CS213377B2 - Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion - Google Patents

Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion Download PDF

Info

Publication number
CS213377B2
CS213377B2 CS793623A CS362379A CS213377B2 CS 213377 B2 CS213377 B2 CS 213377B2 CS 793623 A CS793623 A CS 793623A CS 362379 A CS362379 A CS 362379A CS 213377 B2 CS213377 B2 CS 213377B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
alkyl
phenyl
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
CS793623A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward D Brown
Original Assignee
Ici Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ici Ltd filed Critical Ici Ltd
Priority to CS804527A priority Critical patent/CS213378B2/cs
Publication of CS213377B2 publication Critical patent/CS213377B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/38—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C07D251/46—One nitrogen atom with oxygen or sulfur atoms attached to the two other ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů 6-acylaminotetrahydro-l,3,5-t‘riazin-2,4-dionu, vykazujících analgetické vlastnosti. Určité z: těchto sloučenin mimoto vykazují protizánětlivé vlastnosti nebo/a působí jako inhibitory enzymu prostaglandin-syntetážy.
Je již známo, že určité. 3-alkyl-6-acylamino-tetrahydro-l,3,5-t.riazin-2,4-dioiny 'vykazují herbicidní vlastnosti (viz britský patentový spis č. 1 464 248). Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty 6-acylaminotetrahydro-l,3,5-triázin-2,4-dionu, nesoucí v poloze 3 aromatický nebo heteroáromatický zbytek, jsou překvapivě účinné jako- analgetika a .mimoto v určitých případech vykazují protizánětlivé vlastnosti nebo/a jsou inhibitory enzymu prostaglandin-syntetázy.
V souhlase s tím· popisuje vynález způsob výroby 6-acylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dio,nů obecného' vzorce I.
/CO.R
R2· (I) ve kterém
R1 znamená fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluor methylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 .až 4 atomy uhlíku, alkoxyskuplny s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendioxyskupinu, nltroskupinu, acetylcivou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, halogenfenylovou skupinu, alkOKykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxvlové části, alkenyloxyskupin:y se 3 až 6 atomy uhlíku, dlalkylaminoskupiny s 2 až 8 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená fenylovou skupinu substituovanou třemi, čtyřmi nebo pěti atomy fluoru, nebo naftylovou skupinu, heteroarylovou nebo heteroarylalkylovou. skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku ív alkylové části, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž heteroarylová část je vybrána ze skupiny zahrnující furylový, thienylový, pyridylový, chinolinylový a benzothienyloivý zbytek,
R2 představuje alkylovou skupinu se 3 až
213 3 7 7 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 1,3-dioxolanyloivou, tetrahydrofurylovou nebo tetrahydropyranylovou skupinou, nebo představuje cykloalkylovou skupinu -se 3 až _ 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo- fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, popřípadě nesoucí substit-uent vybraný .ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a .alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
R3 znamená methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí - s bázemi, nebo v případě, že R1 znamená zbytek nesoucí dialkylamlnoskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,
04 H
............. 1 Z
У-N O III) ve kterém
R1 -a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s acylačním činidlem odvozeným od kyseliny octové, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I, popřípadě převede -reakcí s vhodnou bází poskytující farmaceuticky upotřebitelný - kationt na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází, nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nese jako substituent - dtalkylaminoskupinu -s 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě převede reakcí s kyselinou. poskytující farmaceuticky upotřebitelný . aniont na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou·.
Příprava shora zmíněných solí se provádí o sobě známým způsobem.
Je - třeba mít na - zřeteli, že ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž R1 nebo -R2 obsahuje -asymetrický atom uhlíku, například ty sloučeniny, v nichž R1 -znamená l-ffenyljethylovou skupinu nebo v nichž R2 znamená l-(fenyl) -ethylovou skupinu nebo sek.butylovou skupinu, mohou existovat -a být izolovány v racemické formě nebo ve dvou opticky aktivních formách. Vynález zahrnuje jak racemíckou formu těch sloučenin obecného- vzorce I nebo jejich farmaceuticky upotřebitelných solí definovaných výše, obsahujících asymetricky substituovaný atom uhlíku, tak i všechny optické isomery, -které vykazují -shora zmíněné užitečné vlast nosti, přičemž je obecně známo, jak lze racemické -formy štěpit nebo připravit -opticky isomer přímou syntézou -z opticky aktivního výchozího materiálu, a jak lze stanovit biologické vlastnosti optických isomerů standardními biologickými testy zmíněnými níže.
Určité deriváty -obecného vzorce - I mohou existovat ve -dvou nebo několika -odlišných krystalických formách, to -znamená, že se u nich projevuje dobře známý -efekt polymorfie, jako- je tomu například -u derivátů popsaných v příkladech 79 a 80. Jak - je -známo', fyzikální vlastnosti příslušné sloučeniny jsou zvlášť -důležité při manipulaci s mjaaeriá.le.m ve velkém množství, například během jeho výroby, čištění a dalšího zpracování. Je třeba zdůraznit, že vynález se týká sloučenin obecného vzorce I nebo jejich shora definovaných farmaceuticky upotřebitelných solí v kterékoli pevné formě - nebo směsi těchto forem, přičemž je -dobře známo, jak je možno stanovit fyzikální vlastnosti, jako teplotu tání -a velikost částic těchto forem.
Vhodnou fenylalkylovou skupinou s 1 - až 4 atomy - -uhlíku v -alkylové části, - ve - významu symbolu R1, je například benzylová, 1-(fenyl jethylová nebo- 2- (feny 1) ethylová skupina. Vhodnou fenylovou '-skupinou - substituovanou třemi, čtyřmi nebo pěti atomy fluoru, ve významu -symbolu R1, je například 2,4,6-tr.iifluor-, 2,4,5,-6-teeriafluor- nebo· 2,3,4,5.6- pentafluoofe-nylovás kupina.
Vhodným he-teroarylovým zbytkem ve významu symbolu R1 je například 2-fp.rylová, 3-furylovS, 2-thieyylovS, 3-thlenylэvS, 3-pyridylová, β-^hinotlnylová, 2-bnnzthienyl·ová nebo 3-benzthienylová skupina a vhodným hntnгoarylalkyiovým -zbytkem s 1' - až .4 atomy uhlíku v alkylové části ve významu toboto -symbolu je - například ' .2--uryl-,.: 3-furyl-,
2-teleny 1-, - 3-1Ь1пуу1-, 3-pyrldyl-, - -.-ohinollnyl-, 2-^bnnzthinnel- nebo· 3-beyzthlnyylmethylová, -1-ethetová nebo -2-<^^hylová skupina. ' .. ..
Vhodnou alkylo-vou skupinou ' se!'. - - 3. až -8 atomy uhlíku ve významu symbolu. R2.je - například n-pno^pylcvá·, isopropylová, - isobutylová, y-boiylΌvá, - s·ek.botyl·ová, - n-.pentýiová, 2-p.eelyvává, S-pentilo-vá nebo neopentytová skupina.
Vhodnou cykloalkylovou - skupinou- se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu symbolu· R2 je například cyktoprypetovά ' nebo cyklohexytová skupina a vhodnou cyktoatkylalkyt·ovou skupinou se 3 -až 8 atomy -uhlíku v cyklostylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, ve významu tohoto symbolu, je například cyklohexylmethylová skupina.
Vhodnou atknnetovyp skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu R2 je například -allylová nebo 2-methylallylová skupina.
Vhodnou fenylalkylovyo skupinou s 1 až atomy uhlíku v alkylové části, ve významu symbolu R2, je například benzylová, 1-fenylethylová nebo 2-fenylethylová skupina.
Vhodnými substituenty, které mohou být přítomny na shora definovaných zbytcích R1 nebo R2, jsou:
jako atomy halogenů fluor, chlor nebo brom, jako alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methylová nebo ethylová skupina, jako alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku methoxyskupina nebo ethoxyskupína, jako halogenifenylové skupiny chlorfenylová skupina, například 4-chtorfenylová skupina, jako alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části methoxykarboinylová nebo ethoxykarbonylová skupina, jako· alkenyloxy skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku allyloxyskupina, jako dialkylaminoskupiny s 2 až 8 atomy uhlíku dimethylaminoskupina nebo diethylainmoskupina, jako alkylthioskupjny s 1 až 4 atomy uhlíku methylthioskupina, jako 1,3-dioxolanylové, tetrahydrofurylové nebo tetrahydropyr.anylové skupiny 1,3-dtoxolan-2-ylová, 2-tetraíhydrofurylová 2-tetrahydropyranýlová nebo 3-.tetrahydiropyranylová skupina.
