CS212715B2 - Method of preparing 1-phenyl-2-amino ethanol derivatives - Google Patents
Method of preparing 1-phenyl-2-amino ethanol derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS212715B2 CS212715B2 CS803430A CS343080A CS212715B2 CS 212715 B2 CS212715 B2 CS 212715B2 CS 803430 A CS803430 A CS 803430A CS 343080 A CS343080 A CS 343080A CS 212715 B2 CS212715 B2 CS 212715B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- complex
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N phenylethanolamine Chemical class NCC(O)C1=CC=CC=C1 ULSIYEODSMZIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- -1 3,5-dichloro-4-aminophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 98
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 26
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- TUFSNHTWUFCSBL-PMCHYTPCSA-N [2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-4-[1-hydroxy-2-[[2-methyl-1-[[(2s)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(C)(C)NCC(O)C=2C=C(OC(=O)C(C)(C)C)C(OC(=O)C(C)(C)C)=CC=2)CCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 TUFSNHTWUFCSBL-PMCHYTPCSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 44
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OEZNULIHEQCKJR-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrobromide Chemical compound Br.CCO OEZNULIHEQCKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 9
- LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-methylpropyl) 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical group CC(C)(N)COC(=O)CCC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 LJCJRRKKAKAKRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxal Chemical compound O=CC(=O)C1=CC=CC=C1 OJUGVDODNPJEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UBQCWSGRNIOFFC-NSHDSACASA-N (2s)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CC1=CC=CC=C1 UBQCWSGRNIOFFC-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- OTIZTAXUFMCICV-UHFFFAOYSA-N phenacyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCC(=O)C1=CC=CC=C1 OTIZTAXUFMCICV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CHMYZARZMLDZTJ-NSHDSACASA-N (2s)-1-(2-phenoxyacetyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)COC1=CC=CC=C1 CHMYZARZMLDZTJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 3',4'-dihydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCQUAMAQHHEXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- UAQVHNZEONHPQG-ZETCQYMHSA-N N-benzoyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)C1=CC=CC=C1 UAQVHNZEONHPQG-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTCZJZGLUHXDLI-UHFFFAOYSA-N [2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-4-oxaldehydoylphenyl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC1=CC=C(C(=O)C=O)C=C1OC(=O)C(C)(C)C VTCZJZGLUHXDLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- PWDBFVOKBGVYHY-JQWIXIFHSA-N (2S,3S)-2-[benzoyl(methyl)amino]-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 PWDBFVOKBGVYHY-JQWIXIFHSA-N 0.000 description 1
- MRFUSOYEXOWMJG-AWEZNQCLSA-N (2s)-1-(2-amino-2-methylpropyl)-n-(2-phenylacetyl)pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(N)CN1CCC[C@H]1C(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 MRFUSOYEXOWMJG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YVOKUDRBHYTONE-FQQMSVSDSA-N (2s)-1-benzoyl-n-[2-[[2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-2-methylpropyl]pyrrolidine-2-carboxamide;hydrobromide Chemical compound Br.C([C@H]1C(=O)NCC(C)(C)NCC(O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 YVOKUDRBHYTONE-FQQMSVSDSA-N 0.000 description 1
- RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N (2s)-1-benzoylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RQYKQWFHJOBBAO-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HJTVVCRZISNBLL-HNNXBMFYSA-N (2s)-2-[benzoyl(methyl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](N(C)C(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HJTVVCRZISNBLL-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- MLLWNNCPLXFMTJ-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[benzoyl(methyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 MLLWNNCPLXFMTJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KCQBCDKSKWGCEK-ONGXEEELSA-N (2s,3s)-2-benzamido-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 KCQBCDKSKWGCEK-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N (4e)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)\N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- FMKMEWWKBLDKST-UHFFFAOYSA-N (5-acetyl-2-acetyloxyphenyl)methyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC1=CC(C(C)=O)=CC=C1OC(C)=O FMKMEWWKBLDKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diamino-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(N)CN OPCJOXGBLDJWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAIBTFQTLRUYEF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-amino-2-methylpropyl)-n-benzoylazetidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(N)CN1CCC1C(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 SAIBTFQTLRUYEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPKZJDZXIKSCP-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 JLPKZJDZXIKSCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenoxypropan-2-ol Chemical group NCC(O)COC1=CC=CC=C1 JZEHWMUIAKALDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COICQXZXKSHESO-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-n-[2-[[2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyethyl]amino]-2-methylpropyl]piperidine-2-carboxamide;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=C(Cl)C=1C(O)CNC(C)(C)CNC(=O)C1CCCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 COICQXZXKSHESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCISXCSLXUAFMM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(=O)C=O)C=C1Cl BCISXCSLXUAFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GBVCQLHVOSAXJE-OAQYLSRUSA-N N-[(2R)-1-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-1-oxo-2-phenylpropan-2-yl]-N-methylbenzamide Chemical compound CN([C@@](C)(C(=O)NCC(C)(C)N)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 GBVCQLHVOSAXJE-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N N-benzoyl-L-phenylalanine Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NPKISZUVEBESJI-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- PKCSYDDSNIJRIX-UHFFFAOYSA-N N-methylhippuric acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 PKCSYDDSNIJRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- CZWCWEJLCCCFRC-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methylpropanoyloxy)-5-oxaldehydoylphenyl]methyl 2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)C(=O)OCC1=CC(C(=O)C=O)=CC=C1OC(=O)C(C)C CZWCWEJLCCCFRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGNAPYOJDZXHK-BJSSTWLPSA-N [5-[1-hydroxy-2-[[2-methyl-1-[[(2S)-1-(2-phenylacetyl)pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propan-2-yl]amino]ethyl]-2-(2-methylpropanoyloxy)cyclohexa-2,4-dien-1-ylidene]methyl 2-methylpropanoate hydrobromide Chemical compound CC(C)C(=O)OC=C1CC(=CC=C1OC(=O)C(C)C)C(CNC(C)(C)CNC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)CC3=CC=CC=C3)O.Br PJGNAPYOJDZXHK-BJSSTWLPSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diamine Chemical compound CC(N)C(C)N GHWVXCQZPNWFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VACHIRYHOHLRKQ-VIFPVBQESA-N methyl (2s)-2-[benzoyl(methyl)amino]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 VACHIRYHOHLRKQ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YOLMHAXXPZUZBH-ZFWWWQNUSA-N n-[(2s,3s)-1-[(2-amino-2-methylpropyl)amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound CC(N)(C)CNC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)N(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YOLMHAXXPZUZBH-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007797 non-conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
- H01J29/00—Details of cathode-ray tubes or of electron-beam tubes of the types covered by group H01J31/00
- H01J29/02—Electrodes; Screens; Mounting, supporting, spacing or insulating thereof
- H01J29/06—Screens for shielding; Masks interposed in the electron stream
- H01J29/07—Shadow masks for colour television tubes
- H01J29/073—Mounting arrangements associated with shadow masks
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
- H01J29/00—Details of cathode-ray tubes or of electron-beam tubes of the types covered by group H01J31/00
- H01J29/86—Vessels; Containers; Vacuum locks
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01J—ELECTRIC DISCHARGE TUBES OR DISCHARGE LAMPS
- H01J31/00—Cathode ray tubes; Electron beam tubes
- H01J31/08—Cathode ray tubes; Electron beam tubes having a screen on or from which an image or pattern is formed, picked up, converted, or stored
- H01J31/10—Image or pattern display tubes, i.e. having electrical input and optical output; Flying-spot tubes for scanning purposes
- H01J31/12—Image or pattern display tubes, i.e. having electrical input and optical output; Flying-spot tubes for scanning purposes with luminescent screen
- H01J31/123—Flat display tubes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů 1-fen^yl-2-aminoethanolu
Vynález se týká způsobu výroby derivátů l-fímyI2-au^OGthano?j, které při místní aplikaci na místo zánětu vykazují protizánětlivé účinky.
Z naší dřívější práce (viz britský patentní spis č. 1 540 463) je známo, že určité deriváty l-fenoxy-3-aminopropan-2-olu nesoucí na 3-aminoskupině [ (N-acyl)aminóalkanoyl]aminoalkylový substituent, vykazují blokující účinky na adrenergní .//-receptory. Z jiné naší dřívější práce (viz DOS č. 2 756 001) je rovněž známo, že určité estery derivátů dihydroxylenylethanolaminu při místní aplikaci na místo zánětu vykazují protizánětlivý účinek, a že tedy mají místní protizánětlivé vlastnosti.
Nyní bylo v souladu s vynálezem zjištěno, že určité nové deriváty l-fenyl-2-am.inóethanolu nesoucí na 2-aminoskupině [(N-acyl) aminoalkanoy 1 ] aminoalkylový substituent, v němž aminová část aminoalkanoylového zbytku ]c sekundární, překvapivě vykazují místní protizánětlivé vlastnosti.
V souhlase s tím popisuje vynález způsob výroby derivátů l-fenyl^-aminoethanolu, obecného vzorce I —CO—CHR4—A‘2—NR5—Q (I), ve kterém
R1 znamená 3,4-bis(alkanoylóxy)fcnylovou skupinu obsahující v alkanylové části 3 až 8 atomů uhlíku, 3,5-bis(alkanoylóXy)fenylóvou skupinu obsahující v alkanolylové části 3 až 8 atomů uhlíku, 3-(alkanóyloxy)methyl-4-(alkanóylóxy)fenylóVóu skupinu obsahující v každé alkanoylové části vždy 3 až 8 atomů uhlíku, 4-(alkanoyloxy)fenylovou skupinu obsahující v alkanoylové části až 8 atomů uhlíku, 2-chlorfenylovou skupinu nebo 3,5-dichlor-4-aminofenylovou skupinu,
R2 a R3 nezávisle na sobě představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku,
A:l znamená dvojvazný alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,
A2 představuje přímou vazbu nebo dvojvazný alkylenový zbytek s 1 až· 4 atomy uhlíku,
R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové čási nebo halógcnfcnylalkylóvóu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části a
R5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo
RZ| a R5 společně tvoří dvojvaznou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku a
Q znamená alkanoylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 3 až 6 atomů uhlíku, fenylacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, v nichž mohou fenylové kruhy vždy popřípadě nést substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Je zřejmé, že sloučenina obecného vzorce I obsahuje alespoň jeden asymetrický atom uhlíku, a to uhlíkový atom nesoucí substituent R1, a v závislosti na charakteru ostatních substituentů popřípadě i další asymetrické uhlíkové atomy, a může proto existovat v racemické formě a ve formách opticky aktivních. Vynález zahrnuje jak racemickou formu nebo racemické formy sloučeniny obecného vzorce I, tak všechny opticky aktivní formy vykazující protizánětlivou účinnost s tím, že v daném oboru je dobře známo, jak je možno připravit opticky aktivní formy rozštěpením formy racemické nebo syntézou vycházející z opticky aktivních výchozích látek, a jak lze zjistit místní protizánětlivou účinnost standardními testy uvedenými níže.
