 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou vázány zbytky2 3 A a A , definuje kruh, obsahující 5 nebo 6 kruhových atomů, 2 3 přičemž A představuje ethylen, A představuje methylennebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tento kruh po-případě nese jeden nebo dva substituenty zvolené ze sou-boru zahrnujícího methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy;nebo 1 2 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem kyslíku k němuž je připojen zby-tek A a atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A ,definuje kruh, k němuž je připojeno 5 nebo 6 kruhovýchatomů, přičemž A představuje methylen, A představujemethylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tentokruh popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené zesouboru zahrnujícího methyl, ethyl a propyl; a 3 R představuje methyl nebo ethyl; >!ř iwtťiiX !>«»·'·· ··»< í·'' ·· -11 - nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou thio-xoheterocyl?lické sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje 2-thioxo-l,2-dihyrochinolin-6-yl nebo 2-thioxo--1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl, který popřípadě nese1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor,chlor, methyl, ethyl, propyl, 2-fluorethyl, 2-dimethylamino-ethyl, fenyl a benzyl; A^ představuje přímou vazbu k nebo methylen; χΐ představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl;

Ar představuje 1,3-fenylen nebo 1,4-fenylen, který popřípaděnese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícíhofluor, hydroxy, amino, nitro, ureido, methoxy, dimethyl-amino, trifluormethyl a acetamido nebo Ar představuje 3,5-pyridylen; představuje methyl, ethyl, allyl nebo 2-propinyl; a 2 3 v. 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A , která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny2 3 zbytky A a A , definuje kruh obsahující 5 nebo 6 kruho-2 3 vých atomů, přičemž A představuje ethylen, A představu-2 v v je methylen nebo ethylen a X představuje oxy, pncemztento kruh popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolenéze souboru zahrnujícího methyl nebo ethyl; nebo 12 ~ , 2 2 3

R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A která společně s atomem kyslíku, k němuž je vázán zbytek 2 3 A a atomem uhlíku, k němuž je vázán zbytek A , definuje 2 kruh obsahující 5 kruhových atomů, přičemž A představuje3 3 methylen, A představuje methylen a X představuje oxy,přičemž tento kruh popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituentyzvolené ze souboru zahrnujícího mthyl a ethyl a 3 v R představuje methyl nebo ethyl; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. 12

Ještě dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezujsou thioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje 2-thioxo-l,2-dihydrochinolin-6-yl, nebo 2-thio-xo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl, který popřípadě nesejeden substituent,, kterým může být methyl nebo ethyl; A^ představuje přímou vazbu k nebo methylen; χΐ představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl;

Ar představuje 1,3-fenylen, který popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, methoxy,trifluormethyl; r! představuje methyl, ethyl nebo allyl; a 2 3 , 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny 2 3 o zbytky A a A , definuje kruh obsahující 5 nebo 6 kruhových atomu 2 3 uhlíku, přičemž A představuje ethylen, A představuje2 methylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tentokruh popřípadě nese substituent zvolený ze souboru zahr-nujícího methyl, ethyl, propyl a methoxy; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Ještě dalšími přednostními sloučeninami podle vynálezujsou thioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje l-methyl-2-thioxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylnebo l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl; A^ představuje methylen; χΐ představuje oxy;

Ar představuje 1,3-fenylen nebo 5-fluor-1,3-fenylen; r! představuje methyl; a 13 2 3 v 2 2 3

R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny2 3 zbytky A a A , definuje kruh obsahující 6 kruhových ato- 2 3 2 mu uhlíku, přičemž A a A představuje vždy ethylen a Xpředstavuje oxy, přičemž tento kruh popřípadě nese methy-lový nebo ethylový substituent v alfa-poloze vzhledem kezbytku X2; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Ještě další přednostní sloučeniny podle vynálezu zahrnujíthioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I, kde Q představuje l-methyl-2-thioxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylnebo l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl; A^ představuje methylen; a χΐ představuje oxy; nebo představuje přímou vazbu k x\· aX^ představuje thio;

Ar představuje 1,3-fenylen nebo 5-fluor-1,3-fenylen; r! představuje methyl; a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou zbytky2 3 A a A připojeny, definuje kruh obsahující 6 kruhových 2 3 2 atomů, přičemž A a A představuje vždy ethylen a X před-stavuje oxy, přičemž tento kruh popřípadě nese methylovýnebo ethylový substituent v alfa-poloze k X ; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.

Jako konkrétní sloučeniny podle vynálezu, kterým se dáváobzvláštní přednost, je například možno uvést následující thio-xoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli: 14 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-thioxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylmethoxy)-fenyl/-4-methoxytetrahydropyran a 4-/5-fluor-3-(1-methyl-2-thioxo--1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylmethoxy)fenyl/-4-methoxytetrahydro-pyran a jejich farmaceuticky vhodné soli.

Další thioxoheterocyklickou sloučeninou obecného vzorce I,které se dává přednost je 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4--tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyrana jeho farmaceuticky vhodné soli. 15

Thioxo heterocykl ické sloučeniny obecného vzorce Ipodle vynálezu nebo jejich farmaceuticky vhodné soli se mohoupřipravovat jakýmikoliv postupy, kterých je možno používatpro přípravu strukturně příbuzných sloučenin. Tyto postupyrovněž spadají do rozsahu tohoto vynálezu a jsou ilustroványnásledujícími reprezentativními příklady, v nichž, pokud neníuveaeno jinak, Q, A , x , Ar, R , R a R mají shora uvedenývýznam. Při přípravě sloučenin obecného vzorce I se tedy po-stupuje tak, že se: (a) Sloučenina obecného vzorce 1 i

Q-A -X -H

kde obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzujese sloučeninou obecného vzorce II i 0R~ Z-Ar-C - R2 (II) kde Z představuje odštěpítelnou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, přičemž, jestliže je ve skupině Q, Ar, 2 3 R nebo R přítomna aminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxy skupina, je tato amino, alkylamino nebo hydroxyskupina popřípadě chráněna konvenční chránící skupinou nebo alternativně chráněna být nemusí, načež se popřípadě konvenčními prostředky odštěpí2 všechny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Q, Ar, R neboR3. ·

Jako vhodnou odštěpitelnou skupinu Z je například možnouvést halogen'bebo sulfonyloxyskupinu, například fluor, chlor,brom, jod, methansulfonyloxyskupinu nebo para-toluensulfonyl-oxyskupinu. 16

Vhodnou bází pro kondenzaci je například uhličitan, alko-xid s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxid nebo hydrid alkalickéhokovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitan sodný,uhličitan draselný, ethoxid sodný, butoxid sodný, hydroxidsodný, hydroxid draselný, natriumhydrid nebo kaliumhydrid,nebo organokovové báze, jako je alkylithium s 1 až 4 atomyuhlíku, například n-butylithium. Kondenzační rekace se účelněprovádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, napří-klad N,N-dimethylformamidu, N,N-dimethylacetamidu, N-methypyrro-lidin-2-onu, dimethylsulfoxidu, acetonu, 1,2-dimethoxymethanunebo tetrahydrofuranu při teplotě v rozmezí například od 10do 150°C, účelně při 100°C nebo při teplotě blízké 100°C.

Reakce se účelně provádí v přítomnosti vhodného kataly-zátoru, například kovového katalyzátoru, například palladiave valenčním stavu 0 nebo mědi ve valenčním stavu 1, jako na-příklad tetrakis(trifenylfosfin)palladia, chloridu mědnéhonebo bromidu mědného.

Vhodnou chránící skupinou aminoskupiny nebo alkylaminoskupiny je například acylová skupina jako alkanoylskupina se2 až 4 atomy uhlíku (zejména acetyl), alkoxykarbónylskupinas 1 až 4 atomy uhlíku (zejména methoxykarbonyl, ethoxykarbo-nyl nebo terc-butoxykarbonyl), arylmethoxykarbonylskupina (ze-jména benzyloxykarbonyl) nebo aroylskupina (zejména benzoyl).Podmínky používané při odstraňování těchto chránících skupin(deprotekci) se samozřejmě mění v závislosti na druhu chrání-cí skupiny. Tak například acylskupinu, jako alkanoyl nebo alkoxy-karbonyl nebo aroylskupinu je možno odstraňovat hydrolýzou,pomocí vhodné báze, jako hydroxidu alkalického kovu, napříkladhydroxidu lithného nebo hydroxidu sodného. Alternativně jemožno acylové skupiny, jako například terc-butoxykarbonylsku-pinu odštěpovat působením vhodné kyseliny, jako kyseliny chlo-rovodíkové, sírové nebo fosforečné nebo kyseliny trifluorocto-vé. Arylmethoxykarbonylskupinu, jako benzyloxykarbonylskupinuje například možno odštěpovat hydrogenací za použití katalyzá-toru, jako je palladium na aktivním uhlí. 17

