CS209410B2 - Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole - Google Patents
Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole Download PDFInfo
- Publication number
- CS209410B2 CS209410B2 CS738348A CS834873A CS209410B2 CS 209410 B2 CS209410 B2 CS 209410B2 CS 738348 A CS738348 A CS 738348A CS 834873 A CS834873 A CS 834873A CS 209410 B2 CS209410 B2 CS 209410B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- pyrrole
- dithiino
- prepared
- methyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- MCFXQWSMZBLFMK-UHFFFAOYSA-N 6h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrole Chemical compound S1C=CSC2=CNC=C12 MCFXQWSMZBLFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 4-quinolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 86
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCNCC1 AKGSNUOZGBDODP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 claims description 4
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N cyanyl Chemical compound N#[C] JEVCWSUVFOYBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N [C]1[N]C=CC=C1 Chemical compound [C]1[N]C=CC=C1 FIULGFJIHJJXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 72
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 abstract description 5
- RPCDOVPDLRWOJK-UHFFFAOYSA-N 4-ethylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CCN1CCN(C(Cl)=O)CC1 RPCDOVPDLRWOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 4
- FBGBNKYFNITXKN-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-dithiine-5,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(O)=O)SCCS1 FBGBNKYFNITXKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- VOGBOMUONXLUTI-UHFFFAOYSA-N 2,7-dichloroquinoline Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=CC(Cl)=CC=C21 VOGBOMUONXLUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NXFGNRLAEKZWIF-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C2C(OC)=CC=NC2=N1 NXFGNRLAEKZWIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- VIIPRKFEGDDHCU-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(NC(=O)C)=CC=C21 VIIPRKFEGDDHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- LYYJNIJGFUROOP-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1-oxidopiperazin-1-ium;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C[N+]1([O-])CCNCC1 LYYJNIJGFUROOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CVUUCFIVYYDLHL-UHFFFAOYSA-N 7-chloroquinolin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC2=NC(N)=CC=C21 CVUUCFIVYYDLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- QYUUZYJPUVNIMG-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-5-methyl-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(N)=NC2=NC(OC)=CC(C)=C21 QYUUZYJPUVNIMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract 1
- CJDYFMIDIQXELO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CJDYFMIDIQXELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 163
- 229940030966 pyrrole Drugs 0.000 description 88
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 20
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound CN1CCN(C(Cl)=O)CC1 FBAIGEMWTOSCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 12
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 9
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 8
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- MXSSHXZXAAXCOW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-[1,4]dithiino[2,3-c]furan-5,7-dione Chemical compound S1CCSC2=C1C(=O)OC2=O MXSSHXZXAAXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAIJKYPORNHPJT-UHFFFAOYSA-N 6-(7-chloroquinolin-2-yl)-2,3-dihydro-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrole-5,7-dione Chemical compound N=1C2=CC(Cl)=CC=C2C=CC=1N(C1=O)C(=O)C2=C1SCCS2 OAIJKYPORNHPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEULEJFLPBCFAU-UHFFFAOYSA-N 6-pyridin-2-yl-2,3-dihydro-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrole-5,7-dione Chemical compound O=C1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=N1 CEULEJFLPBCFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPQTGOJGZXAJM-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1=CC(=O)NC2=NC(N)=CC=C21 NSPQTGOJGZXAJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URBSEJOKAKIABF-UHFFFAOYSA-N 7-amino-4-methyl-1h-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=C2C(C)=CC(=O)NC2=N1 URBSEJOKAKIABF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCRUTWPNRUDAMY-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-6-(6-methoxypyridazin-3-yl)-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1N1C(=O)C(SCCS2)=C2C1O BCRUTWPNRUDAMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPVYSFMHIYJADP-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-6-(7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2C=CC=1N(C1=O)C(O)C2=C1SCCS2 QPVYSFMHIYJADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFUWSSRVFZLPSI-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-6-pyridin-2-yl-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(SCCS2)=C2C(O)N1C1=CC=CC=N1 PFUWSSRVFZLPSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- JXCYQXFZWFAGJR-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)acetamide Chemical compound ClC1=CC=NC2=NC(NC(=O)C)=CC=C21 JXCYQXFZWFAGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- KKLCVUMLBXNHCG-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiine-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(O)=O)SC=CS1 KKLCVUMLBXNHCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- JUKNMDVWJYLNRS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-7-(2,3,5,7-tetrahydro-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-6-yl)-1H-1,8-naphthyridin-2-one Chemical compound C1C(SCCS2)=C2CN1C1=CC=C2C(C)=CC(=O)NC2=N1 JUKNMDVWJYLNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 5-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=N1 MAXBVGJEFDMHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFNYFPRSHXRDDH-UHFFFAOYSA-N 5-chloroquinolin-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC2=NC(N)=CC=C21 LFNYFPRSHXRDDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SESKCZPDDQIHMO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C2C(C)=CC=NC2=N1 SESKCZPDDQIHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBVKPNMDUDBDAF-UHFFFAOYSA-N 6-(5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-2,3-dihydro-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrole-5,7-dione Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=1N(C1=O)C(=O)C2=C1SCCS2 XBVKPNMDUDBDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLJHLGGAOLFYKY-UHFFFAOYSA-N 6-(5,7-dimethyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-hydroxy-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound N=1C2=NC(C)=CC(C)=C2C=CC=1N(C1=O)C(O)C2=C1SCCS2 JLJHLGGAOLFYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWNVCIFQHQDOAZ-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloropyridin-2-yl)-2,3-dihydro-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrole-5,7-dione Chemical compound N1=CC(Cl)=CC=C1N1C(=O)C(SCCS2)=C2C1=O SWNVCIFQHQDOAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZKOSTQTEGMQNK-UHFFFAOYSA-N 6-(5-chloropyridin-2-yl)-7-hydroxy-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(SCCS2)=C2C(O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 KZKOSTQTEGMQNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGZDKBPLJTWOEK-UHFFFAOYSA-N 6-(5-methyl-7-oxo-8h-1,8-naphthyridin-2-yl)-2,3-dihydro-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrole-5,7-dione Chemical compound C=1C=C2C(C)=CC(O)=NC2=NC=1N(C1=O)C(=O)C2=C1SCCS2 JGZDKBPLJTWOEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLFLVOTUGOGGMC-UHFFFAOYSA-N 6-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-hydroxy-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N3C(C4=C(SCCS4)C3=O)O)=CC=C21 HLFLVOTUGOGGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYFYPBCNSNYAE-UHFFFAOYSA-N 6-(7-chloro-5-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-2,3-dihydro-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrole-5,7-dione Chemical compound C=1C=C2C(C)=CC(Cl)=NC2=NC=1N(C1=O)C(=O)C2=C1SCCS2 GHYFYPBCNSNYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLJPQQYNYBRYCK-UHFFFAOYSA-N 6-(7-chloro-5-methyl-1,8-naphthyridin-2-yl)-7-hydroxy-3,7-dihydro-2H-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound C=1C=C2C(C)=CC(Cl)=NC2=NC=1N(C1=O)C(O)C2=C1SCCS2 PLJPQQYNYBRYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJPLEQIRSMZBPR-UHFFFAOYSA-N 7-amino-1h-1,8-naphthyridin-4-one Chemical compound OC1=CC=NC2=NC(N)=CC=C21 IJPLEQIRSMZBPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N)=CC=C21 HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHGXTIPPWMRRJM-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-6-(1,8-naphthyridin-2-yl)-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound C1=CC=NC2=NC(N3C(C4=C(SCCS4)C3=O)O)=CC=C21 AHGXTIPPWMRRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCAWXPGLEFBMKF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-6-(3-nitrophenyl)-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound O=C1C(SCCS2)=C2C(O)N1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 DCAWXPGLEFBMKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWPDHPAJZDHOU-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-6-(5-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-5-one Chemical compound C=1C=C2C(OC)=CC=NC2=NC=1N(C1=O)C(O)C2=C1SCCS2 SPWPDHPAJZDHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLEQWVIWIDRMKX-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(N)=NC2=NC(OC)=CC=C21 WLEQWVIWIDRMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIFGWWCUONMOLI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(N)=NC2=NC(C)=CC=C21 ZIFGWWCUONMOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- COZZWXBBAKDSDT-UHFFFAOYSA-N [6-(5-chloropyridin-2-yl)-5-oxo-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-7-yl] 4-ethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 COZZWXBBAKDSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKRPRUZVNIEUOI-UHFFFAOYSA-N [6-(7-chloroquinolin-2-yl)-5-oxo-3,7-dihydro-2h-[1,4]dithiino[2,3-c]pyrrol-7-yl] 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)OC1C(SCCS2)=C2C(=O)N1C1=CC=C(C=CC(Cl)=C2)C2=N1 LKRPRUZVNIEUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005275 alloying Methods 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 125000004526 pyridazin-2-yl group Chemical group N1N(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Coloring (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c)pyrrolu
Vynález se týká způsobu . výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I
(I) kde
A znamená zbytek fenylový, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo· 4 atomem chloru nebo nitroskupinou, 2-pyridylový, popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, zbytek 6-metho'xy-3-pyridazinylový, 7-chlor-2-chinolylový nebo 2-naftyridinylový, popřípadě substituovaný v poloze 7 atomem chloru, methylem nebo methoxylem a
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o· 2 až 4 atomech uhlíku nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, ]akož i adičních solí · těchto sloučenin s kyselinami.
Způsobem. podle vynálezu je možno získat sloučeniny . obecného vzorce I působením 1-chlorkarbonylpiperazinu · obecného vzorce II
C
Cl-CO-N 'NJR (ll) kde
R má svrchu uvedený význam· na alkalickou sůl sloučeniny obecného vzorce III
O
OH (lil) kde
A má svrchu uvedený význam, která se popřípadě'připraví přímo v reakční směsi.
Reakce se obvykle provádí v organickém rozpouštědle jako je bezvodý benzen, tetrahydrofuran nebo dimethylformamid při teplotě nižší než 50 °C.
Deriváty l,4-dithiino-[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce III se získají částečnou redukcí imidu obecného^ vzorce IV
kde
A má svrchu uvedený význam.
