CS208732B2 - Method of making the new amines - Google Patents
Method of making the new amines Download PDFInfo
- Publication number
- CS208732B2 CS208732B2 CS776486A CS311980A CS208732B2 CS 208732 B2 CS208732 B2 CS 208732B2 CS 776486 A CS776486 A CS 776486A CS 311980 A CS311980 A CS 311980A CS 208732 B2 CS208732 B2 CS 208732B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compounds
- sulfonene
- acid
- ethylamino
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- -1 cyano, methoxy, cyanomethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 abstract description 7
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzosemiquinone Chemical group [O]C1=CC=C(O)C=C1 XLHUBROMZOAQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- IGBLYBKIOYVOIW-UHFFFAOYSA-N 6-propoxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-2,4-diene-1-carbonitrile Chemical compound C(#N)C12C(OCCC)(C=CC=C1)O2 IGBLYBKIOYVOIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 2
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031826 phenolate Drugs 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 2
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 2
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OZVSEDOWHGRSMN-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-6-propoxy-7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-2,4-diene Chemical compound C1=CC=CC2(OCCC)C1(C)O2 OZVSEDOWHGRSMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHORNMWQFLFAF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)phenol Chemical compound NCCOC1=CC=CC=C1O XLHORNMWQFLFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNUOOAMZXVGBO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)-2-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC(OCCN)=CC=C1O JKNUOOAMZXVGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSDOKFGRSJQNMX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-aminoethoxy)phenol Chemical compound NCCOC1=CC=C(O)C=C1 QSDOKFGRSJQNMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]acetyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 DFGKGUXTPFWHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229950005627 embonate Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M phenolate Chemical compound [O-]C1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(O)=O YYFIGOPUHPDIBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012629 purifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových aminů účinných sloučenin blokujících beta-receptory a použitelných pro léčení kardiovaskulárních poruch u savců včetně lidí.
Nové aminy vyráběné způsobem podle vynálezu jsou charakterizovány obecým vzorcem I, o-CH2CHOHCH2NH-(CH2)n-x — ▼ němi r1 znamená meehyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmeehyl, hydroxymethyl nebo skupinu ch3oc2h4nhcoch2o-, , .
r2 znamená ýdroxyl, methoxyl nebo ý^^xym^hoxyl.,
R^ znamená vodík, hydroxyl, hydroxymetýl nebo methoxyl, n znamená číslo 2, 3 nebo 4 a
X znamená zbytek -O-.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu mají cenné farmakologické vlastnosti. Tak například blokují srdeční beta-receptory, coi se projevuje při stanovení antagonizace tachykardie · po intravenózní injekci 0,5 /ug/kg síranu d/l-isop^to^no^ anestezované kočce, při intravenózně podané dávce 0,002 ai 2 mg/kg.
Roíměi blokují vaskuláimí beta-receptory, coi se projevuje při stanovení antagonismu vazo<d.latace po intravenózní injekci 0,5,ug/kg síranu d/l-isoprsterensll anestezované kočce, · při intravenózně podané dávce 0,002 ai 2 mg/kg nebo více.
Sloučeniny maj ťéž stimulační vlastnosti u beta-receptorů, což znamená, že vykazují průnikový účinek. Tato vlastnost je obzvláště výrazná u vaskulérních beta-receptorů způsobujících dilataci periferních cév.
Nových sloučenin lze používat při léčení arytmií, anginy pectoris a hypertenze. Periferní vazodilatace je obzvváště cenná u obou zmíněných indikací. Lze jich rovněž používat jako mezzproduktů při přípravě dalších farmaceuticky cenných sloučenin.