Vhodnou chránící skupinou hydroxyskupiny je napříkladacylskupina, například alkanoyl se 2 až 4 atomy uhlíku (zejmé-na acetyl) aroylskupina (zejména benzoyl) nebo aryImethylsku-pina (zejména benzyl). Deprotekční podmínky pro tyto chránícískupiny se budou samozřejmě měnit v závislosti na druhu chrá-nící skupiny. Tak například acylskupina, jeko alkonoyl neboaroyl se může odstraňovat například hydrolýzou pomocí vhodnébáze, jako je hydroxid alkalického kovu, například hydroxidlithný nebo hydroxid sodný. Arylmethylskupinu, jako benzyl,je alternativně možno odstraňovat například hydrogenací na ka-talyzátoru, jako palladiu na uhlí. Výchozí látky obecného vzorce A-A^-X^-H a obecného vzorceII je možno připravovat standardními postupy organické chemie.Když se má například získat výchozí látka obecného vzorce Q-SH,působí se na heterocyklickou látku Q-H, definovanou shora, halo-gensulfonylačním činidlem, jako například kyselinou chlorsulfa-novou, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, například dichlor-ethanu nebo pyridinu a při teplotě v rozmezí například od 40do 150°C, účelně při teplotě 100°C nebo teplotě jí blízké. Mezi-produkt, který se takto získá a má obecný vzorec Q-SC^-Cl semůže redukovat na sloučeninu obecného vzorce Q-SH působenímobvyklého redukčního činidla, jako je například vhodná redukčnísůl kovu, jako halogenid kovu, například halogenid cínatý, účel-ně chlorid cínatý, ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakov alkanové kyselině se 2 až 4 atomy uhlíku, například kyseliněoctové při teplotě například v rozmezí od 40 do 150°C, účelněod 80 do 100°C. Alternativně se jako redukčního činidla můžepoužít vhodného redukujícího kovu, například zinku nebo železav přítomnosti silné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové,sírové nebo fosforečné, při teplotě například v rozmezí od 10do 150°C, účelně při teplotě 100°C nebo teplotě jí blízké.Alternativně se jako redukčního činidla může použít trialkyl-silylhalogenidu s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylovýchzbytků, s výhodou trimethylsilyljodidu, ve vhodném rozpouštědle,nebo ředidle, jako je methylenchlorid. V tomto případě se pra-cuje při teplotě okolí nebo teplotě jí blízké. 18 12 3

Meziprodukty obecného vzorce II, kde Z, Ar, R , R a Rmají shora uvedený význam je možno získat ze sloučeniny obec-ného vzorce Z-Ar-Y, kde Z a Ar mají shora uvedený význam aY znmaená například halogen, formyl, alkanoyl, nitrilovou sku-pinu nebo alkoxykarbonyl, způsobem, který je ilustrován naschématu I.

Je také možno si všimnout, že meziprodukt obecného vzorce II je možno účelně získat ze sloučeniny obecného vzorce Z-Ar-Y, definované shora, tak, že se obrátí pořadí zavádění2 3 skupin R a R , kterého je použito ve schématu I. 19

Schéma I

Z-Ar-CHO (i)

Z-Ar-CN (i)

/

Z-Ar-CK \

OR (ii) Z-Ar-CO-R' (ii i)

OH

OR (iv) (v)

Z—Ar — Z

Z-Ar-C - R

I R3

-> Z-Ar-C - R

R II

Reakční složky: 3 3

(i) R Li nebo R MgZ, THF (ii) DDQ nebo MnO~ 2 22 (iii) R Li nebo R MgZ, THF;

(iv) BuLi nebo Mg, THF; R2COR3, THF (v) R^Z, báze

Pozn.: R = alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methyl nebo ethyl 20 (III)

(b) Sloučenina obecného vzorce III

OR H-X1-Ar-C - R2 R· kde obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzuje sesloučeninou obecného vzorce

Q-A^-Z kde Z představuje odštěpitelnou skupinu; přičemž, jestliže2 3 je ve skupině Q, Ar, R nebo R přítomna aminoskupina, alkyl-aminoskupina nebo hydroxyskupina, je tato amino, alkylaminonebo hydroxyskupina popřípadě chráněna konvenční chránící sku-pinou nebo alternativně chráněna být nemusí, načež se popří-padě konvenčními prostředky odštěpí všechny nežádoucí chrání- 2 3 cí skupiny ve zbytcích Q, Ar, R nebo R .

Kondenzační reakce se účelně provádí ve vhodném inertnímrozpouštědle, jako například rozpouštědle definovaném shora,při teplotě například v rozmezí od 10 do 150°C, účelně přiteplotě 100°C nebo teplotě blízké 100°C. Reakce se může účelhěprovádět v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako jsou kata-lyzátory uvedené výše. Výchozí látky obecného vzorce Q-A^-Z a obecného vzorceIII je možno připravovat standardními postupy organické che-mie. Příprava těchto výchozích látek je popsána v následují-cích ilustrativních příkladech. Alternativně je možno výcho-zí látky získat postupy, které jsou analogické postupům zná-zorněným na schématu II nebo modifikacemi těchto postupů, kte-ré jsou v rozsahu zkušeností běžného organického chemika. 21

Schéma II R4-X1-Ar-CH0 4 1

R-X -Ar-CN (i) 4 1 /

R -X -Ar-CH OH (ii) (i)

4 1 1 -> R -X -Ar-CO-R-5

R4-X1-Ar-Z (iv) (iii)v

OH i i 4 1 ? R-X -Ar-C - Rz (v)

OR 4 1 ?

R-X -Ar-C - RZ (vi) OR' i ? H-X'-Ar-C - R“ X3 (III)

Reakční složky

(i) až (v) jako ve schématu I (vi) konvenční odštěpování chránící skupiny R4 , je například COMe, THP, Cí^Ph nebo Me. kterou 22 4

Vhodnou chránící skupinou R , používanou při reakcích,znázorněných ve schématu II, může být kterákoliv z mnoha tako-vých skupin známých v tomto oboru. Může se například jednato shora definované chránící skupiny. Příklady takových skupinjsou uvedeny ve schématu II. Podmínky zavádění a odštěpovánítakových chránících skupin jsou popsány ve standardních učeb-nicích organické chemie, jako je například kniha "ProtectiveGroups in Organic Synthesis", T.W. Green (J. Wiley and Sons,1981) .

(c) Sloučenina obecného vzorce IV

OH Q-A1-X1-Ar-C - R2 (IV) kde obecné symboly mají shora uvedený význam, alkyluje slouče-ninou obecného vzorce R^-Z, kde R^ a Z mají shora uvedený vý- 1 2 3 znám, přičemž, jestliže je ve skupině Q, X , Ar,R nebo R přítom-na amino, imino, alkylaminoskupina nebo hydroxyskupina, je tatoamino, imino, alkylamino nebo hydroxyskupina popřípadě chráněnakonvenční chránící skupinou nebo alternativně chráněna býtnemusí, načež se popřípadě konvenčními prostředky odštěpí všechny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Q, x\ Ar, R2 nebo R2 .

Vhodnou chránící skupinou iminoskupiny může být napříkladjakákoliv z chránících skupin, které byly uvedeny shora, jakochránící skupiny amino nebo alkylaminoskupiny. Výchozí terciární alkohol obecného vzorce IV se může zís-kat standardními postupy organické chemie. Jak je ukázáno veschématu III, pro přípravu výchozího terciárního alkoholu obec-ného vzorce IV je možno použít meziproduktů obecného vzorceQ^-A^-X^-Ar-Y, kde Q, A^, X^ a Ar mají shora uvedený význama Y představuje například halogen, formyl, alkanoyl, nitrilnebo alkoxykarbonyl. 23

Schéma III

Q-A^-Ar-CHO Q-A^X^Ar-CN Q-A1-X1-Ar-CO2R

OH (iv) | Q-A1-X1-Ar-Z -> ' Q-A1-X1-Ar-C - R2 R3 (IV)

Reakční· složky

(i) až (iv) jako ve schématu I (d) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R3" a 2 2 2 3 , R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A která 2 dohromady s atomem kyslíku, k němuž je připojen zbytek A , 2 definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, přičemž A , 2 3 3

X a A mají shora uvedený význam a R ma také shora uvedenývýznam, se cyklizuje sloučenina obecného vzorce V oh Q-A1-X1-Ar-C-A3-X2-H (V) l3 kde obecné symboly mají shora uvedený význam, reakcí s vhodným aldehydem nebo ketonem nebo jeho hemiacetalem nebo acetalem2 nebo se sloučeninou obecného vzorce Z-A -Z, kde Z má shorauvedený význam, přičemž, jestliže je ve skupině Q, Ar neboX3" přítomna aminoskupina, iminoskupina, alkylaminoskupina nebohydroxyskupina, je tato aminoskupina, iminoskupina, alkylamino-skupina nebo hydroxyskupina chráněna konvenční chránící skupi-nou, načež se všechny nežádoucí chránící skupiny zbytků Q, X3" nebo Ar konvenčními prostředky odštěpí.