Redukce se obvykle provádí borohydridem alkalického koviu v organickém roztoku nebo ve směsi vody · a organického' rozpouštědla.
Imid obecného, vzorce IV je možno· získat působením· aminu obecného· vzorce V
H2N-A [V], kde
A má svrchu uvedený význam na anhydrid kyseliny 5,6 - dihydro-l,4-dithiino[2,3-cjdlkarboxylové.
Nové sloučeniny obecného, vzorce I je popřípadě možno čistit fyzikálními metodami, jako destilací, krystalizací a chromatografií nebo · chemicky, jako· tvorbou solí, krystalizací těchto· . solí s následným- rozkladem v alkalickém prostředí. V tomto případě není povaha aniontu soli rozhodující, jedinou podmínkou je to, aby sůl byla dobře definována a snadno krystalizovala.
Adiční soli je možno· získat působením, nových sloučenin na kyselinu ve vhodném, rozpouštědle. Z organických rozpouštědel je možno užít například alkoholy, ethery, ketony nebo· chlorovaná , rozpouštědla. Vytvořená sůl se vysráží po případném zahuštění svéhoi roztoku a je ji pak možno· oddělit filtrací neboi slitím.
Nové sloučeniny podle vynálezu i jejich soli mají pozoruhodné farmakologické vlastnosti. Jsou zejména účinné jakoi uklidňující látky, protikřečové léky, léky proti kontrakturám a hypnotické látky.
U krys byly tyto látky účinné v dávkách 5 až 10θ mg/kg při perorálním podání, zejména v následujících testech:
— elektrický šok způsobem podle publikace Tedeschi a kol. [J. Pharmacol., 125, 28 , (1959)] — pentetrazolové křeče způsobem- podle publikace Everett a Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] — supramaximální elektrošok podle publikace· Swinyard a kol. [J. Pharmacol., 106, 319(1952)]. .
Srovnávacím produktem je 6-(4-chlorfenyl) ^y-dloxo-O^ej-te-rahydrodíthiin[ 1,4 ] [ 2,3 ] pyrrol uvedený v publikaci Kleinrock a další, Chem. Abstracts 75, str. 196 (1971).
l. Popis použitých testů
1. Elektrické podráždění myší
Myší samci byli po· dvou uloženi na kovovou destičku, do níž byl v pravidelných intervalech přiváděn elektrický · proud, což vyvolalo pravidelné .odtahování zadních končetin myší od destičky a pak bojovnou reakci mezi oběma samci, trvající 20 až 60 vteřin. Byla stanovena dávka DA50 zkoumané látky jako- ta dávka, která 1,5 hodiny po perorálním podání potlačí agresivní · chování u · 50· % párů.
K pokusu bylo· užito· 5 párů myší a 3 až 4 dávek pro· jednu zkoumanou látku.
2. Supramaximální elektrošok
Kritériem ochrany proti elektrošoku bylo potlačení tonických . křečí extensorů zadních končetin, vyvolaných supramaximálním elektrošokem u myší (okulární elektrody —50 mA —2/10· sec.). Byla stanovena . dávka, která při perorálním podání určitou dobu před pokusem inhibuje tonickě křeče u 50 % pokusných zvířat.
3. Chemické pentetrazolové křeče
Bylo užito myší o váze 18 až 22 g.
Všem myším byla podkožně podána dávka 150 mg/kg pentetrazolu ve 25 ml roztoku na kg hmotnosti myši. Zkoumané látky byly podány 1,5 hodiny před podáním pentetrazolu perorálně v jednotném objemu 25
m. l/kg hmotnosti myši.
Bylo užito 5 myší na jednu dávku a 3 dávky pro každou ze zkoumaných látek.
Po vstříknutí pentetrazolu byly myši umístěny doi klece rozdělené na 15 oddílů o straně 13 cm tak, aby každá myš · byla v průběhu pozorování izolována. Klec byla překryta průhlednou deskou. Kontrolním myším· bylo podáno· 150 mg/kg pentetrazolu podkožně. Přibližně po 15 minutách došlo ke· křečím, při nichž zvíře uhynulo. Myši byly pozorovány 30 minut po· podání pentetrazolu. Účinná dávka chránila 30 minut po· podání pentetrazolu úplně myši před křečemi. Byla stanovena DA50 jako dávka, která chrání před pentetrazolovými křečemi 50 % pokusných zvířat.
G 9 4 1 О
4. Toxicita Stanoví se DL-)0 jako dávka, která při pe- | rorálním podání myším 50 % zvířat. DA-,o mg/kg p. o·, (myš) elektrošo-k supramaximální | vyvolá uhynutí u pentetrazotové křeče | ||
II. Výsledky Příklad číslo | Toxicita pro· myš DL50 mg/kg p. o. | elektrické podráždění | ||
1 | >.900 | 11,5 | 40 | 14 |
2 | >900 | 20 | 120 | 75 |
3 | <900 | 90 | inaktivní při 250 | 83 |
4 | 300 až 900 | 100 | >250 | 150 |
5 | atoxický při 900 | 17 | 21 | 16 |
6 | atoxický při 900 | 33 | >160 | 36 |
7 | >900 | 37 | >160 | inaktivní 40 |
8 | >900 | 8,5 | 6,8 | 15 |
9 | 300 až 900 | 50 | 150 | > 100 |
10 | 300 až 930 | 50 | 160 | inaktivní 100 |
11 | atoxický při 900 | 14 | 23 | 6 |
12 | atoxický při 900 | 27 | 75 | 37 |
13 | >900 | 50 | 75 | 104 |
14 | atoxický při 909 | 26,5 | 60 | 30 |
15 | atoxický při 900 | >100 | 130 | 65 |
16 | atoxický při 909 | 60 | >100 | 20 |
18 | atoxický při 990 | 7,5 | 4,5 | 3 |
20 | 900 | 17 | TI | |
21 | atoxický při 900 | 58 | 15 | |
25 | atoxický při 900 | 35 | 22,5 | |
srovná- | ||||
vací | ||||
produkt | atoxický při 900 | 100 | malto vm | inaktivní |
Zvláštní význam mají sloučeniny obecného vzoirce I, v nichž A znamená zbytek fenylový, 2-pyridylový, 2-pyridazinylový, 2chinoylový, l,8-naftyridin-2-ylový, případně substituovaný atomem halogenu nebo alkylem o 1 až 4 atomech uhlíku, alkexylem o 1 až 4 atomech uhlíku, kyanoskupinou nebo nitroskupinou a R znamená methylový zbytek.
К lékařskému použití je možno upotřebit sloučeniny podle vynálezu ve volné formě nebo ve formě solí, přijatelných z farmaceutického· hlediska, tj. solí, netoxických v užívaných dávkách.
Jako: příklad adičních solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je možno· uvést soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, sírany, dusičnany, a fosforečnany, nebo· soli s organickými kyselinami, jako octany, propionany, jantarany, benzoáty, fumaráty, maleinany, vinnany, theofylinacetáty, salicyláty, fenolftaleináty, methylendi-/S-O'xynaftoáty nebo substituční deriváty těchto kyselin.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady, které uvádějí, jak je možno způsob podle vynálezu prakticky provádět.
Příklad 1
Roztok 15,0 g 6-(5-chlor-2-pyri(lyl)-5-hydroxy-7-O'XO-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ]-pyrrolu ve 150 ml tetrahydrofuranu se smísí během 15 minut při teplotě 10 až 15 °C s 1,44 g hydridu sodného·, načež se při teplotě 5 °C přidá roztok 24,4 g l-chtorkarbonyl-4-methylpiperazinu ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 5 °C. Poodpaření rcizpustidla za tlaku 20 Torr se odparek rozpustí ve 4.50 ml etheru. Etherický roztok se rychle 2x extrahuje celkovým množstvím: 500 ml 1 N roztokem kyseliny methansulfo-nové při teplotě 0 °C. Vodné roztoky se alkalizují přidáním 100 ml 10 N hydroxidu sodného. Vytvoří se olejovitá vrstva, která se extrahuje 250 ml methylenchloridu a pak 300 ml etheru. Organické extrakty se slijí, 5x se promyjí celkovým množstvím 250 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým síranem sodným, odbarví se 0,1 g aktivního uhlí a odpaří se do-sucha. Získá se 18,0 g krystalků oj bodu tání 170 °C, tyto- krystalky se rozpustí ve 225 ml vroucího- ethanolu. Po· filtraci za horka se roztoik chladí na 2 °C 3 hodiny, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 45 ml ledového ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 15,6 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl jkarbonyloxy]-7-ο·χο·-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrrolu o bodu tání 180 °C.
6- (5-Chlor-6-pyridyl ] -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetr ahydro--l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrol, který je výchozí sloučeninou, se vyrobí následujícím způsobem:
Příprava anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-karboixylové o bodu tání 113 stupňů Celsia se provádí podle publikace H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969).
51,0 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyr rolu o bodu tání 205 °C se vyrobí působením 24,0 g 2-amino-5-chlorpyridinu na 35,1 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové v difenyléteru při teplotě 200 °C za přítomnosti 1 ml bezvodé kyseliny octové.
49,8 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5-hydroxy-7-oxoi-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrrolu oi bodu tání 200 °C se vyrobí působením 6,9 g borohydridu draselného na 51,0 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-6,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro*-l,4-dithiino -[ 2,3-c ] pyrrolu v bezvodém methanolu při teplotě 20 stupňů Celsia.