Vhodnou alkanoyloxyskupinou se 3 až 8 atomy uhlíku v jednotlivých zbytcích ve významu symbolu R1 je například 2,2-dimethylpropionyloxyskupina (pivaloyloxyskupinaj, isobutyryloxyskupina, n-butyryloxyskupina, n-pentanoyloxyskupina (valeryloxyskupina) nebo 3,3-dimethylbutyryloxyskupina, z nichž je výhodná skupina 2,2-dimethylpropionyloxylová.
Konkrétními, zvlášť zajímavými zbytky ve významu symbolu Rl jsou například 3,4-bis(pivaloyloxyjfenylová skupina, 3,5-bis(pivaloyloxyjfenylová skupina, 3,4-bis(butyryloxyjfenylová skupina, 3-(isobutyryloxymethyl)-4-(isobutyryloxy)fenylová skupina, 4-(pivaloyloxy)fenylová skupina, 2-chlorfenylová skupina a 3,5-dichlor-4-aminofenylová skupina. (
Alkylovou skupinqW'^ 1 až 4 atomy uhlíku ve významu sy R2 nebo R3 je například. skupil) .....
Výhodné jé; 'žňál i oba symboly R2 a R3 atomy vodíku^3 bo methylové skupiny, přičemž posleťife^ zmíněná alternativa je zvlášť výhodná,
Vhodným zbytkem ve významu symbolu A1 je například dvojvazná methylenová nebo ethylenová skupina, přičemž methylenová skupina je výhodná.
Vhodnou alkylenovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku ve významu symbolu A2 je například methylenová nebo ethylenová skupina.
S výhodou představuje A2 přímou vazbu nebo methylenovou nebo ethylenovou skupinu.
Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku ve významu symbolu RZ| je například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová nebo sek.butylová, vhodnou fenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je například skupina benzylová nebo fenylethylová a vhodnou halogenfenylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části je například skupina chlorbenzylová nebo (chlorfenyl jethylová.
Vhodným zbytkem ve významu symbolu R5 je například skupina methylová, ethylová, propylová nebo butylová.
Jako konkrétní příklady dvojvazných alkylenových zbytků se 2 až 5 atomy uhlíku, tvořených společně symboly Rz‘ a R5, je možno uvést skupinu ethylenovou, trimethylenovou nebo tetramethylenovou.
Vhodnou alkanoylovou skupinou se 3 až 12 atomy uhlíku ve významu symbolu Q je například skupina isobutyrylová nebo dodekanoylová, vhodnou alkoxykarbonylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku v alkoxylové části je například skupina terc.butoxykarbonylová.
Jako konkrétní příklady substituentů fenylového kruhu, které mohou být přítomny ve zbytcích ve významu symbolu Q, se uvádějí: jako atomy halogenů atomy fluoru, chloru nebo bromu, jako alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methylová a jako alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku skupina methoxylová.
Konkrétními zvlášť zajímavými zbytky ve významu symbolu Q jsou například terc.butoxykarbonylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, fenylacetylová skupina, fenoxyacetylová skupina, benzoylová skupina, 4-chlorfenylacetylová skupina nebo 4-chlorbenzoylová skupina.
Vhodnou, zvlášť zajímavou skupinou sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří látky obecného vzorce II ch N-a.
(II)
ve kterém
R1, R2, R3, A1 a Q mají některý z výše uvedeních obecných nebo vhodných významů, n má hodnotu 0, 1 nebo 2 a m má hodnotu 2, 3, 4 nebo 5, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Další skupiny zvlášť zajímavých sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu tvoří látky shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém · R1, R2, R3, A1 a Q mají některý z výše uvedených obecných nebo vhodných významů a n a m představují některou z následujících kombinací:
| (i) | n = 0, | m = 2 |
| (ii) | n — 0, | m — 3 |
| (iii) | n = 0, | m = 4 |
| (iv) | n —- 1, | m = 2 |
| (V) | η · ~ 1, | m = 3 |
| (Ví) | n — 2, | m — 2 |
a jejich farceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Konkrétními dvojvaznými zbytky ve významu seskupení vzorce III
jsou · například azetidin-l,2-diylová, pyrrolidin-1,2- nebo -1,3-diylová, piperidir-1,2-, -1,3nebo -1,4-diylová skupina, z nichž jsou zvlášť · výhodné azetidin-l,2-diylová, · pyrrolidin-1,2-diylová nebo piperidin-l,2-diylová · skupina. Konkrétními adičními solemi sloučenin obecného vzorce I nebo II s kyselinami · jsou například soli odvozené od kyselin obsahujících farmaceuticky upotřebitelný kation, například od anorganických kyselin, jako · od kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, fosforečné nebo sírové, nebo od organických kyselin, jako od kyseliny šťavelové, vinné, mléčné, fumarové, citrónové, octové, · salicylové, · benzoové, /3naftoové, methansulfonové nebo adipové.
Konkrétní sloučeniny obecného vzorce I · jsou popsány níže v příkladech provedení, · z nich však jsou zvlášť zajímavé následující látky: _____
1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy) fenyl ] -2-{2- [ (N- -f enylacetylpr olyl) amino ] -1,1-dimethylethylaminojethanol,
1- (2-chlorfeny 1) -2-{2- [ (N-benzoylpiperidin-2-karbonyl ] amino ] -1,1-dimethylethylaminojethanol,
1- [ 3,5 - bis (pivaloyloxy) fenyl ] -2-{2-[ (N-fenoxyacetylp г oly 1) amino ] -1,1-^c^^jimethylethylaminojethanol,
1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy Jíeny 1 ] -2-|2- [ (N-fenoxyacetyl-N-methylglycyl) amino ] -1,1-dimethylethylaminojethanol,
1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy) fenyl ] -2-{2- [ (N-f enoxyacet^yll-^NI-^m^E^'^l^^l--/^-c^^ll^^yl ] amino ] -l,l-dimethylethylamino]ethanol, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno vyrobit libovolným z chemických postupů, o nichž je známo, že je lze použít k výrobě chemicky analogických sloučenin, například postupy popsanými v britském patentním spisu č. 1 540 463 nebo v DOS č. 2 756·001.
Předmětem · vynálezu je výhodný způsob výroby sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R1, R2, R3, R4, r5, A1, · A2 · - a Q mají shora uvedený význam, · vyznačující · se tím, že se · glyoxal obecného vzorce IV
RíCO—CHO (IV) nebo jeho hydrát, · nechá za redukčních podmínek · reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce V
H2N—CR2R3—A1—NH—CO—CHR4—A2— —NR5—Q (V).
Zvlášť vhodných redukčních podmínek . · se dosáhne za použití například borohydridu nebo kyanborohydridu alkalického kovu, jako · borohydridu nebo kyanborohydridu sodného, účelně v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v · acetonitrilu, methanolu, · ethanolu či 2-propanolu, při teplotě · v rozmezí například od —20 · do 30 °C. Při použití kyanborohydridu sodného, kterému se dává přednost, se reakce s výhodou provádí při pH 4 nebo v okolí této hodnoty, například v přítomnosti kyseliny octové. Vhodné mohou být i jiné standardní redukční podmínky za · předpokladu, že při nich nedochází k napadení substituentů přítomných ve výchozím materiálu.
Postupy shora· ' -uvedeného - obecného typu jsou známé jako reduktivní· ' alkylace a probíhají alespoň zčásti přes meziprodukt obecného vzorce VI ri__U—CH=N—CR2R3—Aí—NH—CO— —CHR4—A2—NR5—Q (VI), ve kterém U znamená dvojvaznou hydroxymethylenovou skupinu, nebo · přes meziprodukt shora uvedeného obecného vzorce VI, v němž U znamená dvojvaznou karbonylovou skupinu. Je-li to žádoucí, lze při práci způsobem podle vynálezu ve dvou separát212715 nich stupních nejprve připravit tento meziprodukt obecného vzorce VI, v němž U znamená hydroxymethylenovou nebo karbonylovou skupinu, a ten pak podrobit redukci.
Glyoxaly shora uvedeného obecného vzorce IV je možno získat například oxidací acetofenonu obecného vzorce VII
R1CO—CH3 ________ (VII) kysličníkem seleničitým ve vhodném rozpouštědle, například ve vodném ' dioxanu, při teplotě v rozmezí například od 50 do 150 stupňů Celsia, popřípadě následovanou tvorbou hydrátu.
Alternativně je možno glyoxaly obecného vzorce IV připravit oxidací příslušného fenacylbromidu dimethylsulfoxidem, přičemž tento . . fenacylbromid se získá bromací . odpovídajícího acetofenonu shora uvedeného obecného vzorce VII, jak je například ilustrativně . .popsáno v následujících příkladech provedení.
Aminosloučeniny shora uvedeného . obecného . vzorce V je možno získat reakcí kyseliny obecného vzorce VIII
HO2C—CHR4—A2—NR5—Q (VIII) s diaminem obecného .vzorce IX. .. . .·.;
H2N—CR2R3—A1—NH2 (IX)
Kyselina. obecného vzorce VIII se . s výhodou nejprve převede na svůj reaktivní derivát, jako na. smíšený anhydrid s alkyl-hydrogenkarbonátem, y němž alkylová část obsahuje .1 až 4 atomy uhlíku, kterýžto . anhydrid je . možno získat reakcí kyseliny obecného vzorce VIII s alkoxykarbonylchloridem' obsahujícím v alkoxylové části. 1 až 4 atomy . -.uhlíku, v přítomnosti .terciární báze, jako ' . N-methylmorfolinu. Tento postup, který . je ilustrativně popsán v níže uvedených příkladech provedení, umožňuje připravit aminosloučeniny obecného vzorce V při teplotě místnosti nebo při teplotě ještě nižší, čímž se na minimum omezí racemizace v případě použití opticky aktivní kyseliny obecného vzorce VIII (má-li R4 jiný význam než atom' vodíku).
Samotné kyseliny obecného vzorce VIII je . možno získat acylací příslušné aminokyseliny obecného vzorce X
HO2C—CHR4—A2—NR5—H (X) acylačním činidlem strukturně odvozeným od kyseliny obecného vzorce Q. OH, například chloridem nebo bromidem této kyseliny, za použití . běžných mírných reakčních podmínek, které snižují na minimum racemizaci opticky aktivných aminokyselin obecného vzorce X, jak je například ilustrativně popsáno v níže uvedených příkladech provedení.
Aminokyseliny obecného vzorce .X a diaminy obecného vzorce IX lze získat standardními metodami, dobře známými v oblasti organické chemie.
Sloučeniny obecného vzorce I ve formě volných bází je možno převádět na farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami reakcí s vhodnými kyselinami definovanými výše, za použití běžných metod, při nichž nedochází k . hydrolýzé kterékoli z přítomných esterových skupin. Má-li se připravit sůl s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou, je možno alternativně postupovat účelně tak, že se vyrobí stechiometrické množství příslušného halogenovodíku in šitu katalytickou hydrogenací odpovídajícího benzylhalogenidu, s výhodou v inertním rozpouštědle nebo ředidle, například v ethanolu, při teplotě místnosti nebo v okolí této teploty.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno účelně používat ve formě . farmaceuticky upotřebitelných adičních solí . s kyselinami.