Konkrétními, zvláště zajímavými zbytky ve významu symbolu R1 jsou například: fenylová, 2-chlorfenylová, -á-chlorfenylová, 4-fluorfenylová, 2,4-difluorfenylová, 2,3,4,5,6-pentafluorfenylová, 3-trif luormethy lfenyíová, 2-methylfenylo'vá, 3-methylfenyloivá, 4-methylfenylová, 4-ethylfenylová, 2,6-dimeťhylfenylová, 2-methoxyfenýlová, 3-methoxyfenylová, 4-raethoxyfenylová, 4-ethoxyfenylová, 3,4-methylendioxyfenylová, 4-acetoxyfenyiová, 4-nitrofenylová, é-kyanfenylová, 4- (4-chlorfenyl)fenylová, 4-.karboxyfenylová, 4- (ethoxykarbonyl jfenylová, 4-allyloxýfenylová, á-dimethylaminoíenylová, 4-methylthiof eny lcivá, benzylová, 1- (f enyl)ethylová, 4-methoxybenzylová, 2-naftylová, 2-furylová, 2-thienylová, 3-thienylová, .2-chl0irpyrid-3-ylová, 6-chinolylová, (2-thienyl) methylová, (2-furyl)methylová a 2-benzothienyilová'skupina.
Zvláště vhodnou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu R2 je například substituovaná methylová, ethylová nebo propylová skupí nia.
Výhodnými zbytky ve významu symbolu R1’ jsou například fenylová skupina, popřípadě substituovaná halogenem, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylovou skupinou, a 2-thienylová skupina.
Výhodné skupiny sloučenin obecného vzorce I tvoří ty látky obecného vzorce I, v němž
R2 znamená isopropylovou, isobutylovou, sek.butylovou nebo 3-pentylovou skupinu,
R1 má libovolný, z výše uvedených obecných nebo vhodných významů a
R3 znamená methylovou skupinu, jakož i farmaceuticky upotřebitelné adiční soli těchto sloučenin s bázemi.
Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I s bázemi jsou například soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, jako soli sodné, draselné, vápenaté nebo· horečnaté, soli hlinité, například disůl s hydroxidem hlinitým, soli s mědí nebo jejími komplexy, a soli s organickými bázemi poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný kátiunt, například s triethanolaminem nebo benzylaminem.
Vhodnými farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzoirce I s kyselinami jsou například soli s anorganickými kyselinami, jako s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou nebo sírovou, nebo soli s organickými kyselinami poskytujícími farmaceuticky upotřebitelný aniont, například soli s kyselinou octovou nebo· citrónovou.
Individuální sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu jsou popsány níže v příkladech provedení. Z těchto produktů jsou zvláště zajímavé následující látky:
3- (2-thienyl}-6-[ (N-aoetyl) pent-3-ylamino]tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion,
3-(2-thienyl)-6-[ (N-acetyljisobutylamin'D]tetrahydro-l,3,5-trlazln-2,4-dioln,
3-(4-methylfenyl )-6-( (N-acetyl)isobutylamino] tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion a
3-(4-methoxyfenyl)-6-( (N-acetyl)isobuty lamino] tetrahydro-l,3,5-trlazin-2,4-dion, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s bázemi.
Vhodným, acylačním činidlem je například chlorid kyseliny, bromid kyseliny, an.hydrid nebo smíšený anhydrid s kyselinou mravenčí, odvozený od kyseliny octové, například acetylchlorid, acetylb.rc.mid nebo acetanhydrid.
Výchozí látky obecného· vzorce II je možno účelně připravit postupem ilustrovaným v příkladech provedení reakcí aminu obecného vzorce R2. NHž s deriváty 6-alkylthío-1,3,5-triazinu, obecného vzorce III,
O н ^-SR* #~N 0 (lil) ve kterém
R1 má shora uvedený význam' a
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například skupinu methylovou.
Amin obecného vzorce R2—NHz se účelně používá ve formě své soli s alkanovou kyselinou is 1 až 4 atomy uhlíku, například ve formě acetátu, a reakce se s výhodou provádí při teplotě v rozmezí od 100 do 250 °C.
Výchozí 6-alkylthioderiváty obecného vzorce III je možno připravit standardními postupy známými pro syntézu analogických l,3,5-t;riazin-2,4-dlo.nů, například z příslušných isokyanátů ve smyslu následujícího reakčního schématu:
SR4
R1. NCO + HzN—C = N . CO2CH3 l
1,2-dimethoxyethan; 20 — 25 °C
SR4
Ri. NH . CO . NH . С = С . CO2CH3
I (a) OCH3-, 20 — 25 °C (b) H+, 20 - 25 °C
O H 0 (III)
Reakci podle vynálezu je možno provádět v přítomnosti vhodného ředidla nebo rozpouštědla, například uhlovodíku, jako toluenu nebo xylenu, přičemž se s výhodou používá nadbytek acylačního činidla, které může účelně sloužit i jako ředidlo nebo rozpouštědlo. Reakci je možno1 provádět při teplotě například od 60 do 200 °C, s výhodou se však provádí při teplotě 100 až 160° Celsia.
Analgetické vlastnosti sloučenin obecného' vzorce I je možno prokázat standardním testem, při němž se měří inhibice bolestivých křečí vyvolaných u myší intraperitoneální injekcí acetylcholinu, za použití postupu·, který popsali Hackett a Buckett (European J. Pharmacology, 1975, 30, 280). Při tomto testu vykazují sloučeniny obecného vzorce I obecně výraznou účinnost při orálním podání v dávce 50 mg/kg nebo v dávce nižší, aniž jsou při podání účinné dávky pozorovány nějaké zřetelné známky toxicity. Výhodné sloučeniny obecného vzorce I pak vykazují výraznou účinnost při orálním podání v dávce 5 mg/kg nebo i v dávce ještě mnohem nižší.
Alternativně je možno· analgetické vlastnosti sloučenin obecného vzorce I prokázat standardním testem, při němž se měří inhiblce bolestivosti vyvolané tlakem na tlapku krysy, do níž byly předem injekčně aplikovány kvasnice, za použití postupu, který popsali Randall a Selitto [Arch. int. pharmacodyn. 1957, 111, 409). Při tomto testu sloučeniny obecného vzorce I obecně vykazují výr aznou účinnost při orálním poidání v dávce 200 mg/kg nebo v mnohem nižší dávce, aniž jsou po podání účinné dávky pozorovány nějaké zřetelné známky toxicity.
Kromě analgetických vlastností vykazují určité sloučeniny obecného vzorce I rovněž protizánětlivé vlastnosti, které je možno prokázat za použití jednoho nebo obou z následujících standardních testů:
a) test na arthritidě vyvolané u krys pomocnou látkou, za použití analogického postupu, jaký popsal В. B. Newbould (British Journal of Pharmacology, 1963, 21, 127);
b) test na karageninem vyvolaném edému u krys, za použití analogického postupu, jaký popsali C. A. Winter a spol. [Proceedings of the Society of Experimental Biology (New York)., 1962, 111, 544].
Obecně sloučeniny obecného vzorce I, mající protizánětlivé vlastnosti, vykazují účinnost v jednom nebo v obou z těchto testů při orálním podání v dávce 50 mg/kg nebo v dávce nižší, podávané jako denní dávka po dobu 14 dnů v testu a) nebo jakoi jednorázová dávka v testu b), aniž v účinné dávce vyvolají zřetelné známky toxicity. Jako ilustrativní příklad sloučeniny vykazující dobrou protizánětlivou účinnost je možno uvést sloučeninu popsanou níže v příkladu1 4.
Určité ze sloučenin obecného vzorce I rovněž inhibují enzym prostaglandin-syntetázu. Tuto vlastnost je možno prokázat standardním testem in vitro, při němž se používá prostaglandin-syntetáza izolovaná ze semenných váčků berana. Ty sloučeniny obecného vzorce I, které inhibují prostaglandin-syntetázu, obecně vykazují tuto' účinnost in vit.ro v koncentraci 10-4 M nebo v koncentraci ještě mnohem nižší, například 10-6 M. Je známo, že inhibitory prostaglandin-syntetázy, například indomethacin nebo flufenamová kyselina, jsou· klinicky účinné při léčbě nepříznivých stavů spojených s abnormálně vysokými hladinami prostaglandinů v tkáni, jako jsou například dysmenorrhoea nebo menorrhagie.
Při použití к vyvolání shora uvedených farmakologických účinků u teplokrevných živočichů je možno; sloučeniny podle vynálezu aplikovat následovně:
a) к vyvolání analgetických účinků v den2ia17 7 ní orálněipodávané dávce - pohybu jící se například; od· 0,1 do. 25* mg sloučeniny obecného· vzorce 1Уkg (u lidí je možno použít například denní -dávkm ve výši 5 -až 1500 mg);
b) к vyvolání proti-zánětlivých účinků v denní orálně podávané dávce pohybující se například od 1 do 50 mg'sloučeniny obecného vzorce- I vykazuji protizánět-livé vlastno-sti/kg (u lidí je možno použít například denní dávku ve výši 50 až 3000 mg);
c) к inhibici prostagla-ndin-syntetázý. in vivo v denní dávce pohybující se například od 1 do 50 mg. sloučeniny obecného vzorce I inhtbují cí prostaglandin-syntetázu/kg (u lidf. je možno použíť:například denní dávku ve výši'50 áž 3000 rtigj.
