CS209410B2 - Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole - Google Patents

Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole Download PDF

Info

Publication number
CS209410B2
CS209410B2 CS738348A CS834873A CS209410B2 CS 209410 B2 CS209410 B2 CS 209410B2 CS 738348 A CS738348 A CS 738348A CS 834873 A CS834873 A CS 834873A CS 209410 B2 CS209410 B2 CS 209410B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
pyrrole
dithiino
prepared
methyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
CS738348A
Other languages
English (en)
Inventor
Claude Jeanmart
Andre Leger
Meyer N Messer
Original Assignee
Rhone Poulenc Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7243054A external-priority patent/FR2208651A1/fr
Priority claimed from FR7337402A external-priority patent/FR2258182A2/fr
Application filed by Rhone Poulenc Sa filed Critical Rhone Poulenc Sa
Priority to CS763589A priority Critical patent/CS209411B2/cs
Publication of CS209410B2 publication Critical patent/CS209410B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Coloring (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c)pyrrolu
Vynález se týká způsobu . výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I
(I) kde
A znamená zbytek fenylový, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo· 4 atomem chloru nebo nitroskupinou, 2-pyridylový, popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, zbytek 6-metho'xy-3-pyridazinylový, 7-chlor-2-chinolylový nebo 2-naftyridinylový, popřípadě substituovaný v poloze 7 atomem chloru, methylem nebo methoxylem a
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o· 2 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ]akož i adičních solí · těchto sloučenin s kyselinami.
Způsobem. podle vynálezu je možno získat sloučeniny . obecného vzorce I působením 1-chlorkarbonylpiperazinu · obecného vzorce II
C
Cl-CO-N 'NJR (ll) kde
R má svrchu uvedený význam· na alkalickou sůl sloučeniny obecného vzorce III
O
OH (lil) kde
A má svrchu uvedený význam, která se popřípadě'připraví přímo v reakční směsi.
Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle jako je bezvodý benzen, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě nižší než 50 °C.
Deriváty l,4-dithiino-[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce III se získají částečnou redukcí imidu obecného^ vzorce IV
kde
A má svrchu uvedený význam.
Redukce se obvykle provádí borohydridem alkalického koviu v organickém roztoku nebo ve směsi vody · a organického' rozpouštědla.
Imid obecného, vzorce IV je možno· získat působením· aminu obecného· vzorce V
H2N-A [V], kde
A má svrchu uvedený význam na anhydrid kyseliny 5,6 - dihydro-l,4-dithiino[2,3-cjdlkarboxylové.
Nové sloučeniny obecného, vzorce I je popřípadě možno čistit fyzikálními metodami, jako destilací, krystalizací a chromatografií nebo · chemicky, jako· tvorbou solí, krystalizací těchto· . solí s následným- rozkladem v alkalickém prostředí. V tomto případě není povaha aniontu soli rozhodující, jedinou podmínkou je to, aby sůl byla dobře definována a snadno krystalizovala.
Adiční soli je možno· získat působením, nových sloučenin na kyselinu ve vhodném, rozpouštědle. Z organických rozpouštědel je možno užít například alkoholy, ethery, ketony nebo· chlorovaná , rozpouštědla. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění svéhoi roztoku a je ji pak možno· oddělit filtrací neboi slitím.
Nové sloučeniny podle vynálezu i jejich soli mají pozoruhodné farmakologické vlastnosti. Jsou zejména účinné jakoi uklidňující látky, protikřečové léky, léky proti kontrakturám a hypnotické látky.
U krys byly tyto látky účinné v dávkách 5 až 10θ mg/kg při perorálním podání, zejména v následujících testech:
— elektrický šok způsobem podle publikace Tedeschi a kol. [J. Pharmacol., 125, 28 , (1959)] — pentetrazolové křeče způsobem- podle publikace Everett a Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] — supramaximální elektrošok podle publikace· Swinyard a kol. [J. Pharmacol., 106, 319(1952)]. .
Srovnávacím produktem je 6-(4-chlorfenyl) ^y-dloxo-O^ej-te-rahydrodíthiin[ 1,4 ] [ 2,3 ] pyrrol uvedený v publikaci Kleinrock a další, Chem. Abstracts 75, str. 196 (1971).
l. Popis použitých testů
1. Elektrické podráždění myší
Myší samci byli po· dvou uloženi na kovovou destičku, do níž byl v pravidelných intervalech přiváděn elektrický · proud, což vyvolalo pravidelné .odtahování zadních končetin myší od destičky a pak bojovnou reakci mezi oběma samci, trvající 20 až 60 vteřin. Byla stanovena dávka DA50 zkoumané látky jako- ta dávka, která 1,5 hodiny po perorálním podání potlačí agresivní · chování u · 50· % párů.
K pokusu bylo· užito· 5 párů myší a 3 až 4 dávek pro· jednu zkoumanou látku.
2. Supramaximální elektrošok
Kritériem ochrany proti elektrošoku bylo potlačení tonických . křečí extensorů zadních končetin, vyvolaných supramaximálním elektrošokem u myší (okulární elektrody —50 mA —2/10· sec.). Byla stanovena . dávka, která při perorálním podání určitou dobu před pokusem inhibuje tonickě křeče u 50 % pokusných zvířat.
3. Chemické pentetrazolové křeče
Bylo užito myší o váze 18 až 22 g.
Všem myším byla podkožně podána dávka 150 mg/kg pentetrazolu ve 25 ml roztoku na kg hmotnosti myši. Zkoumané látky byly podány 1,5 hodiny před podáním pentetrazolu perorálně v jednotném objemu 25
m. l/kg hmotnosti myši.
Bylo užito 5 myší na jednu dávku a 3 dávky pro každou ze zkoumaných látek.
Po vstříknutí pentetrazolu byly myši umístěny doi klece rozdělené na 15 oddílů o straně 13 cm tak, aby každá myš · byla v průběhu pozorování izolována. Klec byla překryta průhlednou deskou. Kontrolním myším· bylo podáno· 150 mg/kg pentetrazolu podkožně. Přibližně po 15 minutách došlo ke· křečím, při nichž zvíře uhynulo. Myši byly pozorovány 30 minut po· podání pentetrazolu. Účinná dávka chránila 30 minut po· podání pentetrazolu úplně myši před křečemi. Byla stanovena DA50 jako dávka, která chrání před pentetrazolovými křečemi 50 % pokusných zvířat.
G 9 4 1 О
4. Toxicita Stanoví se DL-)0 jako dávka, která při pe- rorálním podání myším 50 % zvířat. DA-,o mg/kg p. o·, (myš) elektrošo-k supramaximální vyvolá uhynutí u pentetrazotové křeče
II. Výsledky Příklad číslo Toxicita pro· myš DL50 mg/kg p. o. elektrické podráždění
1 >.900 11,5 40 14
2 >900 20 120 75
3 <900 90 inaktivní při 250 83
4 300 až 900 100 >250 150
5 atoxický při 900 17 21 16
6 atoxický při 900 33 >160 36
7 >900 37 >160 inaktivní 40
8 >900 8,5 6,8 15
9 300 až 900 50 150 > 100
10 300 až 930 50 160 inaktivní 100
11 atoxický při 900 14 23 6
12 atoxický při 900 27 75 37
13 >900 50 75 104
14 atoxický při 909 26,5 60 30
15 atoxický při 900 >100 130 65
16 atoxický při 909 60 >100 20
18 atoxický při 990 7,5 4,5 3
20 900 17 TI
21 atoxický při 900 58 15
25 atoxický při 900 35 22,5
srovná-
vací
produkt atoxický při 900 100 malto vm inaktivní
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzoirce I, v nichž A znamená zbytek fenylový, 2-pyridylový, 2-pyridazinylový, 2chinoylový, l,8-naftyridin-2-ylový, případně substituovaný atomem halogenu nebo alkylem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkexylem o 1 až 4 atomech uhlíku, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a R znamená methylový zbytek.
К lékařskému použití je možno upotřebit sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě solí, přijatelných z farmaceutického· hlediska, tj. solí, netoxických v užívaných dávkách.
Jako: příklad adičních solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je možno· uvést soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sírany, dusičnany, a fosforečnany, nebo· soli s organickými kyselinami, jako octany, propionany, jantarany, benzoáty, fumaráty, maleinany, vinnany, theofylinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, methylendi-/S-O'xynaftoáty nebo substituční deriváty těchto kyselin.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které uvádějí, jak je možno způsob podle vynálezu prakticky provádět.