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce V vhodným aldehydemnebo ketonem nebo jeho poloacetalem nebo acetalem se účelněprovádí v přítomnosti vhodné kyseliny. Jako vhodnou kyselinupro cyklizační reakci je například možno uvést anorganickoukyselinu, jako kyselinu chlorovodíkovou, sírovou nebo fosforeč-nou nebo organickou kyselinu, jako kyselinu para-toluensulfo-novou nebo kyselinu trifluoroctovou. Cyklizace se účelně pro-vádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako na-příklad 1 , 2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu. Přednostněse při reakci používá příslušného aldehydu nebo ketonu nebojeho poloacetalu nebo acetalu,jak jako reakčního činidla,tak jako rozpouštědla. Cyklizace se provádí například při tep-lotě od 20 do 150°C, účelně při teplotě varu rozpouštědlanebo ředidla nebo při teplotě blízké jeho teplotě varu. 25

Cyklizace sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou2 obecného vzorce Z-A -Z se účelně provádí v přítomnosti vhodnébáze uvedené výše. Výchozí terciární alkohol obecného vzorce V se múze při-pravit standardními postupy organické chemie. Jak je zřejméz následujícího schématu IV, může se při přípravě výchozíhoterciárního alkoholu obecného vzorce V použít meziproduktůobecného vzorce Q-A -X-Ar-Y, kde Q, A1, X1, Ar a Y mají shorauvedený význam. Při reakci se používá vhodné chránící skupiny R4, defi-nované výše.. 26

Schéma IV

Q-A1-X1-Ar-C-A3-X2-R4 (iii)

OH

I 11 3 2

Q_A<XA-Ar-C-A -X -H ! R3 (V)

Reakční složky (i) BuLi či Mg, THF; R3-C0-A3-X2-R4 4 o 3 „.423

(ii) R -X -A -Li či R -X -A -MgZ, THF 4 (iii) konvenční odštěpování chránící skupiny R , kterouje například COMe, THF, CH2?h nebo Me 27

(e) Heterocyklická sloučenina obecného vzorce I, kde Q představuje desetičlenný bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, nesoucí 1 nebo 2 cxcsubstituentv, nechá reagovat s thiačním činidlem tak, aby se každá oxoskuoina převedla na thioxoskuoi.nu, přičemž, jest-1 2 3 Z , lize }e ve zoytku Q, X , Ar, R nebo R přítomna ammoskupina,iminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxyskupina, může býttato skupina chráněna konvenční chránící skupinou nebe alter-nativně žádná z těchto skuoin chráněna 3 ví nemusí, nacez se konvenčními prostředky odštěpí všechny nežádoucí chránící sku-1 2 3 pinv ze zbytků Q, X , Ar, R a R .

Jako vhodné thiační činidlo je například možno uvést jaké-koliv činidlo známé v tomto oboru pro konverzi oxoskupin nathioxoskupiny, jako je 2,4-bis-(4-methoxyfenyl)-1,3-dithia-2,4--difosfetan-2,4-disulfid (Lawessonovo reakční činidlo) nebosulfid fosforečný. Thiační reakce se obvykle provádí za použitístechiometrického· množství thiaČního reakčního činidla, abyse snížilo nebezpečí poškození jiných funkčních skupin. Reakcese obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, jakoje toluen, xylen nebo tetrahydrofuran při teplotě zpětnéhotoku rozpouštědla nebo ředidla nebo při teplotě jí blízké,tj. oři teolotě v rozmezí do 65 do 150°C. (f) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X^ 2 3 představuje sulfrnyl nebo sulfonvlskuDinu a R a R dohromady a X představuje sul-2 tvoří skupinu obecného vzorce -A -X“-A -finvl nebo sulfonylskuoinu nebo kde R~ a R‘ dohromady oředsta-vují skupinu obecného vzorce -A -X -A - a Xz představuje sulfi- nyl nebo sulfonylskupinu, se oxiduje sloučenina obecného vzor- i 2 3 ce 1, kde X“ představuje thioskupinu, R a R dohromady ořed- , .. "223 2 stavuji skupinu ooecneno vzorce -A -X -A - a X představuje 12 thioskucinu nebo kde R a R dohromady tvoří skuoinu obecného*273 2 . . vzorce -A -X -A - a X preestavuje thioskuDinu. 28

Jako vhodné oxidační činidlo je například možno uvéstjakékoliv činidlo známé v oboru oxidace thioskupiny na sulfi-nyl a/nebo sulfonylskupinu, jako je například peroxid vodíku,peroxokyselina (jako kyselina 3-chlorperoxobenzoová nebo kyseli-na peroxooctová), peroxosíran alkalického kovu (jako peroxosírandraselný), oxid chromitý nebo plynný kyslík v přítomnosti plati-ny. Oxidace se obvykle provádí za co nejmírnějších podmíneka za použití stechiometrického množství oxidačního činidla,aby se snížilo riziko přeoxidace a poškození jiných funkčníchskupin. Reakce se obvykle provádí ve vhodném rozpouštědle neboředidle, jako je methylenchlorid, chloroform, aceton, tetra-hydrofuran nebo terc-butylmethylether a při teplotě okolí neboteplotě podobné, tj. při teplotě v rozmezí od 15 do 35°C. Má-ylise získat sloučenina obsahující sulfinylskupinu, .je potřebapoužívat mírnějšího oxidačního činidla, například metnajodista-nu draselného, účelně v polárním rozpouštědle, jako je kyselinaoctová nebo ethanol. Je samozřejmé, že když se má získat slou-čenina obecného vzorce I obsahující sulfonylskupinu, může seoxidovat jak odpovídající sulfinylsloučenina, tak odpovídajícíthiosloučenina. (g) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytekAr nese alkanoylaminový substituent, se acyluje sloučeninaobecného vzorce I, kde zbytek Ar nese aminosubstituent.

Jako vhodné acylační činidlo je například možno uvéstjakékoliv činidlo, o němž je v tomto oboru známo, že ho lzepoužít pro acylaci aminoskupin na acylaminoskupiny, napříkladacylhalogenidu, jako je alkanoylchlorid nebo bromid s 2 až6 atomy uhlíku v alkanoylovém zbytku, v přítomnosti vhodnébáze, anhydrid alkanové kyseliny, například anhydrid alkano-vé kyseliny se 2 až 6 atomy uhlíku nebo směsný anhydrid alka-nové kyseliny, jako je například směsný anhydrid vzniklý reak-cí alkanové kyseliny s alkoxykarbonylhalogenidem, napříkladalkoxykarbonylchloridem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovémzbytku, v přítomnosti vhodné báze. Reakce se obvykle prová-dí v inertním rozpouštědle nebo ředidle, jako je methylenchlo-rid, aceton-, tetrahydrofuran nebo terc-butylmethylether a přiteplotě okolí nebo podobné teplotě, tj. při teplotě v rozmezíod 15 do 45°C. Pokud je zapotřebí používat báze, může se na- 29 příklad použít pyridinu, 4-dimethylaminopyridinu, triethylami-nu, ethyldiisopropylaminu, N-methylmorfolinu, uhličitanu alka-lického kovu, například uhličitanu draselného nebo karboxylá-tu alkalického kovu, například octanu sodného. (h) Pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytekQ nese alkylový nebo substituovaný alkylový substituent napřítomném atomu dusíku nebo kde zbytek Ar nese alkoxylový nebosubstituovaný alkoxylový substituent, se alkyluje sloučeninaobecného vzorce I, kde zbytek Q nese na přítomném atomu dusíkuatom vodíku nebo kde zbytek Ar nese hydroxylový substituent.

Jako vhodné alkylační činidlo je například možno uvéstjakékoliv činidlo, o němž je v tomto oboru známo, že je homožno použít pro alkylaci dusíkových atomů nebo hydroxyskupinna alkoxyskupiny nebo substituovené alkoxyskupiny, jako jenapříklad popřípadě substituovaný alkylhalocenid, napříkladalkylchlorid, bromid nebo jodid nebo substituovaný alkylchlo-rid, bromid nebo jodid, vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylo-vém zbytku, v přítomnosti vhodné báze. Jako vhodnou bázi proalkylační reakce je například možno uvést uhličitan alkalic-kého kovu nebo kovu alkalických zemin, hydroxid sodný, hydro-xid draselný, natrium hydrid nebo kalium hydrid. Alkylačníreakce se přednostně provádí ve vhodném inertním rozpouštědlenebo ředidle, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid, dimethyl-sulfoxid, aceton, 1,2-dimethoxymethan nebo tetrahydrořurana při teplotě například v rozmezí od 110 do 150°C, účelně přiteplotě okolí nebo teplotě jí blízké. .Jestliže se má získat farmaceuticky vhodná sůl nové slou-čeniny obecného vzorce I, může se sloučenina obecného vzorceI nechat reagovat s vhodnou kyselinou nebo bází, za použitíkonvenčních postupů. Jestliže se má získat opticky aktivníforma sloučeniny obecného vzorce I, mohou se shora uvedenéreakce provádět za použití opticky aktivních výchozích látek 30 nebo se může štěpit racemická směs získané sloučeniny, štěpeníse provádí běžnými postupy.

Mnohé z meziproduktů uvedených v tomto popisu jsou novésloučeniny, například sloučeniny obecných vzorců IV a V a tytosloučeniny také spadají do rozsahu vynálezu.