Opticky aktivní formy sloučeniny obecného vzorce . I lze získat běžným rozštěpením odpovídající racemické formy sloučeniny obecného vzorce I.
Tak je možno racemickou formu sloučeniny obecného vzorce I podrobit reakci s. opticky aktivní kyselinou, . takto získanou směs diastereomerních solí trakčně krystalovat z vhodného rozpouštědla, například z ethanolu, a pak uvolnit opticky . aktivní formu sloučeniny obecného vzorce I za podmínek, při nichž nedojde k napadení libovolné z případně přítomných citlivých funkčních . skupin (jako esterové skupiny), například za použití chromatografie na anexu. Zvlášť vhodnou opticky aktivní kyselinou je například kyselina ( + )- nebo ( — )-O,O-diip-toluoylvinná nebo kyselina (—)-2,3:4,5-di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonová.
Sloučeniny obecného vzorce. I, mající alespoň . jeden ze svých asymetricky substituovaných uhlíkových atomů v konkrétní optické konfiguraci, je mimoto možno získat také tak, že se při shora popsaných syntézách vyjde z opticky aktivní výchozí látky, jako z příslušné opticky aktivní αiaminokyseliny.
Jak již bylo řečeno výše, vykazují sloučeniny obecného vzorce I při místní aplikaci na oblast zánětu protizánětlivou účinnost a jsou proto zejména užitečné při léčbě zánětlivých chorob nebo zánětlivých stavů kůže teplokrevných živočichů.
Protižánětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce I je možno prokázat standardním testem spočívajícím v inhibici zánětu na uchu myši, vyvolaného krotonovým olejem. Účinnost individuálních sloučenin obecného vzorce I při tomto testu závisí na jejich chemické struktuře, obecně však sloučeniny obecného vzorce I způsobují výraznou inhibici zánětu při místní aplikaci v dávce 0,30 mg/ucho . nebo při aplikaci v dávce ještě mnohem nižší.
♦э ·5 η 7 -i
Λ Zj / .<
Další standardní test, Jímž je možno demonstrovat protizánětlivé vlastnosti sloučenin obecného vzorce I, spočívá v inhibici oxazolonem vyvolané kontaktní citlivosti na uchu myši. Obecně vykazují při tomto testu sloučeniny obecného vzorce I výraznou inhibiční účinnost při místní aplikaci v dávce 2,5 mg/ucho nebo v dávce ještě mnohem nižší.
Při aplikaci popsaných sloučenin obecného vzorce I nebyly v žádném z výše zmíněných testů pozorovány zřetelné známky toxicity.
Obecně je možno sloučeniny obecného vzorce I používat к léčbě zánětlivých chorob nebo zánětlivých stavů kůže analogickým způsobem, jakým se používají známá místně účinná protizánětlivá činidla, například místně účinné steroidy.
Při použití к místnímu ošetření oblasti zánětu na kůži teplokrevného živočicha, například člověka, je možno sloučeninu obecného vzorce I aplikovat místně v dávce 10 až 10 mg/cm'2, nebo v ekvivalentí dávce v případě použití farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, kterážto dávka ve výše uvedeném rozmezí se v případě potřeby opakuje, například ve čtyřhodinových až dvanáctihodinových intrevalech. Je ovšem pochopitelné, že celková denní aplikovaná dávka bude záviset na rozsahu a závažnosti léčeného zánětu.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno aplikovat ve formě farmaceutických prostředků.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech (a*) pokud není uvedeno jinak, jsou všechny postupy prováděny při teplotě místnosti (v rozmezí 18 až 26 °C) a za atmosférického tlaku;
(b) všechna odpařování se provádějí na rotační odparce za sníženého tlaku;
(c) hodnoty jednotlivých signálů v NMR spektrech, pokud jsou uváděny, jsou udávány ve formě chemických posunů (hodnoty δ) pro charakteristické protony, vzhledem к tetramethylsilanu jako standardu, přičemž spektra se měří v perdeuterodimethylsulfoxidu jako rozpouštědle (pokud není uvedeno jinak) a při 100 MHz;
(d) sloučeniny obecného vzorce I obecně mají uspokojivé mikroanalýzy, v případě pochybností jsou však pro ně uvedeny charakteristické hodnoty NMR spekter;
(e) ' jsou uváděny teploty tání skutečně zjištěné v jednotlivých pokusech, které mají sloužit jako vodítko při opakování příkladů, neznamenají však nutně absolutní hodnoty, které by bylo možno dosáhnout u analyticky čistých, plně krystalických sloučenin;
(f) výtěžky, pokud jsou uvedeny, jsou výlučně pouze ilustrativní a v žádném pří padě neznamenají maximální dosažitelné výtěžky.
Příklady laž4
Roztok 1,67 g 3,4-bis(pivaloyloxy Jfenylglyoxalu a 1,51 g NJ-(2-amino-2-methylpropyl)-N2-fenylacetyl-prolinamidu ve 4 ml kyseliny octové a 20 ml acetonitrilu se 10 minut míchá, pak se к němu přidá 0,63 g kyanborohydridu sodného a směs se 3,5 hodiny míchá. Po přidání 20 ml vody se výsledná směs extrahuje třikrát vždy 75 ml ethylacetátu, spojené extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek o hmotnosti 3,48 g se vyčistí chromatografií na 80 g silikagelu (velikost částic 0,04 až 0,63 mm) za použití směsi 1 objemového dílu methanolu a 49 objemových dílů chloroformu jako elučního činidla. Frakce obsahující hlavní bazickou komponentu se spojí a odpaří se. Zbytek se rozpustí v 10 ml chloroformu a roztok se okyselí etherickým bromovodíkem. Roztok se odpaří a všechen zbývající nadbytek bromovodíku se odstraní opakovaným rozpuštěním produktu v chloroformu s následujícím odpařením. Získá se 0,35 g l-[3,4-bis(pivaloyloxy )fenyl]-2-{2-[ (N-fenylacetylprolyl)amino ] -1,1-dimethylethylaminojethanol-hydrobromidu (příklad 1) ve formě pěny.
Pro C35H49N3O7 . HBr vypočteno:
6,0 % N; nalezeno:
6,0 % N.
NMR (hodnoty δ):
8,8-7,9 (3H, široký signál, NHCO + NH2),
7,5-7,0 (8H, komplex, aromatické protony),
5,04 (1H, široký signál, CHOH),
3,7—2,7 (6H, komplex, CH9N),
3,75 (singlet, PhCH2),
2,2-1,8 (4H, komplex, —CHJ—CH2—), 1,27 (24H, singlet, CH3).
Analogickým postupem se za použití vždy příslušného glyoxalu obecného vzorce IV a aminosloučeniny obecného vzorce V získají následující sloučeniny obecného vzorce I:
Příklad 2
1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy Jfenyl ] -2-{2- [ (N-fenoxyacetylprolyl)amino]-l,l-dimethylethylaminojethanol-hydrobromid ve formě pěny. Výtěžek činí 20 %, teplota tání cca 116 stupňů Celsia.
Pro C35H4<jN3O8 . HBr . 3H2O vypočteno:
54,3 % C, 7,1 %' H, 5,4 % N; nalezeno:
54,0 - % C, 6,7 % H, 5,5 % N.
Příklad 3
1- (3-isobutyryloxymethylen-4-isobutyryloxyfenyl) -2-(2-( (N-f enylacetylprolyl) amino]-l,l-dimethylethylamino)ethanol-hydrobromid ve formě pěny. Výtěžek činí 12 %.
NMR (hodnoty á):
8.6— 8,0 (4H, široký signál, NHCO + NH2),
7.6— 6,6 (8H, komplex, aromatické protony),
4,95 + 4,90 (3H: singlet, široký signál, CHOH),
4.6— 2,6 (komplex, H2O + CH2N + + (CH3)2CH + =N—CH—CO),
3,65 (singlet, PhCHiCO), ........
2,0-1,8 (4H, komplex, ^NC^CHiCH-J, ”1,1 [18H, kvartet, (CH3)2CH + C(CH3)2].
Příklad 4
1- (3,5-dichlor-4-aminofenyl) -2-(2- [ (N-fenoxyacetylprolyl) amino ] -1,1-dimethylethylaminojethanol-hydrobromid ve formě pevné látky o teplotě tání 123 až 128 °C. Výtěžek činí 11 %.
NMR (hodnoty ó‘):
9(0-8,0 (3H, komplex, NHCO -I- NH2)',
7.5— 6,7 (7H, komplex, aromatické protony),
6,1 (široký signál, NH9 + H2O),
4,8—4,5 (3H: singlet, PhOCH^CO, multiplet, CHOH),
4,3 (1H, komplex, =N—CH—CO),
3.6— 2,8 (6H, komplex, NCH2),
2,2-1,6 (4H, komplex, NCH2CH2CH2) a
1,22 (6H, singlet, CH3).
Potřebné výchozí materiály obecného vzorce V se připraví následujícím způsobem.
Roztok 23 g (0,2 mol) L-prolinu ve 120 ml 2 N hydroxidu sodného se ochladí na 0 až 5 °C a za intenzivního protřepávání a chlazení ledem se k němu vždy v deseti střídavých podílech přidá celkem 34,0 g (0,22 mol) fenylacetylchloridu a 120 ml 2 N hydroxidu sodného. Směs se udržuje na alkalické hodnotě pH podle potřeby přidáváním dalšího 2 N hydroxidu sodného. Po skončeném přidávání reakčních složek se směs 15 minut třepe, přičemž přejde na čirý roztok, který se okyselí přikapáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem na pH cca 2. Ochlazením kyselého roztoku se získá 46,4 g pevného produktu tajícího po překrystalování z methanolu při 135 až 136 °C.
Analogickým způsobem se připraví N-fe noxyacetylprolin ve formě pevné látky o teplotě tání 109 až 111 °C.
Směs 17,4 g N-fenylacetylprolinu, 7,85 ml N-methylmorfolinu a 60 ml analyticky čistého chloroformu se 5 minut míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na —23 °C a během 1 minuty se k ní rychlé přidá 9,23 ml isobutyl-chlorformiátu. Dojde k exotermické reakci a teplota vystoupí na —15 °C. Po dalším jednominutovém míchání se rychle přidá 7,86 ml l,2-diamino-2-methylpropanu a výsledná směs se za míchání nechá během 2 hodin ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se vylije do 50 ml vody, organická vrstva se oddělí o odloží, vodná vrstva se zalkalizuje pevným uhličitanem draselným a extrahuje se čtyřikrát vždy 100 ml chloroformu. Chloroformové extrakty se vysuší síranem horečnatým a odpaří se ve vysokém vakuu, čímž se získá 15,5 - g olejovitého N2-fenylacetylprolinamidu.
NMR- (deuterochloroform, hodnoty ó):
7.7— 6,7 (6H, komplex, aromatické protony + NHCO),
4.5 (1H, komplex, =N—CH—CO),
3.8— 2,7 (6H, komplex, CHN + PhCHj),
3,65 (singlet, PhCHiI, '
2.4— 1,6 (6H, komplex, CH2CH9CH + +- NH2) a
1,0 [6H, singlet, C(CH3h]·
Analogickým postupem se za použití N-fenoxyacetylprolinu jako výchozího materiálu získá olejovitý N1-(2-amino-2-methylpropyl) -N2-fenoxyacety 1-prolinamid.