Příklad 1
Roztok 15,0 g 6-(5-chlor-2-pyri(lyl)-5-hydroxy-7-O'XO-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ]-pyrrolu ve 150 ml tetrahydrofuranu se smísí během 15 minut při teplotě 10 až 15 °C s 1,44 g hydridu sodného·, načež se při teplotě 5 °C přidá roztok 24,4 g l-chtorkarbonyl-4-methylpiperazinu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 5 °C. Poodpaření rcizpustidla za tlaku 20 Torr se odparek rozpustí ve 4.50 ml etheru. Etherický roztok se rychle 2x extrahuje celkovým množstvím: 500 ml 1 N roztokem kyseliny methansulfo-nové při teplotě 0 °C. Vodné roztoky se alkalizují přidáním 100 ml 10 N hydroxidu sodného. Vytvoří se olejovitá vrstva, která se extrahuje 250 ml methylenchloridu a pak 300 ml etheru. Organické extrakty se slijí, 5x se promyjí celkovým množstvím 250 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým síranem sodným, odbarví se 0,1 g aktivního uhlí a odpaří se do-sucha. Získá se 18,0 g krystalků oj bodu tání 170 °C, tyto- krystalky se rozpustí ve 225 ml vroucího- ethanolu. Po· filtraci za horka se roztoik chladí na 2 °C 3 hodiny, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 45 ml ledového ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 15,6 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl jkarbonyloxy]-7-ο·χο·-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrrolu o bodu tání 180 °C.
6- (5-Chlor-6-pyridyl ] -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetr ahydro--l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrol, který je výchozí sloučeninou, se vyrobí následujícím způsobem:
Příprava anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-karboixylové o bodu tání 113 stupňů Celsia se provádí podle publikace H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969).
51,0 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyr rolu o bodu tání 205 °C se vyrobí působením 24,0 g 2-amino-5-chlorpyridinu na 35,1 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové v difenyléteru při teplotě 200 °C za přítomnosti 1 ml bezvodé kyseliny octové.
49,8 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5-hydroxy-7-oxoi-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrrolu oi bodu tání 200 °C se vyrobí působením 6,9 g borohydridu draselného na 51,0 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-6,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro*-l,4-dithiino -[ 2,3-c ] pyrrolu v bezvodém methanolu při teplotě 20 stupňů Celsia.
Příklad 2
Roztok 6,0 g 5-hydroxy-7-oxo-6-(2-pyridyl )-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ]pyrrolu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smísí během 17 minut při teplotě 5 až 10 °C s 0,64 g hydridu sodného, načež se při teplotě 5 °C přidá roztok 11,0 g
1- chlor-karbonyl-4-methylpiperazinu v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při 5 °C. Po odpaření rozpustidla za sníženého tlaku 20 Torr se odparek rozpustí ve 300 ml etheru. Etherický roztok se 3x promývá celkovým množstvím 450 ml 1 N hydroxidu sodného, 3x celkovým množstvím 330 ml destilované vody, pak se odbarví 0,1 g aktivního uhlí, zbaví se vody bezvodým uhličitanem draselným, zfiltruje a odpaří. 7,6 g odparku o* bodu tání 145 °C se rozpustí ve 20 ml vroucího ethanolu. Po 2 hodinách chlazení na 2 °C se vytvořené krystalky oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 12 ml ledového· ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto· způsobem se získá 3,9 g 5-[ (4-methyl-.l-piperazinyl) karbonyloxy ] -7-oxo-6- (2-py ridyl) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithnno[ 2,3-c] pyrrolu o bodu tání 150 °C.
Výchozí 5-hydroxy-7-oxo-6- (2-pyridy 1) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dlthiino[ 2,3-c ] pyrrol je možno* vyrobit následujícím způsobem:
92,0 g 5,7-dioxo-6-( 2-pyridyl )-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 210 °C se vyrobí působením 37,6 g
2- amiinoipyridinu na 75,0 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydroi-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové v prostředí difenyléteru při teplotě 200 stupňů Celsia za přítomnosti 0,7 ml bezvodé kyseliny octové.
67,0 g 5-hydroxy-7-oxo-6-(2-pyridyl)-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrro- lu o bodu tání 160 °C se vyrobí působením
14,3 g borohydridu draselného na 92,0 g
5,7-dioxo-6- (2-pyridyl) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c] pyrrolu v bezvodém 'methanolu při teplotě 20 °C.
Příklad 3
Roztok 8,9 g 5-hydroxy-6-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiinoj2,3-c]pyrrolu v 90 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smísí během 30 minut při teplotě 15 až 20 °C s 0,87 g hydridu sodného, načež se při teplotě 5 °C přidá roztok 19,5 g l-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu ve 120 ml bezvodého· tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 5 °C. Po odpaření rozpustidla za sníženého tlaku 20 Torr se odparek smísí se 150 ml 1 N vodného roztoku kyseliny methansulfonové. Kyselý roztok se rychle promyje 2x celkovým množstvím 100 ml etheru a pak se alkalizuje přidáním 25 ml 10 N hydroxidu sodného.
Vytvoří se olejovitá vrstva, která se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, 2x se promyjí celkovým množstvím 100 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se
8,7 g krystalků o bodu tání 196 až 198 °C, tyto krystalky se pak rozpustí ve 300 ml vroucího ethanolu. Roztok se za horka zfiltruje a pak se zchladí na 3 hodiny na 2 stupně Celsia, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 45 ml ledového ethanolu a suší se za sníženého tlaku 20 Torr, čímž se získá 7,7 g
6-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 200 °C.
Výchozí 5-hydroxy-6- (6-methoxy-3-pyridazinyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c] pyrrolu se získá následujícím způsobem:
16,0 g 5,7-diaxo-6-(6-methoxy-3-pyridaziny 1) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrrolu o bodu tání 173 °C se vyrobí působením 12,5 g 3-amino-6-toetho*xypyridazinu na 18,8 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové v prostředí difenyléteru při teplotě 200 °C za přítomnosti 0,5 ml bezvodé kyseliny octové.
12,1 g 5-hydroxy-6-(6-methoxy-3-pyridazinyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 206 až 208 °C se vyrobí působením: 2,25 g bo-rohydridu draselného: na 16,0 g 5,7-dioxo-6-(6-m:ethoxy-3-pyridazinyl)-2.,3,6,7-tetrahydroi-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu v bezvodém methanolu při teplotě 20 °C.
P ř í к 1 a d 4
К suspenzi 18,5 g 5-hydroxy-7-oxo-6-fe209410 nyl-2,3,6,7-tetrahydro-l, 4-dithiinoi[ .2,3-c - pyrrolu ve 100 ml bezvodého toluenu se přidá během- 10 minut při teplo-tě 20 až 30 stupňů Celsia 35 ml methanolového roztoku 2,2 N methylátu sodíku. Získaný roztok se ' odpaří při teplotě nejvýš 30 °C za tlaku 20 Toirr. Odparek se rozpustí ve 200 ml bezvodého toluenu a smísí se na 5 hodin při teplotě 5 °C s roztokem 28,5 g 1-chlorkarbonyl-4-rneťhylpiperazinu ve 100 ml bezvodého' toluenu. Toluenový roztok se promyje 200 ml 1 N hydroxidu sodného, 100 ml destilované vody, zbaví se vody uhličitanem draselným· a odpaří se při teplotě nejvýš 50 stupňů Celsia při tlaku · 20 Torr. Vytvořená oilejovitá vrstva v množství · 30,0 g se smísí s 180 ml diisopropyléteru. Po slití rozpustidla se pryžovitý produkt, který se tímto způsobem· vytvoří rozpustí v 60 ml vroucího* ethanolu. Roztok se chladí 2 hodiny na 2 °C. Vytvořené krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu a suší se za sníženého· tlaku 20 Torr. Tímto· způsobem se získá 6,2 g
5- [ ( 44-methyi -1-p-perazmyl) karbonyкжу y -7-oxo-b-fenyl-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 140 až 142 °C.
5-yiydr'o>xy-7-o xo-6-100-1-3,3,7,740^^ hydra-l,4-dithiinoi[2,3-c]pyrrol, který je výchozí látkou je možno vyrobit takto:
5,У-DioxΊ3-6-fnny1-2,3,6,7-tetraУydr7-l, 4-dithiinol[2,3-c]pyrrol o bodu tání 184 °C se vyrobí podle publikace H. R. Schweizer, HelV. Chim. Acta, 52, 2233 (1969).