Shora zmíněné celkové denní dávky je možno., účelně podávat.-v několika dílčích dávkách,· íkteré nemusejí-být nezbytně stejně vysoké:.
Sloučeniny obecného- vzorce I se účelně podávají: ve formě.* farmaceutických prostředků.. :
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však -rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje; V těchto příkladech platí následující, pravidla:
i) všechna odpařování, * pokud není .uvedenoi jinak, se provádějí-vě vakuu na rotač-/. ní odparce;
íi) všechna MNR-spektrar (pokud jsou uváděná) se měří při 60 MHz v perdeuterodimethylsulfoxldu jako rozpouštědla, za použití i tetramethylsilanu. jako, vnitřního standardu;. ...
iii) pokud není uvedeno· jinaký provádějí se všechny postupy při teplotě místnosti, tj. při teplotě v rozmezí 18 až 25 °C;
iv) výtěžky (pokud jsou uváděny) jsou čistě“ ilustrativní -a v žádném případě nepředstavují miaximální výtěžky, kterých je možno dosáhnout daným postupem·.
Př’íklad 1
Směs 4,0 g 3-(3-trifluo-rmethylfenyl)-6-n-bu.tylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dionu a 4.0 ml..acetan.h-ydridu.se 2. hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Výsledná směs se pak za atmosférického tlaku 2 hodiny destiluje, přičemž se к ní к udržení původního objemu přidává čerstvý acetanhydrid. Reakční směs se za atmosférického' tlaku oddestiluje na objem cca 10 ml а к odparku se přidá 60 .ml·etheru a 20 ml petroletheru (teplota v-aru 40 áž 60°C). Vysráže ný pevný bílý produkt se promyje dvakrát vždy 30 ml etheru a vysuší se na vzduchu. Získá se 3,7 g (66 o/o) 3-(3-triflucirmethylfenyl)-6- [ (N-acetyl) -n-butylamino]tetrahydro-l,3,5-triazm-2,4-dionu o teplotě tání 146 až 148 °C.
Výchozí materiál se připraví následujícím způsobem:
14,8 g N-[l-(amino)-l-(methylthio)methylenjkarbamátu se rozpustí ve 150 ml methylenchlciridu, к roztoku se během. 5 minut přidá 18,7 g 3-trifluormethylfenylisokyanátu, směs se 2,5 hodiny míchá- při teplotě místnosti, načež se к ní během 5 minut přidá čerstvě připravený roztok 2,3 g sodíku ve 20 ml methanolu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se odpaří a zbytek se rozpustí ve 400 ml vody. Vodný roztok s-e к odstranění neutrálních vedlejších produktů extrahuje dvakrát vždy 400 ml ethylacetátu, načež se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1. Vyloučený pevný materiál se odfiltruje, promyje se třikrát vždy 500 ml vody a vysuší se kysličníkem fosforečným. Získá se
25,9 g (86 %) 3-(3-triíluormethylfen.yl)-6-methylthiot-etrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dio-n-u ve formě bílé pevné látky, tající při 225 až 228 °C.
К 2,4 ml kyseliny octové se za míchání během 15 minut přidá 3,92 ml n-butylaminu. Po- třicetiminutové reakci při teplotě místnosti se к roztoku v kyselině octové přidá 6,1 g 3-(3-trif'luormethylfenyl)-6-methylthiotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4’dionu. Výsledná směs se 4 hodiny zahřívá na 145° Celsia, přičemž uvolňující se methylmerkaptan se zachytává v jímce obsahující . nadbytek vodného· roztoku hydroxidu, sodného a chlornanu sodného. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, přidá se к ní -75 ml vody, směs se 15 minut míchá, pak .se vyloučený bílý pevný produkt odfiltruje a ,po trojnásobném promytí vždy 150 ml vody se vysuší nad kysličníkem fosforečným. Získá se 6,0 g (95 %) 3-(3-trifluormethylfenyl)’6-n-butylamin-otet1rahydro.-l,3,5-triazin-2,4-dicnu o teplotě tání 245 až 247 °C.
Příklady 2 — 11
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy: příslušné 4-aminosloučeniny obecného vzorce II jako výchozí látky získají následující sloučeniny odpovídající obecnémo vzorci I, ve kterém R3 znamená methylovou skupinu:
11 12
příklad číslo R1 R2 teplota tání (°C) výtěžek (%)
2 3-trifluormethylfenyl isobutyl 119 — 121 66
3 4-methoxyfenyl isobutyl 149 — 151 72
4 4-methoxyfenyl n-butyl 163 — 165 95
5 4-methylfenyl isobutyl 158 — 160 51
6 4-methylfenyl n-butyl 135 — 136 47
7 2-chlorfenyl isobutyl 135 — 137 69
8 2-chlor(enyl n-butyl 160 — 161 71
9 4-oClO'rfen.yl isobutyl 143 — 144 90
10 4-chlorfenyl isoproipyl 115 — 118 70
11 4-'C'Clorfenyl benzyl 220 — 222 42
Analogickým postupem· jako v příkladu 1 se reakcí odpovídajícího aminu obecného vzorce R2. NHz s příslušnou· sloučeninou o becného vzorce III, v němž R4 znamená methylovou skupinu, získají následující výchozí látky odpovídající obecnému vzorci II:
číslo R1 R2 teplota tání (°C) výtěžek C%)
1 3-tri(luormetn.ylfenyl isobutyl 272 — 274 95
2 4-metho'xyfenyl isobutyl 284 — 285 95
3 4-methoxyfenyl n-butyl 254 — 255 94
4 4-methyl(enyl isobutyl 297 — 301 89
5 4-methylfenyl n-butyl 276 — 278 97
6 2-chlorfenyl isobutyl pozn. A 91
7 2-chlorfenyl .n-butyl 243 — 247 91
8 4-chlorfenyl isobutyl 297 — 299 94
9 4-chlo.Dfenyl isopropyl 310 — 312 (rozklad) 44
10 4-chlorfenyl benzyl pozn. B 95
Legenda:
pozn. A: teplota tání > 300 °C
NMR [<): 0,90 [6 protonů, dublet, —CH(CHs)z], 1,85 [1 proton, multiplet, —CHfCHsjž], 3,15 (2 protony, triplet, N—CHz—CH), 7,3 — 7,6 [4 aromatické protony, multiplet);
pozn. B: teplota tání > 300 OC
NMR (á): 4,5 (2 protony, dublet,
CHzCsHs), 7,28 (sihglet), 7,32 (singlet),
7,47 (dublet) aromatické protony, celkem 9 protonů), 7,5 — 7,6 (široký signál, 1 proton, NH).
Potřebné výchozí materiály obecného vzorce III, v němž R4 znamená methylovou skupinu, se připraví postupem popsaným v příkladu· 1 reakcí vždy příslušného isokyanátu s methy 1-N- [ 1- (amino )-1-( methy líhlo) methyle.n]karbamát-em a mají následující vlastnosti:
číslo
R1 teplota tání (°C) výtěžek (%)
1 4-methoxyfenyl 236 — 237 84
2 4-methylfenyl 260 — 265 81
3 2-chlorfenyl 225 — 227 64
4 4-chlorfenyl 286 — 287 74
Příklad 12
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití 3-(4-methyl(enyl )-6-( 2-methylbuty 1) aminotetrahydro-l,3,5-tria‘Zin-2,4-dionu · jako výchozího materiálu získá ve výtěžku 78 % 3-(4-methylfenyl)-6-[N-(ac.etyl) -2-methylbutylamino]tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion ve formě látky tající při 120 až 121°.
Výchozí materiál se připraví analogickým postupem, jaký je popsán v příkladu 1 pro 3- (trif luořmethylf enyl) -6-n-bu.tylami-notetrahydro-l.S.S-traazin^l-dion. Tento· výchozí materiál se získá ve výtěžku· 53 % jako pevná látka o teplotě tání 272 · až 274°.
P ř í k 1 a d 13
Směs 1,4 g 3-(2-thieny-l)-6-isobutylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dionu a 10 ml acetanhydridu se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se za atmosférického tlaku destilací zahustí na poloviční objem, ochladí se na teplotu místnosti a zředí se 20 ml vody. Vyloučený pevný produkt se odfiltruje, pramyje se vodou a krystaluje se z ethanolu. Získá se 0,6 g (37 %) 3- (2-thienyl)-6- [ N- (acetyl) isobutylamlnoj tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dionu ve formě bílé pevné látky o teplotě· tání 138 až 139 °C.