Příklad 2
Roztok 6,0 g 5-hydroxy-7-oxo-6-(2-pyridyl )-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ]pyrrolu v 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smísí během 17 minut při teplotě 5 až 10 °C s 0,64 g hydridu sodného, načež se při teplotě 5 °C přidá roztok 11,0 g
1- chlor-karbonyl-4-methylpiperazinu v 70 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při 5 °C. Po odpaření rozpustidla za sníženého tlaku 20 Torr se odparek rozpustí ve 300 ml etheru. Etherický roztok se 3x promývá celkovým množstvím 450 ml 1 N hydroxidu sodného, 3x celkovým množstvím 330 ml destilované vody, pak se odbarví 0,1 g aktivního uhlí, zbaví se vody bezvodým uhličitanem draselným, zfiltruje a odpaří. 7,6 g odparku o* bodu tání 145 °C se rozpustí ve 20 ml vroucího ethanolu. Po 2 hodinách chlazení na 2 °C se vytvořené krystalky oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 12 ml ledového· ethanolu a pak se suší za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto· způsobem se získá 3,9 g 5-[ (4-methyl-.l-piperazinyl) karbonyloxy ] -7-oxo-6- (2-py ridyl) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithnno[ 2,3-c] pyrrolu o bodu tání 150 °C.
Výchozí 5-hydroxy-7-oxo-6- (2-pyridy 1) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dlthiino[ 2,3-c ] pyrrol je možno* vyrobit následujícím způsobem:
92,0 g 5,7-dioxo-6-( 2-pyridyl )-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 210 °C se vyrobí působením 37,6 g
2- amiinoipyridinu na 75,0 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydroi-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové v prostředí difenyléteru při teplotě 200 stupňů Celsia za přítomnosti 0,7 ml bezvodé kyseliny octové.
67,0 g 5-hydroxy-7-oxo-6-(2-pyridyl)-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrro- lu o bodu tání 160 °C se vyrobí působením
14,3 g borohydridu draselného na 92,0 g
5,7-dioxo-6- (2-pyridyl) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c] pyrrolu v bezvodém 'methanolu při teplotě 20 °C.
Příklad 3
Roztok 8,9 g 5-hydroxy-6-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiinoj2,3-c]pyrrolu v 90 ml bezvodého tetrahydrofuranu se smísí během 30 minut při teplotě 15 až 20 °C s 0,87 g hydridu sodného, načež se při teplotě 5 °C přidá roztok 19,5 g l-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu ve 120 ml bezvodého· tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 5 °C. Po odpaření rozpustidla za sníženého tlaku 20 Torr se odparek smísí se 150 ml 1 N vodného roztoku kyseliny methansulfonové. Kyselý roztok se rychle promyje 2x celkovým množstvím 100 ml etheru a pak se alkalizuje přidáním 25 ml 10 N hydroxidu sodného.
Vytvoří se olejovitá vrstva, která se třikrát extrahuje celkovým množstvím 300 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, 2x se promyjí celkovým množstvím 100 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se
8,7 g krystalků o bodu tání 196 až 198 °C, tyto krystalky se pak rozpustí ve 300 ml vroucího ethanolu. Roztok se za horka zfiltruje a pak se zchladí na 3 hodiny na 2 stupně Celsia, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 45 ml ledového ethanolu a suší se za sníženého tlaku 20 Torr, čímž se získá 7,7 g
6-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-5-[ (4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 200 °C.
Výchozí 5-hydroxy-6- (6-methoxy-3-pyridazinyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c] pyrrolu se získá následujícím způsobem:
16,0 g 5,7-diaxo-6-(6-methoxy-3-pyridaziny 1) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrrolu o bodu tání 173 °C se vyrobí působením 12,5 g 3-amino-6-toetho*xypyridazinu na 18,8 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové v prostředí difenyléteru při teplotě 200 °C za přítomnosti 0,5 ml bezvodé kyseliny octové.
12,1 g 5-hydroxy-6-(6-methoxy-3-pyridazinyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 206 až 208 °C se vyrobí působením: 2,25 g bo-rohydridu draselného: na 16,0 g 5,7-dioxo-6-(6-m:ethoxy-3-pyridazinyl)-2.,3,6,7-tetrahydroi-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu v bezvodém methanolu při teplotě 20 °C.
P ř í к 1 a d 4
К suspenzi 18,5 g 5-hydroxy-7-oxo-6-fe209410 nyl-2,3,6,7-tetrahydro-l, 4-dithiinoi[ .2,3-c - pyrrolu ve 100 ml bezvodého toluenu se přidá během- 10 minut při teplo-tě 20 až 30 stupňů Celsia 35 ml methanolového roztoku 2,2 N methylátu sodíku. Získaný roztok se ' odpaří při teplotě nejvýš 30 °C za tlaku 20 Toirr. Odparek se rozpustí ve 200 ml bezvodého toluenu a smísí se na 5 hodin při teplotě 5 °C s roztokem 28,5 g 1-chlorkarbonyl-4-rneťhylpiperazinu ve 100 ml bezvodého' toluenu. Toluenový roztok se promyje 200 ml 1 N hydroxidu sodného, 100 ml destilované vody, zbaví se vody uhličitanem draselným· a odpaří se při teplotě nejvýš 50 stupňů Celsia při tlaku · 20 Torr. Vytvořená oilejovitá vrstva v množství · 30,0 g se smísí s 180 ml diisopropyléteru. Po slití rozpustidla se pryžovitý produkt, který se tímto způsobem· vytvoří rozpustí v 60 ml vroucího* ethanolu. Roztok se chladí 2 hodiny na 2 °C. Vytvořené krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 10 ml ethanolu a suší se za sníženého· tlaku 20 Torr. Tímto· způsobem se získá 6,2 g
5- [ ( 44-methyi -1-p-perazmyl) karbonyкжу y -7-oxo-b-fenyl-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 140 až 142 °C.
5-yiydr'o>xy-7-o xo-6-100-1-3,3,7,740^^ hydra-l,4-dithiinoi[2,3-c]pyrrol, který je výchozí látkou je možno vyrobit takto:
5,У-DioxΊ3-6-fnny1-2,3,6,7-tetraУydr7-l, 4-dithiinol[2,3-c]pyrrol o bodu tání 184 °C se vyrobí podle publikace H. R. Schweizer, HelV. Chim. Acta, 52, 2233 (1969).
94.2 g 5-hydr^yy-y-oyo-6-6en^yl-2,3,6,y-tetrahydro-M-dithiino^^-clpyrrolu o bodu tání 166 °C se vyrobí působením 15,0 g borohydridu draselného* na 97,7 g 5,y-dioxd-6-6enpl-2Д6,7-tťtraУpdro-.l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu v bezvodém methanolu při teplotě 20 °C.
Příklad 5
Postupuje se stejně jako· v příkladu 2, avšak vychází se z 11,0 g 5-hydroyp-6-(5-шetУpl-2-ppгidpl]-У-dУdДЗ Д7-teťгahpdro- l,4-dithnno[ 2,3-c jpyrrolu, 1,45 g hydridu sodného a 16,25 g l-chlorkarbony--4-methylpiperazinu ve · 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu na 6 hodin při 5 °C, čímž se získá 13,1 g 5-[ (4-methy ^·l-piperazmyl )karbonyloxy - -6- (5-me thyl-2-py ridyl ) ^-o-xo-2,3,6,7-tetrahydr7-l,4-dithimo[ 2,3-c Jpyrrolu o bodu tání 169 až 170 °C po překrystalování z ethanolu.
5-y^yoxy:-6^’ (5-methpl-2-pp^ldpl - ^-oxo-2 Д6,7-tгťtahydгo-l,4-dithimd[ 2,3-c Jpyrrol, který je výchozí sloučeninou, je možno vyrobit následujícím^ způsobem.
41.3 g 5,7-dioxo-6--5-mnťУy1-2-pyгidyl)-2Д6,7-tгťгaУydгo-l,4-dlthimo[ 2,3-c - pyrrolu o bodu tání 250 °C se vyrobí působením
21,6 g 2-ammO‘-5-im.etyylpprldinu na 37,6 g anhydridu kyseliny 5,6-^(^diiyí^lro-l,4-ditliiin-2,3-dikarboxylové ve 100 ml fenyloxidu při teplotě 200 °C ·2 hodiny za přítomnosti 0,5 ml bezvodé kyseliny octové.
23,5 g 5-hydroxy-6-(5-methyl-2-pyridyl)-У-oxo'-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiшoι[ 2,3-c]pyrrolu o· bodu tání 198 až 200 °C se vyrobí působením 4,3 g borohydridu draselného na 27,8 g 5,7-dtoyo-6-(5-mťtУyl-2-pyridyi - -2,3 ,f^,7-tt^·ťr a-hy dro-l,4-dlthiino [ 2,3-c - pyrrolu ve 350 ml bezvodého· methanolu při teplotě 25 · °C.
Příklad 6
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, užije se však 20,2 g 5-yydroxp-6-(5-nííro· -2-pyridpl]-У-oyo-2Д6,7-teťrahpdrd-l,4-dithiinoij2,3-cjpprrolu, 1,85 g hydridu · sodného, a 21,2 g l-chlorkaibyonyl-4-methylpiperazinu ve 300 ml · bezvodého· tetrahydrofuranu, reakce· pak probíhá 4 hodiny při teplotě 5 °C, čímž se získá 11,0 g 5-[ (4-methpl-1-piperazlnpl - karbonyloxy - -6- (5-ni.tr o-2-pyridyl - -7-oxo-2,3,3.,7-7611^1-140-1,4^4111l^o[ 2,3-c jpyrrolu o bodu tání 245 °C po* překrystalování ze směsi dimethylformamidu a ethanolu v poměru 1 : 1.
Výchozí 5-hydroyy-6-(5-nitrot2-pyridyl) tУtΟ<xo-2,3,6,У-tetrrhydro-l,4-ditУii:n[ 2,3-c -pyrrol je -možno- vyrobit následujícím způsobem:
2-Апппс-5-ш1горугЫш o· bodu tání · 186 až · 188 °C lze vyrobit podle publikace W. · T. Caldwell a· E. C. Kornfeld. J. Am. Chem: Soc., 64,'1695 · (1942).
10,9 g · 5,7-dloxo'-6-(5-mtro-2-pyridyl)-2,3,657'4etraУydroí-l, 4-dithiino [2,3-c - pyrrolu o bodu tání 188 °C se vyrobí působením
13,9 g 2-amii-w 5-mlropyridinu na 18,8 g anhydridu kyseliny 54^iiydro-l,4-dirhiin-2,3-dikarboyplové v 50 ml difenyléteru · při teplotě 190 °C · 1/2 hodiny za přítomnosti 0,4 ml bezvodé kyseliny octové.