94.2 g 5-hydr^yy-y-oyo-6-6en^yl-2,3,6,y-tetrahydro-M-dithiino^^-clpyrrolu o bodu tání 166 °C se vyrobí působením 15,0 g borohydridu draselného* na 97,7 g 5,y-dioxd-6-6enpl-2Д6,7-tťtraУpdro-.l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu v bezvodém methanolu při teplotě 20 °C.
Příklad 5
Postupuje se stejně jako· v příkladu 2, avšak vychází se z 11,0 g 5-hydroyp-6-(5-шetУpl-2-ppгidpl]-У-dУdДЗ Д7-teťгahpdro- l,4-dithnno[ 2,3-c jpyrrolu, 1,45 g hydridu sodného a 16,25 g l-chlorkarbony--4-methylpiperazinu ve · 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu na 6 hodin při 5 °C, čímž se získá 13,1 g 5-[ (4-methy ^·l-piperazmyl )karbonyloxy - -6- (5-me thyl-2-py ridyl ) ^-o-xo-2,3,6,7-tetrahydr7-l,4-dithimo[ 2,3-c Jpyrrolu o bodu tání 169 až 170 °C po překrystalování z ethanolu.
5-y^yoxy:-6^’ (5-methpl-2-pp^ldpl - ^-oxo-2 Д6,7-tгťtahydгo-l,4-dithimd[ 2,3-c Jpyrrol, který je výchozí sloučeninou, je možno vyrobit následujícím^ způsobem.
41.3 g 5,7-dioxo-6--5-mnťУy1-2-pyгidyl)-2Д6,7-tгťгaУydгo-l,4-dlthimo[ 2,3-c - pyrrolu o bodu tání 250 °C se vyrobí působením
21,6 g 2-ammO‘-5-im.etyylpprldinu na 37,6 g anhydridu kyseliny 5,6-^(^diiyí^lro-l,4-ditliiin-2,3-dikarboxylové ve 100 ml fenyloxidu při teplotě 200 °C ·2 hodiny za přítomnosti 0,5 ml bezvodé kyseliny octové.
23,5 g 5-hydroxy-6-(5-methyl-2-pyridyl)-У-oxo'-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiшoι[ 2,3-c]pyrrolu o· bodu tání 198 až 200 °C se vyrobí působením 4,3 g borohydridu draselného na 27,8 g 5,7-dtoyo-6-(5-mťtУyl-2-pyridyi - -2,3 ,f^,7-tt^·ťr a-hy dro-l,4-dlthiino [ 2,3-c - pyrrolu ve 350 ml bezvodého· methanolu při teplotě 25 · °C.
Příklad 6
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, užije se však 20,2 g 5-yydroxp-6-(5-nííro· -2-pyridpl]-У-oyo-2Д6,7-teťrahpdrd-l,4-dithiinoij2,3-cjpprrolu, 1,85 g hydridu · sodného, a 21,2 g l-chlorkaibyonyl-4-methylpiperazinu ve 300 ml · bezvodého· tetrahydrofuranu, reakce· pak probíhá 4 hodiny při teplotě 5 °C, čímž se získá 11,0 g 5-[ (4-methpl-1-piperazlnpl - karbonyloxy - -6- (5-ni.tr o-2-pyridyl - -7-oxo-2,3,3.,7-7611^1-140-1,4^4111l^o[ 2,3-c jpyrrolu o bodu tání 245 °C po* překrystalování ze směsi dimethylformamidu a ethanolu v poměru 1 : 1.
Výchozí 5-hydroyy-6-(5-nitrot2-pyridyl) tУtΟ<xo-2,3,6,У-tetrrhydro-l,4-ditУii:n[ 2,3-c -pyrrol je -možno- vyrobit následujícím způsobem:
2-Апппс-5-ш1горугЫш o· bodu tání · 186 až · 188 °C lze vyrobit podle publikace W. · T. Caldwell a· E. C. Kornfeld. J. Am. Chem: Soc., 64,'1695 · (1942).
10,9 g · 5,7-dloxo'-6-(5-mtro-2-pyridyl)-2,3,657'4etraУydroí-l, 4-dithiino [2,3-c - pyrrolu o bodu tání 188 °C se vyrobí působením
13,9 g 2-amii-w 5-mlropyridinu na 18,8 g anhydridu kyseliny 54^iiydro-l,4-dirhiin-2,3-dikarboyplové v 50 ml difenyléteru · při teplotě 190 °C · 1/2 hodiny za přítomnosti 0,4 ml bezvodé kyseliny octové.
28,4 g 5-hydroxy-6-(5-nitro-2-pyridyl)-2Д6,7-tгťrahpdrol-l,4-ditУiino[ 2,3-c Jpyrrolu -o bodu tání 280 °C se vyrobí působením;
18,6 g Ього1у^^и draeliného na 36,0 g
5,7-diox o-б- -5-nitr2-2-pydidyl) -2,3,6,7-tetr.aУydro-l,4-ditУiinгι.[ 2,3-c ]pprrolu v 1000 · · ml methan-olu při teplotě 25 až 30· °C.
P ř í k 1 a d 7
Postupuje -‘se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se z 15,6 g · 6-(5-apano-2tpprldyl--5-hydrO'Xp-7-o^xo-2,3,7,7--etrahpdro-l,4-dltУiino[2,3-c]pyrrolu, · 1,45 · g hydridu sodíku a 16,25 g l-chloraarbdnpl-4-methylpiperazinu ve 250 ml bezvodého xeťrahydrofuranu, reakce probíhá 6 hodin při · teplotě 5 · °C, čímž se získá 6,7 g 6-(5-kyano-2-pyridyl - -6- [ (4-methy 1---) фе eaziiny 1) karboпр^у ]tУ-dxo-2, 3,6,У-tetrαУpdro-l,4-diΓУiinoj 2,3-c Jеyrrdlu o bodu tání 220 °C po př-krystalování z acetonitrilu.
Výchozí 6- (5-kpano-2-pyridyl ]-5-Уpdroyp-7-oxo-2Д.7,7-teťrahydrd-l,4-diΓhimd[2,32 O 9 4 1 O
-cjpyrrol je mioižnO vyrobit následujícím způsobem.:
2-Ami'nn-5~kyynopyridin o- bodu tání 164 stupňů Celsia· je možno vyrobit podle publikace P. Z. Gregory a kol. J. Chem. Soc., (1947), 87.
49,6 g 6^-(5j-y^y^c^i^í-2^-^p3y^]^,k^^ll)-57-dio^x^(--2,3,6,7-tetrahydrO’-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyr rolu o bodu tání 278 °C se vyrobí působením 32,0 g 2-aminc-t-kyynopyridmu na 50,5 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydroi-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 150 ml difenyléteru při teplotě 200 °C v průběhu 2 hodin za přítomnosti 0,5 ml bezvodé kyseliny octové.
35,0 g 6-(5-kyanot2-pyridyll-5-hydroxy-7-oxoι-2,3,3,7-tetrahydro-l,4-d-rhiino[2,3-cjpyrrolu o bodu tání 236 °C se vyrobí působeními 6,6 g boroihydridu draselného- na 44,5 g 6-(5-kyano-2-pyriclylj-5,7-diox(t’2,3,6,7-tetrahydrotl,4-d-thnno[2,3-c]pyrrolu ve 450 ml bezvodého methanolu při teplotě 25 °C.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, vychází se však z 15,5 g 5-hydroxy-6-(3-nitrofenylj -7-oxo-2,3,6,7-tetrahy dro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu, 1,45 g hydridu sodného a 24,3 g l-chl^oi^k^a^i^t^c^r^yll-^4^-methylpiperazinu ve 250 ml bezvodého- tetrahydro.furanu; po- působení 3 - hodiny při teplotě 5 °C se získá 12,9 g 5-[(4-methy 1-1-piperazinyl l karbony loxy ] -6- (3-nitrof enyl l -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dith-inoι[2,3-c]pyrιrolu o bodu tání 180 °C po přtУrystolování z ethylacetátu.
5- Hydroixy-6- (3-nitrof enyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l.,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrrol, který je - výchozí látkou je možno- vyrobit následujícím způsobem:
6- (3-Ni-trof enyl l -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin.o[2,3-c]pyrrol o bodu tání 214 °C je možno- vyrobit podle publikace H. R. Schweizer, Helv. Chim.. Acta, 52, 2233 (1969).
55,5 g 5-hydroxy-(3-nitrofenylj-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-di-hiino[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 220 °C se vyrobí působením11,0 g borohydridu draselného· na 68,0 g
6- (3--n-ro(eny1a -5,7-^101X0-2,3,6,7-76.^30^ro-l,4-dirh-mo-[2,3-c] pyrrolu v 800 ml bezvodého methanolu při teplotě 25 °C.