Potřebné výchozí materiály odpovídající obecným vzorcům· III a II se získají analogickým postupem jako v příkladu 1, ale za použití 2-thienylisokyanátu jako výchozí látky. Tímto způsobem se získají:
i) 3- (2-thienyl)-6-methylthiotet'rahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion ve formě pevné látky o teplotě tání 220 až 222 °C (výtěžek 53 %);
li) 3- (2-ťhienyl) -6-isobutylaminotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dion ve formě pevné látky o teplotě tání 265 až 268 °C (výtěžek 52 proč.).
Příklady 14 — 16
Analogickým, postupem jako v příkladu 13 se za použití vždy příslušné sloučeniny obecného vzorce II jako výchozí látky získají následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci · I, v němž R3 představuje methylovou skupinu:
příklad R1 číslo R2 teplota tání (°C) výtěžek (%)
14 2-thienyl n-butyl 176 — 173 71
15 2-furyl isobutyl 120 — 122 78
16 2-furyl n-butyl 148 — 150 77
Potřebné výchozí látky obecného vzorce logickým postupem jako v příkladu 1. Ty-
II se připraví z příslušnéhoi aminu a· odpo- to výchozí látky mají následující vlastnosti:
vídající sloučeniny obecného vzorce III ana-
R1 R2 teplota výtěžek
číslo tání (°C) (%)
1 2-thienyl n-butyl 213 — 215 64
2 2-furyl isobutyl 253 — 255 67
3 2-furyl n-butyl 207 — 210 51
Zbývající výchozí látka obecného vzorce Příklady 17 — 23
III, jíž je 3-(2-fuiryl)-6-.methylthOtetrahydro-
-l,3,5-triazin-2,4-dio'n, se získá ve výtěžku Analogickým postupem jako v příkladu
45 % ve formě pevného materiálu o teplotě 13 se připraví následující sloučeniny obec-
tání 188 až 190 °C analogickým postupem ného· vzorce I, v němž R3 znamená me.thylo-
jako v příkladu 1, ale za •použití 2-furyliso- vou skupinu:
kyanátu jako výchozího materiálu.
příklad R1 R2 teplota výtěžek
číslo tání (°C) (%)
17 2-thienyl cyklopropyl 208 — 210 38
18 2-thienyl 3-pentyl 152 — 154 23
19 3-thienyl isobutyl 180 — 181 44
20 3-thienyl sek.butyl 115 — 117 5
21 2-furyl cyklopropyl 211 — 213 87
22 2-furyl isopropyl x) (a) 15
23 2-chlo;r-3-pyridyl sek.butyl x) (b) 39
Legenda.:
x] isolováno jako sklovitá hmota s uspokojivou mikroanalýzou a následujícím NMR-spektrem:
(a) : <5 = 1,2-1,4 [6 protonů, d, —CH(CH3)2],
2,2 (3 protony, 5, COCH5), 4,3 — 4,67 [1 proton, suptuplet, CH(CH3)2], 6,68 — 6,63 (2 aromatické protony), 7,6 — 7,7 (1 aromatický proton);
(b) : (100 MHz) á = 0,78 — 1,0 [3 protony, triplet, — CH(CH2CH3)], 1,25 — 1,4 [3 protony, dublet, CH(CH33], 1,5 — 2,03 [2 protony, multiplet, CHtCHxCIHsj],' 2,28 (3 protony, singlet, COCHs), 4,17 - 4,57 [1 proton, , multiplet, JCHjCHsCHs)], 7,53 až 7,7 (1 aromatický proton, dvojitý dublet), 8,0 — 8,16 · (1 aromatický proton, dvojitý dublet), 8,43 — 8,53 (1 aromatický proton, dvojitý dublet).
21'3 3 77
16?
Analogickým postupem- jako v příkladu 1 se reakcí vždy příslušného! aminu'· obecného vzorce R2, NH2 . s odpovídající sloučeninou . obecného -vzorce III, v němž R3 - znameČíslo- R1 ná methylovou skupinu, získají ve - vý.těžfcu ·. 65 až 80 o/o potřebné výchozí - látky - - obecné-:' ho vzorce II, shrnuté do-, následujícího·- -přeh hledu:
R2 teplota tání (°C) - :
2-thienyl
2- thienyl
3- thienyl
3-thienyl
2-furyl
2-furyl
2-chlor-3-pyridyl cyklopropyl
3-pentyl isobutyl sek.butyl cyklopropyl isobutyl sek.butyl
293 — 295
240 — 242- *
283 — 284
149 — 151
265 — -267·
264 — 266 - 282 — 283
Další potřebné výchozí látky odpovídající obecnému vzorci III - (R4 = methyl), kde R1 znamená 3-thienylovou -skupinu a 2-chlor-3-pyridylovou skupinu, se připraví obdobným- postupem:, jaký je popsán pro přípravu analogické sloučeniny - v příkladu 1. Tyto látky se zís-kají ve výtěžcích 60 až 70 % a tají při 159 až 160 °C, resp. 257 až 258 °C.
Příklady 24 — 38
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se připraví následující sloučeniny -odpovídající -obecnému vzorci I, v němž R3 znamená methylovou skupinu:
příklad číeio·· R1 R2 teplota- tání (°C). výtěžek (%)
24 fenyl isobutyl 159 až 161 63
25 fenyl n-butyl 195 až 197 55
26 fenyl 3-pentyl 116 až 117 50
27 4-methyl'fenyl cyklopropyl 228 -až 230 65
28 4-methylfenyl sek. butyl 120 až 122 6
29 4-methylfenyl 3-pentyl 139 -až 140 30
30 4-nitrofenyl isobutyl 164 až 166 49
31 3-trifluormethylfenyl sek.butyl *) (a) 59
32 4-methoKyfenyl sek.butyl *) (bl 36
33 4-methoxyfenyl 3-pentyl Ί (c) 41 :
34 4-methoxyfenyl fenyl 234 až 237 88
35 3,4-methylendioxy'fenyl isobutyl 174 až 176 70
36 3,4-methylendioxyfenyl sek.butyl 178 až 180 37
37 4- (4-chlorf enyl) fenyl isobutyl 201 až 203 50
38 2,6-^<^i^i^^ethylfenyl isobutyl 209 až 211 67
Legenda:
*) produkt izolován ve formě sklovité hmoty s uspokojivou -mikroanalýzou a následujícím NMR spekterm:
(a) (100 MHz, CDCls, hodnoty 5):
0,82 až 1,04 [3 protony, triplet, CHTCIHzCHJ],
1,52 až 1,66 [3 protony, -dublet, CHjCH3j],
1,78 až 2,38 [2 protony, multiplet, СЩСНгСНз)], ............
2,41 (3 protony, singlet, COCH3),
4,12 až 4,52 [1 proton, multiplet, СЩСНгСНз)·] ______
7.4 až 7,72 (4 aromatické protony;
(b) (hodnoty d):
0,72 -až 1,03 [3 protony, triplet, CHfCHžCKs]],
1,2 až 1,43 [3 protony, dublet, CH(CH_33],
1.5 až 2,02 [2 protony, multiplet,
СН(СН2СНз)], .
2,26 (3 protony, singlet, COCH3),
3,85 (3 protony, singlet, CH3O), 4,07 až 4,60 [1 proton, multiplet, .
CHJCH2CH3)],
6,93 až 7,47 (4 aromatické protony); (c) (100 MHz, hodnoty δ):
0,78 až 1,00 [6 protonů, singlet, CH>)CH2CCH3], _
1,47 až 2,04 [4 protony, multiplet, CH(CH2C]H3j,
2,30 - (3 protony, singlet, COCH3),
4,02 až 4,40 [1 proton, multiplet, CH(CH2CH3)],__________ _______
3,80 (3 protony, singlet, CH3O),
6,92 až 7,34 (4 aromatické protony).
Výchozí - látky obecného vzorce II še získají ve výtěžcích 50 až 75 - -% analogickým postupem jako v příkladu 1 a- mají následující vlastnosti:
teplota tání (°C) a získají se z odpovídajících sloučenin obecného vzorce III, v němž R3 znamená methylovou skupinu, analogickým způsobem, jaký je popsán v příkladu 1 pro přípravu ana logických meziproduktů. Meziprodukty obec ného- vzorce III, v němž R4 znamená methý lovou skupinu, mají následující vlastnosti:
číslo
Ri
1-íenylethyl, {+) -forma
1-fenylethyl, ( — )-forma + 173 —174
176 až 178
175 až 179 a získají se z ( + )-, .res;p. ( —)-l-fen,ylethylisokyanátu a methyl-N-[l-amino-l-(methylthio)methylenJkarbamátu za použití .postupu popsaného v příkladu 1.
.Příklad 41
Směs 20 g 3-( 4-methylfenyl )-6-isobutyl· ammotetrahydro-l,3,5'triazin-2,4-dionu a 150 ml acetanhydridu se za pomalé destilace 6 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí a odpaří. Olejovitý zbytek během 20 hodin ztuhne a po* překrystalování ze 100 ml ethanolu poskytne 19,4 g . (83 %) 3- (4-methylfenyl) -6- [ (N-acetyl) isobutylaminoí]tetrahyd-ro-l,3,5-triazin-2,4-dionu o teplotě tání 159 až 160 QC.