NMR (hodnoty 5):
7,7—6,7 (6H, komplex, NHCO + aromatické protony),
4.6 (3H, komplex, PhOCH2 + =N—CH— —CO), 3,8-2,7 (4H, komplex, CH2N),
2.5— 1,5 (6H, komplex, NCH2CH2CH2 + + NH2), '
1,0 [6H, singlet, C(CH3)2j.
Výchozí glyoxal odpovídající obecnému vzorci IV se připraví následujícím způso. bem.
(11) 3,4-bis (pivaloyloxy) fenylglyoxal
Suspenze 13,1 g (0,08 mol) 3,4-dihydroxyacetofenonu ve 320 ml . chloroformu se ochladí v ledu na 0 až 5 °C a během 10 minut se k ní za míchání současně přikape roztok 19,2 ml (0,16 mol) pivaloylchloridu v 80 ml chloroformu a roztok 22,2 ml (0,16 mol) triethylaminu v 80 ml chloroformu. Reakční směs se ještě další hodinu míchá při teplotě 0 až 5 OC a pak se vylije do směsi 100 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové ' a200 g ledu. Směs se extrahuje třikrát vždy 150 ml chloroformu, extrakty se postupně promyjí 100 ml vody, 100 ml 10% (hmot212715 nost/objem) roztoku uhličitanu sodného, 100 ml vody a 100 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Získá se 23,1 g surového 3,4-bis(pivaloyloxy Jacetofenonu ve formě oleje, který se používá bez čištění.
К roztoku 19,5 g (0,061 mol) 3,4-bis(pivaloyloxyJacetofenonu a 8,2 ml (0,06 mol) terc.butylacetátu ve 150 ml chloroformu, obsahujícímu katalytické množství (0,2 g) bezvodého chloridu hlinitého, se za míchání při teplotě místnosti přikape roztok 3,15 ml (0,061 mol) bromu v 50 ml chloroforjnu. Po skončeném přidávání se reakční směs ještě 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá 75 g silikagelu pro chromatografii a výsledná směs se odpaří ve vakuu. Pevný odparek se nanese na vrchol chromatografického sloupce 1 kg suchého silikagelu pro chromatografii, předem deaktivovaného přidáním 10 % [hmotnost/hmotnost) vody a pak ekvilibrovaného s 10 % (objem/hmotnost) 5% (objem/objem) roztoku ethylacetátu v toluenu. Sloupec se vyvine elucí 1100 ml 5% (objem/objem) roztoku ethylacetátu v toluenu a pak se vymývá dvakrát vždy 500 ml ethylacetátu. Odebrané frakce se sledují chromatografií na tenké vrstvě (desky s tenkou vrstvou silikagelu, vyvíjené ve směsi stejných objemových dílů ethylacetátu a toluenu). Poslední frakce se spojí a odpaří, čímž se získá 14,2 g olejovitého 2-brom-4-bis(pivaloyloxy)acetofenonu, který rychle zkrystaluje na pevnou látku o teplotě tání 64 až 66 °C.
Roztok 2 g 2-brom-3,4-bis(pivaloyloxy)acetofenonu s 10 ml dimethylsulfoxidu se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem a extrahuje j třikrát vždy 50 ml etheru.
Etherické extrakty se promyjí 50 ml vody a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 1,8 g olejovitého 3,4-bis(pivaloyloxy)fenylglyoxalu.
IC (vinax): 1760 cm1 (esterový karbonyl), 1690 cm1 ( —CO—CHO).
NMR (deuterochloroform, hodnoty <S):
8,2-7,1 (komplex, aromatické protony),
1,35 (18H, singlet, —C . CH3).
(2) 3-isobutyryloxymethy 1-4-isobutyryloxyfenylglyoxal
Tato sloučenina se připraví ve formě oleje s uspokojivým IČ spektrem oxidací příslušného α-bromacetofenonu dimethylsulfoxidem. Výchozí α-bromacetofenon se získá následovně.
Ke 150 ml kyseliny isomáselné se za míchání během 15 minut přidá po částech 2,0 gramu natriumhydridu, pak se přidá 40 g 3-acetoxymethyl-4-acetoxyacetofenonu, směs se zahřeje na 160 °C a na této teplotě se za míchání udržuje 15 minut. Reakční směs se zahustí oddestilováním za sníženého tlaku, při němž se udržuje teplota 160 °C. Pryskyřičnatý zbytek se ochladí a rozpustí se v 500 ml etheru. Roztok se promyje třikrát vždy 250 ml 10% (hmotnost/objem) roztoku uhličitanu sodného, dvakrát vždy 500 ml vody a 250 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří na hnědý olejovitý zbytek, který destilací ve vysokém vakuu poskytne 3-isobutyryloxymethyl-4-isobutyryloxyacetofenon ve formě bezbarvého viskózního oleje.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
8,2-7,1 (3H, aromatické protony v polohách 1, 2, 4],
5,1 (2H, singlet, CO2CH2),
2,55 + 2,67 (5H, singlet, COCH3 + dublet, CHCO2),
1,21 + 1,15 [12H, dva dublety (J = 8,3 Hz), (CH3)2CH).
3-Isobutyryloxymethyl-4-isobutyryloxy-a-bromacetofenon se získá bromací prováděnou postupem popsaným v DOS č. 2 756 001. Získá se olejovitý produkt s uspokojivým IC spektrem. Podle chromatografie na tenké vrstvě [silikagel, 50% (objem/objem) roztok ethylacetátu v petroletheru (teplota varu 60 až 80 °C) je produkt čistý.
(3) 4-amino-3,5-dichlorf enylglyoxal
Tato sloučenina se získá oxidací 12,0 g 4-amino-3,5-dichloracetofenonu 10,0 g kysličníku seleničitého ve směsi 60 ml dioxanu a 2 ml vody při teplotě 95 °C po dobu 4 hodin, a následujícím odpařením zfiltrované reakční směsi. Produkt rezultuje ve výtěžku 58 % jako pevný hydrát o teplotě tání 95 až 98 PC.
Příklady 5 až 28
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se za použití vždy příslušného glyoxalu obecného vzorce IV a příslušné aminosloučeniny obecného vzorce V získají následující sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I.
Příklad 5
1-[ 3,5-bis (pivaloyloxý enyl ] -2-(2- [ (N-f enylacetylprolyl) amino ] -1,1-dimethylethylaminojethanolhydrobromid ve formě pevné látky tající za rozkladu při 150 až 156 °C. Výtěžek činí 13 %.
NMR (hodnoty 5}:
8,7-8,0 (3H, komplex, NHCO + NH2),
7,4-6,6 (8H, komplex, aromatické protony),
4,9 [1H, dublet (J = 8 Hz), CHOH), I
4.3 (multiplet, =N—CH—CO),
4,0—2,7 (komplex, CH2N + H2O),
2,2—1,7 (4H, komplex, ^NCfyCHijCHí).
1.3 (24H, komplex, CH3C’)'.
Příklad ' 6 l-(2-chlorfenyl )-2-(2-( (N-benzoylpiperidin-2-kar bonyl) amino ) -1,1-dimethy lethylaminojethanol-hydrobromid ve formě pěny tající zhruba při 102 °C. Výtěžek činí 25 °/o.
NMR (hodnoty δ):
9,3—8,6 (3H, komplex, OH + Nh2),
8.2 (triplet, NHCO),
8,0-7,2 (9H, komplex, aromatické protony),
5.34 [1H, dublet, (J = 9 Hz) CHOH),
4.2 (1H, komplex, —N—CH—CO),
3.7— 2,7 (komplex, CH2Nj,
1.8— 1,0+1,3 (12H, komplex + singlet, =NCH2CH2CH2CH2 + CH3C).________
Příklad 7
1-[ 3,4-bis (pivaloyloxy)fenyl ) -2-(2-( (N-benzoylprolyl) amino ) -1,1-dirnethylethylaminojethanolhydrobromid ve formě pevné látky o teplotě tání 175 až 179 °C. Výtěžek činí 8
NMR (hodnoty 5):
9.. -7,8 (4H, komplex, NHCO + NH2 + Ψ OH),
7.8— 6,8 (8H, komplex, aromatické protony),
5,24 [2H, dublet (J = 8 Hz), CHOH),
4,68 (1H, komplex, =N—CH—CO), 4,0-2,7 (6H, komplex, CH2N),
2.. — 1,7 (4H, komplex, =N—CH2CH2CH2),
1,5 + 1,36 (24H, dublet + singlet, CH3C).
Příklad 8
Pěnovitý l-(2-chlorfenyl )-2-(2-( (N-benzoy lproly 1) amino ) -l,l-dimethylet hylaminojethanol-hydrobromid tající zhruba při 89 °C. Výtěžek činí 30
NMR (hodnoty δψ:
9.. -8,2 (4H, komplex, NHCO + NH2 + + OH),
7.. —7,1 (9H, komplex, aromatické protony),
5.35 [1H, dublet (J = 8 Hz), CHOH),
4,48 (1H, komplex, =N—CH—COh,
3.. -2,8 (komplex, CH2N),
2.. — 1,7 (4H, komplex, =NCH2CH2CH2),
1.3 (6H, singlet, CH3C).
P říklad 9 ; *·
1- (2-chlorf enyl) -2-{2- [ (N-f enylacetylprolyl) amino ) -1,1-dimethy lethy laminojethanol-hydrobromid ve formě pěnovitého produktu tajícího zhruba při 78 °C. Výtěžek činí 44 o/0.
NMR (hodnoty δ')':
8,2-8,1 (4H, komplex, NHCO + NH2 + '+ OH),
7,8—7,1 (9H, komplex, aromatické protony),
5,3 [1H, dublet_(J = 8 НЕ CHOH),____ ~4,3~(1H, ~kompÍle,'=Ň—CH—Ó),’
3,.—2,8 (komplex, CH2N), _3,68 (singlet, PhCH2CO),_ _2,2—1,6 (4H, ’ komplex, =NCH2CH2CH2),
1,27 (6H, singlet, CH3C). ’'
Příklad 10
1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy) fenyl ) -2-(2- [ (N-benzoyl-N-i^^^hylglycyl lamino ) -1,1-dimethylaminojethanol-hydrobromid ve formě pěnovitého produktu o teplotě tání ' 219 až 220 °C._ Výtěžek činí 10 %.
NMR ' (hodnoty 5)':
9,0—8,0 (3H, komplex, NHCO + NH2),
7,6-7,1 (8H, komplex, aromatické protony),
6.2 (1H, široký signál, CHOH),
4,93 (1H, široký signál, CHOH),
4.2 + 3,95 (2H, dva singlety, NCH2CO), 3/7- 2,7 (komplex, CH2N + H2O),
2,95 (3H, singlet, CH3N),
1.3 (24H, singlet, CH3C).