Příklad 9
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se - z 15,0 g 6-(3-chlorfenyll-5-hydro!xy-7-oxo-2,3,6,6-tetrrhydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu, 1,32 g hydridu sodíku a 12,5 g l-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu ve 200 ml tetrahydrofuranu, čímž se po jedné hodině při 5 °C získá 8,9 g 6-(3-chlorf enyl )-5-(.( 4-methyM-pipe razi ny 11 korbonyloxy ] -7-oxo-2,3,3,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 140 °C po překrystalování ze - směsi ethylacetátu a di isopropyléteru v objemovém poměru 1:1.
Výchozí 6- (3-chlorfenyll -5-hydroxy-7--oxoι-2,3,7,7-tetrahydr(0-l,4-dithiinoι[ 2,3-c ] • pyrrol je možno· vyrobit takto:
39,1 g 6·j(3-chlo-rfeny--5,7-d(OXO-2,3,6,7-tetrohydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o- bodu tání 160 °C se vyrobí 7ti hodinovým- vorem pod zpětným, chladičem 19,7 g 3-chloranilinu 28,2 g anhidridu kyseliny S^-dihydro-l,4-dithiino'-2,3-dikarboxylové ve 225 ml bezvodého ethanolu za přítomnosti 0,45 ml bezvodé kyseliny octové.
23,0. g 7-(3-chlorfenyl—5-hydroxy-7-oxo-2,3,β,7-tetrahydro-l,4-dithiino![2,3-c]pyrrolu o bodu tání 172 °C se - vyrobí působením
3,6 g borohydridu draselného na 26,0 g - 6-(3-chloafenyl)-5,7-dioxo-2,3,7,7-tetrahydro-il,4-dithimo.[2,3-c] pyrrolu ve 250 ml bezvodého1 methanolu při teplotě 25 °C.
Příklad 10
Postupuje se stejně joko v příkladu 1, avšak vychází se z 18,0 g 6-(4-c hlorfenyl)-5-hydroxy-7-o x <o2,3,6,7-t eteahyd ro- 1,4-diШ.ИгюЕ 2,3-c] pyrrolu, 1,6 g -hydridu sodného o 15,0 g l-chlorУarbonyl-4-methylpiperazinju ve 240 ml bezvodého- tetrahydrofuranu, čímž se po 30 minutách při teplotě- ' 5 °C získá 17,1 g 7-(4-chlorfenyl)-5-[ (4-methyl-1-piperazinyl) karbony loxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrohydro'-l,4-dithimo[ 2,3-c ] pyrrolu obodu tání 178° C po překrystalování z ocetomtrnu.
6- (4-Chlorfenyl-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrohydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrol, který je výchozí látkou je možno vyrobit následujícím způsobem:
6- -C-c01orfyI1y-]--,7-di□xc-3,7,6j7ttearahydro-l^-ditlnino^^-c] pyrrol o bodu tání 180 °C se vyrobí podle publikace H. R. Schweitzer, Helv. Chiirn. Acta, 52, 2233 (1969).
24,5 g 6--4-hh(oгfeny---h-hrOroxy-0-ooo--2,3,6,3-tetrahydгo-l,4-di-hiino[2,3-c]pyrrolu o- bodu tání 198 °C se vyrobí působením4,0 g borohydridu draselného no 30,0 g
6- (4-chlorfenyl) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrohydro-l,4-dithnno[2,3-c] pyrrolu ve 300 ml bezvodého- methanolu při teplotě 25 °C.
Přikladli
K suspenzi 1,35 g hydridu sodného- ve 250 ml bezvodého tetrohydrofuronu se přidá v průběhu 1/2 - hodiny při 15 až 20 0C 9,0 - g 7-(7-chloг-2-chmolyl)—hydroxy-7-oxo^2,3,3,7-tetrahydcO'-l,4-dith-ino· [ 2,3-c ] pyrrolu. Reakční směs se zředí 50 ml bezvodého dimethylformamídu, nočež - se znovu přidá v průběhu 30 minut při teplotě 15 °C 9,0 g 7-(7-chaor-2-chinolyl)-5-hydaoxy-7-oxo-2,3,6,7--etгrhhdгo-l,4-dithiiIl·O[2';,3-c]pyrrolu a - pok při teplotě - 5 °C ještě 25,0 g l-chaorУarbonyl-4-merhylpiperazmu v roztoku ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 5 °C. Po odpaření tetrahydrofuranu za sníženého tlaku 20 To-rr se reakční směs smísí s 500 ml vody. Vytvoří se pryžovitá sraženina, která se cddělí filtrací a smísí se 350 ml 2 N vodného ro-ztoku kyseliny methansulfonové. Ledový roztok se pak zfiltruje a alkalizuje přidáním 10 N hydroxidu sodného. Oddělí se cle jovítá vrstva, která se 3x etrahuje celkovým množstvím 600 ml methylenchloridu. Organický roztok se 3x promyje celkovým množstvím 450 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým síranem sodným, odbarví se 1,0 g aktivního- uhlí a odpaří se. Získá se částečně krystalický odparek v množství 13,3 g. Tento odparek se rozpustí ve 170 ml vroucího· acetonitrilu. Po 2 hodinách se roztok zchladí na 2 °C, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 40 ml acetonitrilu a zbaví se vody za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 6,9 g 6-(7-chlcr-2-chinolyl)-5- [ (4-methyl-l-piperazmy 1) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l ,4-dithíinoi[ 2,3-c ]pyrrolu o bodu, tání 192 °C.
6- (7-Chlor-2-chinolyl) -5-hydroxy-7-cxo-2,3,6,7-tetrahydro~l,4-dithiino[2,3-c]pyrrol, který je výchozí látkou je možno vyrobit následujícím způsobem:
2,7-Chlorchinolein lze vyrobit podle publikace R. E. Lutz a kol. J. Amer. Chem. Soc. 1322 (1946).
g 2-ammo-5-chlorchínoleinu o bodu tání 175 °C se vyrobí tak, že se zahřívá v autoklávu ňa teplotu 125 °C 25 hodin směs
36,7 g 2,7-dichlor-chinoleinu a 700 ml 16 N amoniaku.
5,6 g 6-(7-chlo-r-2-chinolyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o· bodu tání 250 °C se vyrobí působením. 3,0 g 2-aminoi-7-chlorchinoleinu na 3,8 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové v 10 ml difenyléteru při teplo-tě 200 °C, 45 minut v přítomnosti 0,05 ml bezvodé kyseliny octové.
5,3 g 6-(7-chlor-2-chmolyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-cjpyrro-lu o, bodu tání 222 °C se vyrobí působením 0,65 g borohydridu draselného- na
5,6 g 6-(7-chlor-2-chinolyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrciu v 60 ml bezvodého methanolu při teplotě 25 °C.
Příklad 12
К suspenzi 1,11 g hydridu sodného ve 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá v průběhu 20 minut při teplotě 10 až 15 stupňů Celsia 11,6 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7~tetrahydro-l,4-dithiinof 2,3-c jpyrrolu, načež se přidá při teplotě 5 ’C roztok 20,4 g l-chIorkarbO'iiyl-4-ethylpiperazinu ve 160 ml bezvodého!
tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při 5 °C. Po odpaření rozpustidla za sníženého tlaku 20 Torr se odparek rozpustí ve 400 ml etheru. Etherický roztok se promyje dvakrát celkovým množstvím 300 ml ledového roztoku 1N hydroxidu sodného- a pak 3x celkovým množstvím 300 ml destilované vody, odbarví se 0,2 g aktivního uhlí, zbaví se vody bezvodým síranem sodným, načež se zfiltruje a odpaří. 13,8 g odparku o bodu tání 140 °C se rozpustí ve 25 ml vroucího· ethanolu. Po- 3 hodinách chlazení na 2 °C se vytvořené krystalky oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml ledového- ethanolu a pak se suší za sníženého- tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 4,9 g 6-(5-chlor-2-pyridyl) -5-[ (4-ethy 1-1-piperazinyl)karbonyloxy ]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiinci[2,3-c jpyrro-lu o bodu tání 163 °C.