Potřebné výchozí látky obecných vzorců II а III se získají následujícím' způsobem:
К roztoku 21,2 g methyl-N-[l-ámino-l-(miethylthio) methylen] karbamátu ve 200 ml methylenchloridu se během 10 minut přidá 19,0 g é-methylfenylisokyanátu. Po dvouhodinovém míchání se к směsi při-teplotě 15 až 2Ó °C přidá methoxid sodný připravený rozpuštěním 3,5 g sodíku ve 30 ml ínethanolu. Reakční směs se 18 hodin, míchá při shora uvedené teplotě, načež se vylou čený pevný,materiál odfiltruje a rozpustí se ve 200 ml vody. Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vyloučený pevný produkt se odfiltruje a- po důkladném promytí vodou se vysuší. Získá se 29 g (81 °/o) 3-(4-methylfenyl)-6-methylthiotetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dionu o teplotě tání 276 až 278 °C.
К 1,20 g kyseliny octové se při teplotě 20 až 25 °C během 15 minut přidá 1,60 g isobutylaminu, načež se přidá 4,98 g 3-( 4-methylfenyl ) -6-methylthi'otetrahydra-l,3,5<-triazin-2,4-dionu, výsledná směs še 5 hodin míchá při teplotě 120 až 125 °C, načež se ochladí. Po· přidání 50 ml vody se směs důkladně promíchá, pevný produkt se odfiltruje a po promytí vodou se vysuší. Získá se 4,90 g (89 °/o) 3-(4-methylfenyl)-6-isobutylamin'Otetrahydroi-l,3,5-triazin-2,4-idlonu o teplotě tání 297 až 301 °C.
Příklady 42 až 88
Za použití analogického postupu jako v příkladu 13 se získají následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, v němž R3 znamená methylovou skupinu:
příklad číslo R1 . .. R2 /.. teplota tání (°C) krystalizační rozpouštědlo výtěžek (%)
42 ' 4-ethyífenyl : isobutyl '142—143 methanol 47
43 4-ěthoxyfenyl isobutyl 164—165 methanol 54
44 4-acetylfenyl Isobutyl 114—115 methane! 16
45 4-methylfenyl neopentyl Ί75—177 vodaZmethanol 55
46 ·· . 3-апеШуИепу1 .. isobutyl i- 107—109·· : .ethanol 5 -· · ·. 72-
’ · .47· 4-allylixyfenyl . .. isobutyl 1Ϊ2—114 •; ethanol . ”' 8Ϊ- ;
48 ' 2-benžothíenyl . isobutyl 152—153 ethanol 83
49 4-methoxyfenyl cyklbhexyl 155—157. ethanol 13 ·
50 4-methylf enyl cyklohexylmethyl 161—162 : ethanol ' 79
51 2-methylfenyl isobutyl 150—152 dichlormethan/pe-
trolether (40 až 60 °G) ?/-52\
52 4-kyanfenyI Isobutyl 176—178 dichlcrmethan/petrolether (40 až 60 eC) ' ' 52
53 4-methylfenyl 2-methylaílyl ’ 180—182 . . ethanol -
54 4-methylfenyl : 2-methoxyethyl 162—164 ethanol 65
55 ' 4-methylfenyl 2-methoxyprbpyl 252—254 ethanol 86
56 4-methylfenyl 2-fenylethyl 256—257 (rozklad) methanol 26
57 2,4-difluorfenyl isobutyl 137—138 methanol 72
58 4-fluorfenyl isobutyl 182—184 methanol 62
59 4-fluorfenyl neopentyl 157—158 voda/methanol 64
60 4-fluorfenyl 2,2-dimethoxyethyl 186—187 ethanol/acetonitril 38
61 4-fluorfenyl cyklohexylmethyl 22,1—223 acetonitril 62
62 pentafluorfenyl isobutyl 122—124 ether/petrolether (40 až 60 °C) 45
η číslo R1 R2 teplota tání · (°C)
1 fenyl isobutyl 273 až · 277
2 fenyl n-butyl 238 až 244
3 fenyl 3-pěntyl 269 až· 271
4 4-methyl-fenyl cyklopropyl 310 až 312
5 4-methylfenyl sek.butyl 145 až 147
6 4-methylfenyl 3-pentyl 283 až 285
7 4-nitrofenyl isobutyl 272 až 274
8 3-trifluoirm-ethylfe.nyl sek-butyl 231 až 234
9 4-methoxyfenyl sek.butyl 272 až 274
10 4-methoxyfenyl 3-pentyl 246 až 251
11 4-methoxyfenyl fenyl 288 až 291
12 3,4-methylendioxyfenyl isobutyl 282 až 284
13 3,4-methy-lendtoxyfenyl sek.butyl 259 až 261
14 4- (4-chlorfenyl ] fenyl isobutyl 320 až 322·
15 2,6-dlmethylfenyl isobutyl 280 až 290
Další výchozí materiály obecného vzorce III, v němž R4 znamená methylovou · skupinu, se získají ve výtěžcích 40 až 45 · '% obdobným postupem, jaký · je popsán pro pří-
číslo R1 teplota tání (CC)
1 2 3 4 5 fenyl 260 · až 265 4-nitrofenyl . 291 až 293 3,4-methylendcoxylenyl 281 až 283 4- (4-chlorfenyl )f enyl 301 až 303 2,6-ďlmethylfenyl 265 až 267
Příklady 39 . až 40
Analogickým postupem, jaký · je popsán příklad R1 R2 číslo pravu analogické sloučeniny v příkladu 1. Tyto materiály mají , následující charakteristické vlastnosti:
v · příkladu · 1, se získají · následující · sloučeniny · .obecného vzorce ·I, v němž R3 znamená methylovou skupinu:
výtěžek fyzikální vlastnosti (%)
1-fenylethyl,· [ + )-forma sek.butyl 57
40· 1-fenylethyl; ( — )-forma sek.butyl 32 pryskyřičnatý produkt, [α]ο2δ = +110° pryskyřičnatý produkt, [« ]Ď2« = -114*
Obě shora uv-edené sloučeniny mají následující NMR spektrum (CDClh hodnota 5):
0,94 [6 protonů, dublet, CHzCUfCJH-jž], _
1,85 (3 protony, dublet, CeHsCHCJHs), . . .. 2,0 až 2,3 [1 proton, multiplet,
CHaCH(GHs)2], ........
2,39 (3 protony, singlet, ' COCH3),
3,83 [2 protony, dublet, NCH_2CH(CH3)2],
8,07 (1 proton, kvadruplet, C6H5CHCH3),
7,2 až 7,55 ( 5 a.romaaických protonů), 12,3(:1. tumidlclký proton),
Potřebné výchozí látky obecného vzorce II mají následující vlastnosti:
číslo R1 R2 teplota tání (°C)
1 2 1-fenylethyl, ( + )-forma sek.butyl 160 až 162 1-fenylethyl, (—Mor-ma sek.butyl 161 až 163
příklad číslo výtěžek (%)
R1
R2 teplota tání (°C) krystalizační rozpouštědlo
63 4-methylfenyl 2,2-diimethoxyethyl 176—179 — 76
64 4-methylfenyl {2-methyl-l,3-dioxo-
lan-2-yl) methyl 116—118 voda/methanol 80
65 : 4-methylfenyl (2-tetirahydrofuryl )-
methyl 161—162 1,2’dimethoxyethan 65
66 4-methylfenyl (2-tetrahydropy-
ranyljmethyl 183—184 1,2-dimethoxyethan 57
67 4-methylfeňyl (3-tetrahydropy-
ranyl) methyl 165—167 ljZ-dbmethoxyethan 63
68 4-methoxyfenyl neopentyl '161—162 voda/methanol 49
69 4-methoxyfenyl 2,2-dlmethoixyethyl 172—174 methanol 35
70 4-methoxyfenyl cyklohexylmethyl 170—171 1,2-dimethoxyethan 57
71 4-methoxyfenyl benzyl 235—236 methanol/acetonitril . 36
72 4-methoxyfenyl 3-trifluormethyl-
benzyl 92—95 ethanol 78
73 3-methoxyfen.yl isobutyl 147—148 1,2-dimethoxyethan 84
74 3-methoxyfenyl cyklohexylmethyl 179—180 1,2-dimethoxyetha.n 76
75 2-methoxyfenyl isobutyl 192—194 1,2-dimethoxyethan ’ 63
.76 2-met'hoxyfenyl neopentyl 139—141 'voda/methanol 13
? 77 4-methoxyfenyl isobutyl 152—154 1,2-dimethoxyethan 71
78 1-naftyl isobutyl 171—172 .methanol . 74
79 1-naftyl neopentyl 108—122 (a) 135—150 (b) 180—181 isopropylalkohol 44
80 6-chinolyl isobutyl methanol 30
81 6-chinolyl n-butyl methanol 54
82 benzyl isobutyl 93— 94 ether/methanol 51
83 benzyl cyklohexylmethyl 125—126 methanol 67
84 4-methoxybenzyl isobutyl 63—66 ether/petrolether 66
(2-thienyl)miethyl (hemihydrát) (40 až 60 °C)
85 isobutyl 100—102 ether 34
86 (2-furyl) methyl isobutyl 103—104 ether/methanol 56
87 (2-furylj methyl c yklohexylmethyl .161—162 acetonitril 64
88 4-ethO‘xykarbonyl- isobutyl 191—193 dichlormethan/pe- 63
fenyl trolether (40—60 °C)
Legenda: nalezeno ζ . ...