Příklad 11
1- (2-chlorf enyl) -2-{2- [ (N-benzoyl-N-methylglycy 1) amino ) -1,1-dimethy lethy laminojethanol-hydrobromid ve formě pěnovitého produktu tajícího zhruba při 132 °C. Výtěžek činí 13 .°/o.
NMR (hodnoty δ):
9,0-8,0 (3H, komplex, NHCO + NH2),
7,9—7,0 (9H, komplex, aromatické protony),
5,25 [1H, dublet (J = 8 Hz), CHOH),
4,1 ' +' 3,9 (2H, dva singlety, ΟΟΟΗ2^ΟΗ3),
4,0—2,7 ' (komplex, CH2N),
2,9 (3H, singlet, CH3N),
1,3 (6H, singlet, CH3C).
Příklad 12
Pěnovitý 1- [ 3,5-bis (pivaloy loxy) fenyl ) -2-|2- [ ( N1'0110X7306X7^1'0171 ) amino ) -1,1-di212715 methylethylaminojethanol-hydrobromid.
Výtěžek činí 20 %.
NMR (hodnoty £):
8.7— 8,1 (3H, komplex, NHCO + NH3),
7,4—6,7 (8H, komplex, aromatické protony),
6,3 (1H, široký signál, CHOH), _ _4,95 · (1H, široký signál, CHOH), _4,78 (2H, singlet, PaOCHjCOj,
4.32 (1H, komplex, =N—CH—CO),
3.7— 2,7 (komplex, CH2N + H2O),
2,2-1,7 (4H, komplex, —NCHaCHCHb). ·-
P ř í k 1 a d 1 3
1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy) feny 1 ] -2-(-2- [ (N-fenoxyacetyl-N-methylglyycl)aipino)-l,l-dimethylethylamino|ethanob hydrobromid ve formě pěnovitého produktu o teplotě tání 100 · až 105 °C. Výtěžek činí 8 %.
NMR (hodnoty £):
8.7— 8,0 (3H, komplex, NHCO + NH2 :),
7.7— 6,7 (8H, komplex, aromatické protony), ;
6.2 (1H, singlet, CHOH), · í
4.9- 4,8 (3H, komplex, CHOH *+' PhOCH-j',
J,15· + 4,02 (2H, dva singlety, COCH2NCH3),
3,6 + 2,7 (komplex, CH2N + H2O)·,
3,1 +· 2,87 (dva singlety, CH3N),
1,35 (24H, singlet, CH3C).
PříkUlU
Pěnovitý l-[3l,5-bis(p^l^va-oyloxy).feňyl.--2-{2- [ (N-benzoylpipeгidin-2-ylkaгbony) Jamlno]-l,l-dimethylethylamino(et.hanol-hydrobromid. Výtěžek činí '16 · %.
NMR (hodnoty <5 Г:
9,0-8,0· (3H, komplex, · NHCO + . NH?),
7.7— 6,8 (8H, komplex, · · aromatické •protony),
5,0 [1H, dublet (J = 8 ... Hz), CHOH),
4,2-2,7 (komplex, CO.—CH—N—+· CHjN + + H2O),
2,0-1,0 (CH2CH3CH2),
1.33 (24H, singlet, OH3C).
P ř í k 1 a d 1 5
Pěnovitý 1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy) f eny 1 - -2-(2- [ (N-benzoylpiperidin-2-karbony-) amino ] -1,1-άίιη6№γ1β1Ήγ lamino|etItanol-hydl robromid. Výtěžek činí 5 · %.
NMR (hodnoty á):
7.9— 7,6 (3H, široký signál, NHCO + NH), 67—6,1 (8H, multiplet, · aromatické protony)
5.3 (1H, široký singlet, CHOH),
4.. - 3,8 (2H, komplex, CHOH + + —N—CH—CO), _ _ 7, , * 3,0-2,8 (komplex, CH2N + H2O), ........
17—1,1 (30H, komplex, CH3C + =NCH2CH2CH2CH2).
Příklad 16
Pěnovitý 1- [ 3- (isobutyryloxy methyl) -4- (isobutyryloxy) f enyl - -2-(2- [ (N-fenoxyacetyl-N-methylglycyl)amino]-l,l-dimethy)ethylaminojethanol-hydrobromid. Výtěžek činí 16 %.
NMR (hodnoty 4): '
87—8,0 (3H, komplex, NHCO..' · + ·· NHj,
77—6,7 (8H, komplex, aromatické protony), ......
5.1— 4,7 (5H, multiplet, CHOH +· PhOCH2), 4,18+4,04 (2H, dva singlety, · C0CH2N),
3.8— 2,6 (komplex, · CH2N + H2O),· 3,08+2,86 · · (3H, · · · dva singlety, · · 'CH3N),
1.3—1,05 · (18H, . multiplet, CH3.C)7 · '
Příklad 17
1- [ 3- (isobutyryloxy meíhy 1) -4- (isobutyryloxyff enyl ] -2-(2- [ · (N-benzoylpiperidin-2-karbonyl)amlno)-^--^ишШу^Ьуаатто}eťhanol-hydrobromid ve formě'.' · .'viskózního· oleje. Výtěžek činí 6 %'. V
NMR (hodnoty á):
8.. -7,8 (3H, komplex, · NHCO . + '' NHa),
7.. —6,9 · (8H, · · komplex, · aromatické protony), . ....
5.2— 47 · · · (komplex, CH2O + CHOH · +· H2O), '4δ5- 1,4 (komplex, · CH2N · + =CHCO + _+ _=^NiCH2CH2CH2CH2); . l ...
1,25—1,10 (18H, dva dublety · + · singlet, CH3C).
Přiklad—a
Pěnovitý· l-[ 3,4-bis (pivaloyloxy) f enyl ] --2-(24 (N-benz<^;^l^-^J^--^e ШуИеНуШауту! ) amjno]ll,l-dimθthylethyaaminp}ethanol-hydrobromid. Výttěžek činí · 22 °/o.
NMR (hodnoty <): -
8.9- 8,1 (3H, komplex, NHCO · ·+· NH2),
7.. —6,7 (13H, komplex, aromatické protony),
4,96 [1H, dublet (J · = 8 · Hz),·· CHOH],
4,55 (1H, triplet, · CO—CH—CHPh),
3,47 · + 3,38 (3H, · dva singlety, CH3N),
3.. —2,6 (6H, komplex, CH2N, COCHCH2Ph), 1,28 (24H,· singlet, CH3C).
Příklad 19
Pěnovitý 1- [ 3,4-bis (pivaloy]oxy)'fenyl ] -2-(24 (N-fenoxyacety 1-N-methy l-s-alany!) 212715 amino ] -1,1-dimethylethylaminojethanol-hydrobromid. Výtěžek činí 8 °/o.
NMR (hodnoty <5):
8.7- 7,7 (3H, komplex, NHCO + NH2),
7.5- 6,7 (12H, komplex, aromatické protony),
4.9- 4,7 (3H, komplex, CHOH + PhOCH2),
3.9- 2,7 (komplex, CH3N),
3,0+2,83 (dva slnglety, CH3N),
1,3 (24H, singlet, CH3C).
P ř í к 1 a d 2 0
Pěnovitý l-[3,4-bis(pivaloyloxy)fenyl]-2-(2-( (N-benzoyl-N-methylisoleucyl) amino ] -l,l-dimethylethylamino]ethanol-hydrobromid. Výtěžek činí 24 %.
NMR (hodnoty á):
9,3-8,1 (3H, komplex, NHCO + NH3),
7.7- 7,0 (8H, komplex, aromatické protony),
5,0 [1H, dublet (J = 8 Hz), CHOH],
4.5- 2,7 (komplex, CH2N + — CO—CH— -N=),
2.9 (singlet, CH:iN), :
2,0 (komplex, СН.ч—CH—С2Нд),
1,35+1,2+0,9 [32H, tři slnglety, j сн3 )3с—_+_сн3—ch—c2Hs+ :
+ (CH3)2Č=].
Příklad 21 , l-(3,4-bis(pivaloylOxy)feny 1]-2-(-2-j (N? i -benzoyl-N-methylalanýl) amino]-1,1-dimethylaminojethanol-hydrobromid ve „formě pevné látky tající za.rozkladu zhruba’, při 200 °c. výtěžek činí 13 %. ''. ' '
NMR. (hodnoty <£)c -' · l·- · ? .'
8.9- 8,1 (3H, komplex, NHCO + NH2),
7.6- 7,0 (8H, komplex, aromatické pro· tony],
3.7- 3,0 (4H, komplex, GH2N),
2,9+2,88 (3H, dva slnglety, - CH3N]„ · 1,45+1,30 (27H, dva -slnglety, í ČH3C
Příklad 22......
l-[3,4-bis(pivaloyloxy)f enyl]-2-(2-( (N-benzoylazetidln-2-karbonyl) amino ] -1,1- - -dimethýlethylamlno|ethanol-hydrobromid ve formě pěnovité látky o teplotě tání 130 až 135 °C. Výtěžek činí 10 %.
NMR (hodnoty á): „ ;
+ /
8.8- 8,0 (2H, komplex, NH2),
7.9 (1H, triplet, NHCO),
7.8- 7,0 (8H, komplex, aromatické pro?
tony), - - · '
5,0 (2H, komplex, CHOH + —CO—CH—
4.2 (2H, multlplet, NCH2CH2CHCO),
3,8-2,8 (komplex, CH2NH),
2.6- ,2,0 (komplex, NCH2CH2CHCO), 1,3'(24H, singlet, CH3C).
Příklad 23
1-[ 3,4-bis (pívaloyloxy) feny 1 ] -2-|2-[ (N-4-chlorbenzoýlproly 1) amino ] -1,1-dimethy 1ethylaminojethanol-hydrobromid ve formě pěnovité látky o teplotě tání 120 až 124 °C. Výtěžek činí 10 °/o.
NMR (hodnoty <5):
8,4 (3H, komplex, NHCO + NH2),
7.7- 7,1 (7H, komplex, aromatické protony),
4,85 [1H, dublet (J -.= 8Hz), CHOH],
4,40 (1H, singlet, —NCHCO),
3ý9—-2,8 (6H, komplex, CH2N — patrno po působení perdeuterooctové kyseliny),
2,2-1,6 (4H, komplex, =NCH2CH2CH2),
1.3 (24H, singlet, CH3C).
Příklad 24
1-(4-(pivaloyloxy )fenyl]-2?(2-( (N-benzoylprolyl]amino]-l,l-diméthylethylamino}ethanol-hydrobromid ve formě pevné látky o teplotě tání 153 až 158 °C. Výtěžek činí 13 proč.
NMR (hodnoty á):
8.6- 7,7 (3H, komplex + triplet, NHCO + + NH2),
7.7— 6,8. (9H, komplex, aromatické proto-
2ny);2., . 2 . 22. .2.
B,45..(1H, široký, Signál, CHOH);.' ;·
4,8 [ÍH, dublet- (J = 8 Hz), СНОЙ],
4.4 (1H, komplex, =NCHČÓ),
3.8- 2,7 (komplex, CH2N + H2O), .:.