6- (5-Chlor-2-pyridyl) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c Jpyrrol, který je výchozí sloučeninou, je možno- vyrobit způsobem popsaným v příkladu 1.
l-Chlorkarbonyl-4-ethylpiperazin- je možno vyrobit působením 58,4 g fc-sgenu na 40,0 g 1-ethylpiperazinu v 700 ml toluenu v teplotním rozmezí 0 až 5 °C. Po izolaci dihydrochloridu o bodu tání 240 °C se volná sloučenina získá běžným způsobem a destiluje se, čímž se získá 25,7 g 1-chlorkarbonyl-4-ethylpiperazinu o bodu varu 87 stupňů Celsia při tlaku 0,2 Torr.
Způsobem podle příkladu 12 lze vyrobit i následující sloučeniny:
(13) 6- (5-chlor-2-pyridyl) -5- [ (4-isopropyl-1-piperazinyl) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-cJpyrrol o bodu tání 156 °C, (14) 5-[ (4-allyl-l-piperazinyl)karbonyloxy ] -6- (5-chlor-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 130 CC po překrystalování z ethanolu, (15) 6-(5-chtor-2-pyridyl)-5-[ (4-/2-hydro-xyethyl/-l-piperaziny.l)karbcnyloxy]-7-oxoi-2,3,6,7-tetrahydrodithiin[l,4]- [2,3-c]pyrrol o bodu tání 154 °C po překrystalování z acetonirilu.
Příklad 13
К suspenzi 0,8 g hydridu sodného ve 125 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 8,45 g 5-hydroxy-6-(l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-cJpyrro-lu. Reakční směs se míchá 1/2 hodiny při teplotě 0 °C a pak se přidá 8,45 g l-chlorkarboňyl-4-m.ethyl· piperazinu v roztoku v 50 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 21/2 hodinách míchání při 5 °C se reakční směs ředí 500 ml ledové vody. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací, 4x promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody a pak 2x celkovým množstvím 50 ml etheru, načež se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu. •Organický roztok se 4x promyje celkovým množstvím 160 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým· síranem sodným, odbarví se 0,2 g aktivního uhlí a odpaří. K matečnému louhu o •objemu 50 ml se přidá 200 ml vroucího- acetonitrilu. Roztok se 2 hodiny chladí na 2 °C, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 15 ml ledového· acetonitrilu a pak se suší za sníženého· tlaku 20 Torr. 8,0 g takto- izolovaných krystalků se rozpustí ve 270 ml vroucího acetonitrilu, k tomuto roztoku se přidá 0,2 g aktivního· uhlí a roztok se zfiltruje. Po· 24 hodinách při teplotě 2 ° C se vytvořené krystalky oddělí filtrací, 3x se promyjí celkem 10 ml ledového acetonitrilu a pak se suší za sníženého! tlaku 20' Torr, čímž se získá 5,8 g 5-[(4-methyl-l-piperazinyllkarbonyloxyj-O-fl^-naftyгidin-2-yl]-7-oxt-2,3,6,74etrahydrt-l_,4-ditУ^]Lir^o;[ 2,3-c] pyrrolu o bodu tání 255 stupňů Celsia.
5-Hydroix6-6- (l,8-naftyridin-2-yl} -7-o^2co-2,3,6,3--ertahydro-l,4-ditУiino[2,3-c]pyrro-l, který je výchozí sloučeninou je možno vyrobit následupcím způsobem:
2-Aimno-l,8--iaftyridin o bodu tání 142 °C je možno vyrobit podle publikace W. W. Padoler a Th. J. Kress J. Org. Chem. 33, 1384 (1968).
16,0 g •5,7-dioxo-6--l,8-na-ftyridin-2-yl)-2,3,6,7--etrahydro-l,4-ditУiino [ 2,3-c ] pyrrolu oi bodu tání 200 °C se vyrobí působením
8,65 g 2-amino--^,í^--^í^i^1^:^iridinu na 22,0 g anhydridu kyseliny 2,5,6-dihydro-l,4-dlthiin-2,3-karboxylové vyrobené podle publikace H. R. Sweitzer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969) v 70 · ml difenyléteru při teplotě 150 °C za 1/2 hodiny v přítomnosti 0,4 ml bezvodé kyseliny octové.
13,0· g 5-hydroxy-6-(l,8-naftyridin-2-yl)^-οχό^,,,,^Ι e^a hyd ro'-M-dithiino^O-c]pyrrolu o · bodu tání 260 °C se vyrobí působením 2,15 g borohydridu sodného na 18,0 g 5,7-dioxo!-6-(118-naftyridm-2-yl)--^Gjy-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c ]pyrrolu ve· 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu, tento roztok se pak postupně přidává k 80 ml bezvodého· methanolu, přičemž teplota nemá převýšit 40 °C.
Příklad 14
K suspenzi 1,2 g hydridu sodného· ve 120 ml · bezvodého- dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 11 g 6-(5-cУloг-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxy676O.χo-2,3,6,7-6etrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c]pyrrolu. Reakční směs se· míchá 1 hodinu při 5 °C a pak se přidá 16,6 g 16cУ1trkarbony(-4-mrtУy1piperazinu v roztoku v 80 ml bezvodého· dimethylformamidu. Po 2 1/2 hodinách míie cháni · při 5 °C · se vytvořené · krystalky · oddělí filtrací · a 2x se· promyjí · 60 ml etheru. Takto získaný produkt se rozpustí · ve 200 ml ledového vodného roztoku · 2 N kyseliny methansulfonové. Vodný .roztok se promyje 80 ml etheru, alkalizuje se · přebytkem 10 N hydroxidu sodného a olejovitá vrstva, která se oddělí se 2x promyje celkovým množstvím 400 ml · mrtУylrncУ.loridu. Organický roztok ae 3-x promyje celkem 240 ml destilované vody, zbaví se · vody síranem · sodným, odbarví se 0,2 · g · aktivního- uhlí a odpaří. 10,1 g získaných krystalků o· bodu tání 238 °C se rozpustí ve vroucí směsi 200 ml acetonitrilu a 180 ml mrthylencУloridu. Methylenchlorid · ·se pak oddestiluje a roztok se chladí 1 · hodinu na· 2 °C, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí· celkem 40 ml acetonitrilu a zbaví se · vody · za · sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem -se získá ·8,0 · g
6- (5--hllio--18-naftyridin--2-у-)-5- [ (4-methyl-l-piperazinyl jkarboinyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7--errahydro-l,4-ditУiino[ 2,3-c] pyrrolu o bodu tání 240 °C.
6-(5-hh-6г-8,8-naf-yrinm-2-y()-У-hyd6Oxy67-oιxo-2,3,6,7d:6tгrhhdr-t-l,4-ditУiшo.[ 2,3-c Jpyrrol, který · je · výchozí látkou je možno· vyrobit následujícím způsobem:
26Amino-5-hydrroχ-618-naftyridm o bodu tání 300 až 305 °C je · · možno vyrobit podle publikace S. Carboni a kol., Gazz. · Chim, Ital., 101, 136 (1971).
21.6 g -^-dioxo-e-^-hydroxy-l^-naftyridin-2-yl) -2,3,6,7-6ertahydro-1,4-ditУiint[2,3-c] pyrrolu· o bodu tání 373 °C se· vyrobí působením 13,8 g 2-amino-5-hydroxy-l,8-naftyridinu na 32,0 g anhydridu kyseliny
5.6- dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 250 ml směsi dlfenyloxidu a difenyléteru ve hmotnostním poměru 26,5 : 73,5 · při · teplotě 200 °C na 2 hodiny za přítomnosti 0,5 ml bezvodé kyseliny octové.
12,9 g 6-(5-chlor-3,8-naf-rridi6-6-yl(-3,7-ditxo-6,3,6,7-terrrhydro-l,4-dithiino[.2,3-c) pyrrolu o bodu tání 269 °C se získá působením 10,0 g chloridu fosforečného · a 30,0 ml oxychloridu fosforečného na · 13,6 g
5.7- dioxo-6- (5-hydr oxy-l^-naf tyridin62-y1) -2,3,6,7--trtahydrOi614-dithiino [2,3-c] pyrrolu při teplotě 100 · °C za 1 · hodinu.
10.6 g 6-(--ch1oг-1,86nattyгidin-2-y1^5(Уydroxy67-ox 0--,3,6,7-tertahydro-1,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o · bodu · tání 266 · až 268 stupňů Cel-sia se· vyrobí působením 1,40· g borohydridu sodného na 12,9 g 6-(56Ch1or-l,8-naftyridin-2-yl) -5,7-dioxo-2,3,6,7--etrahydro-M-dithiinoJ-^-cjpyrrolu ve 120 ml bezvodého tetraУLydroturanu při postupném přidávání 48 ml bezvodého methanolu při teplotě nepřevyšující 37 °C.