Jak již bylo uvedeno výše, sloučeniny obecného vzorceI jsou inhibitory enzymu 5-LO. Účinnost této inhibice je možnodemonstrovat jedním nebo více standardními postupy, uvedenýmidále: a) Spektrofotometrický enzymatický zkušební systém "in vitro", kterým se stanovují inhibiční vlastnosti zkouše-né sloučeniny v systému, -který neobsahuje buňky, za použití 5-LO izolované z neutrofilů morčete, způsobem popsaným vD. Aharony a R. L. Stein (J. Biol. Chem., 1986 , 261 (25) , 11512 až 11 519). Tato zkouška poskytuje měřítko vlastních inhi-b.ičních vlastností inhibiční sloučeniny proti rozpustné 5-LOv extracelulárním prostředí. b) Zkušební systém "in vitro", při němž se zkoušená slou-čeniny inkubuje s heparinizovanou lidskou krví, potom se k ní přidá kalciový ionofor A23178 a potom se nepřímo měří inhi-biční účinky na 5-LO na základě měření množství LTB4, za po-užití specifických radioimunostanovení, které popsali Careya Forder (F. Carey a R. A. Forder, Prostaglandins, LeukotrienesMed., 1986, 22, 57; Prostaglandins, 1984, 28, 666; Brit. J.Pharmacol. 1985, 84, 34P). Při těchto stanoveních se používákonjugátu protein-LTB4, vyrobeného postupem popsaným v Younga další (Prostaglandins, 1983, 26(4), 605 - 613). Účinky zkou-šené sloučeniny na enzym cyklooxygenázu (který se podílí naalternativní metabolické dráze kyseliny arachidonové a vedeke vzniku prostaglandinů, thromboxanů a podobných metabolitů)se mohou současně měřit za použití specifického radioimunosta-novení pro tromboxan B2(TxB2), jak je to popsáno ve shora uve-dené publikaci Careye a Fordera. Tato zkouška ukazuje účinkyzkoušené sloučeniny proti 5-LO a také cyklooxygenázy v přitom- 31 nosti krevních buněk a proteinů. Umožňuje odhadnout selektivi-tu inhibičního účinku proti 5-LO nebo cyklooxygenáze. c) "Ex vivo" zkušební systém, který je variací zkouškyb) a zahrnuje podání zkoušené sloučeniny (obvykle orálně, veformě suspenze získané přidáním roztoku zkoušené sloučeninyv dimethylsulfoxidu ke karboxymethylcelulóze), odběry krve,heparinizaci, provokaci pomocí A23178 a radioimunostanoveníLTB^ a TxB2. Tato zkouška ukazuje biologickou dostupnost zkou-šené sloučeniny, jakožto inhibitoru 5-LO nebo cyklooxygenázy. d) Zkušební systém "in vitro", při němž se měří inhibičnívlastnosti zkoušené sloučeniny proti uvolňování LTC^ a PGE2indukovanému zymosanem na peritoneálních makrofázích v myši,za použití postupu popsaného v J. L. Humes a další, Biochem,Pharmacol., 1983, 32, 2319-2322 a konvenční systémy radioimuno-stanovení pro měření LTC^ a PGE2· Tato zkouška ukazuje inhi-biční účinky proti 5-LO a cyklooxygenáze v neproteinovém systému e) Systém "in vivo", při němž se měří účinky zkoušenésloučeniny při inhibici zánětlivé odezvy na kyselinu arachi-donovou na modelu z králičí kůže, viz D. Aked a další, Brit. J. Pharmacol., 1986, 89, 431 - 438. Tato zkouška představujemodel "in vivo" pro inhibitory 5-LO podávané topikálně neboorálně. f) Systém "in vivo", při němž se měří účinky zkoušenésloučeniny podávané orálně nebo intravenózně na bronchokon-strikci, závislou na leukotrienu, která je indikována provo-kací antigenem v morčatech předávkovaných antihistaminem(mepyraminem), beta-adrenergickým blokátorem (propranololem) a inhibitorem cyklooxygenázy (indomethacinem), za použití po-stupu popsaného v W. H. Anderson a další, British J. Pharma-cology, 1983, 78(1), 67 - 574. Tato zkouška představuje dalšízkoušku "in vivo" pro detekci inhibitorů 5-LO. 32 g) Systém "in vivo" zahrnující měření účinků zkoušenésloučeniny, podávané orálně proti uvolňování LTB^ , indukova-nému zymosanem ve vzduchové kapse, vytvořené v podkožní tkánina zadku krysích samců. Krysy se anestetizují a vzduchovékapsy se vytvoří injekci sterilního vzduchu (20 ml). Dalšívzduchová injekce (10 ml) se podá po 3 dnech. Po 6 dnech odprvního vstříknutí vzduchu se podá zkoušená sloučenina (obvykleorálně, ve formě suspenze vzniklé přidáním hydroxypropylmethyl-celulózy k roztoku zkoušené sloučeniny v dimethylsulfoxidu).Potom se do vzduchové kapsy vstříkne zymosan (1 ml 1% suspenzeve fyziologickém roztoku soli). Po 3 hodinách se krysy usmrtí,vzduchové kapsy se promyjí fyziologickým roztokem chloridusodného a promývací louhy se podrobí stanovení LTB^ specific-kým radioimunopostupem. Tato zkouška ukazuje inhibiční účinkyproti 5-LO v zánětlivém prostředí.

Farmakologické vlastnosti sloučenin obecného vzorce Ise sice podle očekávání mění s variacemi struktury, obvyklevšak mají sloučeniny obecného vzorce I při jedné nebo vícezkouškách a) až f) inhibiční účinky proti 5-LO v následujícíchkoncentracích nebo dávkách:

Zkouška a) : ΙΟ^θ například v rozmezí 0,01 až 30/UM;

Zkouška b): IC^q (LTB^) například v rozmezí 0,01 až 40/UMIC5Q (TXB2) například v rozmezí 40 až 200/UM;

Zkouška c) : orální ΕΟ^θ (LTB^) například v rozmezí0,1 až 100 mg/kg;

Zkouška d) : IC^q (LTC^) například v rozmezí 0,001 až l^uM,IC5Q (PGE2) například v rozmezí 20 až 1000/UM;

Zkouška e) : inhibice zánětu, například v rozmezí 0,3 až100/Ug, intradermálně;

Zkouška f) : Εϋ^θ naPtíklad v rozmezí 0,5 až 10 mg/kg i. v.

Zkouška g) : orální Εϋ^θ (LTB^) v rozmezí například0,1 až 50 mg/kg. ....... 33

Když se sloučeniny obecného vzorce I podávají v několika-násobné koncentraci, než je jejich minimální inhibiční dávka,nevykazují žádnou zjevnou toxicitu, ani jiné neobvyklé účinkypři zkouškách c), e), f) a/nebo g) .

Tak například sloučenina 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-thioxo--1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylmethoxy)fenyl/-4-methoxytetra-hydropyran vykazuje IC5Q 0,1/úM proti LTB^ při testu b), a orál- ED5o ^'5 rog/kg proti LTB^ při testu g); a sloučenina 4-/5-fluor-3-(1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)-fenyl/-4-methoxytetrahydropyran vykazuje 0,05/UM proti LTB^ při testu b) a orální ΕΟ^θ 0,5 mg/kg proti LTB^ při testug). Obecně se ze sloučenin obecného vzorce I dává obzvláštnípozornost těm sloučeninám, které vykazují IC5Q <J l^uM protiLTB^ při zkoušce b) a orální EDj-θ < 100 mg/kg proti LTB^ při zkouškách a) a/nebo g).

Tyto sloučeniny jsou uvedeny jako příklady sloučenin podlevynálezu, které vykazují selektivní inhibiční vlastnosti proti 5-LO a nikoliv proti cyklooxygenáze. Očekává se, že tato selek-tivita dodá těmto látkám zlepšené terapeutické vlastnosti,například v tom, že je zbaví vedlejších gastrointestinálníchúčinků, které jsou často spojovány s inhibitory cyklooxygenázy,jako je indomethacin, nebo alespoň tyto vedlejší účinky sníží. Předmětem vynálezu jsou také farmaceutické přípravky,které obsahují thioxóheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné soli, ve spojenís farmaceuticky vhodnými ředidly nebo nosiči. 34

Tyto přípravky mohou mít formu vhodnou pro orální podává-ní, například formu tablet, kapslí, vodných nebo olejovýchroztoků, suspenzí nebo emulzí; pro topikální podávání, napří-klad formu krému, masti, gelu nebo vodného nebo olejového roz-toku nebo suspenze; pro nasální podávání, například formu šňu-pavého přípravku, nasálního spreje nebo nosních kapek; provaginální nebo rektální podávání, například formu čípků; propodávání inhalací, například formu jemně rozděleného práškunebo kapalného aerosolu; pro sublinguální nebo bukální podává-ní, například formu tablet nebo kapslí; nebo pro parenterálnípodávání (například intravenózní, subkutánní, intramuskulární,intravaskulární podávání nebp podávání infusí), například for-mu sterilních vodných nebo olejových roztoků nebo suspenzí.Tyto přípravky se mohou obecně připravovat obvyklými postupyza použití běžných excipientů.

Množství účinné přísady (tj. thioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnésoli) , které se mísí s jedním nebo více excipienty, za účelemzískání jednotkové dávkovači formy, bude nutně kolísat v zá-vislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétně zvoleném způsobupodávání. Tak například přípravek určený pro orální podávánílidem bude obvykle obsahovat 0,5 mg až 2 g účinné složky smí-chané s vhodným množstvím excipientů, které může kolísat odasi 5 do asi 98 % hmotnostních, vztaženo na celý přípravek.Jednotlivé dávkovači formy budou obvykle obsahovat asi 1 ažasi 500 mg účinné přísady. Předmětem vynálezu je i použití thioxoheterocyklic kých sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceutickyvhodných solí pro léčení lidí nebo zvířat.

Vynález zahrnuje i způsoby léčení chorob, způsobenýchúplně nebo zčásti jedním nebo více leukotrieny, při němž· seteplokrevným živočichům, vyžadujícím takové léčení, podáváúčinné množství shora definované účinné přísady. Do rozsahuvynálezu spadá i použití těchto účinných přísad při výrobě 35 nových léčiv určených k léčení chorob, na nichž se podílejíleukotrieny. .

