Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych l-fenylo-2-[(acyloamino)Halka- noiloamino]-alkiloaminoetanolu, wykazujacych dzia¬ lanie przeciwzapalne, gdy stosuje sie je na miejs¬ ca objete stanem zapalnym.Wiadomo np. z brytyjskiego opisu patentowego nr 1 540 463, ze pewna grupa pochodnych l-fenoksy- -3-amimo-2-propanolu, podstawionych w grupie ami¬ nowej znajdujacej siie w pozycji 3 rodnikiem [ -acylo)aiminoalkanoilo] -amimoalkilowym, posiada wlasnosci blokowania ,j3-receptorów adrener^icznych.Wiadomo równiez, np. z opisu patentowego RFN nr 2 756 001, ze niektóre estry pochodnych dihydrokisy- fenyloetanoloaminy wykazuja wlasnosci przeciwza¬ palne, gdy stosuje sie je na miejsca objete stanem zapalnym, czyli posiadaja lokalne wlasnosci prze¬ ciwzapalne.'Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne l-fenylo-2-[(acyloamino)-alkanoiloa,mino]alki!lo- aminoetanolu podstawione w grupie 2-a'minowej rodnikiem i[(N^acylo)amiinoalkanoilo]aminoalkilowym, w którym grupa aminoalkanoilowa jest drugorze- dowa, posiada lokalne wlasnosci przeciwzapalne.Grupa tych nowych pochodnych objeta jest wzo¬ rem ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik 3,4- ^bis [<3-8C)-alJkanoilo^sy] fenyIowy, 3,5-bis,[(3-8C)al- kanoiloksy]£enylowy, 3-[{3-8C)alfcanoiloksy]-metylo- -4-[<3-8C)alkanoiloksy]fenylowy, 44(3-8C)-alkanoi- loksy]fenyIowy, 2-chlorofenylowy lub 3,5-dichloro- -4-aminofenylowy, R2 i R3 oznaczaja atomy wodo- 2 ru lub rodniki metylowe, A1 oznacza rodnik metyle¬ nowy, A2 oznacza bezposrednie wiazanie lub rod¬ nik (l-4C)-alkilenowy, R4 oznacza atojm wodoru, rodnik (4-6C)alkilowy lub benzylowy, R5 oznacza 5 rodnik (l-6C)alkilowy, albo R4 i R5 razem tworza rodnik (2-5C)alkilenowy, a Q oznacza rodnik [(3- -6C)alkoksy]karbonylowy, fenyloacetylowy, fenoksy- acetylowy lub benzoilowy, przy czym pierscienie fenylowe moga byc ewentualnie podstawione chlo- 10 rowcem: Powyzszy wzór 1 obejmuje takze farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne tych zwiazków z kwa¬ sami.Zwiazki o wzorze 1 posiadaja co najmniej jeden !5 asymetryczny atom wegla, to znaczy ten, przy któ¬ rym znajduje sie R1; w zaleznosci od rodzaju pod¬ stawników moga wystepowac dalsze asymetryczne atomy wegla. Zwiazki o wzorze 1 moga zatem ist¬ niec w postaciach racemicznych i optycznie czyn- 2o nych. Wynalazek swym zakresem obejmuje wytwa¬ rzanie zarówno postaci racemicznych, jak i op¬ tycznie czynnych, jesli posiadaja wyzej wspomnia¬ ne wlasnosci przeciwzapalne. Wiadomo przy . tym, jak mozna rozdzielic postac racemiczna takiego 25 zwiazku na postacie optycznie czynne lub zsyntety- zowac optycznie czynny produkt wychodzac z op¬ tycznie czynnych suibstratów oraz jak oznaczyc ak¬ tywnosc przeciwzapalna w typowych testach, co • zostanie opisane dalej. 30 Gdy w R1 wystepuje grupa (3-8C)-alkanoiloksy, 128 750\ { : i. -' \ ¦' 3 ¦¦ ¦ .' ; _. moze to byc np. 2,2-dimetylopropionyloksy (czyli pi- waloiloksy), izobutyryloksy, n-butyryloksy, n-penta- noiloksy (waleryloksy) lub 3,3-dwumetylofoutyirylok- sy, korzystnie 2,2-dwumetylopropionyloksy.Jako korzystne znaczenia wymienia sie dla R1 na przyklad 3,4-bis-(pijwaloiiloksy) (fenyl, 3,5-biis)p.iwia- loiloksy) (fenyl, 3,4-bis)butyryloksy (fenyl, 3-)izobu- tyryloksymetylo (-4-)izobutyryloksy (fenyl, 4-(piwa- loiloksy)-fenyl, 2-chlorofenyl i 3,5-dwuchloro-4-aimi- nofenyL ,. ¦¦ * Korzystnie obydwa symbole R2 i R3 oznaczaja fogniki metylowe. Korzystnymi znaczeniami A2 sa bezposrednie? wiazanie albo rodnik. metylenowy lub .etylenowy. Gdy 1&4' oznacza rodnik (l-6C)alkilowy, ' korzystnie jest to rodnik metylowy, etylowy, pro- « ^ykwy#j, izopropylowy, butylowy, izobutylowy lub II-rz^d.butylcJwy. Korzystnie R5 oznacza np. rodnik metylowy, etylowy, propylowy lub butylowy. Gdy R4 i R5 razem tworza rodnik (2-5C)alkilenowy, ko¬ rzystnie jest to np. rodnik etylenowy, trójmetyle- nowy lub czterometylenowy. Gdy Q oznacza rod¬ nik [\3-6C)alkoiksy]karbonylowy, korzystny jest np. rodnik IIlHrzed.butoksykarbonylowy. Gdy fenyl w rodniku Q jest podstawiony chlorowcem, moga to byc np. atomy fluoru, chloru lub bromu. Sposród znaczen Q jako_ szczególnie korzystne wymienia sie np. rodnik Ill^rzed.butoksykarbonylówy, feny- loacetylowy, fenoksy-acetylowy, benzoilowy, 4^chlo- rofenyloacetylowy i 4-chlorobenzoilowy.Szczególnie interesujaca grupe zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku przedstawia wzór 2, w którym R1; R2, R3, Ax, Q -maja wyzej- podane znaczenia, n wynosi zero, 1 lub 2, a m wynosi 2, 3, 4 lub 5, oraz farmaceutycznie dopusz¬ czalne sole addycyjne tych zwiazków z kwasami.Dalsze interesujace grupy . zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiaz¬ ki o wspomnianym wzorze 2, w którym R1, R2, R3, A1 i Q maja znaczenia podane wyzej, zas n i m maja nastepujace wartosci: 1) n=0, m=2 4) n=l, m=2 2) n=0, ni=3 5) n—1, m=3 3) n=0, m=4 6) n=2, m=2 oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.-Przykladami konkretnych znaczen rodnika o wzo¬ rze 3 we wspomnianym wzorze 2 sa azetydyn-1,2- diyl, piirolidyn-l,2^diyl, piirolidyn-l,3-diyl, piperydyn- -1,2-diyl, piperydynjl,3-diyl lub piperydyn-l,4-diyl, z których szczególnie korzystne sa azetydyn-l,2-diyl, pirolidyn-l,2-diyl lub piperydyin-l,2-diyl.Korzystnymi solami addycyjnymi z kwasami zwiazków o. wzorze 1 lub 2 sa sole z dopuszczal¬ nym farmaceutycznie anionem kwasu nieorganicz¬ nego, np. chlorowodoru, bromowodoru, kwasu fos¬ forowego lub siarkowego, albo kwasu organicznego, np* szczawiowego, winowego, mlekowego, fosforowe¬ go, cytrynowego, octowego, salicylowego, benzoeso¬ wego p-naftoesowego, metanosulfonowego lufo ady- pinowego.,Konkretne zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku zostaly opisane w przytoczonych przy¬ kladach, a ze szczególnie interesujacych wymienia sie: 1-[3,4-biis(piwaloiloksy)fenylo-2- {2-{N-fenyloacetylo- 8 750 < ¦ < :. • ¦,. ¦; 4 propylo/amino]-1,1-dwumetyloetyloamino}etanoli. l-(2-chlorofenylo)-2- {2^[([N-benzoilo(piiperydyno-2- -karbonylo)amino]-l,l-dwumetyloetyioamino}etanol, 1-[3,5-bis(piwaloilóksy)fenylo] -2- {2H[(iN-fenoksyace- 5 tylopropyio)amino]-l,l-dwumetyloetyloamiino}etanol, 1-i[3,4-bis(piwaloiloksy)fenylo]-2- {2-[(N-fenoksyace- tylo-N-metylogiicylO')arr4no]-1,1 -dwumetylpamino} etanol, 1-'[3,4-bis(piwaloiloksy)fenylo] -2- {-2-[N-fenoksyace- 10 tylo-N-metylo^-alanylo]amino]-1,1^dwumetyloetylo- amino}etanol oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami tych zwiazków.Wedlug wynalazku sposób wytwarzania zwiazków o wyzej zdefiniowanym wzorze ogólnym 1 polega 15 na tym, ze poddaje sie reakcji glioksal o wzorze 4, w którym R1 ma znaczenie wyzej'podane, lufo wo- dzian tego gli'oksalu ze zwiazkiem aminowym o wzorze 5, w którym R2, R3, R4, R5, A1, A2 i Q maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci srodków re- 20 dukujacych. ¦ • Jako korzystne srodki regulujace stosuje sie np. borowodorek lub cyjanoborowodorek metalu alka¬ licznego, nip. borowodorek lub cyjanoborowodorek sodu, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku lub 25 rozcienczalniku, np. acetonitrylu, metanolu, etanolu lufo 2-propanolu, w temperaturze np. w zakresie —20°C do 30°C. Gdy stosuje sie