Příklad 15
Postupuje se stejně jako v příkladu 17, avšak vychází se z 8,5 g 6-[7-cУ1or-l,86 (И 9 4 1 О
-naftyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro!-l,4-dithiino<[ 2,3-с ] pyrrolu, 0,7 g .hydridu sodného· a 11,9 g 1-chlorkarbonyl-4-methylpyperazinu ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu, míchá se po dobu 4 hodin při teplotě 5 °C, načež se reakční směs zředí 1500 ml ledové vody, čímž se získá 0,76 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5- [ (4-methy 1-1-piperaziny 1)karbonyloxy ]-7-0X01-2,3,6,7-tetrahydro-l, 4-dithiino[ 2,3-c]pyrrolu o bodu tání 280 °C po- překrystalování z acetonitrilu.
7-Chlor-6- (1,8-naf tyridin-2-yl) -5-hydroxy-7-O‘XO'-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrol se vyrobí následujícím způsobem:
2-Amino-7-hydroxy-l,8~naftyridin o bodu tání vyšším než 360 °C se vyrobí podle ^publikace S. Carboni a kol. Ann. D. Chim. (Roma), 54, 883 (1964).
13,0 g 5,7-dioxo-6-(7-hydroxy-l,8-naftyridin-2-yl) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 342 °C se vyrobí působením 8,0 g 2-amino-7-hydroxy-l,8-naftyridinu na 18,8 g anhydridu kyseliny
5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 150 mil směsi difenylu a difenyléteru ve hmotnostním! poměru 26,5 : 73,5, při teplotě 230 °C 2 hodiny za přítomnosti 0,4 ml bezvodé kyseliny octové.
9,7 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo:-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c] pyrrolu o bodu tání 250 °C se vyrobí působením 45 ml oxychloridu fosforečného na 10,6 g 5,7-dioixo-6-(7-hydroxy-l,8-naftyridin-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu při teplotě 100 °C, hodinu a 45 minut za přítomnosti 1,9 ml bezvodého dimethylformamidu.
1,4 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 315 °C se vyrobí působením 0,4 g borohydridu draselného na 1,7 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu v 16 ml bezvodého methanolu při teplotě 25 až 30 °C.
Příklad 16
Postupuje se stejně jako v příkladu 17, avšak vychází se z 16,7 g 6-(2-chlor-4-m.ethyhl,8-naf tyridin-7-yl) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c] pyrrolu, 1,65 hydridu sodného a 22,0 g 1-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu, ve 270 ml bezvodého dimethylformamidu během 4 hodin při teplotě 5 °C, po této době se reakční směs zředí 2800 ml ledové vody, čímž se získá 11,8 g 6-(2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl )-5-(( 4-methyl-l-piperazinyl) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 233 °C po překrystalování z acetonitrilu.
0- (Z-Ciiloir-4-methyl-l,0-naítyridin7-yi) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrol, který je výchozí látkou, je možnoi vyrobit následujícím způsobem:
7-Amino-2-hydroxy-4-methyl-l,8-naftyridin o- bodu tání vyšším než 400 °C se vyrobí podle publikace O. Seide, Chem. Ber. 59, 2465 (1926).
14,3 g 5,7-dioxo-6-(2-hydroxy-4-methyl-l,8-naftyrldin-7-yl) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 305 °C se vyrobí působením 10,0 g 7-amino-2-hydroxy-4-methyl-l,8-naftyridinu na 21,4 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydrio-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 170 ml směsi difenylu a difenyléteru ve hmQtnostním poměru 26,5 : 73,5 při teplotě 230 °C za 4 hodiny za přítomnosti 0,4 ml bezvodé kyseliny octové.
36,6 g 6-(2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o- bodu tání 280 °C s<e vyrobí působením 23,5 g chloridu fosforečného a 70 ml oxychloridu fosforečného na
35,2 g 6-(2-hydroxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrrolu při teplotě 100 °C, 2 hodiny.
16,8 g 6-(2-chlo-r-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 300 stupňů Celsia se vyrobí působením 2,1 g borohydridu sodného na 20,0 g 6-(2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5,7-di'Oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrolu ve 200 ml bezvodého· tetrahydrofuranu. za postupného přidávání 80 ml bezvodého methanolu při teplotě 30 °C.
P ř í к 1 a d 1 7
Postupuje se stejně jako v příkladu 17, ale vychází se z 5,25 g 5-hydroxy-6-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroi-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu, 0,45 gramů hydridu sodného a 4,85 g l-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu ve 100 ml bezvodého> dimethylformamidu, působí se 3 hodiny při teplotě 5 °C, následným zředěním reakční směsi 500 ml ledové vody se získá 5,0 g 6~(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-y 1 ]-5-[ [4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy ]-7-0X01-2,3,6,7-tetrahydro-l, 4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 240 °C po překrystalování z acetonitrilu.
5-Hydroxy-6- (7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrol, který je výchozí sloučeninou je mdžno vyrobit následujícím způsobem.
2-Acetylamino-7-chlor-l,8-naftyridm o bodu tání 251 až 253 °C je možno- vyrobit podle publikace S. Carboni a kol. Gazz.
Chim. Ital., 95, 1492 (1965).
1,0 g 2-amino-7-methoxy-l,8-naftyridinu o bodu tání 156 °C se vyrobí působením
1,8 g methylátu sodného na 2,2 g 2-acetyl2 0 ' 9'4TO amiino-7-chlor-l,8-naftyridinu ve 40 ml bezvodého methaníolu při zahřívání k varu pod zpětným· chladičem na 1 hodinu.
18,9 g 5,7-dioxo-6-(7-methoxy-L,8-naftyridin-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiirok [2,3-cjpyrrolu o bodu tání 295 °C je midžno vyrobit působením 11,4 g 2-am'inoit7tmethoxy-l,8-na.ftyridinu na 24,5 g anhydridů kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarbG·xylové v 70 ml . · dife-nyléteru při teplotě 140 °C po 30 minutách za přítomnosti 0,4 ml bezvodé kyseliny octové.
15.1 g 5-hydroxy-6-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl) t7-oxo'1-2,3,6,7-tetrahydгOl-l,4-dithiinoi[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 255 °C se vyrobí působením· 2,1 g borohydridu sodného na 18,9 g 5,7-dioxo-6-[7-methcxy-l,8-naftyridm-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydrc-l,4-diШРпо^З-с^угг^. ve 200 ml bezvodéhotetrahydrofuranu za postupného přidávání 80 m,l bezvodého· methanolu při teplotě, nepřevyšující 40 °C.
Příklad 18
Postupuje se stejně · jako· v příkladu 16, avšak vychází se z 5,9 g 5-hydroxy-6-(7-methyl-l,8-naftyridin-2-yl) -7^0-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithirno[2,3-c]pyrrolu, 1,40 gramů · hydridu sodného a 11,5 g 1-chlorkarbonyl-4-^^^th.y:^i^:lpe]razinu v 77 ml bezvcdéhc dimethylformamidu, reakční doba je· 4 hodiny při teplotě 5 °C, čímž se získá
2,2 g 6-(7-methyl-l,8-naftyridin-2-yl)-5- [ (4-methy 1--.ipp г azin у 1) karbonyloxy ] c7tOχo-2Д6,7-tetrahydrc-l,4diithiino[ 2,3-cjpyrroilu o bodu tání 233 °C po překrystalování z ethanolu.
5-Hydrcxy-6--7-methyl-l,8-naftyridin-2yl)t7-cxc-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithimo[2,3-cjpyrrol, který je výchozí látkou je možno vyrobit následujícím způsobem:
2-Ammc[-C-methyl·t,8---raftyridln o> bodu tání 186 až 187 °C se vyrobí podle publikace E. U. Brown, J. O.rg. Chem., 90, 1607 (1965).
14,5 g. 6-(7-methyl-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,7,6,7-tetrahydro-l,4-dithnno[2,3-c jpyrroilu o bodu tání 285 °C se vyrobí působením 12,0 g · 2-amino-7-methyl-l,8-naftyridinu na 17,4 g anhydridů kyseliny d,6-dihodгcι-d,4-dirCiin-d,k-dikarbcvélové v 75 ml · difenyléteru při teplotě 140 °C v průběhu 3,5 hodiny za přítomnosti 1,5 · ml bezvodé kyseliny octové.