28,4 g 5-hydroxy-6-(5-nitro-2-pyridyl)-2Д6,7-tгťrahpdrol-l,4-ditУiino[ 2,3-c Jpyrrolu -o bodu tání 280 °C se vyrobí působením;
18,6 g Ього1у^^и draeliného na 36,0 g
5,7-diox o-б- -5-nitr2-2-pydidyl) -2,3,6,7-tetr.aУydro-l,4-ditУiinгι.[ 2,3-c ]pprrolu v 1000 · · ml methan-olu při teplotě 25 až 30· °C.
P ř í k 1 a d 7
Postupuje -‘se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se z 15,6 g · 6-(5-apano-2tpprldyl--5-hydrO'Xp-7-o^xo-2,3,7,7--etrahpdro-l,4-dltУiino[2,3-c]pyrrolu, · 1,45 · g hydridu sodíku a 16,25 g l-chloraarbdnpl-4-methylpiperazinu ve 250 ml bezvodého xeťrahydrofuranu, reakce probíhá 6 hodin při · teplotě 5 · °C, čímž se získá 6,7 g 6-(5-kyano-2-pyridyl - -6- [ (4-methy 1---) фе eaziiny 1) karboпр^у ]tУ-dxo-2, 3,6,У-tetrαУpdro-l,4-diΓУiinoj 2,3-c Jеyrrdlu o bodu tání 220 °C po př-krystalování z acetonitrilu.
Výchozí 6- (5-kpano-2-pyridyl ]-5-Уpdroyp-7-oxo-2Д.7,7-teťrahydrd-l,4-diΓhimd[2,32 O 9 4 1 O
-cjpyrrol je mioižnO vyrobit následujícím způsobem.:
2-Ami'nn-5~kyynopyridin o- bodu tání 164 stupňů Celsia· je možno vyrobit podle publikace P. Z. Gregory a kol. J. Chem. Soc., (1947), 87.
49,6 g 6^-(5j-y^y^c^i^í-2^-^p3y^]^,k^^ll)-57-dio^x^(--2,3,6,7-tetrahydrO’-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyr rolu o bodu tání 278 °C se vyrobí působením 32,0 g 2-aminc-t-kyynopyridmu na 50,5 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydroi-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 150 ml difenyléteru při teplotě 200 °C v průběhu 2 hodin za přítomnosti 0,5 ml bezvodé kyseliny octové.
35,0 g 6-(5-kyanot2-pyridyll-5-hydroxy-7-oxoι-2,3,3,7-tetrahydro-l,4-d-rhiino[2,3-cjpyrrolu o bodu tání 236 °C se vyrobí působeními 6,6 g boroihydridu draselného- na 44,5 g 6-(5-kyano-2-pyriclylj-5,7-diox(t’2,3,6,7-tetrahydrotl,4-d-thnno[2,3-c]pyrrolu ve 450 ml bezvodého methanolu při teplotě 25 °C.
Příklad 3
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, vychází se však z 15,5 g 5-hydroxy-6-(3-nitrofenylj -7-oxo-2,3,6,7-tetrahy dro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu, 1,45 g hydridu sodného a 24,3 g l-chl^oi^k^a^i^t^c^r^yll-^4^-methylpiperazinu ve 250 ml bezvodého- tetrahydro.furanu; po- působení 3 - hodiny při teplotě 5 °C se získá 12,9 g 5-[(4-methy 1-1-piperazinyl l karbony loxy ] -6- (3-nitrof enyl l -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dith-inoι[2,3-c]pyrιrolu o bodu tání 180 °C po přtУrystolování z ethylacetátu.
5- Hydroixy-6- (3-nitrof enyl-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l.,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrrol, který je - výchozí látkou je možno- vyrobit následujícím způsobem:
6- (3-Ni-trof enyl l -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin.o[2,3-c]pyrrol o bodu tání 214 °C je možno- vyrobit podle publikace H. R. Schweizer, Helv. Chim.. Acta, 52, 2233 (1969).
55,5 g 5-hydroxy-(3-nitrofenylj-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-di-hiino[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 220 °C se vyrobí působením11,0 g borohydridu draselného· na 68,0 g
6- (3--n-ro(eny1a -5,7-^101X0-2,3,6,7-76.^30^ro-l,4-dirh-mo-[2,3-c] pyrrolu v 800 ml bezvodého methanolu při teplotě 25 °C.
Příklad 9
Postupuje se stejně jako v příkladu 1, avšak vychází se - z 15,0 g 6-(3-chlorfenyll-5-hydro!xy-7-oxo-2,3,6,6-tetrrhydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu, 1,32 g hydridu sodíku a 12,5 g l-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu ve 200 ml tetrahydrofuranu, čímž se po jedné hodině při 5 °C získá 8,9 g 6-(3-chlorf enyl )-5-(.( 4-methyM-pipe razi ny 11 korbonyloxy ] -7-oxo-2,3,3,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 140 °C po překrystalování ze - směsi ethylacetátu a di isopropyléteru v objemovém poměru 1:1.
Výchozí 6- (3-chlorfenyll -5-hydroxy-7--oxoι-2,3,7,7-tetrahydr(0-l,4-dithiinoι[ 2,3-c ] • pyrrol je možno· vyrobit takto:
39,1 g 6·j(3-chlo-rfeny--5,7-d(OXO-2,3,6,7-tetrohydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o- bodu tání 160 °C se vyrobí 7ti hodinovým- vorem pod zpětným, chladičem 19,7 g 3-chloranilinu 28,2 g anhidridu kyseliny S^-dihydro-l,4-dithiino'-2,3-dikarboxylové ve 225 ml bezvodého ethanolu za přítomnosti 0,45 ml bezvodé kyseliny octové.
23,0. g 7-(3-chlorfenyl—5-hydroxy-7-oxo-2,3,β,7-tetrahydro-l,4-dithiino![2,3-c]pyrrolu o bodu tání 172 °C se - vyrobí působením
3,6 g borohydridu draselného na 26,0 g - 6-(3-chloafenyl)-5,7-dioxo-2,3,7,7-tetrahydro-il,4-dithimo.[2,3-c] pyrrolu ve 250 ml bezvodého1 methanolu při teplotě 25 °C.
Příklad 10
Postupuje se stejně joko v příkladu 1, avšak vychází se z 18,0 g 6-(4-c hlorfenyl)-5-hydroxy-7-o x <o2,3,6,7-t eteahyd ro- 1,4-diШ.ИгюЕ 2,3-c] pyrrolu, 1,6 g -hydridu sodného o 15,0 g l-chlorУarbonyl-4-methylpiperazinju ve 240 ml bezvodého- tetrahydrofuranu, čímž se po 30 minutách při teplotě- ' 5 °C získá 17,1 g 7-(4-chlorfenyl)-5-[ (4-methyl-1-piperazinyl) karbony loxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrohydro'-l,4-dithimo[ 2,3-c ] pyrrolu obodu tání 178° C po překrystalování z ocetomtrnu.
6- (4-Chlorfenyl-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrohydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrol, který je výchozí látkou je možno vyrobit následujícím způsobem:
6- -C-c01orfyI1y-]--,7-di□xc-3,7,6j7ttearahydro-l^-ditlnino^^-c] pyrrol o bodu tání 180 °C se vyrobí podle publikace H. R. Schweitzer, Helv. Chiirn. Acta, 52, 2233 (1969).
24,5 g 6--4-hh(oгfeny---h-hrOroxy-0-ooo--2,3,6,3-tetrahydгo-l,4-di-hiino[2,3-c]pyrrolu o- bodu tání 198 °C se vyrobí působením4,0 g borohydridu draselného no 30,0 g
6- (4-chlorfenyl) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrohydro-l,4-dithnno[2,3-c] pyrrolu ve 300 ml bezvodého- methanolu při teplotě 25 °C.
Přikladli
K suspenzi 1,35 g hydridu sodného- ve 250 ml bezvodého tetrohydrofuronu se přidá v průběhu 1/2 - hodiny při 15 až 20 0C 9,0 - g 7-(7-chloг-2-chmolyl)—hydroxy-7-oxo^2,3,3,7-tetrahydcO'-l,4-dith-ino· [ 2,3-c ] pyrrolu. Reakční směs se zředí 50 ml bezvodého dimethylformamídu, nočež - se znovu přidá v průběhu 30 minut při teplotě 15 °C 9,0 g 7-(7-chaor-2-chinolyl)-5-hydaoxy-7-oxo-2,3,6,7--etгrhhdгo-l,4-dithiiIl·O[2';,3-c]pyrrolu a - pok při teplotě - 5 °C ještě 25,0 g l-chaorУarbonyl-4-merhylpiperazmu v roztoku ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě 5 °C. Po odpaření tetrahydrofuranu za sníženého tlaku 20 To-rr se reakční směs smísí s 500 ml vody. Vytvoří se pryžovitá sraženina, která se cddělí filtrací a smísí se 350 ml 2 N vodného ro-ztoku kyseliny methansulfonové. Ledový roztok se pak zfiltruje a alkalizuje přidáním 10 N hydroxidu sodného. Oddělí se cle jovítá vrstva, která se 3x etrahuje celkovým množstvím 600 ml methylenchloridu. Organický roztok se 3x promyje celkovým množstvím 450 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým síranem sodným, odbarví se 1,0 g aktivního- uhlí a odpaří se. Získá se částečně krystalický odparek v množství 13,3 g. Tento odparek se rozpustí ve 170 ml vroucího· acetonitrilu. Po 2 hodinách se roztok zchladí na 2 °C, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, dvakrát se promyjí celkovým množstvím 40 ml acetonitrilu a zbaví se vody za sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 6,9 g 6-(7-chlcr-2-chinolyl)-5- [ (4-methyl-l-piperazmy 1) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l ,4-dithíinoi[ 2,3-c ]pyrrolu o bodu, tání 192 °C.