cyjanoborowodo¬ rek sodu, który jest korzystniejszy od borowodorku sodu, reakcje korzystnie prowadzi sie w srodowisku 30 o pH równym 4 lufo bliskim tej wartosci, ,na przyk¬ lad w obecnosci kwasu octowego. Mozna stosowac i inne typowe srodki redukujace lecz takie, w któ¬ rych nie zostana naruszone podstawniki obecne w zwiazkach wyjsciowych. Powyzszy sposób znany jest 35 jako alkilowanie redukcyjne, które przynajmniej czesciowo przebiega poprzez zwiazek posredni o wzorze 6, w którym U oznacza rodnik hydroksy- metylenowy i/lub poprzez zwiazek o wzorze 6, w którym U oznacza rodnik karfoonylowy, a pozostale 40 podstawniki maja znaczenie wyzej podane. Mozna zatem wytworzyc tego rodzaju zwiazek posredni o wzorze -6, w którym U oznacza rodnik hydroksy- metylenowy lub karbonylowy (albo mieszanine obu tych zwiazków) i w razie potrzeby zredukowac w 45 sposobie wedlug wynalazku w dwóch oddzielnych etapach.Glioksale o wzorze 4 mozna otrzymac na przy¬ klad przez utlenianie dwutlenkiem selenu1 aceto- fenonu o wzorze 7, w którym R1 ma znaczenie 50 wyzej podane, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w wodnym roztworze dioksanu, w temperaturze w zakresie np. 50°C—.150°C i ewentualnie uwodnienie otrzymanego glioksalu.Inny sposób otrzymywania glioksali o wzorze 4 65 moze np. polegac na utlenianiu sulfotlenkiem diwu- metylowym odpowiedniego bromku fenacylu, który otrzymuje sie przez bromowanie acetofenonu o wzo¬ rze 7. . ¦'-¦-..'¦¦¦'¦• Zwiazki aminowe o wzorze 5 mozna otrzymac 60 poddajac reakcji kwas o wzorze 8, w którym R4, R5, A2 i Q maja znaczenie wyzej podane, z dwu- amina o wzorze 9, w którym R2, R3 i A1 maja znaczenie wyzej podane.# Kwas o wzorze 8 korzystnie uprzednio przepro- 65 wadza sie w jego reaktywna pochodna, np. w$ 128 750 6 mieszany bezwodnik kwasu weglowego i kwasu (1- -4C)/alkanokairboksylowego, otrzymany w reakcji -kwasu o wzorze 8 z chlorkiem [(l-4C)alkoksy]kiarfoo- nylu w obecnosci annimy trzeciorzedowej takiej% np. jak N^metylomorfoiina.Zaleta tego sposobu jest to, ze umozliwia otrzy¬ manie zwiazku aminowego o wzorze 5 w tempe¬ raturze pokojowej lub .nizszej, dzieki czemu w przypadku wyjscia z optycznie czynnego kwasu o wzorze 8 (w którym R4 nie oznacza atomu wodoru) zachodzi minimalna racemizaeja.Z kolei kwasy o wzorze 8 mozna otrzymac przez acylowanie odpowiedniego aminokwasu o wzorze 10, w którym R4, R5 i A2 maja zmaczende wyzej po¬ dane, srodkiem aeylujacym pochodnym kwasu Q.OH, np. chlorkiem lub bromkiem tego kwasu, w umiarkowanych warunkach, aby zminimalizowac racemizacje wyjsciowego optycznie czynnego ami¬ nokwasu o wzorze 10.Aminokwasy o wzorze 10 i dwuaminy o wzorze 9 mozna otrzymac typowymi sposobami znanymi z chemii organicznej.Zwiazki o wzorze 1 wytworzone w postaci dol¬ nej zasady mozna przeprowadzic w ich sole addy¬ cyjne z kwasami w typowy sposób, lecz stosujac takie warunki, by nie nastapila hydroliza zadnej z obecnych grup estrowych. Gdy wymagany jest produkt w postaci chlorowodorku lub bromowodor- ku, otrzymuje sie go dogodnie wytwarzajac in situ stechiometryczne ilosci chlorowodoru przez uwodor¬ nienie katalityczne odpowiedniego halogenku ben¬ zylu, korzystnie w obojetnym rozpuszczalniku lub rozcienczalniku, takim jak np. etanol, w tempera¬ turze pokojowej.Zwiazki o wzorze 1 mozna korzystnie stosowac w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami. Postacie optyczne zwiazku o wzorze 1 mozna otrzymac przez konwencjonalne rozszczepianie racematu tego zwiazku. Mozna to przeprowadzic w nastepujacy sposób: racemticzny zwiazek o wzorze 1 poddaje sie reakcji z optycznie czynnym kwasem, rozdziela wytworzona mieszani¬ ne diastereoizomerycznych soli metoda krystalizacji frakcyjnej, stosujac odpowiedni rozpuszczalnik, np. etanol i uwalnia optycznie czynny zwiazek o wzo¬ rze 1 w warunkach, które nie powoduja narusze¬ nia ewentualnie obecnych wrazliwych grup funk¬ cyjnych (np. estrowych), stosujac np. chromatogra¬ fie amonitowa. Jako kwas optycznie czynny szcze¬ gólnie sie nadaje np. kwas (+)- lub (—)-0,0^dwu- -p^toluilowinowy lub (—)-2,3,4,5-dwu-0-izopropylide- no-2^keto-L-gulonowy.Poza tym niektóre zwiazki o wzorze 1 posiadajace przynajmniej niektóre asymetrycznie podstawione atomy wegla o okreslonej konfiguracji optycznej mozna takze otrzymac w wyzej opisanej syntezie stosujac odpowiednie optycznie czynne zwiazki wyj¬ sciowe, np. optycznie czynne a-aminokwasy.Jak wspomniano na wstepie, zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie przeciwzapalne przy stosowaniu ich na miejsca objete stanem zapalnym, dzieki czemu moga byc uzyteczne w leczeniu chorób za¬ palnych lub stanów zapalnych skóry u zwierzat cieplokrwistych.Dzialanie przeciwzapalne zwiazków o wzorze 1 10 15 20 25 35 40 45 50 55 mozna wykazac przeprowadzajac typowy test po¬ legajacy na hamowaniu stanu zapalnego w uchu myszy wywolanego olejem krotonowym. Aktywnosc poszczególnych zwiazków w tym badaniu zalezy od konkretnej budowy danego zwiazku, lecz na ogól zwiazki o wzorze 1 wyraznie hamuja zapa¬ lenie przy miejscowej dawce 0,30 mg lub mniej do jednego ucha.Inny typowy test, w którym mozna wykazac wlasnosci przeciwzapalne zwiazków o wzorze 1, po¬ lega na hamowaniu wywolanej oksazolonem wraz¬ liwosci na dotyk ucha u myszy. W tescie tym zwiazki o wzorze 1 powoduja wyrazne hamowanie zapalenia przy miejscowej dawce 2,5 mg na jedno ucho lub mniejszej.W obu tych testach nie stwierdzono zadnych wi¬ docznych objawów toksycznych przy stosowaniu zwiazków o wzorze 1. Aktywnosc zwiazków o wzo¬ rze 1 jako srodków przeciwzapalnych mozna zilu^ strowac, jak nastepuje: Sporzadza sie 4% obj. roztwór krotonowego w acetonie i. 10 \il tego roztworu wprowadza sie c(o prawego ucha myszy albinosa (Alderley Park Stra- dn, bez specyficznych patogenów). Nastepnie do tego samego ucha myszy wprowadza sie 10 (a1 roztworu testowanego zwiazku w etanolu. Zabieg ten pow¬ tarza sie w grupie 10 myszy. Po uplywie 4 godzin myszy usmierca sie, kazdej myszy usuwa sie uiszy i wazy. Okresla sie'wzrost wagi prawego ucha w porównaniu z lewym uchem dla kazdej myszy i oznacza srednia dla calej grupy. Wzroslt ten po¬ równuje sie nastepnie ze wzrostem wagi .prawego ucha w porównaniu z lewym uchem w grupie kon¬ trolnej 10 myszy, które otrzymaly olej krotonowy i etanol, lecz nie otrzymaly testowanego zwiazku.Z danych tych okresla sie procentowe hamowanie stanu zapalnego wywolanego olejem kretonowym.Test ten powtarza sie stosujac rózne stezenia tes¬ towych zwiazków w etanolu, w celu okreslenia przypadajacej na 1 ucho ilosci testowanego zwiaz¬ ku hamujacej stan zapalny o 50e/o (ID50). Wyniki testów przeprowadzonych ze zwiazkami o wzorze 1 w postaci ich bromowodorków zebrane sa w poniz¬ szej tabeli.Podstawniki rodnika fenylowego w R1 -CO.GHR4.A2.NR5 Q IDso /ucho 1 2 3 4 5 6 7 8 3,4^piwalo- fóloksy 3,4-piwalo- ilofesy /S-iPrCO^CHj M^PtCOb 3,5 C12-4NH2 3,5npiwalo- iloksy 2-chkxro 3,4^piwalo- iloksy 2-chloro prolil-L prolil-L prolil-L prolil-L prolil-L iptipekolinyl prolil-L prolil-L PhCHgCO PhOCH^CO PhCH2CO iPhOCH2CO PhCH2CO PhCO [PhCO PnCO a 13 4 0.1 2.2 55 1.0 39 65 9 2-chloro prolil-L PhCH2CO 0.17 128 750 8 10 11 12 13 14 15 16 17 3,4-piwalo- ilolksy 2^chloro 