10.1 g 5-hydгoxy-7-(7-methyl-l,8-naftyridin-2-y1l-7-oιχx-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithit ino[2,3-c]pyrrclu o bodu tání 275 °C se vyrobí působením 1,7 g borohydridu sodného a 14,5 g 6-(7-mpthy1lll8-naftyridin-2-yl)t5,7-dicxO'-2,3,6,7-Cetrahydro-l,4-dithiinot [2,3-cjpyrrolu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu, přičemž · se postupně přidává 60 ml bezvodého methanolu při teplotě, nepřevyšující 44 °C.
Příklad 19
Postupuje se stejně jako v příkladu 17, vychází se · však z· 11,8 g 5-hydro·xy-6-(5·tmethyl-l,8-naftyridin-2-yl) t7toxc-2,3,6,7-Ceιtrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu, 1,1 g · hydridu sodíku a 11,6 g l-chlorkarboinyl-4-methylpiperazinu ve 250 ml bezvodého dimethylformamidu, reakční doba · je 4 hodiny při 5 °C a směs se ředí · 750 · ml směsi vody a ledu, čímž se získá 4,5 . g 6-(5-methyl-l,8-naftyridin-2-y 1 )-5-(( 4tn^ett^t^1ιtl-^iperazinyl)k^í^'rbi^!^l^]^os^5^ 1-7-oxo--23,7,7-tetrahydrc-l,4-dáthiinoi[2,3-c]pyriOlu o · bodu tání · 200 stupů®· Celsia po · překrystalování z ethanolu.
5-Hydroxy-6-(5-methylll,8-naftyridin-2-yl) -y-oixo+^ej-tetrahydro-l+dithiino[2,3-cjpyrrol, který je výchozí sloučeninou· je možno· vyrobit· následujícím· způsobem:· · ?
2-Amino-5-methy1lCl8-naftyгidш o bodu ' tání 207 :°C se vyrobí podle· publikace E. U. Brown, J. Org. Chem., 90, 1969· (1965).
15,1 g 6-(5-methyl-l,8-naf1ypidin-2-yl)...-5,7dioxoι-2,7,6,7-tetrahydгc-l,4-dithnnc[2,7-cjpyrrolu o bodu tání · 275 °C se · vyrobí působením 9,6· g 2-amino-5-methyl-l,8-naftyridinu na 22,8 g anhydridů kyseliny
5,6-dihcdгo-1l4-dirh-inз-2,BdikaгУoxylové · v 50 ml difenyléteru při teplotě 140 °C v· průběhu 3 hodin, za přítomnosti 0,5· ml · bezvodé kyseliny octové.
11,0 g 5-hydroxy-6-(5-methyl-l,8-naftyri^^2^1)-7^0-2,3,6,7--6^ hyd ^+4-^^1iIlc[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 280 °C se vyrobí působením 1,85 g · rorohydridu · sodného na 16,0 g 6-(5-methyl-l,8-naftyridin-2-yl) -5,7-dioxo-2,3,7,7-tetгahydгc-l,4-dithimo)2,7-c]pyrrclu v.e 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu za postupného přidávání 80 ml bezvodého · methanolu při teplotě nepřevyšující 40 °C.
Příklad 20
Postupuje se stejně jako v příkladu · 16, avšak vychází se z 15,0 g 5-hydroxy-6t(2,4-dimethyl-l,8-naf1yridin-7-yl)-7-xooι-2,7,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrxlu, 1,15 g hydridu sodného a 13,8 g l-chlorckaгbonyl-4-methylpiperazinu ve 250· ml bezvodého dimethylformamidu, reakční doba je ' · 4 hodiny při 5 °C, získá se 1,9 g (6-(2,4-^methyl-l,8-naftyridm-7-yl) -5- [(4-methyl-1-piperazinyl) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7t -tetrahydro'-l,4-dithnno[2,3-c]pyrrolu o* bodu tání 223 až 224 °C poi překrystalování · z ethanolu.
5-Hydroxyt6t (2,4-dimethyl-l,8-naftyr[dm-7-yl)-7-cxo-2,3,7,7-tetrahydгo-l,4-dithuno[2,3-cjpyrrol, který je výchozí látkou · se · získá · následujícím způsobem:
7--AminccC,7-Cimethy1lll8-naftyridin o bodu tání 225 až 226 °C se vyrobí · podle · pub2 О 9 4 1 О likace J. Bernstein a kol., J. Am. Chem. Soc., 69, 1151 (1947).
25,0 g 6-(2,4-dimethyl-l,8-naítyridin-7-yl) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithi~ ino![2,3-c] pyrrolu o bodu tání 275 až 280 CC se vyrobí působením 17,3 g 7-amino-2,4-dl· methyl-l,8-naftyridinu na 22,5 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 100 ml difenyléteru při teplotě 170 °C v průběhu 1 hodiny za přítomnosti 2,0 ml bezvodé kyseliny octové.
21,5 g 5-hydro*xy-6-(2,4-dimethyl-l,8-naftyridin-7-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydrc-l,4-dithiinoi[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 330 stupňů Celsia se vyrobí působením 2,7 g borohydridu sodného· na 24,0 g 6-(2,4-dim.ethyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu za postupného přidávání 100 ml bezvodého methanolu při teplotě nepřevyšující 50 °C.
Příklad 21
Postupuje se stejně jako v příkladu 17, vychází se však z 1,05 g 5••hydroxy-6-(5-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroi-l,4-dithiino[ 2,3-c ]pyrrolu, 0,09 gramu hydridu sodného a 1,0 g l-chloro-karbonyl-4-methylpiperazinu ve 25 ml bezvodého dimethylformamidu, reakční teplota je 4 hodiny při 5 °C, reakční směs se ředí 200 inl směsi vody a ledové drti, čímž se získá 0,23 g 6-5-methoxy-l,8-naftyridin-2-у 1-5- [ (4-methylpiperaziny 1) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithuno[2,3-c]pyrrolu. O bodu tání 268 °C po překrystaloivání z acetonitrilu.
5-Hydroxy-6- [ 5-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino- [2,3-cjpyrrol, který je výchozí látkou je možno vyrobit následujícím způsobem.
2-Acetylamino.-5-chlo*ro-l,8-naftyridin o bodu tání 265 °C podle S. Carboni a kok, Gazz. Chim. Ital. 101, 137 (1971).
7,5 g 2-amino-5-methoxy-l,8-naftyridinu o· bodu tání 245 °C se vyrobí působením·
10,8 g methylátu sodného na 11,0 g 2-acetylamino-5-chloro-l,8-naftyridiniu ve 100 ml bezvodého methanolu zahříváním к varu směsi pod zpětným chladičem v průběhu 6 hodin.
8,8 g 6-(5-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 315 °C se vyrobí působením 7,35 g 2-amino-5-methoxy-l,8-naftyridinu na 16,0 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiino-253-dikarboxylové v 75 ml difenyléteru při teplotě 150 °C pd dobu 2 hodin za přítomnosti 0,3 ml bezvode kyseliny octové.
8,3 g 5-hydroxy-645-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxoi-2,3,6,7-tetrahydro-lJ4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 315 °C se vyrobí působením 1,0 g borohydridu sodného’ na 9,0 g 6-(5-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl) -5,7-diOXO'-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c] pyrrolu v 80 ml bezvodého· tetrahydrofuranu za postupného, přidávání 32 ml bezvodého methanolu při teplotě 25 až 30 °C.
Způsobem podle příkladu 21 je možno; ještě vyrobit následující sloučeninu:
(25) 6- (2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5-[ (4jmet.hyl-l-piperazinyl) karbonyloxy]-7-oxo-2,3s6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c] pyrrolu o· bodu tání 232 až 234 °C.

Claims (4)

  1. P R E D M Ё T vynalezu
    1. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dithiinb[2,3-c] pyrrolu obecného· vzorce I kde
    A znamená zbytek fenylový, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo 4 atomem chloru nebo nitnoskupinou, zbytek 2-pyridylový, popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, zbytek 6-methoxy-3-pyridazinylový nebo 7
    -chlor-2-chinolylový nebo zbytek 2-naftyridinylový, popřípadě substituovaný v poloze 7 atomem, chloru, methylem nebo1 methoxylem a
    R znamená alkyl ο· 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o. 2 až 4 atomech uhlíku, nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku vyznačující se tím, že se uvede v reakci 1-chlorkarbonylpiperazin obecného vzorce II /~\
    Cl-CO-N N-R \--Z (ц) kde
    R má svrchu uvedený význam a popřípadě přímo v reakční směsi připravenou alkalickou solí derivátu l,4-dithiirio[2,3-c]pyrrolu obecného· vzorce III kde
    A má svrchu uvedený význam, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
  2. 2. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I, v němž
    A znamená zbytek fenylový, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo· 4 atomem chloru nebo. nitroskupinou, zbytek 2-pyridylový, popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, zbytek .6-methoxy-3-pyridazinylový nebo 7-chlor-2-chinolylový,
    R znamená methylovou skupinu, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci l-chlorkarbonyl-4-methylpiperazin s popřípadě přím.o: v reakční směsi připravenou alkalickou solí l,4-dithiino{2,3-c]pyrrolového derivátu obecného vzorce III, v němž A má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě získaný výsledný produkt převede na adiční sůl s kyselinou.