61,1 % Č, 5,3 0/0 H, 19,8 % N.
(a) směs polymorfů, imkroanalýza: vypočteno:
:65,6 °/o C, 6,0 % H, 15,3 % N, : nalezeno:
; Í :65,5 %C, 6,1 % H, 15,1 % N;
(b J -směs polymorfů, mikroanalýza:
vypočteno:
; 61,2 o/o c, 5,4 % H, 19,8 % N, vzorce
Potřebné 'výchozí látky obecného
II se získají ve výtěžcích v rozmezí 50 až 95 % za použití obdobného postupu, jaký je popsán pro přípravu analogických výchozích látek v příkladech 1 a 41. Tyto výchozí látky mají následující charakteristiky:
23 213377 24
číslo R1 R2 teplota tání '(°C)
1 4-ethylfenyl isobutyl 274 až 275
2 4-ethoxyfenyl isobutyl 284 až 286
3 4-acetylfenyl isobutyl 256 až 258
4 4-methylfenyl .neopentyl 296 až 298
5 3-miethylfenyl isobutyl 277 až 280
6 4-allyloxyfenyl isobutyl 261 až 264
7 2-benzothie.nyl isobutyl 272 až 274
8 4-methoxyfenyl cyklohexyl 302 až 304
9 4-methylfenyl cyklohexylmethyl 297 až 299
10 2-methylfenyl isobutyl 266 až 267
11 4-kyanfenyl isobutyl 277 až 279
12 4-methylfenyl 2-methylallyl 267 až 269
13 4-methylfenyl 2-methoxyethyl 242 až 244
14 4-methylfenyl 2-methoxypropyl 252 až 254
15 4-methylfenyl 2-fenylethyl 290 až 291 (rozklad)
16 2,4-difluorfenýl isobutyl 285 až 287
17 4-fluorfenyl isobutyl 293 až 294
18 4-fluorfenyl neopentyl 308 až 310
19 4-fluorfenyl 2,2-dimethoxyethyl 280 až 281
20 4-fluorfenyl cyklohexylmethyl 302 až 303
21 pentafluorfenyl isobutyl 254 až 257
22 4-methylfenyl 2,2-dimethoxyethyl 188 až 189
23 4-methylfenyl (2-methyl-l,3-dloxo'lan-2-yl) methyl 236 až 238
24 4-methylfenyl (2-tetr ahydrof urany 1) methyl 268 až 269
25 4-methylfenyl (2-tetr ahydropyranyl) methyl 283 až 284
'26 4-methylfenyl (3-tetrahydropyranyl) methyl 243 až 246
27 4-methylfenyl neopentyl 299 až 300
28 4-methoxyfenyl 2,2-dimethoxyethyl 183 až 184
29 4-methoxyfenyl cyklohexylmethyl 280 až 281
30 4-methoxyfenyl benzyl 258 až 259
31 4-methoxyfenyl 3-trifluormethylbenzyl 257 až 258
32 3-methoxyfenyl isobutyl 216 až 219
33 3-methoxyfenyl cyklohexylmethyl 263 až 265
34 2-methoxyfenyI isobutyl 241 až 243
35 2-methoxyfenyl neopentyl 273 až 275
36 4-methoxyfenyl isoibutyl 273 až 274
37 1-nafťyl isobutyl 277 až 279
38 1-nafťyl neopentyl 309 až 312
39 6-chlnolyl isobutyl 278 až 279
40 6-chlnolyl n-butyl. 266 až 269
41 benzyl isobutyl 265 až 266
42 benzyl cyklohexylmethyl 300 až 302
43 4-methoxybenzyl isobutyl 265 až 266
44 (2-thlenyl) methyl isobutyl 274 až 276
45 (2-furyl Jmethyl isobutyl 264 až 266
46 (2-furyl) methyl cyklohexylmethyl 283 až 286
Potřebné výchozí látky obecného vzorce III, ve kterém R4 znamená methylovou skukpinu, se získají reakcí příslušného isokyanátu obecného vzorce R1. NCO s methyl- [ 1-amino-l- (methylthio) methylenjkarbamátem za použití postupu popsaného v příkladu 1. Pokud potřebné ísokyanátý nejsou komerčně dostupné, připraví se buď reakcí odpovídajícího aminu obecného, vzorce RtNHz s fosgenem (postup A), nebo· tepelným rozkladem příslušného azldu kyseliny obecného vzorce R1. CO . N3 (postup B). V každém z těchto případů se vzniklé isokyanáty používají in šitu bez izolace.
Postup A ilustruje následující příklad:
К roztoku fosgenu [12,5% (hmotnost/ /hmotnost)] ve 230 ml toluenu se při teplotě místnosti během 45 minut za míchání přidá roztok 22,0 g furfurylaminu ve 40 ml suchého toluenu. Směs se během 90 minut postupně zahřeje к varu pod zpětným chladičem a stejnou dobu se vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zflltruje se, černý zbytek na filtru se odloží a: filtrát, obsahující furfurylisokyanát, se během 45 minut za míchání přidá к roztoku 33,6 g metlíyl-N- [ 1-amlno-l- (methylthio) methylen] 213377 karbamátu v· 750· ml suchého - methylench-loridu. Směs se 1,75 hodiny míchá při teplotě /místnosti, pak se k ní přidá čerstvě připravený roztok 6,0 g sodíku v 60 ml methanolu a výsledná zásaditá směs se· 60 hodin míchá. Vyloučený bílý pevný produkt se odfiltruje a rozpustí se v 700 ml vody. Roztok se extrahuje dvakrát vždy 300 ml ethylaeetátu a extrakty se odloží. Vodná fáze se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou okyselí na pH 1, -čímž se získá 20,8 g 3-furfuryl-e-methylthiotetrahydro-1, 3,5-triazin-2,4-dionu ve formě bílé pevné látky tající při 209 až 211 °C.
Postup B ilustruje následující příklad:
K roztoku 23,3 g 4-methylth-ío>benzoylchloridu (připraven jako pevný produkt tající při 48 až 50 °C reakcí 4-methylthiobenzoové kyseliny s nadbytkem thionylchtoridu, -katalyzovanou dimethylformamldem, a následujícím odpařením zbylého thionylchloridu) ve 100 ml suchého 1,2-dimethoxyeth.anu se za míchání přidá 9,0· g natriumazldu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučený podíl (chlorid sodný) odfiltruje -a. promyje se 15 ml 1,2-dimethoxyethanu. Kapaliny z promývání se spojí s- filtrátem (obsahujícím 4-methylthiobenzoylazid), směs se 4 hodiny zahřívá za míchání na 80 cc, po kteréžto době ustane vývoj plynu a konverze na 4-methylthiofenylisokyanát je ukončena. K roztoku se přidá 16,3 gramu -methyl-N- [ 1-amiiuo-l- (methylthio) methylenjkarbamátu, směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se k ní přidá čerstvý roztok 2,9 g sodíku -ve 45. ml methanolu a smě-s se míchá ještě -dalších 18 hodin. Výsledná směs -se -odpaří a zbytek se rozmíchá s 250 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 100 ml ethylacetátu. -Po oddělení -se vodná fáze okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2, čímž se získá 26,7 g 3-(4-methylthiofenyl)-6-methyllhiottrrahyclrO-l.on-triazin-ž^-dionu ve formě bílé pevné látky, tající při 243 až 246 °C.
Výchozí látky obecného vzorce III, v němž R4 znamená methylovou skupinu, shrnuté doi následujícího přehledu, se- připraví v podstatě analogickými postupy s tím, že - v některých případech se používají komerční vzorky isokyanátů, jak je popsáno v příkladech 1 a 13 (označeno v následující tabulce jako· postup C).