3,5^piwalo- iloksy 3,4Hpiwalo- iloksy 3,5-piwalo- dloksy 3,4-piwalo- iloksy /3-iPrOOsCH2 4-iPrC02 /3-iPrC02CH2 /4-iPrC02 COCHjJNMe PhCO COCHaNMe PhCO prolil-L PhOCHgCO COCHaJNMe PhOCHjjCO pdpekolinyl PhCO pipekolinyl PhCO CO.CH2. PhOCH2CO NMe pipekolinyl \PhCO 1.4 16 16 8 129 1.2 9 1 18 3,4-piwalo- CO.CH PhCO Ca,100 iloksy (CH2Ph)NMe 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 3,4-piwalo- iloksy 3,4-piwalo- iloksy 3,4^piwalo- iloksy 3,4-piwalo- iloksy 3,4-pdwalo- dloksy 4-piwaloiloksy S^^n^butyryl 3,4^piwalo- iloksy 3,4^piwalo- iloksy 3,4-piwalo- dloksy ' 3,4^piwalo- iloksy COCH^CHz \NMe COCH(II-rz.Bu)NMe CO.CH Me. iNMe azetydynyl prolil-L prolil-L prolil-L prolil-L prolil-L /COCH2 NBu-n prolil-L PhOCH2CO PhCO PhCO PhCO 4-Cl-PhCO jPhCO PhOCH2CO 4-C1- -PhCHgCO PhCO III-rz.Ru O.CO PhCHjyCO 33 3.7 2.6 7.4 2.2 85 1.8 1.9 10 2.4 3.3 w pozycjach 1^28 R2=R3=CH3: w pozycji 29 R2=R3=H W tym samym tescie kwas 4"-cyjano-4,4'- hydroksy-5,5'^dwumetylo-3,3'-trójfenylometanodwu- karboksyIowy, znany jako zwiazek posiadajacy miejscowa aktywnosc przeciwzapalna (opis RFN DOlS 2 658 840, opis patentowy St. Zjedn. Am. 4113 879), wykazuje ID50=230 jog/ucho. Na ogól zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac do leczenia chorób zapalnych lub stanów zapalnych skóry po¬ dobnie, jak sie stosuje znane miejscowe srodki przeciwzapalne, np. sterpidy o dzialaniu miejsco¬ wym.Do miejscowego leczenia stanów zapalnych skó¬ ry zwierzat cieplokrwistych, np. ludzi, zwiazek o wzorze 1 mozna stosowac na dane miejsca w daw¬ ce w zakresie 10 [igf do 10 mg na cm2, lub rów¬ nowazna ilosc farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej tego zwiazku i w razie potrzeby dawke te ponawiac co 4—12 godzin. Jednakze calkowita dawka dzienna zalezec bedzie od tego, jak rozlegle i jak powazne jest zapalenie poddawane leczeniu.Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac w postaci srodków farmaceutycznych.Wynalazek ilustruja, nie ograniczajac jego za- 5 kresu, ponizsze przyklady, w których, jesli nie za¬ znaczono inaczej; 1) wszystkie czynnosci prowadzono w temperatu¬ rze pokojowej (to jest w. zakresie 18—26°C) i pod cisnieniem normalnym, io 2) rozpuszczalniki usuwano przez obrotowe odpa¬ rowywanie pod obnizonym cisnieniem, 3) wyniki jadrowego rezonansu paramagnetycz¬ nego (NMR), jesli podano, odnosza sie do przesu¬ niec chemicznych (wartosci) charakterystycznych !5 protonów w stosunku do czterometylosilanu (TMS) jako wzorca, oznaczonych w d6DMSO jako rozpusz¬ czalniku, przy 100 MHZ, 4) dla zwiazków o wzorze 1 na ogól uzyskiwano zadowalajace wynika mdkroanalizy, a w przypad- 20 kach watpliwych podano wyniki NMR, 5) podane temperatury topnienia maja charakter pomocniczy przy odtwarzaniu przytoczonych przy¬ kladów i nieoczekiwanie oznaczaja wartosci abso¬ lutne dla zwiazków w pelni krystalicznych oraz 25 6) wydajnosci, jesli podano, maja charakter czys¬ to ilustracyjny, nie nalezy ich zatem traktowac'jako wydajnosci maksymalne do uzyskania.Przyklady I—IV. Roztwór 1,67 g 3,4-biis/pi- waloilbksy/-fenyloglioksalu i 1,51 g N1-/2-amino- 30 -2-metylopropylo/-N2-fenyloacetyloprolinamidu w 4 ml kwasu octowego i 20 ml aeetondtrylu miesza sie .przez 10 minut, ogrzewa z 0,63 g cyjanoborowodor- ku sodu i calosc miesza przez 3,5 godziny. Nastep¬ nie dodaje 20 ml wody i mieszanine ekstrahuje 35 3X75 ml octanu etylu. Polaczone ekstrakty prze¬ mywa sie nasyconym roztworem sodu, suszy M@S04 i odparowuje. 3,48 g pozostalosci oczyszcza chro¬ matograficznie na wzietym w ilosci 80 g zelu krze¬ mionkowym o wielkosci czastek 0,04—0,63 mm, sto- 40 sujac jako eluent mieszanine 1:49 cz. obj. metanolu w chloroformie. Zbiera sie i odparowuje frakcje zawierajace Wieksza czesc skladndka zasadowego.Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml chloroformu i roztwór zakwasza eterowym roztworem borowodo- 45 ru. Po odparowaniu rozpuszczalnika usuwa sie cal¬ kowicie nadmiar bromowodoru, powtarzajac roz¬ puszczanie w chloroformie i odparowanie. Otrzymu¬ je sie 0,35 g bromowodoru l-[3,4-bisi(piwaloiloksy)- -fenylo]-2- {2- [{N-fenyloacetyloproliloJamino]-1,1- 50 -dwumetyloetyloamino} etanolu w postaci piany; Przyklad I. Wyniki mikroanalizy: znaleziono: N 6,0%, wyliczono dla CagH^NalO;. HBir N 6,0%. NMR (8 (8,8—7,9) 3H, szerokie, NHCO + +NH2), 7,5—7,0 (8H, kompleks, H aromatyczny), 5,04 W (1H, szerokie, CHOH), 3,7—2,7 (6H, kompleks, CHjN), 3,75 (singlet, PhCH2), 2,2—1,8 (4H, kompleks, -CH2- -CH2-), 1,27 (24H, singlet, CH3). Powyzszy sposób . mozna przeprowadzic bez stosowania kwasu oc¬ towego, W temperaturze —5°—0°C, w czasie 12 go- 60 dzin, otrzymujac zadany produkt z wydajnoscia 15i0/o.Postepujac analogicznie i wychodzac z odpowied¬ niego glioksalu o wzorze 4 i zwiazku aminowego o wzorze 5 otrzymano nastepujace zwiazki o wzo- 65 rze 1.i 128 750 9 10 Przyklad II. Bromowodorek l-i[3,4-bis/piwalo- iloksy/fenylo]-2- {2- [/N-fenoksyacetyloprolilo/-ami- no]-l,l-dwumetyloetyloamino} etanolu w postaci piany z wydajnoscia 2Wa, temp. topn. ok. 116°C, wyniki mikroanalizy: znaleziono C 54,0, H 6,7, N 5,5V*; wyliczono dla C35H49N308-HBr-3H20 C 54,3, H 7,1, N 5,4%.Przyklad III. Bromowodorek 1-,/3-izobutyrylo- ksymetyleno-4-izoibuityryioksyfenylo/-2-{2-,[(fonylo- acetyloprolilo)a'mino]-l,l-dwumetyloetyloamino} eta¬ nolu w postaci piany z wydajnoscia 12%, NMR (ft): .+ 8,6—8,0 (4H, szerokie, NHCO+N+Hz), 7,6—6,0 (8H, kompleks, H aromatyczny), 4,95+4,90 (3H: singlet, i-Pr.C02CH2; szerokie, CHOH), 4,4^2,6 (kompleks; H20+OH2N+ (CH3)2CH+ ^=N—CH—CO), 3,65 (sing¬ let, PhCH2CO), 2,0—1,8 (4H, kompleks = NCH2CH2), 1,1 {18H, kwartet, (CH3)2CH+C(CH3)2].Przyklad IV. Bromowodorek l-/3,5-dwuchloro- -4-amino-fenylo/-2-{2-[(N-fenOksyacetyloprolilo)ami- no]-l,l-dwumetylctetyloamino}etainolu w postaci cia¬ la stalego z wydajnoscia 11%, temp. topn. 123— 128°C, NMn (fi): 9,0—8,0 (3H), kompleks, NHCO + + +NH2), 7,5—6,7 (7H, kompleks, H aromatyczny), 6,1 (szerokie, NH^+H20), 4,8--l,5 (3H: singlet, PihO CH2CO; multiplet, CHOH), 4,3 (1H, kompleks, = =N-^CH—CO), 3,8—2,8 (6H, kompleks, NCH2), 2,2— 1,6 (4H, kompleks, NCH2CH2CH2) i 1,22 (6H, sing¬ let CH8).Potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 otrzy¬ muje sie zastepujaco: Roztwór 23 g (0,2 mola) L^proliny w 120 ml 2n wodorotlenku sodu oziebia sie do temperatury 0— 5°C i zadaje 34,0 g (0,22 mola) chlorku fenyloacety- lu i 120 ml 2n wodorotlenku sodu, wprowadzajac je w dziesieciu równych, kolejno nastepujacych po sobie porcjach, dodawanych podczas energicznego sporadycznego mieszania i chlodzenia lodem. Utrzy¬ muje sie alkaliczny odczyn mieszaniny, dodajac w miare potrzeby 2n wodorotlenek sodu. Po zakon¬ czeniu dodawania reagentów mieszanine wytrzasa sie przez 15 minut w celu otrzymania klarownego roztworu. Nastepnie chlodzony lodem roztwór za¬ kwasza sie do pH okolo 2, wkraplajac stezony kwas solny. Po oziebieniu roztworu otrzymuje sie 46,4 g stalej N-fenyloacetyloproliny o temp. topn. 136—6°C po krystalizacji z metanolu.Podobnie otrzymuje sie N-fenoksyacetyloproline w postaci ciala stalego o temp. topn. 109—111°C.Mieszanine 17,4 g N-fenyloacetyloproliny, 7,85 ml N-metylomorfoliny i 60 ml chloroformu o czystos¬ ci