Velikost dávky sloučeniny obecného vzorce I, určené proterapeutické nebo profylaktické účely bude samozřejmě kolísatv závislosti na druhu a prudkosti onemocnění, věku a pohlavízvířete nebo humánního pacienta a způsobu podávání. Tyto fak-tory jsou v lékařství obecně známy. Jak již bylo uvedeno výše,sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné při léčení alergic-kých a zánětlivých onemocnění, které jsou způsobeny zcela nebozčásti působením metabolitů kyseliny arachidonové, vznikajícíchpři lineární (5-LO kataly^ované) dráze, zejména leukotrienů,jejichž tvorba je zprostředkována 5-LO. Jak již bylo uvedenovýše, tyto choroby zahrnují například astmatická onemocnění,alergické reakce, alergickou rinitidu, alergický šok, lupenku,atopickou dermatitidu, kardiovaskulární a cerebrovaskulárníporuchy zánětlivého původu, artritické a zánětlivé chorobykloubů a zánětlivé střevní choroby. Při terapeutickém nebo profylaktickém využití sloučeninyobecného vzorce I se tato sloučenina obvykle podává v dennídávce, například 0,5 až 75 mg/kg tělesné hmotnosti. Tato dávkase může podávat i ve formě několika dílčích dávek. Při paren-terálním podáváni se obvykle používá nižšího dávkování. Taknapříklad při intravenózním podávání se bude obvykle podávatdávka od 0,5 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Podobně i při in-halačním podávání se bude používat dávky například od 0,5 do25 mg/kg tělesné hmotnosti.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou sice cenné předevšímjako terapeutická činidla pro použití u teplokrevních zvířat,včetně lidí, jsou však užitečná obecně i pro inhibici enzymu5-LO. Jejich tedy možno použít jako farmakologických standardůpři vývoji nových, biologických testů a při výzkumu zaměřenémna nalezení nových farmakologických činidel. 36 Účinek sloučenin obecného vzorce I na produkcileukotrienu se projevuje určitými cytoprotektivnímiúčinky, například jako snížení nebo potlačení urči-tých nežádoucích gastrointestinálních účinků způsobovanýchnesteroidními protizánětlivými činidly (NSAIA), inhibujícímicyklooxygenázu, jako je indomethacin, kyselina acetylsalicy-lová, ibuprofen, sulindac, tolmetin a piroxicam. Kromě toho,jestliže se inhibitory 5-LO obecného vzorce I podávají společ-ně s látkami NSAIA, může se snížit dávkování NSAIA činidel,potřebné pro dosažení terapeutického účinku, čímž se snížípravděpodobnost vzniku nežádoucích vedlejších účinků. V sou-vislost s tím je předmětem vynálezu také farmaceutický^pří-pravek, který obsahuje thioxoheterocyklickou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl, defi-novanou shora, v kombinaci nebo ve směsi s nesteroidním proti-zánětlivým činidlem inhibujícím cyklooxygenázu (jako jsou lát-ky uvedené shora) a farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.Cytoprotektivní účinky sloučenin obecného vzorce I je napříkladmožno demonstrovat na standardním laboratovním modelu, na němžse zjištuje ochrana proti vzniku vředů v gastrointestinálnímtraktu krys způsobenému podáváním indomethacinu nebo ethanolu. Přípravky podle vynálezu mohou kromě toho obsahovat jedno nebovíce terapeutických nebo profylaktických činidel, o nichž je známo,že jsou účinné při léčení. Tak například ve farmaceutickémpřípravku podle vynálezu, který je určen pro použití při lé-čení srdečních nebo cévních chorob nebo poruch, může být pří-tomen známý inhibitor agregace krevních destiček, hypolipide-mické činidlo, antihypertensivní činidlo, beta-adrenergickýblokátor nebo vasodilatátor. Podobně,ve farmaceutickém příprav-ku podle vynálezu určeném pro použití při léčení plicních cho-rob, může být obsažen antihistamin, steroid (jako je beclometha-son dipropionát), cromoglykát sodný, inhibitor fosfodiesterázynebo beta-adrenergický stimulant.

Vynález je blíže ilustrován na následujících neomezují-cích příkladech, v nichž, pokud není uvedeno jinak: 3.7 1. odpařování se provádějí v rotačním odpařováku za vakuaa zpracování se provádí po odstranění zbytku pevných látekfiltrací; 2. postupy se provádějí při teplotě místnosti, tj. přiteplotě 18 až 25°C a pod atmosférou inertního plynu, jako na-příklad argonu; 3. sloupcová chromatografie (postupem flash) a středně-tlaká kapalinová chromatografie (MPLC) se provádějí na sili-kagelu Merck Kie.selgel (Art. 9385) nebo Merck LichroprepRP-18 (Art. 9303), což je oxid křemičitý s reversní fází, zís-kaný od firmy E. Merck, Darmstadt, SRN; 4. výtěžky jsou udávány pouze pro ilustraci a neznamenáto, že by se jednalo o nejvyšší možné výtěžky; 5. konečné produkty obecného vzorce I, mají uspokojivoumikroanalýzu a jejich struktura byla potvrzena spektrem NMRa hmotnostním spektrem; 6. meziprodukty obvykle nebyly plně charakterizovány ajejich čistota byla odhadnuta analýzou pomocí chromatografiena tenké vrstvě, infračerveným (IČ) spektrem nebo spektremNMR; 7. teploty tání nejsou korigovány a byly stanovovány po-mocí automatického bodotávku Mettler SP62 nebo v zařízení solejovou lázní; teploty tání konečných produktů obecného vzor-ce I byly stanovovány po krystalizaci z obvyklého organickéhorozpouštědla, jako je ethanol, methanol, aceton, ether nebohexan, a to bud samotného nebo v jejich směsi; a 8. používá se následujících zkratek THF tetrahydrofuran DMSO dimethylsulfoxid 38 Příklad 1 Příklady provedení vynálezu 2,4-bis(4-methoxyfenyl)-l,3-dithia-2,4-difosfetan-2, 4-di-sulfid (Lawessonovo činidlo, 0,4 g) se po částech přidá k roz-toku 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylmetho-xy)fenyl/-4-methoxytetrahydropyranu (0,397 g) v toluenu (10 ml)a směs se míchá a zahřívá 1,5 hodiny k varu pod zpětným chladi-čem. Směs se odpaří a zbytek se přečistí sloupcovou chromatogra-fií za použití směsi 19 : 1 (objemově) methylenchlorid : diethyl-ether, jako elučního činidla. Získá se 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2--thioxo-1,2-dihydrochinolin-6-ylmethoxy)fenyl/-4-methoxytetrahy-dropyran (0,068 g, 16 %) o teplotě tání 211 až 213°C. 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylmethoxy)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran, použitý jako výchozí látka,se získá takto:

Směs 6-brommethyl-l-methyl-l,2-dihydrochinolin-2-onu (22,0 g)4-(5-fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxytetrahydropyranu (20,1 g),uhličitanu draselného (18,0 g) a DMF (300 ml) se míchá 16 hodinpři teplotě okolí. Směs se odpaří a zbytek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou a roztokem kuchyň-ské soli, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Jako zbytek sezíská bílá pevná látka (35 g). Tato pevná látka se přečistísloupcovou chromatografií za použití směsi 2 : 1 (objemově)methylenchlorid : ethylacetát, jako elučního činidla. Získá setak požadovaná výchozí látka (30,3 g, 88 %) o teplotě tání147°C, po překrystalování z ethylacetátu. NMR spektrum (CDClg, ď hodnoty) 1,83 až 2,03 (m,4H), 2,98 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,77 až 3,98 (m, 4H), 5,11 (s, 2H),6,62 (m, 1H) , 6,73 (m, 1H), 6,74 (d, 1H) , 6,83 (t, 1H) , 7,36až 7,43 (m, 1H), 7,59 až 7,65 (m, 2H), 7,67 (d, 1H,. 39 6-brommethyl-l-methyl-l,2-dihydrochinolin-2-on, použitýjako výchozí látka při shora uvedeném postupu, se získá následu-jícím způsobem (reakce se opakuje, aby se získalo potřebné množ-ství výchozí látky):

Směs 1,2-dihydro-l,6-dimethylchinolin-2-onu (4,4 g);

Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 1903), N-bromsukcinimidu (4,53 g),azobisisobutyronitrilu (0,01 g) a tetrachlormethanu (75 ml)se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Směs se odpaří a zbytekse rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyjevodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistísloupcovou chromatografií za použití směsi 2 : 1 (objemově)toluen : ethylacetát, jako elučního činidla. Získá se tak poža-dovaná výchozí látka (4,8 g, 75 %), ve formě pevné látky o tep-lotě tání 107 až 108°C. NMR spektrum (CDCl^, $ hodnoty) 3,7 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 6,7 až 7,5 (d, 1H), 7,25 až 7,65 (m, 4H). 4-(5-fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxytetrahydropyran, použi-tý jako výchozí latka se získá takto (reakční stupně se opakují,aby se získalo dostatečné množství výchozí látky):

Natriumhydrid (55% /hmot./ disperze v minerálním oleji, 12,4 g) se po částech přidá ke směsi benzylalkoholu (26,7 ml)a DMA (500 ml) a směs se jednu hodinu míchá při teplotě okolí.Opatrně se přidá l-brom-3,5-difluorbenzen (50 g), po částechtak, aby se regulovala intenzita nastávající exotermické reakce.Směs se 2 hodiny míchá při teplotě okolí a rozpouštědlo se od-paří. Zbytek se rozdělí mezi methylenchlorid a vodu a organickáfáze se promyje vodou (4 x 50 ml), vysuší síranem hořečnatýma odpaří. Zbytek se přečistí destilací. Získá se 3-benzyloxy-l--brom-5-fluorbenzen (41,8 g, 57 %) ve formě bezbarvé kapalinyo teplotě tání 124 až 130°C při tlaku 40 Pa.