číslo R1 teplota tání (°C) postup
1 4-ethylfenyl 254 až 256 В
2 4-ethoxyfenyI 278 -až 279 - (.rozklad) В
3 3-acetyIfenyl 296 až 298 (rozklad) А
4 3-methylfenyI 209 až 214 С
5 4tallylcxyfenyl 238 až 240 А
6 2-benz-othienyl 222 až 226 В
• 7 2-methylfenyI 199 až 201 С
8 4-kyanfenyl 214 až 216 В
9 2,4-difluorfenyl 221 až 222 А
10 4-f luorfenyl 275 -až 276 С
11 pentafluorfenyl 268 -až 270 С
12 3-methoxyfenyl 237 až 239 с
13 2-methoxyfenyl 127 až 130 с
14 l-naftyl 195 až 197 с
15 6-chinolyl 270 až 273 /к*)
16 benzyl 220 až- 222 А
17 4-meíhoxybenzyl 221 až 224 А
18 (2-thienyl)methyl 226 až- 227 A
Legenda: 3- (( 4-eehooxkaarboyylf eny i 1 - 6-isobutyyl
*]ijako rozpouštědlo se namísto methylen- am.'inotetrahydrΌtl,3,5ttriaziy-2,4-dicyu· chloridu používá tetrahydrofuran. o teplotě tání 260- až 262 °C.
Výchozí materiál pro práci postupem podle příkladu 88, odpovídající obecnému vzorci II, se připraví -následujícím způsobem:
Směs 15,0- g 3-(4-ayayfeyyl--e-isobuУylamlУOtyeyahydro-l,3,5-УriaziУe2,4edionu a 800 ml ethanolu nasyceného chlorovodíkem se 24 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří, k zbytku se přidá 200 ml vody a pak se přidává nasycený vodný roztok octanu -sodného až do pH
4. Vyloučený pevný materiál -se odfiltruje a po promytí vodou -se vysuší. Získá se- 14,2 g
Příklady 89 až 92
K roztoku 0,79 g (2,5 m-molu) 3-(4-methylfenyl )-6-(( N-acetyl) isobutylamino] tetrahydro-l,3,5-triazin-2,4-dlonu- v 15 ml acetonu se za míchání přidá 2,4 ml 1 M ' - roztoku hydroxidu sodného (2,4 m-mclu). Směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, načež se odpaří. Zbytek poskytne po trituraci s 5 až 10 ml tetrahydrofuranu - a po následujícím vysušení produktu nad kysličníkem- fosforečným 0,46 g sodné soli 3-(4-meehyyfenyl)-6- [ (N-acetyl) isobutylamino] tetrahydro213377
-l,3,5-trla'zi'n-2,4-dion.u ' (příklad 89] - ve - ' formě bílé pevné látky - b teplotě tání 192 až 195 -°С.
Analogickým postupem se-v.e výtěžku 55 % získá sodná sůl 3-(4-methoxyfenyl)-6-[ (N-.acéty.1) isobutylamino ] tetrahydro-1,3,5-ťrřazin.-2,4-.dionu - (příklad 90) ve formě bílé -' pevné látky - o teplotě tání ' 185 až 188 °C.
Za použití - -analogického postupu -se náhradou - roztoku hydroxidu sodného 1 M roztokem- kyselého uhličitanu -draselného získají:
a) ve výtěžku 22 % draselná sůl -3-(4miethylfe·^ )-6- [ (N--acet у 1) isobutylamino ] - příklad R1 R2 číslo tet'ráhydro-l^,3^,5-triazin-2,4-ďionu (příklad
91) ve - formě bílé pevné -látky - o teplotě tání 257 -až 259 “C,
b) Ve vý-těžku 86 % dr-aselnásůl - 3-( 4-methoxyfenyl)-6-[ (N-a(^(^i^^^l)isobutyla!^^ir^o]tetrahydr o-l,3,--thiážinL-2,4-dionu (příklad.
92) ve formě bílé pevné látky - O teplotě tání 268 až 269 °C.
P - ř í k i- a - d y 93 až 96
Analogickým postupem jako v příkladu 13 se připraví -následující sloučeniny -obecného vzorce I:
teplota tání (°C) výtěžek · . (%) .
93 benzyl isopropyl 124 až 126
94 - - ... 3-méthoxyfenyl (po krystalizaci z 1,2-dime- .. . thoxyethánu) 29
isopropyl 160 až 163
95 . --metУyl-2-tУien.yl isobutyl. (po krystalizaci z 1,2-dimethoxyeth^nu).'' .'< 116 - -až 118 :í -A,.;·· 13
96 4- (dlmethy lamino) -fenyl isobutyl (po krystalizaci z 1,2-dime.. , thoxyethanu) sklovitá látka*) 54 20
Legenda:
*) mikroanalýza: pro C17H23N5O3: vypočteno:
59,1 % C, 6,7 0/0 H, 20,3 -% N, nalezono:
58,9 o/0 C, -6,7 o/o H, 20,1 % N.
Potřebné výchozí látky obecného vzorce II -se získají za použití postupů popsaných v příkladech 1 -a 41 pro přípravu analogických výchozích materiálů, a mají následující charakteristiky:
číslo
R1
R2 teplota tání (CC)
1 benzyl isopropyl 238 až 239
2 3-methoxyfenyl isopropyl 264 až 265
3 5 -methyl- 2 - thieny 1 isobutyl 261 až 263
4 4- (dimethylaminojf enyl isobutyl 284 až 286
Výchozí- látky obecného vzorce III (R4 = = methyl), potřebné -pro přípravu sloučenin č. 3 -a 4, se získají reakcí 5-methyl-2-thienyliscikyanátu, resp. - 4-(dimethylamino jfenylisokyanátu s methyl^l-amino-l-(o№thhltUo))mehylenj-karbamátem za použití analogického- postupu jako -v příkladu
1. Tyto výchozí látky mají následující vlastnosti:
3- (5-nmthylthien-2-yl) )6-methhllhiotetrahydro-l,3,5-triazi.n-2,4-dion: teplota tání 225 až 228 CC;
3- (4-dimethyl·aImncιfeeyl) tett^áhydгo-l,3^5-triazin-2,42dion: izolován jako pevná látka s vyhovujícím NMR spektrem.

Claims (6)

  1. PÍEDMÍT
    1. Způsob výroby derivátů 6-ácy)am;inotetrahydrO“l,3,5-triazin-2,4-dionu, obecného vzorce I .
    ynAlezu ve kterém
    R1 znamená fenylovou nebo - fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě - nesoucí jeden -nebo dva substituenty vybrané ze - skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové -skupiny s 1 až 4 - atomy uhlíku, alRoxy^kupiny s 1 -až 4 - atomy - uhlíku, -methylendioxyskupinu, nitroskupinu, - acetylovou skupinu, kyanoskupinu, fenylovou skupinu, hatogenfenylovou skupinu, alkoxy213377 karbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkenyloxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupiny s 2 až 8 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, dále znamená fenylovou skupinu substituovanou třemi, čtyřmi nebo pěti atomy fluoru, nebo naftylovou skupinu, heteiroarylovou nebo heteroarylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž heteroarylová část je vybrána ze skupiny zahrnující furylový, thienylový, pyridylový, chinolinylový a benzothienylový zbytek,
    R2 představuje alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, substituovanou jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s 1 až 4 atomy uhlíku nebo 1,3-dioxolanylovou, tetrahydrofurylovou nebo, tetrahydropyranylovou skupinu, nebo představuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskuplny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    R3 znamená, methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi nebo v případě, že R1 znamená zbytek nesoucí dialkylaminoskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, 4 y-N , R-N )-NHR
    О (ID ve kterém
    R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s acylačním činidlem odvozeným od kyseliny octové, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I popřípadě převede reakcí s vhodnou bází, poskytující farmaceuticky upotřebitelný katiomt, na farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází, nebol se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R1 nese jako substituent dialkylaminoiskupinu s 2 až 8 atomy uhlíku, popřípadě převede .reakcí s kyselinou poskytující 'farmaceuticky upotřebitelný aniont ria svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém
    R1 znamená fenylovou nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí jeden nebo dva substituenty, vybrané ze skupiny zahrnující atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, methylendkňcyskupinu, nitroskupinu, acetylovou skupinu, kyancskupinu, fenylovou skupinu a halogenfenylové skupiny, dále znamená naftylovou skupinu, heteroarylovou nebo* heteroarylalkylovou skupinu s. 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž heteroarylová část je vybrána· ze skupiny zahrnující furylový, thienylový, pyridylový, chinolinylový a benzothienylový zbytek,
    R2 představuje alkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku nebo fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylovou skupinu, popřípadě nesoucí substituent vybraný ze skupiny zahrnuje! atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, a
    R3 znamená methylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s bázemi, vyznačující se tím, že se sloučenina shora· uvedeného· obecného vzorce II, ve kterém R1 a R2 mají v tomto bodě uvedený význam, nechá reagovat s acylačním činidlem odvozeným -cd kyseliny octové, načež se získaná sloučenina popřípadě převede reakcí s vhodnou bází, poskytující farmaceuticky upotřebitelný kationt, na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s bází.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2 vyznačující se tím., že se jako- acylační činidlo použije acetanhydrid.
  4. 4. Způsob podle libovolného z bodů 1 až
    3 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti vhodného uhlovodíkového rozpouštědla nebo ředidla, při teplotě v rozmezí od 60 do 200 °C.