analitycznej miesza sie przez 5 minut w tem¬ peraturze pokojowej. Nastepnie mieszanine oziebia sie do temperatury —23°C i dodaje do niej szyb¬ ko, w czasie 1 minuty, 9,23 ml chloromrówozanu izobu/tylu. Wywiazuje sie reakcja egzotermiczna i temperatura wzrasta do —|15°C. Mieszanine miesza sie jeszcze przez minute, po czym dodaje szybko 7,86 ml l,2-dwuamino-2-metylopropanu. Po 2 go¬ dzinach mieszania mieszanina osiaga temperature pokojowa i wtedy wlewa sie ja do 50 ml wody.Warstwe organiczna odrzuca sie, a warstwe wodna alkalizuje stalym weglanem potasu i ekstrahuje chloroformem (4X100 ml). Ekstrakty chloroformo¬ we suszy sie (MgS04) i odparowuje w wysokiej prózni. Otrzymuje sie 15,5 g NM2-amino-2^metylo- -propylo)-N2-fenyloacetyloprolinoamidu w postaci oleju. NMR (6) w trójchlorornetanie deuterowanym: 7,7—6,7 (6H, kompleks, aromatyczny H+NHCO), 4,5 5 (1H, kompleks, =N-CH-CO), 3,8^2,7 (6H, kompleks, CH2N+Ph CH2), 3,65 (singlet, PhCHz), 2,4—1,6 (6H, kompleks, CH2CH2CH+NH*) i 1,9 [6H, singlet, C(CH3)2].Postepujac podobnie i wychodzac z N^fenoksy- !0 acetyloproliny otrzymuje sie N1-(2-aniino-2-metylo- propyloi)-N2-fenoksyacetyloproliinoamid w postaci oleju. NMR (5): 7,7—6,7 (6H, kompleks, NHCO+H aromatyczny), 4,6 (3H, kompleks, PhOCH^H- =N- -CH-CO), 3,8—2,7, (4H, kompleks, CH2N), 2,5—1,5 15 (6H, kompleks, NCH2CH2CHd+NH2), 1,9 [6H, singlet, C(CH3)2].Glioksalowe zwiazki wyjsciowe o wzorze 4 otrzy¬ muje sie nastepujaco: 1) 3,4-Bis(piwaloiloksy)fenyloglioksal. Zawiesine 20 13,1 g (0,08 mola) 3,4^dwuhydrok!syacetofenonu w 320 ml chloroformu oziebia sie w lazni z lodem do 0—5°C. Do zawiesiny wkrapla sie podczas mie¬ szania w czasie 10 minut równoczesnie roztwór 19,2 ml (0,16 mola) chlorku piwaloilu w 80 ml chloro- 25 formu i roztwór 22,2 ml <0,16 mola) trójetyloaminy w 80 ml chloroformu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze 0—5°C jeszcze przez godzine, po czym wlewa sie do mieszaniny 100 ml 2n kwa¬ su' solnego i 200 g lodu. Mieszanine ekstrahuje sie 30 chloroformem w ilosci 3X150 ml i ekstrakty prze¬ mywa kolejno 100 ml wody, 100 ml 10% wag./obj. roztworu weglanu sodu, 100 ml wody i 100 ml so¬ lanki. Po wysuszeniu (MGSO4) polaczone ekstrakty odparowuje sie i otrzymuje 23,1 g surowego 3,4- 35 ^bis/piwaloilotosy/acetofenonu w postaci oleju, któ¬ ry stosuje sie dalej bez oczyszczania.Do roztworu 19,5 g (0,061 mola) 3,4-biis(piwalo- iloksy)-acetofenonu i 8,2 ml (0,06 mola) octanu III- -rzed.butylu w 150 mlv chloroformu, zawierajacego 40 katalityczna ilosc (0,2 g) bezwodnego chlorku glK nowego, wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze pokojowej roztwór 3,15 ml (0,061 mola) bromu w 50 ml* chloroformu. Po zakonczeniu wkraplania mieszanine reakcyjna miesza sie w temperaturze « pokojowej przez godzine, dodaje 75 g krzemionki chromatograficznej i mieszanine odparowuje w prózni. Stala pozostalosc . wprowadza sie na szczyt; kolumny wypelnionej 1 kg krzemionki chromato¬ graficznej, uprzednio zdezaktywowanej dodatkiem W 10Vo wag. wody i zrównowazonej 5°/o obj. roztwo¬ rem octanu etylu w toluenie wzietym w ilosci 10% obj./wag. Kolumne rozwija 'sie przez wymywanie 5°/o obi. roztworem octanu etylu w toluenie, uzy¬ tym w ilosci 1100 ml. Nastepnie kolumne prze- 55 mywa sie octanem etylu w ilosci 2Xi500 ml i zebrane frakcje poddaje chromatografii cienkowar¬ stwowej (TLC) na plytkach krzemionkowych. Do rozwiniecia plytek stosuje sie 50P/o obj. mieszaniny octanu etyki i toluenu. Frakcje koncowe laczy sie 60 i po odparowaniu otrzymuje na 14,2 g 2-bromo-3,4- -bis(piwaloiloksy)acetofenonu w postaci oleju, który szybko wykrystalizowuje na cialo stale o temp. topn. 64—66°C.Roztwór 2. g 2-br<3tfno-3,4-bis(piwaloiloksy)acetofe- 65 nonu w 10 ml sulfotlenku dwuimetylowego odsta-I 128 750 ,11 12 wia sie na 18 godzin w temperaturze pokojowej, po* czyim wlewa do wody z lodem i ekstrahuje ete¬ rem w ilosci 3X50 ml.Ekstrakty eterowe przemywa sie 50 ml wody i 50 ml solanki, suszy (MgS04), odparowuje i otrzy¬ muje 1,8 g 3,4-bis(piwaloiloksy)fenylQglioksalu w postaci oleju. W podczerwieni y max: 1760 cm-1 (ester C=0), 1690 cm-1 (-CO.CHO); 8 (w trójchlo- rometanie deuterowanym): 8,2—7,1 (kompleks, aro¬ matyczny -H) 1—35 (18H, singlet -C.CH3). 2) 3-Izobutyryloksymetylo-4-izobutyryloksyfenylo- glioksal. Zwiazek ten, wykazujacy zadowalajace widmo absorpcyjne w podczerwieni (IR), otrzymuje sie w postaci oleju przez utlenienie sulfotlenkiem dwumetylowym odpowiedniego a-bromoacetofenonu.Natomiast sam a-bromoacetofenon otrzymuje sie nastepujaco: Do 150 ml kwasu izomaslowego dodaje sie por¬ cjami 2,0 g wodorku sodu, w czasie 15 minut pod¬ czas mieszania. Nastepnie dodaje sie 40 g 3-aceto- ksymetylo-4-acetoksyacetofenonu i mieszanine o- grzewa do temperatury 160°C. W tej temperaturze mieszanine miesza sie przez 15 minut, a potem za- teza przez odparowanie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Zywiczna pozostalosc oziebia sie i rozpuszcza w 500 ml eteru. Otrzymany roztwór przemywa sie 10% wag./obj. roztworu weglanu sodu w ilosci 3X X250 ml, wode w ilosci 2X500 ml i 250 ml nasy¬ conej solanki. Warstwe organiczna suszy sie (MgSC4) i po przesaczeniu odparowuje. Pozostaly brazowy olej destyluje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i otrzymuje 3-izobutyryloksymetylo-4-izo- butyryloksyacetofenon w postaci bezbarwnej, gestej cieczy. NMR (8) w trójohlorometanie deuterowa¬ nym: 8,2—7,1 (3H, podstawienie H w pierscieniu aromatycznym 1,2,4-(5,1) 2H, singlet C02CH2), 2,55 + +2,67 (5H, singlet, COCH3+dublet, CHC02), 1,21 + +1,15 [12H, 2 dublety (J 8,3 c(s), (CH3)2CH]. 3-Izobutyryloksymetylo-4-izobutyryloksy^a-4)romo- acetofenon otrzymuje sie metoda opisana w opisie patentowym RFN DOS nr 2 756 001 w postaci ole¬ ju, który poddany chromatografii cienkowarstwo¬ wej [Si02: 50% obj. mieszanina octanu etylu i ben¬ zyny o temp. wrz. 60—80^C] wykazuje zadowala¬ jace widmo w podczerwieni i czystosci. 3) 4-Amino-3,5-dwuchlorofenylogilioksal. Zwiazek ten w postaci stalego wodzianu o temp. topn. 95— 98°C otrzymuje sie z wydajnoscia 58% przez utle¬ nienie (w 95°C przez 4 godziny) 12,0 g 4-amino-3,5- -dwuchloroacetofenonu za pomoca 10,0 g dwutlenku selenu w mieszaninie 60 ml dioksanu i 2 ml wody, a nastepnie odparowanie przesaczonej mieszaniny.Przyklady V—XXVIII. Postepujac analogicz¬ nie, jak opisano w przykladzie I i wychodzac z odpowiedniego glioksalu o wzorze 4 i zwiazku ami¬ nowego o wzorze 5 otrzymuje sie nastepujace zwiazki o wzorze 1.Przyklad V. Bromowodorek l-[3,5-bis/!piwalo- iloksy/-fenylo]-2-{{/N-fenyloacetyloprolilo/amino] - -l,l^dwujmetyloetyloamino}etanolu w postaci ciala stalego z wydajnoscia 13%, temp. topn. 150—156°C (rozklad), NMR (8): 8,7—8,0 (3H, kompleks, NHCO + + +NH2), 7,4—6,6 (8H, kompleks, H aromatyczny), 4,9 [1H, dublet (J=8 c/s, CHOH), 4,3 (multiplet, 10 15 ao 25 30 35 40 45 50 55 60 N-CH-OO), 4,0—2,7 (kompleks, CHjjN+HjO), 2,2—1,7 (4H, kompleks, NCH2CH2CA), 1,3 (24H, kompleks CHgC).Przyklad VI. Bromowodorek l-(2-chlorofeny- lo)-2-{24(iN-benzoilopiperydyno-2-karbonylo)amino]- -1,1-diwumetyloetyloamino}etanolu w postaci piany z wydajnoscia 25%, temp. topn. okolo 102°C, NMR + (8): 9,3—8,6 (3H, kompleks, OH+NHa), 8,2 (triplet, NHCO), 8,0—7,2 (9H, kompleks, H aromatyczny), 5,34 [1H, dublet (J=9 c(s), CHDH), 4,2 (1H, kom¬ pleks, N-CH-CO), 3,7—2,7 (kompleks, CH^N), 1,8— —1,0 + 1,3 (12H, kompleks + singlet, NCH2CH2 CH2CH2+CH3C).Przyklad VII. Bromowodorek l-{3,4-bis(ipiwa- loiloksy)-fenylo]-2-{2-[(N-benzoiloprolilo)amiiino] -1,1- -dwumetyloetyloamino}-etanolu w postaci ciala sta¬ lego z wydajnoscia 8%, temp. topn. 175^179°C NMR + (8): 9,2—7,8 (4H, kompleks, NHCO+NH2+OH), 7,8—6,8 (8H, kompleks, aromatyczny H), 5,24 [2H, dublet (J=8 (c)s CHOH], 4,68 (1H, kompleks, N-CH-CO), 4,0—2,7 (6H, kompleks, CH2N), 2,7— 1,7 (4H, kompleks, N-CH2CH2CH2), 1,5+1,36 (24H, dublet + singlet, CH3C).Przyklad VIII. Bromowodorek l^nchlorofeny¬ lo)-{2-[(N-benzoiloprolilo)-amino]-l,l-dwumetylo- etyloamino}etanolu w postaci piany z wydajnoscia 30%, temp. topn. ok. 89°C, NMR (8): 9,2—8,2 (4H, + kompleks, . NHCO+NH2i+OH), 7,8—7,1 (9H, kom¬ pleks, N aromatyczny), 5,35 [1H, dublet (J=8 c(s), CHOH], 4,48 (1H, kompleks, N-CH-CO), 3,8—2,8 (kompleks, CHzN), 2,4—1,7 (4H, kompleks, NCH2 CH2CH2), 1,3 (6H, singlet, CH3C).Przyklad IX. Bromowodorek l-/2-chlorofenylo- ^2-{2-[(N-fenyloacetyloprolilo)amino]-1,1 -dwumetylo- etyloamino}etanolu w postaci piany z wydajnoscia 44%, temp. topn. ok. 78°C, NMR (8): 9,2^8,1 (4H, + kompleks, NHCO+NH2+OH), 4,3 (1H, kompleks, N-CH-CO), 3,8—2,8 (kompleks, CH^N), 3,68 (sing¬ let, PhCH2CO), 2,2—1,6 (4H, kompleks, NCIfrCHa CH2), 1,27 (6H, singlet, CH3C).Przyklad X. Bromowodorek 143,4-bis(piwalo- iloksy)-fenylo] -2-{2-['(N-benzoilo^N-metyloglicylo) amino]-1,1-dwumetyloetyloetyloamino}etanolu w po¬ staci piany z wydajnoscia 10%, temp. topn. 219— 220°C, NMR (8): 9,0—8,0 (3H, kompleks, NHCO+ + +NHb), 7,6—7,1 (8H, kompleks, H aromatyczny), 6.2 (1H, szerokie, CHOH) 4,93 (1H, szerokie, CHOH), 4,2+3,95 (2H, dwa singlety, NCH2CO), 3,7—2,7 (kom¬ pleks, CHsN+HaO), 2,95 (3H, singlet, CH3N), 1,3 (24H, singlet, CH3C).Przyklad XI. Bromowodorek l-<2-chlorofeny- lo)-2-{2-i[iN-benzoilo-N-metyloglicylo-a)mijno]-ll^l- -dwumetyloetyloamino}etanolu w postaci piany z wydajnoscia 13%, temp. topn. ok. 132°C, NMR (*): + 9,0—8,0 (3H, kompleks, NHCO+NH2), 7,9—7,0 (9H, kompleks, H aromatyczny), 5,25 [1H, dublet (J=8 c(s), CHOH), 4,1+3,9 (2H, dwa singlety COCH2NCH3), 4,0—2,7 (kompleks, CH2N), 2,9 (3H, singlet, CH3N), 1.3 (6H, singlet, CH3C).Przyklad XII. Bromowodorek l-[3,5-bisiGpifwa- loiloksy)fenylo-2- {2-[(N-fenoksyacetyloprolilo)ami-13 128 750 14 no]-1,1-dwumetyloetyloamino}etanolu w postaci pia¬ ny z wydajnoscia 20%, NMR (fi): 8,7—8,'l (3H, kom- + pleks, NHCO+NH2), 7,4—6,7 (8H, kompleks, H aromatyczny), 6,3 (1H, szerokie, CHOH), 4,95 (1H, szerokie, CHOH), 4,78 (2H, singlet, PhCH2CO), 4,32 (1H, kompleks, N-CH-O), 3,7^-2,7 (kompleks, CH2N+H20), 2,2—1,7 (4H, kompleks, N-CH2CH2 CH2.Przyklad XIII, Bromowodorek l-[3,4-bis(piwa- loiloksy)fenylo]-2- {2- [(N-fenoksyacetylo-N-metylo- glicylo)amino]-l,l-dwumetyloetyloamdno}etanolu w postaci piany z wydajnoscia 8%, temp. topn. 100— 105°C, NMR (fi): 8,8—8,0 (3H, kompleks, NHCO+ + +NH2), 7,5—6,7 (8H, kompleks, H aromatyczny), 6,2 (1H, singlet, CHOH), 4,9^1,8 (3H, kompleks, CHOH+PhOCHaCO), 4,15+4,02 (2H, dwa singlety, COCHjNCHa), 3,6+2,7 (kompleks, CH2N+HzO), 3,1 + +2,87"(dwa singlety CH8N), 1,35 (24H, singlet, CH-jC).Przyklad XIV. Bromowodorek l-{3,5-bis(piwa- loiloksy)fenylo]-2- {2-{(N-benzoilopiperydyn-2-ylo- karbonylo)amano]-1,1-dwumetyloetyloamino}etanolu w postaci piany z wydajnoscia l&h, NMR (fi): 9,0— '¦¦'+¦•¦¦ 8,0 (3H, kompleks, NHCO+NH2), 7,7—6,8 (8H, kom¬ pleks, H aromatyczny), 5,0 [1H, dublet (J=8 c(s), CHOH), 4,7—2,7 (kompleks, CO-CH-iN+CHgOSIi+HaO), 2,0—1,0 (6H, kompleks, NCHzCHzCHgCHs), 1,33 (24H, singlet, CH^C).Przyklad XV. Bromowodorek l-[3,4-fois(piwalo- iloksy)fenylo] -2-{2i|j(N-benzoilopiperydynon2-karbo- nylo)-amino] -1,1-dwumetyloetyloamdno} etanolu w postaci piany z wydajnoscia 5*/©, NMR (fi): 7,9— 7,6 (3H, szerokie, NHCO+NH2)/6,7—6,1 (8H, mul¬ tiplet, aromatyczny), 5,3 (1H, szeroki singlet, CHOH), 4,2—3,8 (2H, kompleks, ^HOH + N-CH-CO), 3,0—2,8 (kompleks, CH2N+H2O), 1,7—1,1 (3 OH, kompleks, CH3+ NCH2CH2CH2CH2).Przyklad XVI. Bromowodorek 143^flizobuty- ryloksymetylo)-4-(izobutyryloksy)fenylo]-2- {2-{N-fe- noksyacetylo-N-metyloglicylo)am'ino]^l,l^wumety- loamino}etanolai w postaci piany z wydajnoscia l&fa, NMR (fi): 8,7—8,0 (3H, kompleks, NHCO + + +NH2), 7,7—6,7 (8H, kompleks, H aromatyczny), 5,1—4,7 (5H, miultiplel;, CHOH+PhOCH^, 4,18+4,04 (2H, dwa singlety, COCHgN), 3,8—2,6 (kompleks, CH^N+HsP), 3,08+2,86 <3H, dwa singlety, CH3N) 1,3—1,05 (18H, multiplet, CHaC).Przyklad XVII. Bromowodorek l-[3-izobutyry- loksymetylo(-4-izobutyryloksy)fenylo]-2-{2-«N-ben- Eoilopdiperydyno-2-karbonylo)amdno]^l,l-dwumetylo- etyloamino}etanolu w postaci gestego oleju z wy¬ dajnoscia 6%, NMR (5): 8,5—7,8 (3H, kompleks, NHCO+NH2), 7,6—6,9 (8H, kompleks, H aroma¬ tyczny), 5,2-^,7 (kompleks, (CH2Q+CHOH+H2Q), 4,5—1,4 (kompleks, CH2N+CHCO+NCH2CH2CH2 CH2) 1*25—1,10 (18H, dwa dublety + singlet, CHsC).Przyklad XVIII. Bromowodorek l-[3,4-bis(pi- waloiloksy)-fenylo]-2- {2-[(N-benzoilo^N-metylofeny- loalanylo)^amino]-l ,1-dwumetyloetyloamino}etanolu w postaci piany z wydajnoscia 221% NMR (fi): 8,9-^8,1 + (3H, kompleks, NHCD+NH2), 7,6—6,7 (13H, kom¬ pleks, H aromatyczny), 4,06 [1H, dublet, (J=8 e(s), CHOH), 4,55 (1H, tryplet, CO-CH-CHgPh), 3,47+3,3fr (3H, dwa singlety, CH3N), 3,6—2,6 (6H kompleks, CH2N, COCHCHgPh), 1,28 (24H, singlet, CHsC).Przyklad XIX. Bromowodorek i-{3,4-bis(piwa- loiloksy)-fenylo]-2- {2-[(N-fenoksyacetylo-N-metylo- -!P-alanylo)-amino]-l,l-dwuTnetyloamino}etanolu w postaci piany z wydajnoscia &/•, NMR (fi): 8,7—7,7 ¦ + ". ' (3H, kompleks, NHCO+NH2), 7,5—6,7 (12H, kom- 10 pleks, H aromatyczny), ,4,9—4,7 (3H, kompleks, CHOH+PhOCH2), 3,9—2,7 (kompleks, CHjN), 3,0+ +2,83 (dwa singlety, CH8N), 1,3 (24H, singlet, CHjC).Przyklad XX. Bromowodorek 143,4-bis(piiwa- loiloksy)fenylo]-2- {2-[(N-benzoilo-N-metyloizoleucy- 15 lo)-amino]-1,1-dwumetyloamino}etanolu w postaci piany z wydajnoscia 24M, NMR (fi): 9,3—8,1 (3H, + kompleks, NHCO+NHg), 7,7—7,0 (8H, kompleks, H aromatyczny), 5,0 [1H, dublet (J=8, c(s), CHOH), 4,5—2,7 (kompleks, CH2N + -CO-CH-N<), 2,9 20 let, CH3N), 2,0 (kompleks, CH3-CH-Et), 1,35 + 1,2+0,9 [32H, trzy singlety, (CH3)3C- +CH3-CH-Et+(CH,^C <].Przyklad XXI. Bromowodorek H;3,4-biis(piwa- loiloksy)fenylo] -2-{2-[(N-benzoilo-N-metyloalanylo)- -amino]-1,1-dwumetyloetyloamdjno}etanolu w posta¬ ci ciala stalego z wydajnoscia 131%, temp. topn. ók. 200°C (rozklad), NMR + NHCO+NH2), 7,6—7,0 (8H, kompleks, H aroma- 30 tyczny), 3,7—3,0 (4H, kompleks, CH^N), 2,9+2,88 (3H, dwa singlety, CH3N), 1,45—1,30 (27H, dwa sin¬ glety, CH8C).Przyklad XXII. Bromowodorek H3,4-bi loiloksy)-fenylo]-2-(2-[(N-benzoiloazetydyno-2-kar- 35 bonylo)amino]-l,l-dwumetyloetyloamino}-etanolu w postaci piany z wydajnoscia 10°/©, temp. topn. 130— + 135°C, NMR (fi): 8,8—8,0 (2H, kompleks, NH2); 7,9 (1H, tryplet, NHCO), 7,8—7,0 (8H, kompleks, H aro¬ matyczny, 5,0 (2H, kompleks, CHOH+ -CO-CH-N), 40 4,2 (2H, multiplet, NCH2CH2CHCO), 3,8—2,8 (kom¬ pleks, CHgNH), 2,6—2,0 (kompleks, NCH«CH2CHCO), 1,3 (24H, singlet, CH3C).Przyklad XXIII. Bromowodorek l-[3,44ws(pr- waloiloksy)fenylo]-2- {2-[(N-4-chlorobenzoiloprolilo) amino]Hl,l-dwumetyloetyloamino}etanolu w postaci piany z wydajnoscia 10!%, temp. topn. 120—124°C, w + NMR (8): 8,4_(3H, kompleks, NHCO+NH2), 7,7— 7,1 <7H, kompleks, H aromatyczny), 4,85 [1H, dub- M let, (J=8, c(s) CHOH), 4,40 (1H, singlet, NCHCO), 3,9-^2,8 (6H, kompleks, CH2N- widzialny po zada¬ niu d4-AcOH), 2,2—1,6 (4H, kompleks, NCH2CH2 CH2), 1,3 (24H, singlet, CH3C).Przyklad XXIV. Bromowodorek l-[4-piwalo- M iloksy)-fenylo-2-{2^[(N-benzodloprolilo)amino]-1,1 -dwumetylbetyloamiino}etanolu w postaci ciala sta¬ lego z wydajnoscia 13%, temp. topn. 153—158°C, NMR (8): 8,6^7,7 (3H, kompleks + tryplet, NHCD+ + +NH2), 7,7—6,8 (9H, kompleks, H aromatyczny), W 6,45 (1H, szerokie, CHOH), 4,8 [1H, dublet (J=8 c(s), CHOH), 4,4 (1H, kompleks, NCHCO), 3,8—2,7 (kompleks, CHjjN+HzO), 2,3—1,7 (4H, kompleks, NCHgCHzCHg), 1,3 (15H, singlet, CH3C).Przyklad XXV. Bromowodorek 143,4-bis(n-bu- 65 tyryloksy)fenylo]-2-{2-[N-fenoksyacetylopro]iilo]-l,l-128 750 15 16 -diwumetyloetyloainino}etanolu w postaci piany z wydajnoscia 5%, temp. topn. 93^95°C, NIMR (£): + 8,7—8,0 . (3H, kompleks, NHCO+NH2), 7,4—6,6 (8H, kompleks, H aromatyczny), 6,15 (1H, szerokie, CHOH), 4,85 + 4,70 [3H, dublet (J=8 c(s) + singlet, CHOH+PhO CH2CO), 4,22 (1H, multiplet, NCHCO), 3,9—2,7 (kompleks, CH2N+H2O), 2,45 (multiplet, COCH2CH2CH3), 2,2—1,7,1,6 (8H, szeroki kompleks + +multiplet, NCH2CH2CH2+CO CH2CH2CH3), 1,22 (6H, singlet, CH3C), 0,9 (6H, tryplet, COCH2CH2CH3).P r z y k l a d XXVI. Bromowodorek l-[3,4-bis(piwa- loiloksy)^fenylo] -2-{2-i[(N-4-chlorofenyloacetylopro- liloamino]-l,l-dwumetyloetyloamino}etanolu w pos¬ taci piany z wydajnoscia 14!°/©, temp. topn. 109— 111°C, NMR (8): 8,7^8,0 <3H, kompleks, NHCQ + + +NH2), 7,6—7,0 (7H, kompleks, H aromatyczny), 6,24 (1H, szerokie, CHOH), 4,88 [1H, dublet J=8 c(s), CHOH)] 4,26 (1H, multiplet, NCHCO), 3,9— 2,7 3,68 (kompleks + singlet, PhCH2CO+CH2N + +H20), 2,3—1,5 (4H, kompleks, NCH2CH2CI^), 1,3 (24H, singlet, CHjC).Przyklad XXVII. Bromowodorek 1^3,4Hbis(pi- waloiloksy)-fenylo]-2-{2-l[i(N-benzoilo-Nnn-butylogli- cylo)amino3-l,l-dwumetyloetyloa,mino}etanolu w po¬ staci piany z wydajnoscia 18ty», temp. topn. 175— 180°C (rozklad), NMR (8): 8,8—8,0 (3H, kompleks, + NHCO+NH2), 7,7—7,0 (8H, kompleks, H aroma¬ tyczny, 4,95 (kompleks, CHOH+H2Q) 4,1, 3,95 (2H, dwa singlety, COCHjNO, 3,7^2,7 (6H, kompleks, CHzN), 2,0—1,0 (31H, kompleks + singlet, CHSC+ +CH3CH2CH2CHS0ST).Przyklad XXVIII. Bromowodorek l-{3,4-bis(pi- waloiloksy)-fenylo] -2-{2-[(N-tert-butyloksykarbony- lo-N-metyfoalanylo)amino]^l,l-dwumetyloetyloami- no}etanolu w postaci piany z wydajnoscia 10l°/o, + NMR (8): 9,3^7,7 (3H, szerokie, CONH+NHj,), 7,5— 7,1 (3H, kompleks, H aromatyczny), 6,5—6,0 (1H, szerokie, CHOH), 5,1^1,8 (1H, szeroki dublet, CHOH), 4,7—4,3 (1H, szeroki kwartet, COCHNCH2), 4,2—2,9 (szerokie, CH^+HzO), 2,8 (3H, singlet, NCH3), 1,6—1,0 (36H, CH3C+CH3OH).Potrzebne zwiazki wyjsciowe o wzorze 5 mozna otrzymac podobnie, jak* opisany w przykladzie I N1-/l-amino-2Hmetylopropylo/-N2-fenyloacetyloproli- noamid, wychodzac z odpowiedniego kwasu o wzo¬ rze 8 i l,2^dwuamino-2-metylopropanu: 1) N1-/2-amino-2-metylopropylo/-N2-benzoilopipe- rydyno-2-karboksyamid *) dla przykladów VI, XIV, XV ii XVII) wydzielony w postaci oleju, NMR (8) w trójchlorometanie deutarowanym: 7,6—7,2 (3H, kompleks, H aromatyczny), 5,8—5,3 (1H, szerokie NHCO), 3,6—2,8 (5H, kompleks, NCHCO+CH2N), 2,27 (2H, singlet, NH2), 2,0—1,0 (kompleks NCH2CH2 CH2GH2), 1,22+1,14 (6H, dwa singlety, CH3C). 2) N1-(2-amino-2-metylopropylo)-N2-benzoiloproli- noamid (dla przykladów VII, VIII i XXIV) wydzie¬ lony w postaci piany, NMR (8) w trójchlorometa- *) Uwaga: W niniejszym opisie zwiazki o wzorze 5 okresla sie jako pochodne amidowe aminokwa¬ sów, czyli N1 odnosi sie do podstawników atomu azotu w grupie amidqwej, a N2 do podstawników atomu azotu w grupie aminowe]. Tak wiec pólpro¬ dukt (1) ma wzór 11. - nie deuterowanym: 7,6—7,2 (6H, kompleks, H aro¬ matyczny + NHCO), 4,6+4,55 (3H, szerokie + sin¬ glet, NCHCO+NH2), 3,6—2,8 <4H, kompleks, CH2N), 2,5—1,7 (4H, kompleks, NCH2CH2CH2), 1,05 (6H, sin- 5 glet, CH«C). 3) N1-<2-amino-2-[metylopropylo)-N2-benzoiilo-N2- metyloglicynoamid (dla przykladów X i XI) wy¬ dzielony w postaci oleju, NMR (8) w trójchloro¬ metanie deuterowanym: 7,7—7,1 (6H, kompleks, H 1° aromatyczny + NHCO), 4,1 (2H, singlet, NH2), 3,3— 3,0 (4,H, kompleks, CH2NH), 2,05 (3H, singlet, CH3N), 1,05 (6H, singlet, CHsC). 4) NH2-aimiino-2^metylopropylo)-N2-metylo-N2-fe- noksyacetyloglicynoamid (dla przykladu XVI) wy- 15 dzielony w postaci oleju, NMR (8) cw trójchloro¬ metanie deuterowanym: 7,4—6,7 (6H, kompleks, H aromatyczny + NHCO), 4,73 (2H, kompleks, PhO CH2), 4,0 (2H, singlet, NH2), 3,2—2,8 (4H, kompleks, CH2N), 2,35 (3H, singlet, CH3N). 20 5) NM2-aimno-2-[metylopropylo)-N2-benzoilo-N1- -metylofenyloalaminoamid (dla przykladu XVIII) wydzielony w postaci piany, NMR (fi) w trójchloro¬ metanie deuterowanym: 8,2+7,75 (1H, dwa tryple- ty, NHCO), 7,6—6,9 (10H, kompleks, H aromatycz- 25 ny), 5,4 (1H, szerokie, NCHCO), 4,4 (2H, singlet, NH2), 3,7—2,6 (7H, kompleks, PhCHa+CH^N+CHsN), 1,2 (6H, singlet, CH3C). 6) NM2-amiino-2^metylopropylo)-N2-metylo-N2-fe- noksyacetylo^p-alaminoamid (dla przykladu XIX) 30 wydzielony w postaci oleju, NMR (8) w trójchlo¬ rometanie deuterowanym: 7,5—6,7 <6H, kompleks, H aromatyczny + NHCO), 4,84+4,65 <2H, dwa single¬ ty, PhOCH2), 3,85 (2H, tryplet, COCHzCHaN), 3,05 (5H, kompleks, CHgN+C-CHaN), 2,36 (2H, tryplet, COCH2 35 CH2N), 1,33 (2H, singlet, NH2), 1,02 (6H, singlet, CHaC). 7) N1H(2-amiino-2-metylopropylo)-N2-benzoilo-N2- -metyloizoleucynoamid (dla przykladu XX) wydzie¬ lony w postaci oleju, NMR (8) w trójchlorometanie 40 deuterowanym: 7,7—7,0 (5H, kompleks, H aroma¬ tyczny), 3,9 (1H, szerokie, NHCO), 4,7^,6 (2H, dwa singlety, NCHCO), 3,4^-2,7+2,9 <7H, kompleks + + singlet, CH2NH+CH3N), 2,1 (kompleks, CH3CH CH2CH3), 1,7—0,8 (14H, kompleks, CH3C+CH3CH « CH2CH8). 8) NM2-ainino-2^metylopropylo)^N2-benzoilo-N- -metyloaminoamid (dla przykladu XXI) wydzielony w postaci oleju, NMR (8) w trójchlorometanie deu¬ terowanym: 7,7—7,1 (6H, kompleks, H aromatycz- 50 ny + NHCO), 5,2 (1H, szerokie, NCHCO), 3,6—2,9+ +2,95 (5H, kompleks + singlet, CHbNH+CHjN), 1,55+1,4+1,2+1,1 [11H, singlet + dublet + dublet (J=7 c(s) + singlet, NHfl+CHCHy+ +CH3C]. 35 9) N1-(2-amino-2-metylopropylo)-N2-benzoiloazety- dyno-2-karboksyamid (dla przykladu XXII) wy¬ dzielony w postaci oleju, NMR ('8) w trójchloro¬ metanie deuterowanym: 8,0—7,3 <6H, kompleks, H aromatyczny+NHCO), 5,05 (1H, multiplet, NCHCO), 80 4,23 (2H, multiplet, NCHCH2CH2), 3,2 (2H, multiplet, CH2NH), 2,5 (2H, kompleks NCHCH2CH2), 1,45 (2H, singlet, NH2), 1,1 (6H, singlet, CH3C). 10) N1-(2-amino-2-metylopropylo)-N2-(4-chloroben- zoilo)prolinoamid (dla przykladu XXTII) wydzieló- «5 ny w postaci oleju, NMR (8) w trójchlorometanie17 128 750 18 deuterowanym: 7,8—7,2 (5H, kompleks, H aroma¬ tyczny + NHCO), 4,7 (lft, szerokie, NCHCO), 3,8— 3,2 (4H, kompleks, CH^N), 2,5—1,7+2,3 (6H, kom¬ pleks + singlet, NCH2CH2CH2+NH2), 1,15 (6H, sin¬ glet, CHjC). 11) N1-<2-amino-2-metylopropylo)-N2-(4-chlorofe- nyloacetylo)prolinamid (dla przykladu XXVI) wy¬ dzielony w postaci oleju, NMR (5) w trójohloro- metanie deuterowanym: 7,7 (1H, tryplet, NHCO), 7,4^7,0 (4H, kompleks, H aromatyczny), 4,4 (1H, kompleks NCHCO), 3,9—2,8, +3,65+3,1 (6H, kom¬ pleks + 2 singlety, CH2N+PhCH2CO+NH2), 2,2— 1,7 (4H, kompleks, NCHaCHzCHa), 1,0 (6H, singlet, CHaC). 12) N1-(2-amino-2-metylopropylo)-N2-benzodlo-N2- -n-butyloglicynoamid (dla przykladu XXVII) wydzie¬ lony w postaci oleju, NMR (8) w trójchlorometarn* deuterowanym 7,7—7,4 (6H, kompleks, H aromatycz¬ ny+ NHCO), 4,15 (2H, singlet, NCHgCO), 3,7—3,1 (4H, kompleks NHC^+NC^CH^HaCHa), 1,93 (2H, sin¬ glet, NHa), 1,9—0,8+1,2 + 1,0 (13H,, kompleks +. dwa singlety, CHsC+NCH^CHaCH^CHs). 13) N1-(2-amino-2Hmetylopropylo)-N2-tert-butoksy- karbonylo-N2-metyloalaininoamid (dla przykladu XXVIII) wydzielony w postaci zywicy, NMR (5) w trójchlorometanie deuterowanym: 7,1—6,5 (1H, CONH), 5,0—4,3 (1H, multiplet, NCHCO), 3,3—3,0 (1H, multiplet, NHCHz), 2,85 (3H, singlet, CH^N), 2,1 (2H, singlet, NH2), 1,7—1,0 (15H, kompleks, CHSC).Potrzebne kwasy o wzorze 8 otrzymuje sie nas¬ tepujaco: a) przez analogie z N-/fenyloacetylo/pro- lina z przykladu I, wychodzac z odpowiedniego aminokwasu o wzorze 10 i chlorku acylowego o wzorze Q*C1, z wytworzeniem zwiazków o naste¬ pujacych wlasciwosciach: Zwiazek Temp. (topn. <°C) Rozpusz¬ czalnik do krystalizacji N-benzoiloprolina N-/4-chlorobenzoilo/ /prolina kwas N-benzoiloace- tydyno^karboksylowy-2 N-benzoilo-N- -metyloglicyna N^metylo-N^/fenoksy- acetylo/gllcyna kwas N-benzoilopipe- rydynokarboksylowy-2 157—159 130—132 112—.114 103—105 145—147 118^120 EtOH toluen toluen benzen EtOAc toluen/eter naftowy/ 60^8O°C b) jak opisano ponizej dla N-benzoilo-N-metylo- alaniny: Do roztworu 54,0 g N-benzoilo-L-alaniny w 700 ml czterowodorofuranu i 70 ml dwumetyloforma- midu ' dodaje sie, mieszajac, 140 ml jodku metylu, a nastepnie 40,32 g 5010/© wag. zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym. Mieszanine ogrzewa sie przez 24 godziny pod chlodnica zwrotna w tem¬ peraturze 80°C, w atmosferze suchego argonu, po czym odparowuje. Dp pozostalosci dodaje sie 50 ml eteru i mieszanine odparowuje w celu usuniecia pozostalego jodku metylu. Pozostalosc zadaje sie 10 15 20 25 30 35 40 45 25i0 ml octanu etylu i 250 ml wody. Warstwe wod¬ na ekstrahuje octanem etylu w ilosci 2X2iA0 ml i polaczone warstwy organiczne przemywa sie 250 ml wody i 250 ml nasyconego roztworu chlorku sodu, po czym suszy (Mg,S04) i odparowuje. Pozostalosc zawiera dwa klarowne nie mieszajace sie oleje.Dolna warstwe oleju, którym byl ester metylo¬ wy N-benzoilo-N-metyloalaniny otrzymany w ilos¬ ci 40,0 g, oddziela sie i miesza przez 16 godzin z dodatkiem 800 ml Im roztworu wodnego wodoro¬ tlenku sodu i 800 ml czterowodorofuranu. Po od¬ parowaniu czterowodorofuranu, wodna pozostalosc ekstrahuje sie eterem w ilosci 2X250 ml, oziebia do 0°C i zakwasza sie 4 m kwasem solnym do pH 2. Mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu w ilosci 3X250 ml i polaczone ekstrakty suszy (tMgS04) A odparowuje. Otrzymuje sile 38,0 g N-benzoilo-N-me¬ tyloalaniny w postaci stalej, o temp. topn. 126— 127°C (po krystalizacji z wody).Postepujac analogicznie i wychodzac z odpowied¬ niego aminokwasu o wzorze 8 (R5=H) i jodku me¬ tylu otrzymuje sie nastepujace zwiazki: 55 60 65 Zwiazek Temp. topn.(°C) Rozpuszczal¬ nik (i) do krystalizacji N-benzoilo-N-/me- tylo/fenyloalanina N-metylo-N-/fenoksy- acetylo.-alaoina N-benzoilo-N-me- tyloizoleucyna N-.benzoilo-N-/n-buty- lo/-glicyna N-III-rzed.butoksykar- bonylo-N-metylo- alanina EflOAc 137—140 EtOAc/benzyna 121—123 (60—80-°C) EtOAc/benzyna 1,12—114 (60^80°C) 90—92 92—94 toluen chlorek metylenu Pewne wyjsciowe aminokwasy o wzorze 8 (R5=H) nie naleza do zwiazków dobrze znanych. Otrzymu¬ je sie je przez acylowanie odpowiedniego amino¬ kwasu o wzorze 10 (R5=H)i chlorku acylowego o wzorze Q-C1, w postepowaniu podobnym do opi¬ sanego w przykladzie I dla N-fenyloacetyloproliny.Zwiazki te wykazuja nastepujace wlasciwosci: Zwiazek N-benzoiloizoleucyna N-benzoilo/fenyloalanina N-/fenoksyacetylo/n|3-alanina N-benzoiloalanina Temp. topn. (°C) 117—119 (po krystalizacji z wody) 142—143 118—122 129—140 Dodatkowe glioksalowe zwiazki wyjsciowe o wzo¬ rze 4 otrzymuje sie analogicznie, jak 3,4-bis/piwa- loiloksy/fenyloglioksal z przykladu I, przez utle¬ nianie sulfotlenkiem dwumetylowym odpowiednie¬ go 2-bromoacetofenonu, który z kolei otrzymuje sie przez bromowanie odpowiedniego acetofeinonu.Zwiazki te wykazuja nastepujace wlasciwosci:19 128 750 20 1) 3',4'-bis(n-butyryloksy)fenyloglioksal wydzielony w postaci oleistego wodzianu. NMR (o) w trójchloro- rometanie deuterowariym 8,0 (2H, multiplet, H aro¬ matyczny), 7,3 (1H, multiplet, H aromatyczny, 6,27 (1H,. szerokie, CHOH), 4,0—5,0 *<2H, szerokie CHOH), 2,52 (4H, tryplet, COGACH2CH3), 1,76 (4H, sekstet, COGHgCHgCHa), 1,02 (6H, tryplet, COCH2CHaCHa). 2) 4'-piwaloiloksyfenylogMoiksal wydzielony w pos¬ taci oleistego wodzianu, NMR (8) w trójchlorometa¬ nie deuterowanym: 8,15—7,2 (4H, multiplet, H aro¬ matyczny), 7,5—6,5 (3H, szerokie CHOH), 1,36 (9H, singlet, CHgC). 3) 3',5'-bis(piwaloiloksy)fenyloglioksal wydzielony w postaci szklistego wodzianu, NMR (8) w trójchlo- rometanie deuterowanym: 7,9—7,6 (2H, multiplet, H aromatyczny), 7,4—7,1 (1H, multiplet, H aromatycz¬ ny), 6,5—5,8 (1H, kompleks, CHOH), 5,2 (2H, sze¬ rokie, singlet, CHOH, 1,5 (18H, singlet, CHaC). 4) 2'-chlorofenyloglioksal wydzielony w postaci szklistego wodzianu, NMR (8) w trójchlorometanie deuterowanym: 7,8—7,1 (4H, kompleks, H aroma¬ tyczny), 6,2—5,85 (1H, multiplet, CHOH), 3,8 «H, szeroka singlet, CHOH).Przyklad XXIX. Postepujac podobnie, jak opi¬ sano w przykladzie I, lecz wychodzac z 3,4-bis(pi- waloiloksy)fenyloglioksalu i 2-{(N-fenyloacegloproli- lo)amino]-etyloaminy otrzymuje sie z wdyajnoscia 15—2Qa/o bromowodorek l-[3,4-bis(piwaloilóksy)feny- lo]-2-{2-{N-fenyloprolilo)amino] etyloamino w pos¬ taci piany. NMR (8): 8,7—8,2 (3H, kompleks NHCO i NH2), 7,4—7,0 (9H, kompleks, H aromatyczny + + OH), 4,9 (1H, szerokie CHOH), 4,25 (1H, multi¬ plet, NCHCO), 3,8—2,8 (10H, kompleks, CH2N+ +PhCH2), 2,2—1,7 (4H, kompleks, NCHgCHgCHg), 1,25 (1$H, singlet, CH3C).Wyjsciowa amine otrzymuje sie nastepujaco: Do roztworu 18,0 ml chlorku tionylu w 96 ml metanolu dodaje sie porcjami, mieszajac, w temperaturze —5°C, 53,0 g N-fenyloacetyloproliny. Mieszanine pdstawia sie na 3 dni w temperaturze pokojowej i odparowuje. Z pozostalosci tworzy sie zawiesine w 24 ml wody, zobojetnia ja przez dodanie stalego weglanu potasu i ekstrahuje eterem w ilosci 3X X2O0 ml. Ekstrakty przemywa sie 200 ml wody, suszy (MjgS04) i odparowuje, otrzymujac 51,1 g sta¬ lego estru metylowego N-fenyloacetyloproliny o temp. topn. 71—72°C (po krystalizacji z cykloheksa¬ nu).Mieszanine 49,1 g estru metylowego i 35,76 g 1,2- -dwuaminoetanu ogrzewa sie w temperaturze 95— 100°C przez 24 godziny. Nadmiar dwuaminy usu¬ wa sie przez odparowanie, a pozostalosc miesza z woda. Mieszanine saczy sie i warstwe wodna od¬ parowuje. Pozostale sladowe ilosci wody usuwa sie przez odparowanie z toluenem i otrzymuje 58,9 g stalej 2-[tN-fenyloacetyloprolilo)antóno]etyloamiiny, która stosuje sie bez dalszego oczyszczania.U w ag a: Wprawdzie w przykladach I—XXIX, tam gdzie to bylo wskazane, stosowano jako zwiaz¬ ki wyjsciowe wystepujace w sposób naturalny op¬ tycznie czynne postacie aminokwasów, jak L-pro- lina, L-fenyloalanina, L-alanina i L-izoleucyna, lecz ze wzgledu na mozliwosc ich recemizacji w trakcie syntezy, nie oznaczono, absolutnej konfiguracji gru¬ py aminoacylowej w produkcie koncowym o wzo¬ rze1. * Zastrzezenia patentowe 5 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nylo^4i(acyloamino)-alkanoiloamino]-alkiloaminó- -etanolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 ozna¬ cza rodnik 3,4-bis[(3-8C)alkanoilbksy]fenyIowy, 3,5- -bis{(3-8C)alkanoaloksy]fenylowy, 3-[<3-8C)alkainoilo- 10 ksy]metylo-4-([l(3-8C)alkanoiloksy]fenylowy, 44(3-8C) alkanoiloksyj-fenylowy, 2-chlorofenylowy lub 3,5-di- chloro-4-aminofenylowy, R2 i .R3 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A1 oznacza rodnik metylenowy, A2 oznacza bezposrednie wiazanie lub 15 rodnik (l-4C)alkilenowy, R4 oznacza rodnik ben¬ zylowy, a R5 oznacza rodnik (l-6C)alkilowy, a Q oznacza rodnik [(3-6C)-alkoksy]karbonylowy, fenylo- acetylowy, fenoksyacetylowy lub benzoilowy, przy czym pierscienie fenylowe sa ewentualnie podsta- 20 wione chlorowcem, ewentualnie w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze glioksal o wzorze 4, w którym R1 ma znaczenie wyzej po¬ dane, lub wodzian tego . glioksalu poddaje sie re- 25 akcji ze zwiazkiem aminowym o wzorze 5, w. któ¬ rym R2, R3, R4, R5, A1, A2 i Q maja znaczenie wy¬ zej podane, w obecnosci srodków redukujacych, po czyim wytworzony produkt w postaci wolnej za¬ sady ewentualnie przeprowadza sie w koruwencjó- 30 nalny sposób w farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie borowodorek lub cyjanoborowodorek metalu alkalicznego i reak- 35 cje prowadzi sie w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie cyjanoborowo¬ dorek metalu alkalicznego w obojetnym rozpusz- 40 czalniku lub rozcienczalniku przy kwasowosci okolo pH 4. 4. Sposób wytwarzania nowych pochodnych I-fe¬ nylo-2-[(acyloammo)-alkanoiloamino]-alkiloamino- etanolu o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik 45 3,4-bis{piwaloiloksy)fenylowy, 3,54)is{piwaloiloksy) fenyIowy lub 2^chlorofenylowy, rodnik o wzorze -CCHCHR4'A2*NR5 — oznacza grupe proliloamino- wa, piperydyno-2-ikarbonyloaminowa, N-metylogli- cyloaminowa lub N-metylo^-alaniloamiinowa, Q o- 50 znacza rodnik fenyloacetylowy, fenoksyacetylowy lub benzoilowy, w których pierscien fenyIowy jest ewentualnie podstawiony chlorem, R2 i R3 ozna¬ czaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, a A1 oznacza rodnik metylenowy ewentualnie w postaci 55 farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze glio¬ ksal o wzorze 4, w którym R1 ma znaczenie wyzej podane, lub wodzian tego glioksalu poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem aminowym o wzorze 5, w któ- w rym R2, R3, R4, R5, A1, A2 i Q maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci srodków redukujacych, po czyni wytworzony produkt w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie w konwencjo¬ nalny sposób w farmaceutycznie dopuszczalna sól w addycyjna z kwasem.128 750 21 22 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1 -fe¬ nylo-2H;(acyloanidino)a](kanoiloainano]-alkiloaminoeta- nolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik 3,4-bas[(3-8C)alkanoiloksy]fenylowy, 3,5-bis [(3-8C)alkanoiloksy/fenylowy, 3-[(3-8C)alkanoiloksy] metylo-4-((3-8C)alkanoiloksy]fenylowy, 4-[(3-8jC)alka- noiloksy]fenyIowy, 2-chlorofenylowy lub 3,5-dichlo- ro-4-aminofenylowy, R2 i R* oznaczaja atomy wo¬ doru lub rodniki metylowe, A1 oznacza rodnik me¬ tylenowy, A2 oznacza bezposrednie wiazanie lub rodnik (l-4C)alkilenowy, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik (l-6C)alkilowy, a R5 oznacza rod¬ nik (l-6C)alkilowy, albo R4 i R5 razem tworza rod¬ nik <2-5C)alkilenowy, Q oznacza rodnik fenyloace- tylowy, fenoksyacetylowy lub benzoilowy, przy czym pierscienie fenylowe ewentualnie sa podsta¬ wione chlorowcem, ewentualnie w postaci farma¬ ceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami, znamienny tym, ze glioksal o wzorze 4, w którym R1 ma znaczenie wyzej po¬ dane, lub wodzian tego glioksalu poddaje sie reak¬ cji ze zwiazkiem aminowym o wzorze 5, w którym R2, R8, R4, R5, A1, A2 i Q maja znaczenie wyzej podane, w obecnosci srodków redukujacych, po czym wytworzony produkt w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza stie w konwencjonalny sposób w farmaceutycznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie foromowodorek lub cyjanowodórek metalu alkalicznego i reakcje prowadzi sie w temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 6, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie cyjanoborowo- dorek metalu alkalicznego w obojetnym rozpusz¬ czalniku lub rozcienczalniku przy kwasowosci okolo pH 4. 10 15 20 25 30 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-fe- nylo-2-{acyloamijno)-alkanoiloamiino]-alkiloaminoeta- nolu o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza rodnik 3,4-bis[(3-8C)alkanoiloksy]fenylowy, 3,5-bis [(3-8C)alkanoiloksy]fenylowy, 3-[(3-8C)alkanoiloksy] metylo-4-[{3-8C)alkanoiloksy]fenyIowy, 4-[(3-8C)al- kanoiloksy]fenylowy, 2-chlorofenylowy lub 3,5-di- chloro-4-aminofenylowy, R2 i R8 oznaczaja atomy wodoru lub rodniki metylowe, A1 oznacza rodnik metylenowy, A2 oznacza bezposrednie wiazanie lub rodniik (l-4C)alkilenowy, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik (l-6C)aIkilowy, a R5 oznacza rodnik (1- -6C)alkilowy, albo R4 i R5 razem tworza rodnik (2-5C)alkilenowy, a Q oznacza rodnik [<3-6C)-alko- ksy]karbonylowy, ewentualnie w postaci farmaceu¬ tycznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych zwiaz¬ ków z kwasami, znamienny tym, ze glioksal o wzo¬ rze 4, w którym R1 ma znaczenie wyzej podane, lub wodzian tego glioksalu poddaje slie reakcji ze zwiazkiem aminowym o wzorze 5, w którym R2, R3, R4, R5, A1, A2 i Q maja znaczenie wyzej poda¬ ne, w obecnosci srodków redukujacych, po czym wytworzony produkt w postaci wolnej zasady ewentualnie przeprowadza sie w konwencjonalny sposób w farmaceutycznie dopuszczalna sól addy¬ cyjna z kwasem. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie borowodorek lub cyjanoborowodorek metalu alkalicznego i reakcje prowadzi sie w , temperaturze w zakresie —20°C do 30°C. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie cyjanoborowo¬ dorek metalu alkalicznego w obojetnym rozpusz¬ czalniku lub rozcienczalniku przy kwasowosci okolo pH 4.128 750 OH RA R1—CH—CH2-NH-C-A1-NH-C0-CH-A-NR5-Q RTO.CHO WZOR 4 RJ WZÓR 1 H9N.CR2R3.A1.NH.CO.CHRA.A2.NR5.Q /(CH2)nv RlCHlOHl.CH^H.C^R^.NH.CO.CH N.Q NCH9)„/ WZÓR 5 r!u.ch-n.cr2r3.a1.nh.co.chr4.a2.nr5.q WZÓR 2 WZÓR 6 /(CH2)n.-CH N- R1CO.CH, NCH, 2;m WZÓR 3 ho9c.chr:a2.nr5.q wzOr i H2N.CR2R^A1.NH2 WZOR 9 H02C.CHR4.A2,NR5.H WZOR 10 O- CH, PhCO ^ONHCH2CNH2 CH, WZOR 11 WZOR 7 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, 711/86 Cena 130 zl PL PL PL PL PL PL PL PL