Roztok části (9,75 g) tohoto produktu v THF (150 ml) seochladí na -75°C a přikape se roztok n-butyllithia (1,6M v hexanu, 40 22 ml). Směs se 1 hodinu míchá'při -75°C a potom se přikaperoztok tetrahydropyran-4-onu (3,47 g) v THF (10 ml). Směs sejednu hodinu míchá při -75°C a potom se nechá ohřát na 0°C. Přidá se nasycený vodný roztok chloridu amonného (50 ml), orga-nická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Zby-tek se přečistí sloupcovou chromatografií za použití směsi 1 : 1(objemově) toluen : ethylacetát, jako elučního činidla. Získáse 4-(3-benzyloxy-5-fluorfenyl)-4-hydroxytetrahydropyran (7,4 g,71 %) ve formě oleje.

Po dostatečně velkém počtu opakování shora uvedené reakcese takto získaný produkt (12,1 g) rozpustí v THF (150 ml) ak roztoku se po částech přidá natriumhydrid (50% /hmot./ disperzev minerálním oleji, 2,11 g). Směs se jednu hodinu míchá přiteplotě okolí, ochladí se v ledové lázni a přikape se k ní methyljodid (3,75 ml). Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolí,přidají se 3 kapky 2N vodné kyseliny chlorovodíkové a organickérozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetáta vodu. Organická fáze se oddělí, promyje vodou a nasycenýmroztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří.Získá se tak 4-(3-benzyloxy-5-fluorfenyl)-4-methoxytetrahydro-pyran (12,5 g, 99 %) ve formě světle žlutého oleje, kteréhose používá bez dalšího čištění.

Roztok takto získaného produktu v ethanolu (100 ml) sehydrogenuje v přítomnosti 10% palladia na uhlí, jako katalyzá-toru, po dobu 3 hodin. Směs se přefiltruje a filtrát se odpaří.Získá se tak 4-(5-fluor-3-hydroxyfenyl)-4-methoxytetrahydropyran(7,7 g, 86 %) o teplotě tání 123 až 124°C. Příklad 2

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 s tím rozdílem,že se reakční směs 2 hodiny zahřívá na 90°C. 4-/5-fluor-3-(1-me-thyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylmethoxy)fenyl/-4-metho-xytetrahydropyran se nechá reagovat s Lawessonovým reakčním 41 činidlem, za vzniku 4-/5-fluor-3-(1-methy1-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylmethoxy)fenyl/-4-methoxytetrahydropyranu ve20% výtěžku, teplota tání 136 až 138°C. 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylmethoxy)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran, použitý jako výchozílátka, se získá takto:

Směs 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylmethoxy)fenyl/-4methoxytetrahydropyranu (0,628 g), oxidu platiny(0,19 g,, ethylacetátu (20 ml) a ethanolu (20 ml) se míchá 8hodin za tlaku vodíku 0,5 MPa. Směs se přefiltruje a filtrátse odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografií za použi-tí nejprve směsi 9 : 1 (objemově) methylenchlord : diethylethera potom směsi 7 : 3 (objemově) stejných rozpouštědel, jako eluč-ního činidla. Získá se tak olejovitý produkt, který vykrystalujepo trituraci pod diethyletherem. Výtěžek požadované látky je0,325 g (51 %) a její teplota tání je 133°C. Příklad 3

Postupuje se způsobem uvedeným v příkladu 1 pouze s tímrozdílem, že se reakční směs vaří pod zpětným chladičem po dobu15 minut. 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl/-4~methoxytetrahydropyran se nechá reagovats Lawessonovým reakčním činidlem za vzniku 4-/5-fluor-3-(1-methy1-2-thioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio) feny.1/-4-methoxy-tetrahydropyranu v 85% výtěžku, o teplotě tání 133,6 až 134,2°C. 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6--ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran, použitý jako výchozílátka se získá následujícím způsobem:

Butyllithium (1,4M roztok v hexanu, 1,43 ml) se přikapeke směsi 6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-onu(0,386 g), 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxytetrahydropyranu 42 (0,547 g) a N-methylpyrrolidin-2-onu (6 ml), která byla předemochlazena v ledové lázni. Směs se za míchání nechá ohřát nateplotu místnosti. Potom se směs 2 hodiny zahřívá na 145°C,načež se z ní oddestiluje hexan. Získaná směs se ochladí nateplotu okolí a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fázese promyje vodou a 1N roztokem hydroxidu sodného ve vodě, vysušísíranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chro-matografií za použití směsí methylenchlorid : diethylether srostoucí polaritou, jako elučního činidla. Získá se tak požado-vaná výchozí látka (0,404 g, 50 %) o teplotě tání 124 až 125°C. 6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-2-on, použi-tý na přípravu výchozí látky, se připraví následujícím způsobem

Směs 1-methyl-l,2-dihydrochinolin-2-onu (8 g), 10% palladiana uhlíku, jako katalyzátoru (2 g) a ethanolu (60 ml) se 24hodin míchá pod atmosférou vodíku za tlaku 0,35 MPa. Směs sepřefiltruje a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatogra-fií za použití směsi 9 : 1 (objemově) methylechlorid : diethyl-ether, jako elučního činidla. Získá se tak 1-methyl-l,2,3,4-tetra-hydrochinolin-2-on (7,88 g, 98 %) ve formě oleje. Část (1,6 g) takto získaného produktu se přikape ke kyseli-ně chlorsulfonové (8 ml) a směs se 2,5 hodiny zahřívá na 80°C.

Směs se ochladí na teplotu okolí, nalije na směs ledu a vodya extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou,vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se l-methyl-2-oxo-l,2-3,4-tetrahydrochinolin-6-ylsulfonylchlorid (1,97 g, 76 %) oteplotě tání 137 až 139°C. NMR spektrum (CDCl^, hodnoty) 2,7 až 3,25 (m, 4H), 3,41(s, 3H), 7,13 (d, 1H), 7,80 až 8,10 (m, 2H).

Trimethylsillyljodid (5 g) se přikape k roztoku části (1,2 g)produktu získaného shora uvedeným způsobem v methylenchloridu(40 ml) a směs se míchá 16 hodin při teplotě okolí. Směs se 43 promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa nasyceným vodným roztokem siřičitanu sodného, vysuší síranemhorečnatým a odpaří. Zbytek se přečistí sloupcovou chromatografiíza použití směsi 9 : 1 (objemově) methylenchlorid : diethyletherjako elučního činidla. Získá se tak di(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl)disulfid (0,418 g, 43 %) o teplotě tání 130°C. NMR spektrum (CD^COCD^, £ hodnoty) 2,40 až 3,0 (m, 4H), 3,26 (s, 3H), 6,84 (d, 1H), 7,15 až 7,40 (m, 2H).

Shora uvedené stupně se opakují a k suspenzi disulfidu(0,576 g) v 1,4-dioxanu (5 ml) se postupně přidá trifenylfosfin(0,432 g) , voda (2,5 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková(1 kapka). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě okolí. Potom sesměs rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyjevodou a nasyceným roztok chloridu sodného, vysuší síranem hořeč-natým a odpaří. Olej získaný jako zbytek vykrystaluje po tritura-ci ve směsi petroletheru (teplota varu 60 až 80°C) a diethyl-etheru. Získá se tak 6-merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochino-lin-2-on (0,456 g, 80 %) o teplotě tání 84°C. 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxytetrahydropyran, použitýpři přípravě výchozí látky, se získá následujícím způsobem:

Grignardovo činidlo se připraví z 3,5-difluorbrombenzenu(38,6 g) a hořčíku (4,88 g) ve směsi toluenu (100 ml) a tetra-hydrofuranu (50 ml) takto: 3,5-difluorbrombenzen se rozpustív toluenu (50 ml) a část vzniklého roztoku(přibližně 5 %) sepřidá k míchané suspenzi hořčíku ve směsi toluenu (50 ml) aTHF (50 ml). Směs se míchá přibližně 40 minut při teplotě okolí(tak dlouho, dokud není pozorováno naskočení exotermické reakcevedoucí ke vzniku Grignardova činidla). Směs se ochladí v ledo-vé lázni na teplotu asi 15 až 20°C a potom se přidá zbytek roz-toku 3,5-difluorbrombenzenu. Směs se 2 hodiny míchá při teplotěokolí. 44 K části (100 ml) takto získaného Grignardova činidla, ochlazeného na teplotu 15 až 20°C se v průběhu 1 hodiny přikape tetrahydropyran-4-on (10,69 g) . Směs se 2 hodiny míchá při teplotěokolí, potom se ochladí v ledové lázni a postupně se k ní přidávodný roztok kyseliny chlorovodíkové (500 g/1, 25 ml) a roztokkuchyňské soli (300 g/1, 52 ml). Toluenová vrstva se oddělía vodná vrstva se extrahuje toluenem (32 ml). Organické roztokyse spojí a promyjí vodou (4 x 32 ml). Roztok se odpaří za sníže-ného tlaku na objem 16,3 ml. Získá se koncentrovaný (900 g/1)roztok 4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroxytetrahydropyranu v toluenu.Koncentrát se ohřeje na 60°C, přidá se chlorbenzen (22,25 ml)a teplota se udržuje při 60°C. Směs se nechá zchladnout na teplotu okolí a potom se ochladí v ledové lázni přibližně na teplotu0 až 5°C. Sraženina se izoluje a promyje hexanem (2 x 10 ml).Získá se 4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroxytetrahydropyran (12,2 g). Část (7,15 g) takto získané látky se rozpustí v N-methyl-pyrrolidin-2-onu (25 ml) a roztok se přidá k suspenzi natrium-hydridu (60% /hmot./ disperze v minerálním oleji, 3,34 g) vN-methylpyrrolidin-2-onu (32 ml), která se. ochladí v ledovélázni přibližně na 20°C. Směs se 30 minut míchá při této teplotěK této směsi se přidá methyljodid (5,22 g) rozpuštěný v N-methylpyrrolidin-2-onu (2 ml). Výsledná směs se ohřeje na 30°C a 2hodiny míchá. Směs se odpaří. Získá se 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxytetrahydropyran, kterého se použije bez dalšího čištění. 45 Příklad 4 V tomto příkladu jsou ilustrovány reprezentativní farmaceutickédávkovači formy, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebojejí farmaceuticky vhodnou sůl (v předpisech označovanou jako slou-čenina X), vhodné pro terapeurickou nebo profylaktickou aplikaciu lidí.