2,3.-1,7 (4H, komplex, =NCH2CH2CH2)„ . i,3::(Í5fi, ..§ingiě;t, снзСК? 2 22-2
Příklad -2 5.: .
í-f 3,4-bis(h-bÚtyřýlĎXy ífenyl ] -2-(2-[ (N-f enoxyacety lproly 1) amino ] -1,1-dimethy 1ethylaminojethanol-hyďróbromld ve formě pěnovité látky tající při 93 až 95 °C. Výtěžek činí 5 %.
NMR (hodnoty á):
8;7—8,0 (3H, komplex, NHCO + NH2),
7,4-6,6 (8H, komplex, aromatické protony),
6,15 (1H, široký signál, CHOH),
4,85 + 4,70 [3H, dublet (J = 8 Hz) + singlet,. CHOH + PhOCH2CO ],
4,22 (1H, multiplet, =NCHCO),
3.9— 2,7' (komplex, CH2N + H2O),
2,45 (multiplet, COCH2CH2CH3), . f. 1
..2,2-1,7, ' - -AAA -:··
1,6 (8H, široký komplex + multiplet, =N6H2CHiCH2+·· COCH2.CH.2CH3),. - -: - у
1,22 (6H, -.singletyCH3C), - ' - - -
0,9 (6H, triplet, COCH2CH2CH3).
P ř í k 1 a d 2 6 ' : 7 . a;
1- [ 3,4-bis ( pivaloyloxy) f enyl ] -2--2-'[ (N-.: -4-chlorfenyláčetýlpřolyl] amino].-.l,:^--c^i^méА1у1е1Ьу11пппо)евЬазоН111с1гоЬгот1(1 ve formě pěnovité . látky o - teplotě . tání . 109. až- 111 stupňů Celsia. - V^ítěžek - ' činí 14 - -°/o. - '
NMR - (hodnoty-í): .
8.7— 8,0 (311,- - -komplex, - - NHCO. -.-+ - -KHž),
7.6— 7,0 (7H, komplex, aromatické protony], ·-’А-уй···· .·.··. ·.. · i- !) i 5š
6,24 (1H, široký -signál, - 'CHOH),
4,88 [1H, dublet (J = 8 Hz), CHOH],
4,26 (1H, multiplet, =NCHCO),
3,9-2,7,: · - ' - ‘ ' 1 A
3,68 (komplex + singlet, PhCHbCO + + CH2N + h2o];·'·“ j-H
2.3— 1,5 (411, - komplex, -—NC^CHCij
1,3 (24H, singlet, CH3C), . .-0 ,
Příklad 2T0-0 , 'ji. iji l-[3,4-bis(pivaloyroxy)fenyl--2-{2-[(N-6' -benzoyl-N-n-butylglyčý.l.] amino ] -1,1-.dime- thylaminojethanol-hydróbromid vé ' formě pěnovité- ...látky,. a .... o - teplotě . tání., 175 . až - 180 stupňů. - Celsia I -(^^0,). - Výtěžek - činí - ' 1'8 proč; ·' ' '- ............. · ' - j
NMR .(hod.no.ty 5): ..........
8.8— 8,'o'(3H, komplex', ' NHCO+ NHjé’ *
7.7— 7,0- - (8H; ,-komplex·· Promaaické '1 pťftřk ny),--- --.-.- ,·='j A! · *'
4.95 (komplex, CHOH + H2QÍIHIa_
4,1, 111 j; -jj4”
3.95 (2H, dvá<siňglWy?LUCH2H2N,-‘i’-í - í
3.7— 2,7. (6H1- kompleéí,· - CH2N),. - - . ' у íl 2,0-1,0 (31H, komplex - -rlsiníňéfAC^č + + CH3CH2CH2N); · · ·-5... jí -.111
Příkl ά-d- - - 28 - - --.·.. ;- - - · - ' : A' --Z Z 1
Pěnovitý 1- [ 3,4-bis (pivaloyloxy) fényl ] -2-{2- [ (N-terc.butyloxykarbony l-N-methylalanyl) amino ] -1,1-dimethylěthylaminoethanol-hydrobromid ve výtěžku 10 %,
NMR (hodnoty ói): '1:
9.3— 7,7 (3H, - - široký signál, CÓNH -+.„NH2),
7.5— 7,1 (3H, komplex, aromatické protony), 11..^.-1.:-
6.5— 6,0 - (1H,1 široký signál, CHOH.),
5,11-4,8.-(1h,-- široký- . . dublet, - ..CHÓH),- -1-4,7—4,3 (1H, široký . kvartet, - COC.HNCH3),
4,2—2,9 (široký signál, - CH2N + H2O],ί''
2,8 (3H, singlet, NCH3·)·, ....
1,6—1,0 (36H, - GH3C + C.H3CH). -i _
Potřebné výchozí - -látky obecného . vzorce V je možno získat analogickým postupem, jaký - -je - -popsán - v - příkladů - - 1 - pro . . přípravu N1- (2-amino-2-methylpropy 1) -N2-féňylačetyl-prolinamidu, a to za použití. vždy - příslušné kyseliny obecného vzorce Vlll a 1,2-diami-nol-meth.ylpropanu. .....
(1) Nla (2-amino-2-melhylpropyl) -N2-ben- ' - - - - zoyipipéridin-2-.karboxamid’) (pro - příklady 6, 14, 15 a 17)
Produkt se izoluje v - - - olej ovité. formě.
NMR (déutérochloroform, hodnoty - á):
7.6— 7,2 (5H, komplex, - aromatické proto-
-PyllA- .... . a
5,8—5,3 .- . . (1H,.. - široký - - .-signál,. . - .NHCO),
3.6— 2,8 (5H, komplex, -- NCHCO + CH2N),
2,27 (2H, singlet, NH2),
20+10. - (komplex, - .-NCH2CH2CH2CH2·)·, ,
1,22 + 1,14 (6H, dva singlety, C^C).
*' poznámka:- - Ηλ': - :A ‘A· A
-...vy tomto'· --.textu . - se - .sloučeniny obecného vzorce V pojmenovávají jako deriváty. - amidů rnbó''amrnókyseliní - -tj. - - - -označení - Nl -se týká substituentů na - -amidovém. .důsíku- a N2-se- -týká- substituentů - na aminovém ‘ . dusíku. Meziproduktem (1) je tedy .-sloučenina vzorce -1
:;:C№AA
- .-.,.- -. ....1,-...-5 . .....
N CONHCH.CNH.
... ,..--.-51- -0,-.-, .....Ph&O CH5......
(2) ' N i- (2-amino-2-melhylprppyl.)-N2-bénzoy-^^p!r.plinamid.ll(p.rα-p.гíkiady 7,·. -8á .24)
Prpdukt.-se - izplu-je v. pěnovité --forměз - . ..
NMR (déutéročhlórofόřm· - . hodnoty - - S J:)’' ' (
7.6- 7,2 (6H, komplex, --aramatické - -pro- tonyi NHCO),-'···· ; v --· 4,6+4,55 .. (3H, široký signál + singlet, .....
.;5NcHcóanH21, '.-lil i' i..
'3,6—20 (4H, - komplex, - ČH2N)';. 2,5-1,7 (4H, komplex, NCH2CH2CH2);
1,05--(.6., singlet,-.CH3C). .......' (3) N1- (2-aImmo-2-melhylpгopyl]-N2-ben- - -..
. ..„ zI)ý--.N2-methylgly.cinamid - (pro příkaadý 10 a - 11)
Produkt-, se. ..izoluje v . oléjpvité- formě.
NMR (demezochloroform, hodnoty -. ó):
7.7- 7,1 (6H, - komplex, - - - aromatické protony + NHCO), ...............
4,1 (2Н, sii^í^lť^t, hub),
3,3-3,0 (4H, komplex, CH2NH),
2,05 (3H, singlet, CH3N),
1,05 (6H, singlet, CH3C).
(4) Ni-( 2-amino-2-methylpropyl )-N2-me- . thyl-N2-fenoxyacetylglyclnamid (pro příklad 16)
Produkt se izoluje v olejovité formě.
NMR - (deuterochloroform, hodnoty á):
7,.—6,7 (6H, komplex, aromatické protony + NHCO),
4,73 (2H, komplex, PhOCty),
4,0 (2H, singlet, NH2),
3,2-2,8 (4H, komplex, CH2N),
2.35 (3H, singlet, CH3N).
(5) N1- (2-amino-2-methy lpropy 1) -N2-benzoyl-N2-methylfenylalaninamid (pro příklad 18)’
Produkt se izoluje v pěnovité formě.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó): 8,2+7,75 (1H, dva triplety, NHCO), 7,7б- 6,9 (10H, komplex, aromatické protony),
5.4 (1H, široký signál, =NCHCO),
4.4 (2H, singlet, NH2),
37—2,6 (7H, komplex, PhCH + CH2N + + CH3N),
1,2 (6H, singlet, CH3C).
(6) N1- (2-amlno-2-methylpropyl') -N2-methyl-N2-fenoxya.cetyl-(5-alaóina.mid (pro příklad 19)
Produkt sé izoluje v olejovité· formě.
NMR (deuterochloroform, hodnoty í):
7,.—6,7 · (6H, kónlpléx, aromatické protony + NHCO),
4,8+4,63 (2H, dva singlety, · PhOGHa), 3,65 (2H, triplet, CÓCH2CH2N),
3,05 (5H, komplex, ~ČH3N + C—CH2N),
2.36 (2H, triplet, COCH2CH2N),
1,33 (2H, singlet, NH2j', ”
1,02 (6H, singlet, CH3C).
(7) N1- (2-amino-2-methy lpropy 1) -N2-benzoyl-N2-methylisoleucinamid (pro příklad 20)
Produkt se izoluje v olejovité formě.
NMR (deuterochloroform, hodnoty · í): 77—7,0 (5H, komplex, aromatické protony),
5,9 (1H, široký signál, NHCO), 4,7+4,6 (2H, dva singlety, =NCHCO),
2,4-2,7+2,9 (7H, komplex + singlet, CH2NH + NH2· + CH3N)·,
2,1 (komplex, CH3CHCH2CH3),
1,7—0,8 (14H, komplex, CH3—C + + CH3CHCH2CH3).
(8) N1- (2-amino-2-methylpropyl )-N2-benzoyl-N-methylalaninamid (pro příklad 21)
Produkt se izoluje v olejovité formě.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 0): 77— 7,1 (6H, komplex, aromatické protony + NHCO),
5.2 (1H, široký signál, =NCHCO),
2.6- 2,9 (5H, komplex + singlet, CH2NH + + CHaN1)·,
1,55+1,4+1,2+1,1 [11H, singlet + dublet (J = 7 Hz) + dublet (J = 7 Hz) + singlet, NH2 + CHCH3 + CH3C).
(7) N1- (2-amlno-2-methylpropyl) -N2-benzoylazetidin-2-karboxamid (pro příklad 22)
Produkt se izoluje v - olejovité formě.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó): 8,0-7,3 (6H, komplex, aromatické protony + NHCO),
5,05 · (1H, multiplet, =NCHCO),
4,23 (2H, multiplet, NCHCH2CH2),
3.2 (2H, multiplet, CH2NH),
2,5 (2H, komplex, NCHCH2CH2), 1,45 (2H, singlet, NH2), 1,1 (ΘΗ, singlet, CH3C).