  5. 5. Způsob podle libovolného» z bodů 1 až
    4 vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti nadbytku acylačního činidla.
  6. 6. Způso-b podle libovolného· z bodů 1 až
    5 vyznačující se tím, že se jako výchozí látky pcNUižijí sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém
    R1 znamená 4-<methylfenylovou, 4-miethoxyfenylovou, 3-methoxyfenylovou nebo 2-thienylovou skupinu a
    R2 představuje isc-butylávou, 2-furylmethylovou, cyklohexylmethylovou nebo 2-methoxyethylovou skupinu.
CS793623A 1978-05-26 1979-05-25 Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion CS213377B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS804527A CS213378B2 (cs) 1978-05-26 1980-06-25 Způsob výroby derivátů B-acylaminotetrabydro-l,3,3-triazin-2,4-dionu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB2293878 1978-05-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS213377B2 true CS213377B2 (en) 1982-04-09

Family

ID=10187501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS793623A CS213377B2 (en) 1978-05-26 1979-05-25 Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4254122A (cs)
EP (1) EP0005911B1 (cs)
JP (1) JPS54154779A (cs)
AT (1) ATE698T1 (cs)
AU (1) AU529948B2 (cs)
CA (1) CA1108138A (cs)
CS (1) CS213377B2 (cs)
DD (1) DD143906A5 (cs)
DE (1) DE2962124D1 (cs)
DK (1) DK213179A (cs)
ES (1) ES480932A1 (cs)
FI (1) FI66180C (cs)
GR (1) GR68185B (cs)
HU (1) HU180252B (cs)
IE (1) IE49170B1 (cs)
IL (1) IL57324A (cs)
MW (1) MW1379A1 (cs)
NO (1) NO791722L (cs)
NZ (1) NZ190402A (cs)
PH (1) PH14793A (cs)
PT (1) PT69650A (cs)
ZA (1) ZA792247B (cs)
ZM (1) ZM4579A1 (cs)
ZW (1) ZW9179A1 (cs)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8629567D0 (en) * 1986-12-10 1987-01-21 Boots Co Plc Therapeutic agents
US6348216B1 (en) * 1996-06-10 2002-02-19 Knoll Pharmaceutical Company Ibuprofen and narcotic analgesic compositions
US6361794B1 (en) 1996-06-12 2002-03-26 Basf Corporation Method of making ibuprofen and narcotic analgesic composition
AU7080298A (en) * 1997-04-25 1998-11-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Triazine derivatives, their production and agrochemical composition
US6335339B1 (en) 1998-01-13 2002-01-01 Scriptgen Pharmaceuticals, Inc. Triazine antiviral compounds
WO2003089002A1 (en) * 2002-04-17 2003-10-30 Medical Research Council Fp receptor antagonists or pgf2 alpha antagonists for treating menorrhagia
US20080152640A1 (en) * 2003-07-29 2008-06-26 Peter Prehm Means and Methods For Treating a Disease Which is Associated With an Excess Transport of Hyaluronan Across a Lipid Bilayer
US7199156B2 (en) * 2003-10-10 2007-04-03 Milos Chvapil Composition and method to treat solid tumors
TW200517114A (en) * 2003-10-15 2005-06-01 Combinatorx Inc Methods and reagents for the treatment of immunoinflammatory disorders
WO2007139753A2 (en) * 2006-05-22 2007-12-06 Combinatorx, Incorporated Methods and compositions for the treatment of diseases or conditions associated with increased c-reactive protein, interleukin-6, or interferon-gamma levels
WO2009038708A1 (en) * 2007-09-19 2009-03-26 Combinatorx, Incorporated Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders
US20110189293A1 (en) * 2007-12-17 2011-08-04 CombinatoRx, Incoporated Therapeutic regimens for the treatment of immunoinflammatory disorders
EP2399910B1 (en) 2009-02-13 2014-04-02 Shionogi&Co., Ltd. Triazine derivatives as p2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonists and pharmaceutical composition containing them
US9212130B2 (en) 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
US9718790B2 (en) * 2010-08-10 2017-08-01 Shionogi & Co., Ltd. Triazine derivative and pharmaceutical composition having an analgesic activity comprising the same
US9550763B2 (en) 2012-02-09 2017-01-24 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic ring and carbocyclic derivative
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
WO2022162689A1 (en) * 2021-01-26 2022-08-04 Council Of Scientific And Industrial Research Triazine-based self-assembling system
KR20230158532A (ko) * 2021-03-17 2023-11-20 한서 바이오 엘엘씨 질소-함유 헤테로사이클릭 케톤, 이의 제조방법 및 의학적 용도

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3983116A (en) * 1973-04-05 1976-09-28 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal triazines
GB1543037A (en) * 1975-02-05 1979-03-28 Ici Ltd Selective herbicidal triazine-diones
US4035365A (en) * 1973-11-01 1977-07-12 Imperial Chemical Industries Limited Triazinediones
US4082536A (en) * 1973-11-01 1978-04-04 Imperial Chemical Industries Limited Heterocyclic compounds and their use as pesticides
GB1464248A (en) 1973-11-01 1977-02-09 Ici Ltd Substituted triazinediones their preparation and use as herbicides
GB1504304A (en) * 1974-02-15 1978-03-15 Ici Ltd Process of combating fungal and bacterial infections of plants with triazine dione derivatives
GB1599518A (en) * 1977-02-21 1981-10-07 Ici Ltd 1,3,5-triazine-2,6-diones and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DD143906A5 (de) 1980-09-17
GR68185B (cs) 1981-11-09
IE790889L (en) 1979-11-26
FI66180B (fi) 1984-05-31
DE2962124D1 (en) 1982-03-25
DK213179A (da) 1979-11-27
FI66180C (fi) 1984-09-10
MW1379A1 (en) 1981-04-08
IL57324A (en) 1983-10-31
EP0005911B1 (en) 1982-02-17
IL57324A0 (en) 1979-09-30
ES480932A1 (es) 1980-02-01
HU180252B (en) 1983-02-28
PT69650A (en) 1979-06-01
FI791670A7 (fi) 1979-11-27
PH14793A (en) 1981-12-09
NZ190402A (en) 1982-05-31
US4254122A (en) 1981-03-03
JPS54154779A (en) 1979-12-06
CA1108138A (en) 1981-09-01
EP0005911A1 (en) 1979-12-12
ZM4579A1 (en) 1981-05-21
AU4694979A (en) 1979-11-29
ATE698T1 (de) 1982-03-15
IE49170B1 (en) 1985-08-21
NO791722L (no) 1979-11-27
AU529948B2 (en) 1983-06-30
ZW9179A1 (en) 1981-01-21
ZA792247B (en) 1980-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS213377B2 (en) Method of making the derivatives of 6-acylaminotetrahydro-1,3,5-triazin-2,4-dion
JP2657760B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
US5707992A (en) Antiproliferative quinazolines
Mathew et al. Novel pyridopyrazine and pyrimidothiazine derivatives as FtsZ inhibitors
EP0091241A2 (en) Condensed pyrrolinone derivatives, and their production
BG100727A (bg) Тетрациклени производни, метод за получаване и приложение
HU218950B (hu) Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
JPH04230369A (ja) イミダゾールの新規な硫黄誘導体、その製造方法、得られる新規な中間体、薬物としてのその使用、及びそれを含有する医薬組成物
US6566357B1 (en) Spirocyclic-6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a]pyrazol-1-ones which control inflammatory cytokines
CZ195293A3 (en) PROCESS FOR PREPARING IN 5-POSITION SUBSTITUTED PYRROLO(2,3-d) PYRIMIDINES
RU2129546C1 (ru) 6,9-бис(аминозамещенные)-бензо(g)изохинолин-5,10-дионы, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ингибирования опухолей у млекопитающих
HU191301B (en) Process for preparing 1-/hydroxy-methyl/-1,6,7,11b-tetrahydro-2h,4h-/1,3/-oxazino- or -thiazino/4,3-a/isoquinoline -derivatives
KR870001144B1 (ko) 삼환 옥스인돌 카복스아미드 유도체의 제조방법
US5565463A (en) 9-subtituted-8-unsubstituted-9-deazaguanines
PT88260B (pt) Processo para a preparacao de derivados de imidazopiridazina com actividade citotoxica
KR20160125384A (ko) 식물 생장 조절 화합물
US5574039A (en) Antiproliferative compounds having nitrogen-containing tricyclic ring systems and phenyl substituents
CS242894B2 (en) Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core
ES2259704T3 (es) Compuestos benzoilicos.
US4521619A (en) Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives
RU2036909C1 (ru) Ацилпроизводные гидроксипиримидинов
FR2711992A1 (fr) Nouveaux dérivé hétérocycliques, procédé de préparation et composition pharmaceutique les contenant.
NL193192C (nl) Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten.
US4104385A (en) Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
US4136186A (en) Thieno[3,2-c]pyridine derivatives