  3. 3. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I, kde
    A znamená zbytek fenylový, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo 4 atomem chloru neboi nitroskupinou, 2-pyridylový, popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo; kyanoskupinou, zbytek
    6-methoxy-3-pyridazinylový nebo 7-chlor-2-chinolylový,
    R znamená alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 1-chlorkarbonylpiperazin obecného vzorce II, v němž R má shora uvedený význam s popřípadě přímo v reakční směsi připravenou alkalickou solí 1,4-dithiino[2,3-cJpyrroiloivým derivátem obecného· vzorce III; v němž A má svrchu uvedený význam, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
  4. 4. Způsob výroby nových deriválů 1,4-dithiinoi[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I, kde
    A znamená zbytek 2-naftyridinylový, popřípadě substituovaný v poloze 7 atoímem chloru, methylem nebo methoxylem a
    R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo· hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i adičních solí těchto· sloučenin s kyselinami, vyznáčující se tím, že se uvede v reakci 1-chlorkarbonylpiperazin obecného· vzorce II, v němž R má shora uvedený význam s popřípadě přímo v reakční směsi připravenou alkalickou solí 1,4-dithiino[2,3-c]pyrrolového derivátu obecného vzorce III, v němž A má svrchu uvedený význam·, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
CS738348A 1972-12-04 1973-12-04 Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole CS209410B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS763589A CS209411B2 (cs) 1972-12-04 1976-05-28 Způsob výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7243054A FR2208651A1 (en) 1972-12-04 1972-12-04 Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines
FR7337402A FR2258182A2 (en) 1973-10-19 1973-10-19 Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209410B2 true CS209410B2 (en) 1981-12-31

Family

ID=26217438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS738348A CS209410B2 (en) 1972-12-04 1973-12-04 Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole

Country Status (26)

Country Link
US (1) US3948917A (cs)
JP (1) JPS52959B2 (cs)
AR (2) AR207555A1 (cs)
AT (1) AT330789B (cs)
CA (1) CA989841A (cs)
CH (2) CH589092A5 (cs)
CS (1) CS209410B2 (cs)
CY (1) CY959A (cs)
DD (1) DD108301A5 (cs)
DK (1) DK145781C (cs)
ES (2) ES421130A1 (cs)
FI (1) FI54712C (cs)
GB (1) GB1397060A (cs)
HK (1) HK50278A (cs)
HU (1) HU166918B (cs)
IE (1) IE38561B1 (cs)
IL (1) IL43734A (cs)
KE (1) KE2864A (cs)
LU (1) LU68924A1 (cs)
NL (1) NL164037C (cs)
NO (1) NO138850C (cs)
OA (1) OA04515A (cs)
PH (1) PH10402A (cs)
SE (1) SE398351B (cs)
SU (2) SU576942A3 (cs)
YU (2) YU40969B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR208414A1 (es) * 1974-11-07 1976-12-27 Rhone Poulenc Ind Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2)
CA1072557A (fr) * 1976-02-20 1980-02-26 Rhone-Poulenc Industries Derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR2525605A1 (fr) * 1982-04-22 1983-10-28 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
FR2607504B1 (fr) * 1986-12-02 1989-01-27 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2010344973B2 (en) * 2010-02-05 2016-06-16 Merck Patent Gmbh Hetaryl-[1,8]naphthyridine derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2101081B1 (cs) * 1970-08-19 1974-01-11 Rhone Poulenc Sa
FR2117740B1 (cs) * 1970-12-14 1974-04-12 Rhone Poulenc Sa

Also Published As

Publication number Publication date
AR205094A1 (es) 1976-04-05
GB1397060A (en) 1975-06-11
ES423586A1 (es) 1976-11-01
AT330789B (de) 1976-07-26
DE2360362A1 (de) 1974-06-12
DE2360362B2 (de) 1976-04-08
IL43734A0 (en) 1974-03-14
ES421130A1 (es) 1976-06-16
DD108301A5 (cs) 1974-09-12
CY959A (en) 1978-12-22
IL43734A (en) 1976-09-30
YU238281A (en) 1983-10-31
OA04515A (fr) 1980-03-30
JPS52959B2 (cs) 1977-01-11
IE38561L (en) 1974-06-04
DK145781C (da) 1983-08-22
CA989841A (fr) 1976-05-25
NO138850C (no) 1978-11-22
AR207555A1 (es) 1976-10-15
NL164037B (nl) 1980-06-16
CH589092A5 (cs) 1977-06-30
FI54712B (fi) 1978-10-31
LU68924A1 (cs) 1974-07-05
YU312473A (en) 1983-01-21
IE38561B1 (en) 1978-04-12
SU576942A3 (ru) 1977-10-15
PH10402A (en) 1977-03-07
NL164037C (nl) 1980-11-17
DK145781B (da) 1983-02-28
FI54712C (fi) 1979-02-12
SU548209A3 (ru) 1977-02-25
HK50278A (en) 1978-09-15
JPS4993392A (cs) 1974-09-05
US3948917A (en) 1976-04-06
NL7316162A (cs) 1974-06-06
HU166918B (cs) 1975-06-28
CH590867A5 (cs) 1977-08-31
NO138850B (no) 1978-08-14
SE398351B (sv) 1977-12-19
ATA1015273A (de) 1975-10-15
KE2864A (en) 1978-08-18
YU40969B (en) 1986-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK168094B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepin-derivater eller syreadditionssalte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden
CS231957B2 (en) Manufacturing process of heterocyclic compounds
Ager et al. Synthesis and oral antiallergic activity of carboxylic acids derived from imidazo [2, 1-c][1, 4] benzoxazines, imidazo [1, 2-a] quinolines, imidazo [1, 2-a] quinoxalines, imidazo [1, 2-a] quinoxalinones, pyrrolo [1, 2-a] quinoxalinones, pyrrolo [2, 3-a] quinoxalinones, and imidazo [2, 1-b] benzothiazoles
AU2005217320B2 (en) Pyrimidine derivative
SU1277896A3 (ru) Способ получени производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей
EP0760819B1 (en) Tricyclic dicarbonyl derivatives
SK33995A3 (en) Imidazodiazepines
AU2005238386A1 (en) Heterocyclic amide compound and use thereof as an MMP-13 inhibitor
JP2014520898A (ja) 複素環式プロテインキナーゼ阻害剤
AU2018381004B2 (en) Heterocyclic compounds as PRMT5 inhibitors
CZ185092A3 (en) Imidazodiazepines
Ogawva et al. Syntheses of substituted 2, 4-dioxo-thienopyrimidin-1-acetic acids and their evaluation as aldose reductase inhibitors
CS209410B2 (en) Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole
Aly et al. Utility of a pyrimidine thione derivative in the synthesis of new fused pyrimido [4, 5-d] pyrimidine, pyrido [2, 3-d] pyrimidine and different types of thienopyrimidine derivatives
US4239887A (en) Pyridothienotriazines
US3709899A (en) 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production
US3892746A (en) Pyrrolo{8 1,2,3-de{9 quinoxalin-2(3H)-ones and related compounds
El-Mekabaty et al. Seven-membered Rings with Three Heteroatoms: Chemistry of 1, 3, 4-thiadiazepines
A Ghoneim et al. Synthesis of some new chromeno [2, 3-b] pyridine and [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] quinoline nucleoside analogues with expected biological activity
US4028356A (en) Triazinobenzodiazepines
SU475777A3 (ru) Способ получени производных триазолазепина
JPH06172355A (ja) ピリミジン誘導体およびそれを有効成分とする血小板凝集阻止剤
US3842080A (en) 7-phenylpyrimido(1,2-a)(1,4)benzodiazepin-1(5h)-ones
CS209411B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu
NZ194245A (en) 4-phenyl-4,5,6,7-tetrahydropyrrolo(2,3-c)pyridines