6- (7-Chlor-2-chinolyl) -5-hydroxy-7-cxo-2,3,6,7-tetrahydro~l,4-dithiino[2,3-c]pyrrol, který je výchozí látkou je možno vyrobit následujícím způsobem:
2,7-Chlorchinolein lze vyrobit podle publikace R. E. Lutz a kol. J. Amer. Chem. Soc. 1322 (1946).
g 2-ammo-5-chlorchínoleinu o bodu tání 175 °C se vyrobí tak, že se zahřívá v autoklávu ňa teplotu 125 °C 25 hodin směs
36,7 g 2,7-dichlor-chinoleinu a 700 ml 16 N amoniaku.
5,6 g 6-(7-chlo-r-2-chinolyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o· bodu tání 250 °C se vyrobí působením. 3,0 g 2-aminoi-7-chlorchinoleinu na 3,8 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové v 10 ml difenyléteru při teplo-tě 200 °C, 45 minut v přítomnosti 0,05 ml bezvodé kyseliny octové.
5,3 g 6-(7-chlor-2-chmolyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-cjpyrro-lu o, bodu tání 222 °C se vyrobí působením 0,65 g borohydridu draselného- na
5,6 g 6-(7-chlor-2-chinolyl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrciu v 60 ml bezvodého methanolu při teplotě 25 °C.
Příklad 12
К suspenzi 1,11 g hydridu sodného ve 120 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá v průběhu 20 minut při teplotě 10 až 15 stupňů Celsia 11,6 g 6-(5-chlor-2-pyridyl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7~tetrahydro-l,4-dithiinof 2,3-c jpyrrolu, načež se přidá při teplotě 5 ’C roztok 20,4 g l-chIorkarbO'iiyl-4-ethylpiperazinu ve 160 ml bezvodého!
tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při 5 °C. Po odpaření rozpustidla za sníženého tlaku 20 Torr se odparek rozpustí ve 400 ml etheru. Etherický roztok se promyje dvakrát celkovým množstvím 300 ml ledového roztoku 1N hydroxidu sodného- a pak 3x celkovým množstvím 300 ml destilované vody, odbarví se 0,2 g aktivního uhlí, zbaví se vody bezvodým síranem sodným, načež se zfiltruje a odpaří. 13,8 g odparku o bodu tání 140 °C se rozpustí ve 25 ml vroucího· ethanolu. Po- 3 hodinách chlazení na 2 °C se vytvořené krystalky oddělí filtrací, 2x se promyjí celkovým množstvím 20 ml ledového- ethanolu a pak se suší za sníženého- tlaku 20 Torr. Tímto způsobem se získá 4,9 g 6-(5-chlor-2-pyridyl) -5-[ (4-ethy 1-1-piperazinyl)karbonyloxy ]-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiinci[2,3-c jpyrro-lu o bodu tání 163 °C.
6- (5-Chlor-2-pyridyl) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c Jpyrrol, který je výchozí sloučeninou, je možno- vyrobit způsobem popsaným v příkladu 1.
l-Chlorkarbonyl-4-ethylpiperazin- je možno vyrobit působením 58,4 g fc-sgenu na 40,0 g 1-ethylpiperazinu v 700 ml toluenu v teplotním rozmezí 0 až 5 °C. Po izolaci dihydrochloridu o bodu tání 240 °C se volná sloučenina získá běžným způsobem a destiluje se, čímž se získá 25,7 g 1-chlorkarbonyl-4-ethylpiperazinu o bodu varu 87 stupňů Celsia při tlaku 0,2 Torr.
Způsobem podle příkladu 12 lze vyrobit i následující sloučeniny:
(13) 6- (5-chlor-2-pyridyl) -5- [ (4-isopropyl-1-piperazinyl) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-cJpyrrol o bodu tání 156 °C, (14) 5-[ (4-allyl-l-piperazinyl)karbonyloxy ] -6- (5-chlor-2-pyridyl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin [ 2,3-c ] pyrrol o bodu tání 130 CC po překrystalování z ethanolu, (15) 6-(5-chtor-2-pyridyl)-5-[ (4-/2-hydro-xyethyl/-l-piperaziny.l)karbcnyloxy]-7-oxoi-2,3,6,7-tetrahydrodithiin[l,4]- [2,3-c]pyrrol o bodu tání 154 °C po překrystalování z acetonirilu.
Příklad 13
К suspenzi 0,8 g hydridu sodného ve 125 ml bezvodého dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 8,45 g 5-hydroxy-6-(l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-cJpyrro-lu. Reakční směs se míchá 1/2 hodiny při teplotě 0 °C a pak se přidá 8,45 g l-chlorkarboňyl-4-m.ethyl· piperazinu v roztoku v 50 ml bezvodého dimethylformamidu. Po 21/2 hodinách míchání při 5 °C se reakční směs ředí 500 ml ledové vody. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací, 4x promyje celkovým množstvím 200 ml destilované vody a pak 2x celkovým množstvím 50 ml etheru, načež se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu. •Organický roztok se 4x promyje celkovým množstvím 160 ml destilované vody, zbaví se vody bezvodým· síranem sodným, odbarví se 0,2 g aktivního uhlí a odpaří. K matečnému louhu o •objemu 50 ml se přidá 200 ml vroucího- acetonitrilu. Roztok se 2 hodiny chladí na 2 °C, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, 3x se promyjí celkovým množstvím 15 ml ledového· acetonitrilu a pak se suší za sníženého· tlaku 20 Torr. 8,0 g takto- izolovaných krystalků se rozpustí ve 270 ml vroucího acetonitrilu, k tomuto roztoku se přidá 0,2 g aktivního· uhlí a roztok se zfiltruje. Po· 24 hodinách při teplotě 2 ° C se vytvořené krystalky oddělí filtrací, 3x se promyjí celkem 10 ml ledového acetonitrilu a pak se suší za sníženého! tlaku 20' Torr, čímž se získá 5,8 g 5-[(4-methyl-l-piperazinyllkarbonyloxyj-O-fl^-naftyгidin-2-yl]-7-oxt-2,3,6,74etrahydrt-l_,4-ditУ^]Lir^o;[ 2,3-c] pyrrolu o bodu tání 255 stupňů Celsia.
5-Hydroix6-6- (l,8-naftyridin-2-yl} -7-o^2co-2,3,6,3--ertahydro-l,4-ditУiino[2,3-c]pyrro-l, který je výchozí sloučeninou je možno vyrobit následupcím způsobem:
2-Aimno-l,8--iaftyridin o bodu tání 142 °C je možno vyrobit podle publikace W. W. Padoler a Th. J. Kress J. Org. Chem. 33, 1384 (1968).
16,0 g •5,7-dioxo-6--l,8-na-ftyridin-2-yl)-2,3,6,7--etrahydro-l,4-ditУiino [ 2,3-c ] pyrrolu oi bodu tání 200 °C se vyrobí působením
8,65 g 2-amino--^,í^--^í^i^1^:^iridinu na 22,0 g anhydridu kyseliny 2,5,6-dihydro-l,4-dlthiin-2,3-karboxylové vyrobené podle publikace H. R. Sweitzer, Helv. Chim. Acta, 52, 2229 (1969) v 70 · ml difenyléteru při teplotě 150 °C za 1/2 hodiny v přítomnosti 0,4 ml bezvodé kyseliny octové.
13,0· g 5-hydroxy-6-(l,8-naftyridin-2-yl)^-οχό^,,,,^Ι e^a hyd ro'-M-dithiino^O-c]pyrrolu o · bodu tání 260 °C se vyrobí působením 2,15 g borohydridu sodného na 18,0 g 5,7-dioxo!-6-(118-naftyridm-2-yl)--^Gjy-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c ]pyrrolu ve· 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu, tento roztok se pak postupně přidává k 80 ml bezvodého· methanolu, přičemž teplota nemá převýšit 40 °C.
Příklad 14
K suspenzi 1,2 g hydridu sodného· ve 120 ml · bezvodého- dimethylformamidu se přidá při teplotě 0 °C 11 g 6-(5-cУloг-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxy676O.χo-2,3,6,7-6etrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c]pyrrolu. Reakční směs se· míchá 1 hodinu při 5 °C a pak se přidá 16,6 g 16cУ1trkarbony(-4-mrtУy1piperazinu v roztoku v 80 ml bezvodého· dimethylformamidu. Po 2 1/2 hodinách míie cháni · při 5 °C · se vytvořené · krystalky · oddělí filtrací · a 2x se· promyjí · 60 ml etheru. Takto získaný produkt se rozpustí · ve 200 ml ledového vodného roztoku · 2 N kyseliny methansulfonové. Vodný .roztok se promyje 80 ml etheru, alkalizuje se · přebytkem 10 N hydroxidu sodného a olejovitá vrstva, která se oddělí se 2x promyje celkovým množstvím 400 ml · mrtУylrncУ.loridu. Organický roztok ae 3-x promyje celkem 240 ml destilované vody, zbaví se · vody síranem · sodným, odbarví se 0,2 · g · aktivního- uhlí a odpaří. 10,1 g získaných krystalků o· bodu tání 238 °C se rozpustí ve vroucí směsi 200 ml acetonitrilu a 180 ml mrthylencУloridu. Methylenchlorid · ·se pak oddestiluje a roztok se chladí 1 · hodinu na· 2 °C, vytvořené krystalky se oddělí filtrací, 2x se promyjí· celkem 40 ml acetonitrilu a zbaví se · vody · za · sníženého tlaku 20 Torr. Tímto způsobem -se získá ·8,0 · g
6- (5--hllio--18-naftyridin--2-у-)-5- [ (4-methyl-l-piperazinyl jkarboinyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7--errahydro-l,4-ditУiino[ 2,3-c] pyrrolu o bodu tání 240 °C.
6-(5-hh-6г-8,8-naf-yrinm-2-y()-У-hyd6Oxy67-oιxo-2,3,6,7d:6tгrhhdr-t-l,4-ditУiшo.[ 2,3-c Jpyrrol, který · je · výchozí látkou je možno· vyrobit následujícím způsobem:
26Amino-5-hydrroχ-618-naftyridm o bodu tání 300 až 305 °C je · · možno vyrobit podle publikace S. Carboni a kol., Gazz. · Chim, Ital., 101, 136 (1971).