a) Tablety I

Složka mg/tableta sloučenina X 100 laktóza Ph. Eur. 182,75 sodná sůl kroskarmelózy 12,0 pasta z kukuřičného škrobu(koncentrace 50g/l) 2,25 stearan hořečnatý 3,0 b) Tablety II Složka mg/tableta sloučenina X 50 laktóza Ph. Eur. 223,75 sodná sůl kroskarmelózy 6,0 kukuřičný škrob 15,0 pólyvinylpyrrolidon(pasta o koncentraci 50g/l) 2,25 stearan hořečnatý 3,0 c) Tablety III Složka mg/tableta sloučenina X 1,0 laktóza Ph. Eur. 93,25 sodná sůl kroskarmelózy 4,0 kukuřičný škrob (pasta o koncentraci 50 g/D 0,75 stearan hořečnatý 1,0 46 d) Kapsle Složka mg/kapsle sloučenina X 10 laktóza Ph. Eur. 488,5 stearan horečnatý 1/5 . e) Injekce I Složka (50 g/1) sloučenina X 1N roztok hydroxidu sodného 50 g/1 15 % objemových Ο,ΙΜ kyselina chlorovodíková (pro nastavení na pH 7,6) polyethylengylkol 400 voda pro injekce do jednoho litru 45 g/1· f) Injekce II Složka (10 g/1) sloučenina X fosforečnan sodný BP 0,1M roztok hydroxidu sodnéhovoda pro injekce do jednoho litru 10 g/136 g/1 15,0 % objemových cr) Injekce III Složka (1 g/1, hodnota pH upravenapufrem na 6) sloučenina X 1 g/1 fosforečnan sodný BP 22,6 g/1 kyselina citrónová 3,8 g/1 polyethylenglykol 400 35 g/1 voda pro injekce do jednoho litru VííSSWS·: : -47

h) Aerosol I

Složka mg/ml sloučenina X sorbitan trioleát trichlorfluormethan dichlordifluormethan i) Složka Aerosol II ' 10,0 13,5 910,0 490,0 mg/ml sloučenina X 0,2 sorbitan trioleát 0,27 trichlorfluormethan 70,0 dichlordifluormethan 280,0 dichlortetrafluorethan 1 094,0 j) Aerosol III Složka mg/ml sloučenina X 2,5 sorbitan trioleát 3,38 trichlorfluormethan 67,5 dichlordifluormethan 1 086,0 dichlortetrafluorethan 191,6 k) Aerosol IV Složka mg/ml sloučenina X 2,5 sojový lecithin 2,7 trichlorfluormethan 67,5 dichlordifluormethan 1 086,0 dichlortetrafluorethan 191,6 48

Shora uvedené přípravky je možno připravovat konvenčnímipostupy, které jsou dobře známy ve farmaceutickém oboru. Tab-lety a) až c) je možno obvyklým způsobem opatřit enterickýmpovlakem, například povlakem z acetátftalátu celulózy. Aero-solové příravky h) až k) je možno aplikovat pomocí standardníchzásobníků s dávkovačem. Suspenzní činidla sorbitan trioleáta sojový lecithin je možno nahradit alternativními suspenz-ními činidly, jako je sorbitan monooleát, sorbitan seskvioleát,polysorbát 80, polyglycerololeát nebo kyselina olejová. jr<cui<L(

Claims

I

1. Thioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I OR ! 1 J . Q-A -X -Ar-C-R R3 (I) kde Q představuje desetičlenný bicyklický heterocyklický zbytekobsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, který nese 1nebo 2 thioxosubstituenty, přičemž tento heterocyklickýzbytek popřípadě nese 1, 2 nebo 3 další substituenty, zvo-lené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy, kyano,amino, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomyuhlíku, fluoralkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylamino s1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomy uhlíkuv každém alkylovém zbytku, aminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku,alkylaminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každém z alkylovýchzbytků, dialkylaminoalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku v každémz alkylových zbytků, fenyl a fenylaiky1 s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylovém zbytku, přičemž tento fenylový nebofenylalkylový substituent s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovémzbytku popřípadě nese substituent zvolený ze souboru zahrnu-jícího halogeny, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxy s1 až 4 atomy uhlíku; A"*" představuje přímou vazbu k nebo alkylen s 1 až 3 atomyuhlíku; X3 představuje oxy, thio, sulfinyl, sulfonyl nebo imino; II Ar představuje fenylen, popřípadě nesoucí jeden nebo dva sub- stituenty zvolené ze souboru zahrnujícího halogeny, hydroxy,amino, nitro, kyano, karbamoyl, ureido, alkyl s 1 až 4atomy uhlíku, alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminos 1 až 4 atomy uhlíku, dialkylamino s 1 až 4 atomy uhlíkuv každém z alkylových zbytků, fluoralkyl s 1 až 4 atomyuhlíku a alkanoylamino se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo Arpředstavuje pyridylen; R·'" představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 3 až4 atomy uhlíku nebo alkinyl se 3 až 4 atomy uhlíku; a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, 2 3 která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou zbytky A a Apřipojeny, definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových ato-mů, přičemž 2 3 A a A , které jsou stejné nebo různé, jednotlivě předsta-vují alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku a 2 X představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž tento kruh může nést 1, 2 nebo 3 substi-tuenty, které jsou stejné nebo různé a jsou zvolenyze souboru zahrnujícího hydroxy, alkyl s 1 až 4 .atomy uhlíku a alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo 12 R a R dohromady představují skupinu obecného vzorce -A2-X2-A3“'která spolu s atomem kyslíku, k němuž je zbytek A^ připojen 3 a spolu s atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A ,definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, přičemž 2 3 A a A , které jsou stejné nebo různé, jednotlivě předsta-vují alkylen s 1 až 3 atomy uhlíku a 2 X představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž tento kruh může nést 1, 2 nebo 3 alkylové substi-tuenty s 1 až 4 atomy uhlíku; a 3 R představuje alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenyl se 2 až 4 atomy uhlíku nebo alkinyl se 2 až 4 atomy uhlíku; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. III
2. Thioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podlenároku 1, kde Q představuje 2-thioxo-l,2-dihydrochinolinyl nebo 2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolinyl, který popřípadě nese 1, 2 nebo 3substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, chlor,brom, hydroxy, kyano, amino, methyl, ethyl, propyl, metho-xy, trifluormethyl, 2-fluorethyl, 2,2,2-trifluorethyl,2-methylaminomethyl, 2-dimethylaminomethyl, fenyl a benzyl,přičemž fenylový nebo benzylový substituent popřípadě nesesubstituent zvolený ze souboru zahrnujícího chlor, methyla methoxy; A"'" představuje přímou vazbu k nebo methylen; X^ představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl; Ar představuje 1,3-fenylen nebo 1,4-fenylen, který popřípaděnese 1 nebo 2 substituenty zvolené že souboru zahrnujícíhofluor, chlor, hydroxy, amino, nitro, ureido, methoxy, di-methylamino, trifluormethyl a acetamido; nebo Ar předsta-vuje 3,5-pyridylen; r! představuje methyl, ethyl, allyl nebo 2-propinyl a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která spolu s atomem uhlíku, k němuž jsou .vázány zbytky2 3 A a A , definuje kruh, obsahující 5 nebo 6 kruhových atomů, ~ < s, 2 ~ 3 pricemz A představuje ethylen, A představuje methylen2 nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tento kruh po-případě nese jederi nebo dva substituenty zvolené ze sou-boru zahrnujícího methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy;nebo 1 2 2 2 3 R a R dohromady tvoři skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem kyslíku k němuž je připojen zby- 2 v 3 tek A a atomem uhlíku, k němuž je připojen zbytek A , definuje kruh, k němuž je připojeno 5 nebo 6 kruhových2 3 atomů, přičemž A představuje methylen, A představuje2 methylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tentokruh popřípadě nese 1, 2 nebo 3 substituenty zvolené zesouboru zahrnujícího methyl, ethyl a propyl; a 3 . R představuje methyl nebo ethyl; IV
3. Thioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podlenároku 1, Q představuje 2-thioxo-l,2-dihydrochinolin-6-yl nebo 2-thio-xo-l , 2 , 3 , 4-tetrahydrochinolin-6-yl , který popřípadě nesejeden substituent, kterým může být methyl nebo ethyl; A3- představuje přímou vazbu k X"*" nebo methylen; X^· představuje oxy, thio, sulfinyl nebo sulfonyl; Ar představuje 1,3-fenylen, který popřípadě nese 1 nebo 2 substituenty zvolené ze souboru zahrnujícího fluor, methoxy,trifluormethyl; r! představuje methyl, ethyl nebo allyl; a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -,která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojenyzbytky A2 a A3, definuje kruh obsahující 5 nebo 6 kruhových atomů 2 3 uhlíku, přičemž A představuje ethylen, A představuje 2 methylen nebo ethylen a X představuje oxy, přičemž tentokruh popřípadě nese substituent zvolený ze souboru zahr-nujícího methyl, ethyl, propyl a methoxy; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Thioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podlenároku 1, Q představuje l-methyl-2-thioxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylnebo 1-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl; A^ představuje methylen; X^ představuje oxy; Ar představuje 1,3-fenylen nebo 5-fluor-1,3-fenylen; R3- představuje methyl; a Ar představuje 1,3-fenylen nebo 5-fluor-1,3-fenylen; R3" představuje methyl; a v 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny2 3 zbytky A a A , definuje kruh obsahující 6 kruhových ato- „ . „ „ 2 3 „ 2 mu uhlíku, pricemz A a A představuje vždy ethylen a Xpředstavuje oxy, přičemž tento kruh popřípadě nese methy-lový nebo ethylový substituent v alfa-poloze vzhledem kezbytku X2; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Thioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podlenároku 1, kde Q představuje l-methyl-2-thioxo-l,2-dihydrochinolin-6-ylnebo l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-yl; A^ představuje methylen; a χΐ představuje oxy; nebo A^ představuje přímou vazbu k xS a χΐ představuje thio; Ar představuje 1,3-fenylen nebo 5-fluor-l,3-fenylen; R^ představuje methyl; a 2 3 2 2 3 R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A -, která společně s atomem uhlíku, k němuž jsou zbytky2 3 A a A připojeny, definuje kruh obsahující 6 kruhových 2 3 2 ~ atomů, přičemž A a A představuje vždy ethylen a X před-stavuje oxy, přičemž tento kruh popřípadě nese methylový 2 nebo ethylový substituent v alfa-poloze k X ; nebo jejich farmaceuticky vhodné soli. VI
6. Thioxoheterocyklické sloučeniny obecného vzorce I nebojejich farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1, zvolené zesouboru zahrnujícího 4-/5-fluor-3-{l-methyl-2-thioxo-l,2-dihydro-chinolin-6-ylmethoxy)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran a 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylmethoxy)-fenyl·/-4-methoxytetrahydropyran.
7. Thioxoheterocyklická sloučenina obecného vzorce I nebojejí farmaceuticky vhodné soli podle nároku 1, kterou je 4-/5-fluor-3-(l-methyl-2-thioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-6-ylthio)fenyl/-4-methoxytetrahydropyran.
8. Způsob přípravy thioxoheterocyklických sloučenin obecnéhovzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí podle nároku 1',vyznačující se tím, že se (a) sloučenina obecného vzorce Q-A1-X1-H kde obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzuje sesloučeninou obecného vzorce II OR Z-Ar-C - R l3 R° (II) kde Z představuje odštěpitelnou skupinu a ostatní symboly mají shora uvedený význam, přičemž, jestliže je ve skupině Q, Ar, 2 3 R nebo R přítomna aminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxy-skupina, je tato amino, alkylamino nebo hydroxyskupina popřípaděchráněna konvenční chránící skupinou nebo alternativně chráněna být nemusí, načež se popřípadě konvenčními prostředky odštěpí v 2 3 všechny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Q, Ar, R nebo R ; - VII -