(10) N1-(2-amino-2-methylpropyl)-N2-(4- . -
-chlorbenzoyl)prollnamid (pro příklad 231
Přtidukt se izoluje v - olejovité formě.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó):
7,.-7,2 (5H, komplex, aromatické protony + NHCO),
4.7 (1H, široký signál, =NCHCO), Š,.—3,2 ( S. komplex, CHáN), 2,5-2,3+2,3 (6H, komplex + singlet,
NCH2CH2ČH2S+ NHj),
1,15 CfyC).
(11) N1- (2-amino-2-methylpropyl )-N2- (4-chlorfenylacétyljprolinamid ' (pro . příklad 26)
Produkt se izoluje v olejovité formě.
NMR (deuterochloroform, hodnoty 0):
7.7 (1H, triplet, NHCO),
7,4-7,0 (4H, komplex, aromatické protony),
4,4 (1H, komplex, =NCHCO),
3.7— 2,8+3,65+3,1 (8H, komplex + dva singlety, CH2N + - PhCHCO + NH2),
2,2-1,7 (4H, komplex, NCH2CH2CH2), '
1,0 (6H, singlet, CH3C).
(12) N1- ( 2-amino-2-methylpropyl) -N2-benzoyl-N2-n-butylglycinamid (pro příklad 27)
Produkt ' st izoluje v olejovité formě.
NMR (dtuttrochloroform, hodnoty ó):
7.7— 7,4 (6H, komplex, aromatické protony + NHCO),
4,15 (2H, singlet, NCfyCO),
3.7- 3,1 (4H, komplex, NHCH2 + + NCHCfyCfyCHa·),“ '
1,93 (2H, singlet, NH2),
1,9—1,2+1,2+1,0 (13H, komplex + dva singlety, CH3C + NCH2CH2CH2CH3). .
(13) N1 - (2-amino-2--nethylpropyl) -N2-
- (terc.butoxykarbonyl) -N2-methy lalaninamid (pro příklad 28)
Produkt se izoluje ve formě pryskyřice.
NMR (deuterochloroform, hodnoty á):
7,1--6,5 (1H, CONH),
5,0-4,3 (1H, multiplet, NCHCO),
3,3-3,0 (1H, multiplet, NHCH2),
2,85 (3H, singlet, CH3NL
2,1 (2H, singlet, NH2),
1,7—1,2 (15H, komplex, CH3C).
Potřebné kyseliny obecného vzorce VIII se získají následovně.
(a) Analogicky jako N-(fenylacetyl)prolin v příkladu 1, přičemž se . vychází vždy z příslušné aminokyseliny obecného vzorce X a acylchloridu vzorce Q—Cl.
Takto připravené sloučeniny mají následující vlastnosti:
| sloučenina | teplota tání (°C) | krystalizační rozpouštědlo |
| N-benzoylprolin | 157 až 159 | ethanol |
| N- (4-chlorbenzoyl) prolin | 132 až 132 | toluen |
| N-benzoylazetidin-2-karboxy- | 112 až 114 | toluen |
| lová kyselina | ||
| N-benzoyl-N-methylglycin | Ю3 až 125 | benzen |
| N-methyl-N- (fenoxyacetyl) - | 145 až 147 | ethylacetát |
| glycin | ||
| N-benzoylpiptгidin-2-karbo- | 118 až 122 | toluen-petr-olether (teplota |
| xylová ' kyselina | va-ru 62 až 82 °C) |
(b) Postupem popsaným dále pro přípravu N-benzoyl-N-met;hylalamnu.
K roztoku 54,2 g N-benzoyl-L-alaninu v 722 ml teťrahydrof uranu a 72' ' fnl dimethylformamidu se za míchání přidá nejprve 140 ml methyljodidu a pak 42,32 g natriumhydridu ve formě 52% (hmotnost/hmotnosť) disperze v minerálním oleji. Výsledná směs se v atmosféře suchého argonu 24 hodiny zahřívá pod zpětným chladičem . na 82 °C, pak se odpaří, k zbytku se přidá 52 ml etheru a směs se odpaří k odstranění zbývajícího methyljodidu. Odparek se roztřepe mezi 252 ml ethylacetátu a 252 ml vody, vodná fáze se extrahuje dvakrát vždy 252 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se promyjí 252 ml vody, pak 252 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se. Zbytek je tvořen dvěma čirými nemísitelnými oleji.
Spodní olejová vrstva o . ' hmotnosti 42(2( tvořená ' methylesterem N-benzoyl-N-methylalaninu, se oddělí a 16 hodin se míchá se směsí 822. ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného ' a 8Ю ml tetrahydrofuranu, a 'tetrahydrofuran se odpaří. Vodný ' zbytek se extrahuje dvakrát vždy 252 ml etheru, ochladí se na 2 °C 'a okyselí se na pH 2 přidáním 4M kyseliny chlorovodíkové. Směs se extrahuje třikrát ' vždy 252 ml ethylacetátu, extrakty se .' spojí,' vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 38,2 g N-benzoyl-N-methylalaninu ve formě pevné látky tající po . překrystalování z vody při 126 až 127 °C.
Analogickým· způsobem se za použití vždy příslušné aminokyseliny obecného vzorce VIII (R5 — vodík) ' a methyljodidu nebo butyljodidu jako výchozích látek získají následující sloučeniny:
| sloučenina | teplota . tání [°C] | krystalizační rozpouštědlo |
| N-benzoyl-N- (methyl ] feny 1alanin | 137 až 140 | ethylacetát |
| N-methyl-N- (fenoxyacetyy ] - | 121 až 123 | ethylacetát-petrolether |
| -p-alanin | (t. v. 60 až 80 °C] | |
| N-benzoyl-N-methylisoleucin | 112 až 114 | ethylacetát-petrolether. (t. v. 60 ,až 80 °C] |
| N-benzoyl-N- (n-buty i ] glycin | 90 až 92 | toluen |
| N-terc.butyloxykarbonyl-N-methylalanin | 92 až 94 | methylenchlorid |
Některé výchozí aminokyseliny obecného vzorce VIII (R5 = vodík] nejsou známé. Tyto látky se připravují acylací příslušné amlnokyseliny . obecného vzorce X (R5 = vo djk] acylchloridem obecného vzorce Q—Cl za použití anlogického postupu, jaký byl popsán v příkladu 1 pro N-fenylacetylprolin, a , mají následující vlastnosti:
sloučenina teplota tání [°C]
N-benzoylisoleucin
N- (benzoy 1) fenylalanin N- (fenoxyacetyl ] -p-alanin N-benzoylalanin
117 až 119 (po krystalizaci z vody]
142 až 143
118 až 122
129 až 140
Další výchozí deriváty glyoxalu obecného vzorce IV se získají analogickým způsobem jako je popsáno pro 3,4-bls(plvaloyloxy]fenylglyoxal v příkladu 1, a to oxidací příslušného bromacetofenonu, (který se připraví bromací odpovídajícího acetofenonu] dimethylsulfoxidem, a mají následující vlastnosti:
(1] 3’,4’-bis(n-butyryloxy]fenylglyoxal, izolovaný jako olejovitý hydrát.
NMR (deuterochloroform, hodnoty ó]:
8,0 ' (2H, multiplet, aromatické protony],
7,3 (1H, multiplet, aromatický proton], _ 6,27 (1H, široký signál, CHOH], ’ 4,0-5,0 (2H, široký .signál, CHOH], ' ' 2,52 (4H, triplet, COCH2CH2CH3], * ” 1,76 (4H, sextet, COCH2CH2CH3]; ......
1,02 (6H, triplet, CCOCfylCbCH:, 3· . . .
(2] 4’-pivaloyloxyfenylglyoxal izolovaný jako olejovitý hydrát.
NMR (deuterochloroform, hodnoty í]:
8,15—7,2 (4H, multiplet, aromatické protony],
7,5-6,5 (3H, široký signál, CHOH], i,36 (9H, singlet, CH3C]. ' * (3] 3'(5’-Ыs(plvaloyloxy]fenylglyoxal izolovaný ve formě sklovitého hydrátu.
NMR (deuterochloroform, hodnoty . 5]:
7,9-7,6 (2H, multiplet, aromatické protony],
7,4-7,1 (1H, multiplet, aromatický proton],
6,5, 5,8 (1H, komplex, CHOH],
5,2 (2H, široký singlet, CHOH], “1,5 (18H, singlet, CH3C).
(4] 2'-chlorfenylglyoxal izolovaný jako sklovitý hydrát.
NMR (deuterochloroform, ' hodnoty <]:
7,8-7,1 (4H, komplex, aromatické protony],
6,2—5,85 (1H, multiplet, CHOH],
3,8 (2H, široký singlet, CHOHJ.
Claims (5)
- Ť R Ε D ΜΕ Τ1. Způsob výroby derivátů l-íenyl-
- 2-amlnoethanolu, obecného vzorce IR1—CH (OH) — CH2NH—CR2R3—A1—NH— —CO—CHR4—A2—NR5—Q (1), ve kterémR1 znamená 3,4-bis( alkanoyloxy) fenylovou skupinu obsahující v alkanoylové části 3 až 8 atomů uhlíku, 3,5-bis( alkanoyloxy )fenylovou skupinu obsahující v alkanoylové části 3 až 8 atomů uhlíku, 3-(alkanoyloxy methyl-4- (alkanoyloxy) fenylovou skupinu obsahující v každé alkanoylové části vždy 3 až 8 atomů uhlíku, 4-(alkanoyloxy)fenylovou skupinu obsahující v alkanoylové části 3 až 8 atomů uhlíku, 2-chlorfenylovou skupinu nebo 3,5-dichlori4-aminofenylovou skupinu,R2 a R3 nezávisle na sobé představují vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,A1 znamená dvojvazný alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,A- představuje přímou vazbu nebo dvojvazný alkylenový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku,R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo halogenfenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části aR5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, neboR4 a R5 společně tvoří dvojvaznou alkylenovou skupinu se 2 až 5 atomy uhlíku, aQ znamená alkanoylovou skupinu se 3 až 12 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující v alkoxylové části 3 až 6 atomů uhlíku, fenylacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, v nichž mohou fenylové kruhy vždy popřípadě nést substituent vybraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se glyoxal obecného vzorce IVRíCO-CHO (IV), ve kterémR1 má shora uvedený význam, nebo jeho hydrát, nechá reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce VH-N—CR-RS—Aí—NH—CO—CHR^—A-— —NR5—Q (V),VYNÁLEZU ve kterémR-, R3, R4, R5, a1, A- a Q mají shora uvedený význam, za redukčních podmínek, ' načež se získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný anion na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou. Způsob podle bodu 1, k výrobě sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterémR1, R-, R3, A1 a A- mají význam jako v bodu 1,R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku aR5 představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku neboR4 a R5 společně tvoří dvojvaznou alkylenovou skupinu se - až 5 atomy uhlíku, aQ znamená alkanoylovou skupinu se 3 až 1- atomy uhlíku, fenylacetylovou skupinu, fenoxyacetylovou skupinu nebo benzoylovou skupinu, v nichž mohou ' fenylové kruhy vždy popřípadě nést substituent vybíraný ze skupiny zahrnující atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se glyoxal obecného vzorce IVR‘CO—CHO (IV), ve kterémR1 má shora uvedený význam, nebo jeho hydrát, nechá reagovat s aminosloučeninou obecného vzorce VHaN—CR-R3—A1—NH—CO—CHR4—A-— ' —NR5—Q (V), ve kterémR-, R3, r4, r5, a1, A- a Q mají shora uvedený význam, za redukčních podmínek, načež se získaná sloučenina obecného vzorce I ve formě volné báze popřípadě převede reakcí s kyselinou poskytující farmaceuticky upotřebitelný anion na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
- 3. Způsob podle bodu 1 nebo -, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti borohydridu nebo kyanborohydridu alkalického kovu, při teplotě od —-0 °C do 30 °C.