21.6 g -^-dioxo-e-^-hydroxy-l^-naftyridin-2-yl) -2,3,6,7-6ertahydro-1,4-ditУiint[2,3-c] pyrrolu· o bodu tání 373 °C se· vyrobí působením 13,8 g 2-amino-5-hydroxy-l,8-naftyridinu na 32,0 g anhydridu kyseliny
5.6- dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 250 ml směsi dlfenyloxidu a difenyléteru ve hmotnostním poměru 26,5 : 73,5 · při · teplotě 200 °C na 2 hodiny za přítomnosti 0,5 ml bezvodé kyseliny octové.
12,9 g 6-(5-chlor-3,8-naf-rridi6-6-yl(-3,7-ditxo-6,3,6,7-terrrhydro-l,4-dithiino[.2,3-c) pyrrolu o bodu tání 269 °C se získá působením 10,0 g chloridu fosforečného · a 30,0 ml oxychloridu fosforečného na · 13,6 g
5.7- dioxo-6- (5-hydr oxy-l^-naf tyridin62-y1) -2,3,6,7--trtahydrOi614-dithiino [2,3-c] pyrrolu při teplotě 100 · °C za 1 · hodinu.
10.6 g 6-(--ch1oг-1,86nattyгidin-2-y1^5(Уydroxy67-ox 0--,3,6,7-tertahydro-1,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o · bodu · tání 266 · až 268 stupňů Cel-sia se· vyrobí působením 1,40· g borohydridu sodného na 12,9 g 6-(56Ch1or-l,8-naftyridin-2-yl) -5,7-dioxo-2,3,6,7--etrahydro-M-dithiinoJ-^-cjpyrrolu ve 120 ml bezvodého tetraУLydroturanu při postupném přidávání 48 ml bezvodého methanolu při teplotě nepřevyšující 37 °C.
Příklad 15
Postupuje se stejně jako v příkladu 17, avšak vychází se z 8,5 g 6-[7-cУ1or-l,86 (И 9 4 1 О
-naftyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro!-l,4-dithiino<[ 2,3-с ] pyrrolu, 0,7 g .hydridu sodného· a 11,9 g 1-chlorkarbonyl-4-methylpyperazinu ve 150 ml bezvodého dimethylformamidu, míchá se po dobu 4 hodin při teplotě 5 °C, načež se reakční směs zředí 1500 ml ledové vody, čímž se získá 0,76 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5- [ (4-methy 1-1-piperaziny 1)karbonyloxy ]-7-0X01-2,3,6,7-tetrahydro-l, 4-dithiino[ 2,3-c]pyrrolu o bodu tání 280 °C po- překrystalování z acetonitrilu.
7-Chlor-6- (1,8-naf tyridin-2-yl) -5-hydroxy-7-O‘XO'-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrol se vyrobí následujícím způsobem:
2-Amino-7-hydroxy-l,8~naftyridin o bodu tání vyšším než 360 °C se vyrobí podle ^publikace S. Carboni a kol. Ann. D. Chim. (Roma), 54, 883 (1964).
13,0 g 5,7-dioxo-6-(7-hydroxy-l,8-naftyridin-2-yl) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 342 °C se vyrobí působením 8,0 g 2-amino-7-hydroxy-l,8-naftyridinu na 18,8 g anhydridu kyseliny
5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 150 mil směsi difenylu a difenyléteru ve hmotnostním! poměru 26,5 : 73,5, při teplotě 230 °C 2 hodiny za přítomnosti 0,4 ml bezvodé kyseliny octové.
9,7 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo:-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c] pyrrolu o bodu tání 250 °C se vyrobí působením 45 ml oxychloridu fosforečného na 10,6 g 5,7-dioixo-6-(7-hydroxy-l,8-naftyridin-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu při teplotě 100 °C, hodinu a 45 minut za přítomnosti 1,9 ml bezvodého dimethylformamidu.
1,4 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 315 °C se vyrobí působením 0,4 g borohydridu draselného na 1,7 g 6-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu v 16 ml bezvodého methanolu při teplotě 25 až 30 °C.
Příklad 16
Postupuje se stejně jako v příkladu 17, avšak vychází se z 16,7 g 6-(2-chlor-4-m.ethyhl,8-naf tyridin-7-yl) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c] pyrrolu, 1,65 hydridu sodného a 22,0 g 1-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu, ve 270 ml bezvodého dimethylformamidu během 4 hodin při teplotě 5 °C, po této době se reakční směs zředí 2800 ml ledové vody, čímž se získá 11,8 g 6-(2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl )-5-(( 4-methyl-l-piperazinyl) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 233 °C po překrystalování z acetonitrilu.
0- (Z-Ciiloir-4-methyl-l,0-naítyridin7-yi) -5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrol, který je výchozí látkou, je možnoi vyrobit následujícím způsobem:
7-Amino-2-hydroxy-4-methyl-l,8-naftyridin o- bodu tání vyšším než 400 °C se vyrobí podle publikace O. Seide, Chem. Ber. 59, 2465 (1926).
14,3 g 5,7-dioxo-6-(2-hydroxy-4-methyl-l,8-naftyrldin-7-yl) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 305 °C se vyrobí působením 10,0 g 7-amino-2-hydroxy-4-methyl-l,8-naftyridinu na 21,4 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydrio-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 170 ml směsi difenylu a difenyléteru ve hmQtnostním poměru 26,5 : 73,5 při teplotě 230 °C za 4 hodiny za přítomnosti 0,4 ml bezvodé kyseliny octové.
36,6 g 6-(2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o- bodu tání 280 °C s<e vyrobí působením 23,5 g chloridu fosforečného a 70 ml oxychloridu fosforečného na
35,2 g 6-(2-hydroxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl) -2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[ 2,3-c ] pyrrolu při teplotě 100 °C, 2 hodiny.
16,8 g 6-(2-chlo-r-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5-hydroxy-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 300 stupňů Celsia se vyrobí působením 2,1 g borohydridu sodného na 20,0 g 6-(2-chlor-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5,7-di'Oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino [ 2,3-c ] pyrrolu ve 200 ml bezvodého· tetrahydrofuranu. za postupného přidávání 80 ml bezvodého methanolu při teplotě 30 °C.
P ř í к 1 a d 1 7
Postupuje se stejně jako v příkladu 17, ale vychází se z 5,25 g 5-hydroxy-6-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroi-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu, 0,45 gramů hydridu sodného a 4,85 g l-chlorkarbonyl-4-methylpiperazinu ve 100 ml bezvodého> dimethylformamidu, působí se 3 hodiny při teplotě 5 °C, následným zředěním reakční směsi 500 ml ledové vody se získá 5,0 g 6~(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-y 1 ]-5-[ [4-methyl-l-piperazinyl)karbonyloxy ]-7-0X01-2,3,6,7-tetrahydro-l, 4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 240 °C po překrystalování z acetonitrilu.
5-Hydroxy-6- (7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrol, který je výchozí sloučeninou je mdžno vyrobit následujícím způsobem.
2-Acetylamino-7-chlor-l,8-naftyridm o bodu tání 251 až 253 °C je možno- vyrobit podle publikace S. Carboni a kol. Gazz.
Chim. Ital., 95, 1492 (1965).
1,0 g 2-amino-7-methoxy-l,8-naftyridinu o bodu tání 156 °C se vyrobí působením
1,8 g methylátu sodného na 2,2 g 2-acetyl2 0 ' 9'4TO amiino-7-chlor-l,8-naftyridinu ve 40 ml bezvodého methaníolu při zahřívání k varu pod zpětným· chladičem na 1 hodinu.
18,9 g 5,7-dioxo-6-(7-methoxy-L,8-naftyridin-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiirok [2,3-cjpyrrolu o bodu tání 295 °C je midžno vyrobit působením 11,4 g 2-am'inoit7tmethoxy-l,8-na.ftyridinu na 24,5 g anhydridů kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarbG·xylové v 70 ml . · dife-nyléteru při teplotě 140 °C po 30 minutách za přítomnosti 0,4 ml bezvodé kyseliny octové.
15.1 g 5-hydroxy-6-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl) t7-oxo'1-2,3,6,7-tetrahydгOl-l,4-dithiinoi[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 255 °C se vyrobí působením· 2,1 g borohydridu sodného na 18,9 g 5,7-dioxo-6-[7-methcxy-l,8-naftyridm-2-yl)-2,3,6,7-tetrahydrc-l,4-diШРпо^З-с^угг^. ve 200 ml bezvodéhotetrahydrofuranu za postupného přidávání 80 m,l bezvodého· methanolu při teplotě, nepřevyšující 40 °C.
Příklad 18
Postupuje se stejně · jako· v příkladu 16, avšak vychází se z 5,9 g 5-hydroxy-6-(7-methyl-l,8-naftyridin-2-yl) -7^0-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithirno[2,3-c]pyrrolu, 1,40 gramů · hydridu sodného a 11,5 g 1-chlorkarbonyl-4-^^^th.y:^i^:lpe]razinu v 77 ml bezvcdéhc dimethylformamidu, reakční doba je· 4 hodiny při teplotě 5 °C, čímž se získá
2,2 g 6-(7-methyl-l,8-naftyridin-2-yl)-5- [ (4-methy 1--.ipp г azin у 1) karbonyloxy ] c7tOχo-2Д6,7-tetrahydrc-l,4diithiino[ 2,3-cjpyrroilu o bodu tání 233 °C po překrystalování z ethanolu.
5-Hydrcxy-6--7-methyl-l,8-naftyridin-2yl)t7-cxc-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithimo[2,3-cjpyrrol, který je výchozí látkou je možno vyrobit následujícím způsobem:
2-Ammc[-C-methyl·t,8---raftyridln o> bodu tání 186 až 187 °C se vyrobí podle publikace E. U. Brown, J. O.rg. Chem., 90, 1607 (1965).
14,5 g. 6-(7-methyl-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,7,6,7-tetrahydro-l,4-dithnno[2,3-c jpyrroilu o bodu tání 285 °C se vyrobí působením 12,0 g · 2-amino-7-methyl-l,8-naftyridinu na 17,4 g anhydridů kyseliny d,6-dihodгcι-d,4-dirCiin-d,k-dikarbcvélové v 75 ml · difenyléteru při teplotě 140 °C v průběhu 3,5 hodiny za přítomnosti 1,5 · ml bezvodé kyseliny octové.
10.1 g 5-hydгoxy-7-(7-methyl-l,8-naftyridin-2-y1l-7-oιχx-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithit ino[2,3-c]pyrrclu o bodu tání 275 °C se vyrobí působením 1,7 g borohydridu sodného a 14,5 g 6-(7-mpthy1lll8-naftyridin-2-yl)t5,7-dicxO'-2,3,6,7-Cetrahydro-l,4-dithiinot [2,3-cjpyrrolu ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu, přičemž · se postupně přidává 60 ml bezvodého methanolu při teplotě, nepřevyšující 44 °C.
Příklad 19
Postupuje se stejně jako v příkladu 17, vychází se · však z· 11,8 g 5-hydro·xy-6-(5·tmethyl-l,8-naftyridin-2-yl) t7toxc-2,3,6,7-Ceιtrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu, 1,1 g · hydridu sodíku a 11,6 g l-chlorkarboinyl-4-methylpiperazinu ve 250 ml bezvodého dimethylformamidu, reakční doba · je 4 hodiny při 5 °C a směs se ředí · 750 · ml směsi vody a ledu, čímž se získá 4,5 . g 6-(5-methyl-l,8-naftyridin-2-y 1 )-5-(( 4tn^ett^t^1ιtl-^iperazinyl)k^í^'rbi^!^l^]^os^5^ 1-7-oxo--23,7,7-tetrahydrc-l,4-dáthiinoi[2,3-c]pyriOlu o · bodu tání · 200 stupů®· Celsia po · překrystalování z ethanolu.
5-Hydroxy-6-(5-methylll,8-naftyridin-2-yl) -y-oixo+^ej-tetrahydro-l+dithiino[2,3-cjpyrrol, který je výchozí sloučeninou· je možno· vyrobit· následujícím· způsobem:· · ?
2-Amino-5-methy1lCl8-naftyгidш o bodu ' tání 207 :°C se vyrobí podle· publikace E. U. Brown, J. Org. Chem., 90, 1969· (1965).
15,1 g 6-(5-methyl-l,8-naf1ypidin-2-yl)...-5,7dioxoι-2,7,6,7-tetrahydгc-l,4-dithnnc[2,7-cjpyrrolu o bodu tání · 275 °C se · vyrobí působením 9,6· g 2-amino-5-methyl-l,8-naftyridinu na 22,8 g anhydridů kyseliny
5,6-dihcdгo-1l4-dirh-inз-2,BdikaгУoxylové · v 50 ml difenyléteru při teplotě 140 °C v· průběhu 3 hodin, za přítomnosti 0,5· ml · bezvodé kyseliny octové.
11,0 g 5-hydroxy-6-(5-methyl-l,8-naftyri^^2^1)-7^0-2,3,6,7--6^ hyd ^+4-^^1iIlc[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 280 °C se vyrobí působením 1,85 g · rorohydridu · sodného na 16,0 g 6-(5-methyl-l,8-naftyridin-2-yl) -5,7-dioxo-2,3,7,7-tetгahydгc-l,4-dithimo)2,7-c]pyrrclu v.e 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu za postupného přidávání 80 ml bezvodého · methanolu při teplotě nepřevyšující 40 °C.
Příklad 20
Postupuje se stejně jako v příkladu · 16, avšak vychází se z 15,0 g 5-hydroxy-6t(2,4-dimethyl-l,8-naf1yridin-7-yl)-7-xooι-2,7,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrxlu, 1,15 g hydridu sodného a 13,8 g l-chlorckaгbonyl-4-methylpiperazinu ve 250· ml bezvodého dimethylformamidu, reakční doba je ' · 4 hodiny při 5 °C, získá se 1,9 g (6-(2,4-^methyl-l,8-naftyridm-7-yl) -5- [(4-methyl-1-piperazinyl) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7t -tetrahydro'-l,4-dithnno[2,3-c]pyrrolu o* bodu tání 223 až 224 °C poi překrystalování · z ethanolu.
5-Hydroxyt6t (2,4-dimethyl-l,8-naftyr[dm-7-yl)-7-cxo-2,3,7,7-tetrahydгo-l,4-dithuno[2,3-cjpyrrol, který je výchozí látkou · se · získá · následujícím způsobem:
7--AminccC,7-Cimethy1lll8-naftyridin o bodu tání 225 až 226 °C se vyrobí · podle · pub2 О 9 4 1 О likace J. Bernstein a kol., J. Am. Chem. Soc., 69, 1151 (1947).
25,0 g 6-(2,4-dimethyl-l,8-naítyridin-7-yl) -5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithi~ ino![2,3-c] pyrrolu o bodu tání 275 až 280 CC se vyrobí působením 17,3 g 7-amino-2,4-dl· methyl-l,8-naftyridinu na 22,5 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiin-2,3-dikarboxylové ve 100 ml difenyléteru při teplotě 170 °C v průběhu 1 hodiny za přítomnosti 2,0 ml bezvodé kyseliny octové.
21,5 g 5-hydro*xy-6-(2,4-dimethyl-l,8-naftyridin-7-yl)-7-oxo-2,3,6,7-tetrahydrc-l,4-dithiinoi[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 330 stupňů Celsia se vyrobí působením 2,7 g borohydridu sodného· na 24,0 g 6-(2,4-dim.ethyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu ve 250 ml bezvodého tetrahydrofuranu za postupného přidávání 100 ml bezvodého methanolu při teplotě nepřevyšující 50 °C.
Příklad 21
Postupuje se stejně jako v příkladu 17, vychází se však z 1,05 g 5••hydroxy-6-(5-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydroi-l,4-dithiino[ 2,3-c ]pyrrolu, 0,09 gramu hydridu sodného a 1,0 g l-chloro-karbonyl-4-methylpiperazinu ve 25 ml bezvodého dimethylformamidu, reakční teplota je 4 hodiny při 5 °C, reakční směs se ředí 200 inl směsi vody a ledové drti, čímž se získá 0,23 g 6-5-methoxy-l,8-naftyridin-2-у 1-5- [ (4-methylpiperaziny 1) karbonyloxy ] -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithuno[2,3-c]pyrrolu. O bodu tání 268 °C po překrystaloivání z acetonitrilu.
5-Hydroxy-6- [ 5-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl) -7-oxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino- [2,3-cjpyrrol, který je výchozí látkou je možno vyrobit následujícím způsobem.
2-Acetylamino.-5-chlo*ro-l,8-naftyridin o bodu tání 265 °C podle S. Carboni a kok, Gazz. Chim. Ital. 101, 137 (1971).
7,5 g 2-amino-5-methoxy-l,8-naftyridinu o· bodu tání 245 °C se vyrobí působením·
10,8 g methylátu sodného na 11,0 g 2-acetylamino-5-chloro-l,8-naftyridiniu ve 100 ml bezvodého methanolu zahříváním к varu směsi pod zpětným chladičem v průběhu 6 hodin.
8,8 g 6-(5-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu o bodu tání 315 °C se vyrobí působením 7,35 g 2-amino-5-methoxy-l,8-naftyridinu na 16,0 g anhydridu kyseliny 5,6-dihydro-l,4-dithiino-253-dikarboxylové v 75 ml difenyléteru při teplotě 150 °C pd dobu 2 hodin za přítomnosti 0,3 ml bezvode kyseliny octové.
8,3 g 5-hydroxy-645-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-7-oxoi-2,3,6,7-tetrahydro-lJ4-dithiino[2,3-c] pyrrolu o bodu tání 315 °C se vyrobí působením 1,0 g borohydridu sodného’ na 9,0 g 6-(5-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl) -5,7-diOXO'-2,3,6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[2,3-c] pyrrolu v 80 ml bezvodého· tetrahydrofuranu za postupného, přidávání 32 ml bezvodého methanolu při teplotě 25 až 30 °C.
Způsobem podle příkladu 21 je možno; ještě vyrobit následující sloučeninu:
(25) 6- (2-methoxy-4-methyl-l,8-naftyridin-7-yl)-5-[ (4jmet.hyl-l-piperazinyl) karbonyloxy]-7-oxo-2,3s6,7-tetrahydro-l,4-dithiin[ 2,3-c] pyrrolu o· bodu tání 232 až 234 °C.
Claims (4)
- P R E D M Ё T vynalezu1. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dithiinb[2,3-c] pyrrolu obecného· vzorce I kdeA znamená zbytek fenylový, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo 4 atomem chloru nebo nitnoskupinou, zbytek 2-pyridylový, popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, zbytek 6-methoxy-3-pyridazinylový nebo 7-chlor-2-chinolylový nebo zbytek 2-naftyridinylový, popřípadě substituovaný v poloze 7 atomem, chloru, methylem nebo1 methoxylem aR znamená alkyl ο· 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o. 2 až 4 atomech uhlíku, nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku vyznačující se tím, že se uvede v reakci 1-chlorkarbonylpiperazin obecného vzorce II /~\Cl-CO-N N-R \--Z (ц) kdeR má svrchu uvedený význam a popřípadě přímo v reakční směsi připravenou alkalickou solí derivátu l,4-dithiirio[2,3-c]pyrrolu obecného· vzorce III kdeA má svrchu uvedený význam, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
- 2. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I, v němžA znamená zbytek fenylový, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo· 4 atomem chloru nebo. nitroskupinou, zbytek 2-pyridylový, popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo kyanoskupinou, zbytek .6-methoxy-3-pyridazinylový nebo 7-chlor-2-chinolylový,R znamená methylovou skupinu, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci l-chlorkarbonyl-4-methylpiperazin s popřípadě přím.o: v reakční směsi připravenou alkalickou solí l,4-dithiino{2,3-c]pyrrolového derivátu obecného vzorce III, v němž A má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě získaný výsledný produkt převede na adiční sůl s kyselinou.
- 3. Způsob výroby nových derivátů 1,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I, kdeA znamená zbytek fenylový, popřípadě substituovaný v poloze 3 nebo 4 atomem chloru neboi nitroskupinou, 2-pyridylový, popřípadě substituovaný v poloze 5 atomem chloru nebo zbytkem methylovým, nitroskupinou nebo; kyanoskupinou, zbytek6-methoxy-3-pyridazinylový nebo 7-chlor-2-chinolylový,R znamená alkyl o 2 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku, nebo hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se uvede v reakci 1-chlorkarbonylpiperazin obecného vzorce II, v němž R má shora uvedený význam s popřípadě přímo v reakční směsi připravenou alkalickou solí 1,4-dithiino[2,3-cJpyrroiloivým derivátem obecného· vzorce III; v němž A má svrchu uvedený význam, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
- 4. Způsob výroby nových deriválů 1,4-dithiinoi[2,3-c]pyrrolu obecného vzorce I, kdeA znamená zbytek 2-naftyridinylový, popřípadě substituovaný v poloze 7 atoímem chloru, methylem nebo methoxylem aR znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku nebo· hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, jakož i adičních solí těchto· sloučenin s kyselinami, vyznáčující se tím, že se uvede v reakci 1-chlorkarbonylpiperazin obecného· vzorce II, v němž R má shora uvedený význam s popřípadě přímo v reakční směsi připravenou alkalickou solí 1,4-dithiino[2,3-c]pyrrolového derivátu obecného vzorce III, v němž A má svrchu uvedený význam·, načež se takto získaný výsledný produkt popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS763589A CS209411B2 (cs) | 1972-12-04 | 1976-05-28 | Způsob výroby nových derivátů l,4-dithiino[2,3-c]pyrrolu |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR7243054A FR2208651A1 (en) | 1972-12-04 | 1972-12-04 | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
FR7337402A FR2258182A2 (en) | 1973-10-19 | 1973-10-19 | Piperazinyl carbonyloxy-dithiino pyrrols as tranquillisers - anticonvulsants and spasmolytics from aryloxycarbonates of dithiinopyrrols and piperazines |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS209410B2 true CS209410B2 (en) | 1981-12-31 |
Family
ID=26217438
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS738348A CS209410B2 (en) | 1972-12-04 | 1973-12-04 | Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3948917A (cs) |
JP (1) | JPS52959B2 (cs) |
AR (2) | AR207555A1 (cs) |
AT (1) | AT330789B (cs) |
CA (1) | CA989841A (cs) |
CH (2) | CH589092A5 (cs) |
CS (1) | CS209410B2 (cs) |
CY (1) | CY959A (cs) |
DD (1) | DD108301A5 (cs) |
DK (1) | DK145781C (cs) |
ES (2) | ES421130A1 (cs) |
FI (1) | FI54712C (cs) |
GB (1) | GB1397060A (cs) |
HK (1) | HK50278A (cs) |
HU (1) | HU166918B (cs) |
IE (1) | IE38561B1 (cs) |
IL (1) | IL43734A (cs) |
KE (1) | KE2864A (cs) |
LU (1) | LU68924A1 (cs) |
NL (1) | NL164037C (cs) |
NO (1) | NO138850C (cs) |
OA (1) | OA04515A (cs) |
PH (1) | PH10402A (cs) |
SE (1) | SE398351B (cs) |
SU (2) | SU576942A3 (cs) |
YU (2) | YU40969B (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR208414A1 (es) * | 1974-11-07 | 1976-12-27 | Rhone Poulenc Ind | Procedimiento para obtener nuevos derivados de la((acil-4piperazinil-1)carboniloxi-5 pirrolinona-2) |
CA1072557A (fr) * | 1976-02-20 | 1980-02-26 | Rhone-Poulenc Industries | Derives du dithiepinno (1,4)(2,3-c) pyrrole, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
FR2525605A1 (fr) * | 1982-04-22 | 1983-10-28 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du dithiinno (1,4) (2,3-c) pyrrole, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
FR2607504B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-01-27 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
MX2012008550A (es) * | 2010-02-05 | 2012-09-07 | Merck Patent Gmbh | Derivados de hetaril-[1, 8]naftiridina. |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2101081B1 (cs) * | 1970-08-19 | 1974-01-11 | Rhone Poulenc Sa | |
FR2117740B1 (cs) * | 1970-12-14 | 1974-04-12 | Rhone Poulenc Sa |
-
1973
- 1973-01-01 AR AR251345A patent/AR207555A1/es active
- 1973-11-26 NL NL7316162.A patent/NL164037C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-11-29 OA OA55074A patent/OA04515A/xx unknown
- 1973-12-03 CH CH1350576A patent/CH589092A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-03 PH PH15282A patent/PH10402A/en unknown
- 1973-12-03 DK DK652573A patent/DK145781C/da active
- 1973-12-03 DD DD175050A patent/DD108301A5/xx unknown
- 1973-12-03 CH CH1691273A patent/CH590867A5/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-03 JP JP48135675A patent/JPS52959B2/ja not_active Expired
- 1973-12-03 IL IL43734A patent/IL43734A/en unknown
- 1973-12-03 NO NO734609A patent/NO138850C/no unknown
- 1973-12-03 HU HURO762A patent/HU166918B/hu unknown
- 1973-12-03 IE IE2178/73A patent/IE38561B1/xx unknown
- 1973-12-03 CA CA187,271A patent/CA989841A/fr not_active Expired
- 1973-12-03 SE SE7316302A patent/SE398351B/xx unknown
- 1973-12-03 SU SU7301974547A patent/SU576942A3/ru active
- 1973-12-03 US US05/421,060 patent/US3948917A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-03 LU LU68924A patent/LU68924A1/xx unknown
- 1973-12-04 CY CY959A patent/CY959A/xx unknown
- 1973-12-04 CS CS738348A patent/CS209410B2/cs unknown
- 1973-12-04 FI FI3721/73A patent/FI54712C/fi active
- 1973-12-04 ES ES421130A patent/ES421130A1/es not_active Expired
- 1973-12-04 AT AT1015273A patent/AT330789B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-04 YU YU3124/73A patent/YU40969B/xx unknown
- 1973-12-04 GB GB5604373A patent/GB1397060A/en not_active Expired
-
1974
- 1974-01-01 AR AR255085A patent/AR205094A1/es active
- 1974-02-23 ES ES423586A patent/ES423586A1/es not_active Expired
-
1975
- 1975-03-17 SU SU2112820A patent/SU548209A3/ru active
-
1978
- 1978-08-03 KE KE2864A patent/KE2864A/xx unknown
- 1978-09-07 HK HK502/78A patent/HK50278A/xx unknown
-
1981
- 1981-10-02 YU YU02382/81A patent/YU238281A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK168094B1 (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazodiazepin-derivater eller syreadditionssalte deraf samt mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden | |
CS231957B2 (en) | Manufacturing process of heterocyclic compounds | |
Ager et al. | Synthesis and oral antiallergic activity of carboxylic acids derived from imidazo [2, 1-c][1, 4] benzoxazines, imidazo [1, 2-a] quinolines, imidazo [1, 2-a] quinoxalines, imidazo [1, 2-a] quinoxalinones, pyrrolo [1, 2-a] quinoxalinones, pyrrolo [2, 3-a] quinoxalinones, and imidazo [2, 1-b] benzothiazoles | |
AU2005217320B2 (en) | Pyrimidine derivative | |
SU1277896A3 (ru) | Способ получени производных тетрагидрохинолина или их фармацевтически приемлемых солей | |
EP0760819B1 (en) | Tricyclic dicarbonyl derivatives | |
SK33995A3 (en) | Imidazodiazepines | |
RU2094436C1 (ru) | Триазоло[4,3-а][1,4]-бензодиазепины и тиено[3,2-f]-[1,2,4]-триазоло[4,3-а] [1,4]диазепины, в случае наличия по меньшей мере одного асимметрического центра их энантиомеры, рацематы и фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция, ингибирующая фактор активации тромбоцитов. | |
AU2005238386A1 (en) | Heterocyclic amide compound and use thereof as an MMP-13 inhibitor | |
CA2433778A1 (en) | Thieno'2,3-d pyrimidindione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors | |
Hamama et al. | Synthesis and antioxidant evaluation of some new 3‐substituted coumarins | |
KR20200096265A (ko) | Prmt5 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 | |
CZ185092A3 (en) | Imidazodiazepines | |
RU1811530C (ru) | Способ получени производных 1,8-бензо/в/нафтиридина | |
Ogawva et al. | Syntheses of substituted 2, 4-dioxo-thienopyrimidin-1-acetic acids and their evaluation as aldose reductase inhibitors | |
CS209410B2 (en) | Method of making the new derivatives of the 1,4 dithiino(2,3-c)-pyrrole | |
Aly et al. | Utility of a pyrimidine thione derivative in the synthesis of new fused pyrimido [4, 5-d] pyrimidine, pyrido [2, 3-d] pyrimidine and different types of thienopyrimidine derivatives | |
US4239887A (en) | Pyridothienotriazines | |
US3709899A (en) | 6-phenyl-4h-s-triazolo(4,3-a)(1,4)benzodiazepines and their production | |
A Ghoneim et al. | Synthesis of some new chromeno [2, 3-b] pyridine and [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] quinoline nucleoside analogues with expected biological activity | |
Hull et al. | Reactions of heterocycles with thiophosgene. Part V. 7-Chloro-1, 2-dihydro-4-methoxy-2-thioxoquinoline-3-carbaldehyde, a product from 7-chloro-4-methoxyquinoline | |
US3892746A (en) | Pyrrolo{8 1,2,3-de{9 quinoxalin-2(3H)-ones and related compounds | |
El-Mekabaty et al. | Seven-membered Rings with Three Heteroatoms: Chemistry of 1, 3, 4-thiadiazepines | |
US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
SU475777A3 (ru) | Способ получени производных триазолазепина |