(b) sloučenina obecného vzorce III OR H-X1-Ar-C - R2 (III) R~ kde obecné symboly mají shora uvedený význam, kondenzuje sesloučeninou obecného vzorce kde Z představuje odštěpitelnou skupinu; přičemž, jestliže je2 3 ve skupině Q, Ar, R nebo R přítomna aminoskupina, alkylamino-skupina nebo hydroxyskupina, je tato amino, alkylamino nebohydroxyskupina popřípadě chráněna konvenční chránící skupinounebo alternativně chráněna být nemusí, načež se popřípadě kon-venčními prostředky odštěpí všechny nežádoucí chránící skupiny „ 2 3 ve zbytcích Q, Ar, R nebo R ; c) sloučenina obecného vzorce IV OH 11 ' 2Q-A -X -Ar - C - R (IV) R~ kde obecné symboly mají shora uvedený význam, alkyluje slouče-ninou obecného vzorce R^-Z, kde R^ a Z mají shora uvedený vý-znám, přičemž, jestliže je ve skupině Q, X , Ar, R nebo R pří-tomna amino, imino, alkylaminoskupina nebo hydroxyskupina, jetato amino, imino, alkylamino nebo hydroxyskupina popřípaděchráněna konvenční chránící skupinou nebo alternativně chráně-na být nemusí, načež se popřípadě konvenčními prostředky odště-pí všechny nežádoucí chránící skupiny ve zbytcích Q, X1, Ar, 2 3 R nebo R ; VIII (d) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde R a 2 2 2 3 R dohromady tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A která 2 dohromady s atomem kyslíku, k němuž je připojen zbytek A , 2 definuje kruh obsahující 5 až 7 kruhových atomů, přičemž A , 2 3 3 X a A mají shora uvedený význam a R má také shora uvedenývýznam, cyklizuje sloučenina obecného vzorce V OH Q-A1-X1-Ar-C-A3-X2-H (V) kde obecné symboly mají shora uvedený význam, reakcí s vhodnýmaldehydem nebo ketonem nebo jeho hemiacetalem nebo acetalemnebo se sloučeninou obecného vzorce Z-A -Z, kde Z má shorauvedený význam, přičemž, jestliže je ve skupině Q, Ar neboχΐ přítomna aminoskupina, iminoskupina, alkylaminoskupina nebohydroxyskupina, je tato aminoskupina, iminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxyskupina chráněna konvenční chránící skupi-nou, načež se všechny nežádoucí chránící skupiny zbytků Q, X1 nebo Ar konvenčními prostředky odštěpí; (e) heterocyklická sloučenina obecného vzorce I, kde Q představuje desetičlenný bicyklický heterocyklický zbytek, obsahující 1 nebo 2 dusíkové heteroatomy, nesoucí 1 nebo 2 oxosubstituenty, nechá reagovat s thiačním činidlem tak, aby se každá oxoskupina převedla na thioxoskupinu, přičemž, jest-12 3 liže je ve zbytku Q, X , Ar, R nebo R přítomna aminoskupina,iminoskupina, alkylaminoskupina nebo hydroxyskupina, může býttato skupina chráněna konvenční chránící skupinou nebo alter-nativně žádná z těchto skupin chráněna být nemusí, načež sekonvenčními prostředky odštěpí všechny nežádoucí chránící sku-piny ze zbytků Q, x\ Ar, R2 a R3 j IX (f) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde X1 v 2 3 představuje sulfmyl nebo sulfonylskupinu a R a R dohromady 2 2 3 2 tvoří skupinu obecného vzorce -A -X -A - a X představuje sul- fmyl nebo sulfonylskupinu nebo kde R a R dohromady předsta-2 2 3 2 vují skupinu obecného vzorce -A -X -A - a X představuje sulfi nyl nebo sulfonylskupinu, oxiduje sloučenina obecného vzorce I, kde X představuje thioskupinu, R a R dohromady předsta-2 2 3 2 vují skupinu obecného vzorce -A -X -A - a X představuje thio-1 2 skupinu nebo kde R a R dohromady tvoří skupinu obecného vzor 2 2 3 2 ce -A -X -A a X představuje thioskupinu; (g) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytekAr nese alkanoylaminový substituent, acyluje sloučenina obec-ného vzorce I, kde zbytek Ar nese aminosubstituent; nebo (h) pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, kde zbytekQ nese alkylový nebo substituovaný alkylový substituent napřítomném atomu dusíku nebo kde zbytek Ar nese alkoxylový nebosubstituovaný alkoxylový substituent, se alkyluje sloučeninaobecného vzorce I, kde zbytek Q nese na přítomném atomu dusíkuatom vodíku nebo kde zbytek Ar nese hydroxylový substituent; a jestliže se má získat farmaceuticky vhodná sůl novésloučeniny obecného vzorce I, může se sloučenina obecného vzorce I nechat reagovat s vhodnou kyselinou nebo bází, za použitíkonvenčních postupů. 91 Farmaceutický přípravek, vyznačuj ícíse t í m , že obsahuje thioxoheterocyklickou sloučeninuobecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou sůl podlekteréhokoliv z nároku 1 až 7, ve spojení s farmaceuticky vhod-ným ředidlem nebo nosičem. X
10. Použití thioxoheterocyklických sloučenin obecného vzor-ce I nebo jejich farmaceuticky vhodných solí podle kteréhokolivz nároků 1 až 7 pro výrobu nového léčiva, určeného k léčeníchorob nebo stavů zprostředkovaných leukotrieny. ...Á< jUDr. Jarmila Trapiová