- 4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti kyanborohydridu alkalického kovu v inertním rozpouštědle nebo ředidle při pH 4.
- 5. Způsob ' podle některéhoo z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že ' se použijí výchozí látky shora uvedených obecných vzorců IV a V, v nichžRi znamená 3,4-bis(pivaloyloxy]fenylovou skupinu, 3,5-bis (pivaloyloxy) fenylovou skupinu nebo 2-chlorfenylovou skupinu,R2 a R3 představují vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu,Ai znamená methylenovou skupinu, sesku pení —CO—CHR4—A2—NR5— představuje dvojvazný prolylaminový, piperidin-2-karbonylaminový, N-methylglycylaminový nebo N-methyl-zS-alanylaminový zbytek a Q znamená fenylacetylovou, fenoxyacetylovou nebo benzoylovou skupinu, v nichž může být fenylový kruh popřípadě substituován chlorem, methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou skupinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7917645 | 1979-05-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS212715B2 true CS212715B2 (en) | 1982-03-26 |
Family
ID=10505312
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS803430A CS212715B2 (en) | 1979-05-21 | 1980-05-16 | Method of preparing 1-phenyl-2-amino ethanol derivatives |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4323575A (cs) |
| EP (1) | EP0019411B1 (cs) |
| JP (1) | JPS55154948A (cs) |
| AT (1) | ATE2070T1 (cs) |
| AU (1) | AU542577B2 (cs) |
| CA (1) | CA1149804A (cs) |
| CS (1) | CS212715B2 (cs) |
| DD (1) | DD150892A5 (cs) |
| DE (1) | DE3061410D1 (cs) |
| DK (1) | DK221280A (cs) |
| ES (1) | ES491643A0 (cs) |
| FI (1) | FI801632A7 (cs) |
| GR (1) | GR68464B (cs) |
| HU (1) | HU180139B (cs) |
| IE (1) | IE49772B1 (cs) |
| IL (1) | IL60007A (cs) |
| NO (1) | NO151237C (cs) |
| NZ (1) | NZ193560A (cs) |
| PH (1) | PH17143A (cs) |
| PL (1) | PL128750B1 (cs) |
| PT (1) | PT71283A (cs) |
| SU (1) | SU1318151A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA802552B (cs) |
| ZW (1) | ZW9580A1 (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE54220B1 (en) * | 1981-12-23 | 1989-07-19 | Ici Plc | Phenol esters |
| US4540581A (en) * | 1984-01-31 | 1985-09-10 | Bristol-Myers Company | Topical nonsteroidal anti-inflammatory compositions and uses |
| US4574129A (en) * | 1984-01-31 | 1986-03-04 | Bristol-Myers Company | Topical nonsteroidal anti-inflammatory methods |
| JPS6137764A (ja) * | 1984-07-31 | 1986-02-22 | Suntory Ltd | 抗プロリルエンドペプチダ−ゼ活性を有する新規生理活性化合物 |
| AU5410786A (en) * | 1985-03-04 | 1986-09-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amino acid derivatives and processes for preparation thereof |
| JPH0623190B2 (ja) * | 1985-04-16 | 1994-03-30 | サントリー株式会社 | インヒビタ−活性を有するｎ−アシルピロリジン誘導体及びその製法並びに用途 |
| US4636405A (en) * | 1985-12-24 | 1987-01-13 | Corning Glass Works | Curing apparatus for coated fiber |
| EP1125925A1 (en) * | 2000-02-15 | 2001-08-22 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Amine derivatives for the treatment of apoptosis |
| PL212489B1 (pl) * | 2008-01-22 | 2012-10-31 | Univ Jagiellonski | Pochodne fenoksyalkiloaminoalkanoli i ich zastosowania |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1178400A (en) * | 1966-12-13 | 1970-01-21 | Delalande Sa | Nitrogen Substituted Amines and their process of Preparation. |
| US3607859A (en) * | 1968-06-12 | 1971-09-21 | Monsanto Co | Furylacryloylgly-clycyl-l-leucinamide and relateo peptides and use thereof in spectrophotometric assay for neutral protease |
| GB1460593A (en) * | 1973-06-22 | 1977-01-06 | Ici Ltd | Ethanolamine derivatives |
| GB1468156A (en) * | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
| US3957870A (en) * | 1973-07-19 | 1976-05-18 | Imperial Chemical Industries Limited | Organic compounds |
| US4041075A (en) * | 1973-12-12 | 1977-08-09 | Imperial Chemical Industries Limited | Phenoxy-alkanolamine derivatives |
| DE2557657A1 (de) * | 1975-12-20 | 1977-06-30 | Knoll Ag | Neue spermin-derivate |
| GB1540463A (en) * | 1976-10-07 | 1979-02-14 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
-
1980
- 1980-04-28 ZW ZW95/80A patent/ZW9580A1/xx unknown
- 1980-04-28 ZA ZA00802552A patent/ZA802552B/xx unknown
- 1980-04-29 NZ NZ193560A patent/NZ193560A/xx unknown
- 1980-04-29 IE IE871/80A patent/IE49772B1/en unknown
- 1980-05-01 AU AU58000/80A patent/AU542577B2/en not_active Ceased
- 1980-05-06 IL IL60007A patent/IL60007A/xx unknown
- 1980-05-06 US US06/147,074 patent/US4323575A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-06 CA CA000351309A patent/CA1149804A/en not_active Expired
- 1980-05-07 DE DE8080301483T patent/DE3061410D1/de not_active Expired
- 1980-05-07 AT AT80301483T patent/ATE2070T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-07 EP EP80301483A patent/EP0019411B1/en not_active Expired
- 1980-05-12 PH PH24006A patent/PH17143A/en unknown
- 1980-05-16 CS CS803430A patent/CS212715B2/cs unknown
- 1980-05-19 HU HU801237A patent/HU180139B/hu unknown
- 1980-05-20 SU SU802922105A patent/SU1318151A3/ru active
- 1980-05-20 PL PL1980224366A patent/PL128750B1/pl unknown
- 1980-05-20 GR GR61999A patent/GR68464B/el unknown
- 1980-05-20 NO NO801491A patent/NO151237C/no unknown
- 1980-05-20 ES ES491643A patent/ES491643A0/es active Granted
- 1980-05-20 DD DD80221242A patent/DD150892A5/de unknown
- 1980-05-21 DK DK221280A patent/DK221280A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 FI FI801632A patent/FI801632A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-21 JP JP6657580A patent/JPS55154948A/ja active Pending
- 1980-05-21 PT PT71283A patent/PT71283A/pt unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH17143A (en) | 1984-06-04 |
| IL60007A (en) | 1984-06-29 |
| NO801491L (no) | 1980-11-24 |
| PL128750B1 (en) | 1984-02-29 |
| US4323575A (en) | 1982-04-06 |
| PT71283A (en) | 1980-06-01 |
| NZ193560A (en) | 1982-05-31 |
| ZW9580A1 (en) | 1981-12-23 |
| ATE2070T1 (de) | 1983-01-15 |
| CA1149804A (en) | 1983-07-12 |
| AU542577B2 (en) | 1985-02-28 |
| EP0019411A1 (en) | 1980-11-26 |
| JPS55154948A (en) | 1980-12-02 |
| ES8104187A1 (es) | 1981-04-16 |
| EP0019411B1 (en) | 1982-12-22 |
| DK221280A (da) | 1980-11-22 |
| GR68464B (cs) | 1981-12-30 |
| PL224366A1 (cs) | 1981-02-13 |
| ZA802552B (en) | 1981-04-29 |
| ES491643A0 (es) | 1981-04-16 |
| IE800871L (en) | 1980-11-21 |
| DD150892A5 (de) | 1981-09-23 |
| IL60007A0 (en) | 1980-07-31 |
| NO151237C (no) | 1985-03-06 |
| IE49772B1 (en) | 1985-12-11 |
| SU1318151A3 (ru) | 1987-06-15 |
| FI801632A7 (fi) | 1981-01-01 |
| HU180139B (en) | 1983-02-28 |
| DE3061410D1 (en) | 1983-01-27 |
| NO151237B (no) | 1984-11-26 |
| AU5800080A (en) | 1980-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5587383A (en) | Imidazopyridine derivatives and their use | |
| US20040024057A1 (en) | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use related applications | |
| CA2223869A1 (en) | Benzamide derivatives and their use as vasopressin antagonists | |
| HU187611B (en) | Process for production of substituaded amino-acetofenon derivates | |
| DE69507293T2 (de) | Benzamid-derivate als vasopressin-antagonisten | |
| WO1996002525A1 (fr) | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant | |
| SE503081C2 (sv) | Förening med relaxationsaktivitet för kärls glatta muskulatur | |
| EP0403185A2 (en) | Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals | |
| DK156825B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af en basisk ether eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt eller kvaternaert salt deraf | |
| CS258149B2 (en) | Method of arylcyclobutylalkylamines production | |
| AU767002B2 (en) | Naphthalenecarboxamides as tachykinin receptor antagonists | |
| CS212715B2 (en) | Method of preparing 1-phenyl-2-amino ethanol derivatives | |
| JP2009518379A (ja) | 光学的に活性なカルバメート、その製法及び医薬品成分としての使用 | |
| US4048314A (en) | Morpholino containing 4-arylpiperidine derivatives | |
| HU209723B (en) | Process for producing of piperazine derivatives | |
| EP3040329B1 (en) | Aromatic compound and use thereof in the treatment of disorders associated with bone metabolism | |
| JP2021526531A (ja) | リフィテグラストの製造方法 | |
| AU737994B2 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| JP4865559B2 (ja) | 鎮痛活性を有するインダゾール | |
| JPH0625191B2 (ja) | １−［２−（フエニルメチル）フエニルピペラジン化合物、その製造方法および医薬組成物 | |
| US3709938A (en) | 2,6-dihalo-m-substituted-benzoic acid amides | |
| US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| KR930006777B1 (ko) | 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법 | |
| US4082801A (en) | 4-Aminomethyldibenzobicyclo[5.1.0]octanes | |
| EP0223124B1 (en) | Substituted aminosulfonyl 6-nitrobenzoic-esters or amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |