CS211247B1 - Bázické N-etyl-2-pyrrolidinylmetylestery kyselin alkoxykarbanilových s lokálně anestetickým účinkom, ich solí a spósoby ich přípravy - Google Patents

Abstract

Vynález sa týká nových bázických N- -etyl-2-pyrrolidinylmethylesterov kyselin alkoxykarbanilových všeobecného vzorca kde R znamená alkyl so 4 až 7 atómami uhlíka, ako i spOsobov, ktorými je možné estery prípraviť. Předmětné látky majú vysokú relatívnu lokálně anestetickú účinnost v porovnaní s kokalnom alebo prokaínom a majú použitie v medicíně ako lokálně anestetikum

Description

1 211247

Vynález sa týká nových bézických N-etyl-2-pyrrolidinylmetylesterov kyselin alkoxykarba-nilových všeobecného vzorca X, nhcooch2—

(I) 7 atomami uhlíka a soli týchto esterov s anorganickými aleboi spflsobov, ktorými Je možné estery všeobecného vzorca I pri- kde R znamená alkyl so 4 ažorganickými kyselinami, akopravit.

Na základe literatúrnej rešerše ako i patentovej literatúry látky uvedené pod vzorcomI sú originálně v literatdre doposial’ nepopísané.

Podobné ako iné látky typu karbamátov doposial’ připravených s podobnou farmakotera-peutickou indikáciou (napr. 8s. pat. 8. 120 664, 120 665, 126,102, 125 666, US pat. číslo3 544 379 a áalšie) predstavujú aj tieto zlúčeniny v porovnaní s látkami v praxi používaný-mi výrazný pokrok, ktorý sa prejavuje vysokou relativnou lokálně anestetickou účinnosťouv porovnaní so štandardmi kokainem alebo prokainom. V tab. 1 sú uvedené výsledky farmakolo-gického hodnotenia týchto látok vo formě hydrochloridov a ich relativná lokálno anestetickáaktivita v porovnaní s prokainom a kokaínom ako štandardmi a hodnoty akútnej toxicity namyšiach pri subkutánnej aplikácii.

Tabulka 1 Látka Povrchová anestézia Infiltračná anestézia Akutná toxicita myš, i s. c. mg/kg KAK 2224 12,5 55,5 50 až 200 KAK 2225 98,0 116,9 50 až 100 KAK 2226 235,0 141 ,0 100 až 300 KAK 2227 274,7 68,9 100 až 300 KAK 2234 70,0 . 17,4 50 až 100 KAK 2235 94,3 24,1 50 až 100 KAK 2236 88,5 63,7 50 až 100 KAK 2237 72,4 29,4 50 až 100 N-etyl-2-pyrrolidinylmetylestery kyselin alkoxykarbanilových všeobecného vzorca I jemožné podl’a vynálezu připravit rdznymi spflsobmi, napr. tak, že sa nechá reagovat

a) zlúčenina všeobecného vzorca II

NCO (II)

OR v ktorom R znamení to isté ako vo vzorci I s N-etyl-2-pyrrolidinylkarbinolom, 211247 2 (III)

b) zlúčenlna všeobecného vzorce III

NHCOCI v ktorom R znamená to lsté ako vo vzorci I s N-etyl-2-pyrrolidinylkarbinolom použitom vo forme alkoholátu sodného,

e) zlúSenlna všeobecného vzorca IV NH,

OR (IV) v ktorom R znamená to lsté ako vo vzorci

I so zlúfieninou všeobecného vzorca V

CH2—OCOY

Et (V) v ktorom Y je atom halového prvku, s výhodou chlóru.

Pri přípravě podl'a spčsobu vynálezu prebieha reakcia medzi obidvoma východzími zložka-mi v prostředí inertného rozpúšťadla, ako aromatického uhlovodlka, s výhodou benzénu aleboteluénu a podl’a leh reaktivity bu3 za chladenia alebo pri teplote miestnosti, alebo pri tep-lotě varu reakčnej zmesi.

Po skončení reakcie sa reakčná zmes spracuje tak, že sa premyje vodou, organické roz-púšťadlo oddestiluje a odparok představujúci surový bázlcký ester sa přečistí převedenímna sol, alkalizáciou a extrakciou do organického s vodou neml^šateTného rozpúšťadla. Z tohto roztoku je možno bázlcký ester previesť priamo v žiadanú sol’ a tú 3alej čistiťkryštalizáciou z vody, organického rozpúšťadla alebo zo zmesi organických rozpúštadiel.

Zo solí s anorganickými kyselinami vhodnými pre přípravu aplikačných foriem prichádza-jú do úvahy hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan, připadne zo solí s organickýmikyselinami napr. šťavelan, vínan, maleinan, fumaran a iné. Příklad N-etyl-2-pyrrolidinylmetylester kyseliny o-butoxykarbanilovej. K roztoku 2,2 g 2-butoxyfenylizokyanátu v 20 ml benzénu sa přidá 1,4 g N-etyl-2-pyrro-lidinylkarbinolu v 10 ml benzénu a reakčná zmes sa vaří 5 hodin. Po vychladnutí sa reakčnýroztok premyje vodou, benzénový roztok sa přefiltruje a z filtrátu sa oddestiluje rozpúš-ťadlo, připadne zbytok alkoholu.

Odparok sa rozpustí v zriedenej kyselině chlorovodíkovéj, pretrepe trikrát s éteroma z oddelenej vodnej fázy sa alkalizáciou uvolní báza, ktorá sa vytrepe do éteru. Po vysu-šení uhličitanom draselným sa z filtrátu přidáním ekvivalentného množstva éterického roz-toku suchého chlorovodlka vylúči hydrochlorid, ktorý sa prekryštaluje zo zmesi acetón-éter,(t. t. 107 až 109 °C).

Claims (4)

1. 3 211247 S použitím hoře uvedenej metody boli připravené tieto nové étery resp. ich hydrochlo- ridy: 1. N-etyl-2-pyrrolidinylmetylester kyseliny o-butoxykarbanilovej hydrochlorid t. t. 107 až 109 °C (acetón-éter) KAK 2224, 2. N-etyl-2-pyrrolidinylmetylester kyseliny o-pentyloxykarbanilovej hydrochlorid t. t.111 až 112 °C (acetón-éter) KAK 2225, 3. N-etyl-2-pyrrolidinylmetylester kyseliny o-hexyloxykarbanilovej hydrochlorid t. t.121 až 122 °C (acetón-éter) KAK 2226, 4. N-etyl-2-pyrrolidinylmetylester kyseliny o-heptyloxykarbanilovej hydrochloridt. t. 97 až 99 °C (acetón-éter) KAK 2227 5. N-etyl-2-pyrrolidinylmetylester kyseliny m-butoxykarbanilovej hydrochlorid t. t. 190 až 191 °C (acetón-éter) KAK 2234, 6. N-etyl-2-pyrrolidinylmetylester kyseliny m-pentyloxykarbanilovej hydrochloridt. t. 161 až 163 °C (acetón-éter) KAK 2235, 7. N-etyl-2-pyrrolidinylmetylester kyseliny m-hexyloxykarbanilovej hydrochlorid t. t.149 až 150 °C (acetón-éter) KAK 2236, 8. N-etyl-2-pyrrolidinylmetylester kyseliny m-heptyloxykarbanilovej hydrochlorid t. t.14, až 142 °C (acetón-éter) KAK 2237. PREDMET VYNÁLEZU

   1. Bázické N-etyl-2-pyrrolidinylmetylestery kyselin alkoxykarbanilových s lokálněanestetickým úSinkom všeobecného vzorca I

   v ktorom R znamená alkyl so 4 až 7 atómami uhlíka, ako aj ich soli s anorganickými aleboorganickými kyselinami.
2. 2. Spdsob přípravy bázických N-etyl-2-pyrrolidinylmetylesterov kyselin alkoxykarbani-lových všeobecného vzorca I a ich solí podl’a bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reago-vat zlúSenina všeobecného vzorca II NCO (II) OR 211247 4 v ktorom R znamená to isté ako vo vzorci I s N-etyl-2-pyrrolidinylkarbinolom v prostředíaromatického rozpúšťadla, ako organického uhlovodíka, s výhodou benzénu alebo toluénu, priteplotě bodu varu reakčnej zmesi, načež sa připadne neutralizáciou s anorganickou aleboorganickou kyselinou převede N-etyl-2-pyrrolidinylmetylester kyseliny alkoxykarbanilovejv příslušná sol’.
3. 3. Spdsob přípravy bázických N-etyl-2-pyrrolidinylmetylesterov kyselin alkoxykarbani-lových všeobecného vzorca I a ich solí podl’a bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reago-vat zlúčenina všeobecného vzorca III NHCOCI OR (III) v ktorom R znamená to isté ako vo vzorci I s N-etyl-2-pyrrolidinylkarbinolom použitým voformě alkoholátu alkalického kovu, s výhodou alkoholátu sodného v prostředí inertného orga-nického rozpúšťadla, ako aromatického uhlovodíka, s výhodou benzénu při teplote bodu varureakčnej zmesi. Získaný ester vo formě bázy sa připadne převede neutralizáciou anorganickou alebo or-ganickou kyselinou v příslušná sol’.
4. 4. SpČsob přípravy bázických tí-etyl-2-pyrrolidinylmetylesterov kyselin alkoxykarbani-lových všeobecného vzorca I a ich solí podl’a bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reago-vat zlúčenina všeobecného vzorca IV NH2 *' OR (IV) v ktorom R znamená to isté ako vo vzorci I so zlúčeninou všeobecného vzorca V, CH2—O — CO—Y (y) Et kde Y je atom halového prvku, s výhodou chlóru, v prostředí organického rozpúšťadla akoaromatického uhlovodíka, s výhodou benzénu, najprv při teplote 20 °C, po skončení samo-volného vývinu tepla potom pri teplote varu reakčnej zmesi a ester získaný vo formě bázysa připadne převede neutralizáciou anorganickou alebo organickou kyselinou v příslušná sol’. Severografia, n, p„ závod 7, Most,