Nové sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu jsou tyto:
3-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-methylfenoxypropanno-2, 3r[2-(4-hydroxyfenoxy)ethylaminn]-1-o-ethylfenoxyproprnnl-2, 3-[2-(4-hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-propylfenoxypropannl-2, 3-f 2-(4-hydrlχyfenl]y)ethylamino]·—-l-allylfnnoJyprlpanol-2, 3-[2-(4-hydrlxy:fenlxy)ethylamino]-1-o-prlpargyloxyfenlχ)-propanol-2, 3-2-(4-hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-kyanfenlxypropεďlnl-2, 3-[ 2- (4-hydrlxyfenlxy)e thylamino o-1-o-allyo oyffnnonlxyprlpano0-2, 3-[ 2-(4-hydro]χУθnoly)ethylíMQinoO-1---pro]prgylfenoxylppopPnol-2, 3-[2-(4-hydroxlfenoxy)ethylaminoj-1-l-kyanmθthylfenl:χ)-prlpanol·-2, 3-[2-(4-hydroxlleooxy )6^υ1ι—πο >1-(]-acetllfenoxlprlpanol-2, 3-E 2-(4-hldrlXlfenlXl)ethllaminO']-1-o-hldroxymeehyloэφУeno]φlppoppnol-2, 3-[2-(4-hydroxyfenllthio)θhhyapminl]-1-o-kyaofenoxypгlpano0-2, 3-E 2- o) ethylami^] -1 - o-meei-hH eno^y-propanno-Č,
3-L2-(3-metho:χl-4-methoJyУenoly)ethylaminol-1-o-шethylfenl:χ)-pгopanol-2, 3-£2-( 3-br om-4 enoxy ) ethylamino] -l-mθthl:χ/fenoэφlpгoppnol-2,
3-E 2-(3-hydrl:)χ)m-ehhУ-4-hyddoxχУenolχ)eehhlamiiol-1 -o-kyanfenoxχlpropρnol-2, 3-£2-(3,4-dihydro:χ)fθnylthil)tthlla-ino]-1-o-klaoltooχ)-propanol-2, ·
3-E3-(4-hldгlxlfenlxy)propχlPmino]-1-o--ethχlfenoxχprlIPalol-2, 3-E4-(4-hydrlxyfenlxχ)butylPmino] -1-l-allyltoюэyprlpanol-2, 3-[2-(2-chlor-4-hldrlxyfenylthio)ethlla-inol-1-l-PllyOo]lrfenoxl-pгlpaoll-2, 3-[2- (4-m^th^x^ífenoxy ^Ι^Ιι-Ιο! -1 -l-kylolenlxyprl]Pllol-2, 3-[2-(2-hydroxylenlxy)ethylamino]-1-o-Jyanlenlxyprlplool-2, 3-L2-(4-hldPO^y-3-methoxlfenoxy)etly’lamino] -1-o-kylnltnl:χl-prlpιlool-2, 3-E2-(3,5-dimθthoχyfeno]y)ethllamino]-1-o-kyanfeolχl-prlpanoO-2, 3-[2-(4-hldrlx;lfenlxy)ethlla-i.noJ-1-o-pyrrolyltnnoэl--propan oL-2, 3-L2-(4-hydrlXlfeooxy)ethllaminoO-1-o-methoxyethylaminokarbonylшeehoэχlenolχ'lppoppnol-2.
Při přípravě terapeuticky upotřebitelných solísloučenin lze používat kyselin poskytujících soli. Jsou to hallgeovodíklvé kyseliny, kyselina sírová, fosforečná, dusičná, chlorečná, alifatické, alicyklické, aro—tické nebo heteroclklické karboxylové nebo sulfonové kyseliny, jako je tyselina mravenní, octové, propanové, jantarové, glykolové, mléčná, jablečné, vinná, citrónová, askorbová, —leCnuá, hydrlxlmmleiolvá nebo hroznová, fenyLoctová, benzoová, p-l-iolbenzoová, т^ртИиё, p-hldroxybtozlová, salicylové nebo p-aminosalicylová, embonová, —thansulfonová, ethlnsulfonová, hydrlxyethlnsulllnová, ethylensulfonové, hllogenbenzensulfonlvá, toluensulfonová, naftalensulfonové nebo виИтИий, methionin, tr^toUn, . lysin nebo arginin.
Látky jsou určeny k orálnímu nebo partnteráln—u podávání pro akutní . nebo dlouhodobou léčbu výše uvedených kardiovaskulárních poruch.
Byly zkoušeny biologické účinky nových sloučenin a různé testy,které byly provedeny, jsou uvedeny a vysvětleny dále.
Nové sloučeniny lze získávát způsoby o sobě známým .
Podstata způsobu výroby nových aminů obecného vzorce I,
(I) v němž znamená
R1 mettyl, ethyl, propyl, kyan, meWoxyl, kyannethyl, hydroxymethyl nebo zbytek
CH3OC2H4NHCOCH2O-, r2 hydroxyl, methoxyl nebo hydroxymethyl,
R3 vodík, hydroohl,hyrohxymehhyl nebr methano^1 ji ěísoo 2 až 4 a
X zbytek -Opodle vynálezu je, žm sm sloučenina obecného vzorce IV
v němž r1 má stejný význam1 jako uyáno výSe1 uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce V,
(V) v němž o' znamená hydroxyl1
Z znamená reaktivní tstjrifCSvaansu hydroxylovou skupinu nebo
X1 a Z spolu -t^voří epovyskupinu a
3
R , RJi n a X mají stejný význam, jako je udáno výše.
Reekttvní tsttrifcrvaansu hydroxyskupinou je zejména hydroo:yskupina es mři nov aná silnou anorganickou nebo organickou kyselinou, s výhodou halogenvodíkovou kyselinou, jako je chlorovodíková, bromovodíková nebo jodovodíková kyselina, dále sírová kyselina nebo silná organická sulfonové kyse^na, například benzensulfonová, 4-brombenzensulfonová nebo 4- ^П-Ипп^И onová.
Subssituen^m Z je tedy s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu.
Tato reakce se provádí obvyklým způsobem. V těchto případech, kdy jako výchozí látky slouží reaktivní estery, je účelné sloučeniny obecného vzorce IV ve formě příslušného kovového fenolátu, například fenolátu alkalického kovu, s výhodou fenolátu sodného, popřípadě se pracuje v příoomnosti činidla poutajícího C^^^<^t.isu, s výhodou kondenzačního činidla, ktei^é je schopné tvooit sůl se sloučeninou obecného vzorce IV, jako je sapPíklaУ alkoholát a^aic^ého kovu.
Tato reakce se provádí v alkano^, kt^erý má 1 až 3 atomy uhlíku, v autok^ro za zahřívání na teplotu 80 až 100 po dobu 5 až 15 ^din.
V závvslosti na podmínkách postupu a výchozích látkách se konečný produkt získává buá ve formě volné báze, nebo ve formě svých adičních sooi s kyselinou, které jsou rovněž zahrnuty do rozsahu sloučenin obecného vzorce I vyráběných způsobem podle vynálezu.
Tak například lze získat bazické, neutrální nebo smíšené soli, rovněž tak hemiamino-, seskvi- nebo polyhydráty. Addční sloučeniny nových sloučenin s kyselinami lze známým způsobem převádět na volné báze, například s použitím bazických činidel, jako jsou alkálie nebo měniče'iontů. Na druhé straně získané volné báze tvoří soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
Při přípravě edičních solí se v prvé řadě používá takových kyselin, které tvoří vhodné, terapeuticky přijatelné soli. Takovým kyselinami jsou například halogenvodíkové kyseliny, kysslina’sírová, fosforečná, dusičná, kyselina chloristá, alifatické, aŮicyklické, aromatické nebo heterocykllcké karboxylové nebo sulfonové kyseliny, například kyselina mravenní, octová, propionová, jantarové, glykolová, mléčná, jablečná, vinná, citrónové, askorbová, rnaeinová, hydroxymaleinová nebo pyrohroznová, fenyloctůvá, benzoová, p-aminobenzoová, an-thranil^ová, p-hydroxybenzoová, salicylová nebo p-aminnoaaicylová, embonová, methansulfonové, ethansulfonová, hydro:xyethansulfonové, ethylensulfonová, dále kyseliny halogenbenzensulfonové, toluensulfonové, naftalensulfonové nebo sulfanilová kyselina, methionin, tryptofan, lysin nebo arginin.
Tyto nebo jiné soli nových sloučenin, například pikráty, m^lhoiu sloužit jako purifikační činidla, nebo se volné báze, získané jako takové, převádějí v soli, ty se izolují a z těchto solí se potom opět uvolní báze. Vzhledem k blízké příbuznosti mezi novými sloučeninami ve formě volných bází a ' ve formě jejich solí se z toho, co bylo a bude uvedeno, rozumí, že (pokud je to možné) i příslušné soli jsou zahrnuty pod pojmem volné sloučeniny.
V závvslosti na volbě výchozích látek a způsobu přípravy se nové sloučeniny . vysilují jako optické antipody nebo racemáty, nebo (obsaaujj-li alespoň dva asymeerické atomy uhlíku) jako směs isomerů (směs racemétů).
Získané směsi isomerů (směsi racemétů) lze ' v závvslosti na fyzikélněchemické rozdílnosti složek dělit na oba stereoisomermí (diast^í^i^í^c^m^r^^í) čisté racemáty, ^příklad pomocí ch:romaa(^o^rÉ^a^ie nebo/a fra^ní krystalizace.
Získané racemáty lze děělt známými metodami, například pomocí překrystalování z opticky aktivního rozpouštědla, pomocí mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivními kyselinami, které tvoří soli se sloučeninami a rozdělením takto získaných solí, například na základě jejich rozdílné rozputnoosi, v diastereoisomery, z nichž se antipody uvolní působením vhodného činidla. Viodné opticky aktivní kyseliny, kterých lze pouužt, jsou například L- a D-forma kyseliny vinné, kyselina ěi-o-tolšyliinné, jablečná, mandlová, kafrsulfonová nebo·chinové. Přednostně se izoluje aktivnější část z obou isomerů.
Účelně se používá takových výchozích látek pro provedení způsobu podle vynálezu, které posky.zejména takové skupiny u konečných produktů, které jsou primárně žádouuí, a zejména takové konečné produkty, které jsou popsány jako obzYváště výhodné.
Výchozí látky jsou známé nebo, jsou-li nové, je lze získávat známými způsoby.
Při klidekém pouužtí se sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu podávaaí obvykle orálně, rektálně nebo injekčně ve formě · farmaceutických přípravků, které obsah^u^ účinnou složku búá ve formě volné báze, nebo ve formě farmaceuticky přijatelné netoxické adiční soli s kyselinou, například hydrochloridu, mléčnanu, octanu, sulfamétu apod., v kornminac! s larmlceuticýfa nosičem.
Je-li tedy zmínka o nových sloučeninách vyráběných způsobem podle vynálezu, týká se zde buá volné báze aminu, nebo adiční soli volné báze s kyselinou, i když jsou sloučeniny popisovány obecně nebo jednooiivě, ledaže by text, ve kterém jsou užívány tyto termíny, například v příkladech provedení, tomuto širokému významu neodpovadal.
Nosič může být tuhý, polotuhý nebo tekutý zřeňovací prostředek nebo kapsle. Obvyklé množství aktivní sloučeniny v přípravku činí asi 0,1 · až 99 % hmotnootních, účelně od 0,5 do 20 % hιmotnotSních v přípravcích pro injekce a od 2 do 50 % hootnottníca v přípravcích pro orální aplikaci.
Při výrobě farmaceutických přípravků obsahujících sloučeniny podle tohoto vynálezu ve formě dávkové jednotky pro orální aplikaci te zvolená sloučenina smíchá t tuhým práškovým nosičem, jako je nappíklad laktóza, sacharóza, so^ito!, maaitol, škrob, například bramborový nebo kukuřičný, aimyoppetin, deriváty celulózy nebo želatina, rovněž s klouzadlem, jako je stearan hořečnatý nebo vápenatý, polyethylenglyktltvé vosky apod. a lisují do tablet.
Js^r^-1:L žádány potahované tablety, se jádra připravená popsaným způsobem koncentrovaným roztokem cukru, přieemž tento roztok může obsahovat nappíklad arabskou gumu, želatinu, maatek, kysličník titaničitý apod. Dále lze tablety povlékat lakem rozpuštěným v lehce těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. K tomuto potahu může být přidáno barvivo, aby se snadno rozlišily tablety s různými účinnými sloučeninami, popřípadě různá ^^í^ožs\^:í přítomné účinné sloučeniny.
Při výrobě měkkých želatinotych kappsí (kuličko-vitých uzavřených tobolek), které jsou například ze želatiny a glycerinu, nebo při výrobě podobných uzavřených kappsí se účinná sloučenina smísí s rosteným olejem. Tvrdé želatinové kapele mohou obsahovat granulát účinné sloučeniny v ^ιη^ηβοί s tuhým práškoví tým nosičem, jako je Takteza, sacharóza, strMtol, mentol, škrob (jako nepUki-ad bramborový nebo kukuřičný škrob nebo aщyУooletin), deriváty celulózy nebo želatina.
Dávkové jednotky pro rektální aplikaci lze připravovat ve · fozraě čípků, které obsáhlí účinnou látku ve směsi s přírodním neutrálním mastným základem, nebo ve formě želhtinových rektálních k^j^p^slí, které obj^E^a^t^uzt účinnou látku ve směsi s rostlíným nebo parafnnovým olejem.
Telrnté přípravky pro orální aplikaci mohou být upraveny do formy sirupů nebo suspenní, nep^klad roztoků obj^s^a^huiíc^ch asi od 0,2 % hmoonostního až asi do 20 % hmoonostních účinné látky, přičemž zbytek tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a lrtlylenglyktlu. Je-li to žádouuí, mohou tyto tekuté přípravky obsahovat barviva, zchutňtvadlh a sachaain a karVtxymnthyУcelulólu jako zahušťtvadlt.
Roztoky pro p^i^<^i^í^(^i?i^].o:í apUkaci ve formě injekcí lze připravovat jako vodný roztok ve vodě rozpustné fhroaceu-iiky přijatelné s^oi účinné sloučeniny, s výhodou v ^ποθ-Ογ^Ι asi od 0,5 % hmo0nottního až asi do 10 % ^πο^ιο osních. Tyto roztoky mohou obsahovat rovněž stabilizační činidla nebo/a pu^ry a mohou být k disp^s^zci v a^p^uuzích v různých dávkových jednotkách.
Příprava farmaceutických tablet pro paro^lní aplikaci se provádí podle následduící metody:
Pož-Sté tuhé látky se rozemelou nebo p?o!^(^-:í na určitou velikost zrna. Po^dlo se homotge0zuje a suspenduje v urči^m ^^nožst^zí rozpouštědla. Účinná látka a potřebná pomocná činidla se smíchaaí v průběhu neuřerušovhnáho a stennoоěrnáht o lehání s roltokem po^dla a provlhčí se, takže roztok je stennooěrně rozptýlen ve hmotě, aniž jsou některé části převlačeny. MnotžSví rozpouštědla je obvykle upraveno tak, ·že hmota má ktniZ.steoci při^oínnjící vlhký sníh. Provlhčení práškoví té ·směsi roztokem ^ίά^ způsobí, že se částice lehce dohromady spooí do tvaru agregátu a vlastní granulační proces se uskutečňuje tak, že se hmota protlačuje sítem v podobě síťoviny z nerezaa^ím sooi, jež mé oka velikosti asi 1 mm. Hmmta se potom umísí v tenkých vrstvách na tácech, aby se v sušárně.
Sušení probíhá po dobu 10 hodin a ·· nutno dbát na stanovené podmínky, poněvadž obsah vlhkosti granulátu mé velký význam pro následující proces a pro vlastnosti tablet. Může být rovněž použito sušení za fluidních podmínek. V tomto případě se hmota nedává na tác, ale nasype se do zásobníku, který má sítové dno.
Po vysušení se granulát prosévá, aby se získaly částice žádané velikosti. Za určitých okoonootí se prach odstraňuje. *
K tzv. konečné směsi se přidávají látky usnadňující rozpad, kluzné látky a antiadhezíva. Po tomto smíchání má mít hmota správné složen:! pro tabletování.
Vyčištěný tabletovací stroj se oppaří soupravou razidel a maaric, načež se vyzkouší vhodné nastavení tlaku. Hmonoot tablety je rozhodující pro velikost dávky v každé tabletě a počítá se ve vztahu k mnnožtví terapeuticky účinné látky v granulátu. Stupeň slisování ovlivňuje velikost tablety,.její · pevnost a její schopnost rozpadat se ve vodě. Zejména co se týká obou posledně zmíněných vlastností,·je zapotřebí volbu tlaku · pro slisování (0,5 až 5 tun) dobře uvááit.
Jestliže je správné nastavení připraveno, zahájí se výroba tablet, které probíhá rychlostí od 20 000 do 200 000 tablet za hodinu. .Lisování tablet vyžaduje rozdílný čas a závisí na velikosti násady. ,
Tablety se zbaví ulpívajícího prachu ve zvláštním zařízení a potom se skladují v uzavřených obalech až do expedice. Některé tablety, zejména ty, které íjí nepříjemnou nebo hořkou chuť, se potahují povlaky. Tím je míněno, že se potahuUí vrstvou cukru nebo jiného vhodného povlaku.
Tablety se obvykle balí pomoci strojů, které maaí elektronické počítací zařízení. RozliČrýrmi typy obalů mohou být kelímky skleněné nebo z plastidých hmot, ale i krabičky, trubičky a speciální obaly upravené pro dávkování.
Deerní dávka účinné látky je různá a závvsí na způsobu podávání; zpravidla to bývá 100 až 400 mg denně účinné látky při orální aplikaci a 5 až 20 mg denně při intravenózní aplikaci.
NNáleddUící příklady objasňuj princip a aplikaci vynálezu, aniž však jeho rozsah ommeuUí.
Příklad 1
2.4 g sodíku se rozpuutí v 100 ml ethanolu, načež se přidá 10,8 g o-meehylfenolu a potom 22,9 g 1-[2-(4-methoxymíthhoy)eenooχУthhУaminoO--3chlorpropanolu-2.
Směs se zahřívá v autoklávu na vroucí vodní lázni po dobu 10 hodin. Potom se filtruje a filtrát se odpaří do sucha. Na zbytek se působí 2N kyselinou solnou po dobu 1 hodiny při teplotě okooí a extrahuje se etherem, načež se vodní fáze zalkalizuje amoniakem a extrahuje se etherem. Etherová fáze se vysuší MgSO^ a získaný 1-[2-(4-hydrčxy)feooxyethylaщinoČ-3-(o-methylfeooyy)propaool-2 se převede na hydrochhorid a izoluje se. Teplota tání je 150 °C.
Příklad 2
Příprava 3-(2-( 4-hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-methylLfenoxypropaoolu-2
2.5 g 1,2-epoxy-3-o-methylfenoxypropanu se smíchá s 1,5 g 2-(4-hydroxyfenoxy)ethylaminu a 25 ml isopropanolu a celkový roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1,5 ho7 diny. Roztok se potom ve vakuu. Takto získaná zásada se rozpustí v acetonu a vysráží se hydrocClorid za poožití chlorovodíku v etheru. HydrooClorid se odfiltruje a protnyje aceeonitrieem. Výtěžek 3-[2-(4-hydroxyeenoxy)ethylamtno]-1oo-methyieenoxypropanolu-*2 činí 1,5 g. Teplota taní tydrocHor^u je 150 °C. Strukturní vzorec se stanoví za potěití NMR.
Příklad 3
3-[2o(2-Hydroxylenoxy)ethylanino]-1oc-methyleenoxypuopanolo2 se připraví podle příkladu 1 za poouití 1,2oepoxy-3-(o-methylleenoxypropleu a 2-(2-hydrcxylee0xy)ethylamieu jako výchozích látek. Teplota tání hydrocClortdu je 80 -°C. Strukturní vzorec se stanoví za poouití NMR a ekvivalentové hmotnost.
P říkl.ad 4
3-[2-(2-Methoxyleeoxy)ethylloinoCo1oo-oethylfeeoxyproplnol-2 se připraví podle příkladu 1 za pouuití 1 ,2oepoxy-3oO-oethylfenoxypropleu a 2-(2-oethoxyleno^y)ethylloinu jako výchozích l.átek. Teplota taní vínanu je 91 °C. Strukturní vzorec se stanoví za poouití NMR a ekvivalentové hmoOtecti.
Příklad 5 3~|[2-(4-Methluχyeeeuχ)eehlllmineC-1oo-oethylfeecxypropanolo2 se připraví podle příkladu 1 za ponuití 1,2-epo:χy-3oo-oethyleenoxypropleu a 2-(4-o^et^j^l^lenyl.) eiH^jla^oinu jako výchozích l.átek. Teplota tání hydrochtariclu je 168 °C.
Příklad 6
3-[2-(3,4-Dioeehoxχfenouχ)ethylloino}-1oc-oethylfeecxyprcpanolo2 se připraví podle příkladu 1 za pooiuití 1,2-epoxy-3-Cooethylfenoxyproplnolu a 2-(3-dioethcxylencxy)ethχlloio nu jako výchozich tatek. Teplota tání tyfrochlorifa je 160 °C.
Příklad 7
3-[2-(4-Hydroxyleeoxy)ethylaoino]-3“0-УyarleenoxyprcplnoC.o2 se připraví podle příkladu za pobití 1,2-epuxy-3oo-kylnfeeoxypropleu a 2-(4-hydrcxylencxy)ethylaoieu jako výchozích látek. Teplota tání vínanu je 52 °C.
P říkl a d 8
2-[2-( 4-HУdroxyleeoxy)et,lylloieoC o1oo-oethoxχleno:χyprcpanouo2 se připraví podle pokladu 1 za pooiuití 1,2oepoxxo3-o-methoxyfenoxy propanu a 2-(4-hydroxyf enoxy^thylaminu jako výchozích látek. *
Příklad 9
3-[2-(4-Hydrcxyleecxy)etlylloinoCo1oo-ethyleenoxyprcpleolo2 se připraví podle příkladu 1 za pobití 1 ,2-epoxy-3-o-ethyleenoxypropleu a 2-(4-hydrcxylencxy)ethylaminu jako výchozích látek.
Příklad 10 3-[г-(4oMeehouχí'enouχ)ethyllminoO o1oc-kylnfeeoxyproplnoUo2 se pLpra! p^Te příkladu za potiuití 1,2oepoxyo3-o~kyanfenoxypropanu a 2-(4-oetloxylenoxy)ethylaoinu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 134 °C.
Příklad 11
3-[2-(2-Hydroxyfenoxy)ethylamino]-1-o-kyenfenoxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(2-hydroxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydrochloridu je 181 °C.
Příklad 12
3-[2-(4-Hydruxy-3-methuxyfenoxy)ethylamino]-1-u-kyanfenuxyprupanol-2 se připraví podle příkladu 1 za porážtí 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(4-hydroxy-3-methoxyfenoxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydruchluridu je 78 °C.
Poklad 13
3-(2-(3,5-DiшeehoxyУenouy)ethylaminoU-1-u-kyanfenuxypropanol-2 se připraví podle příkladu 1 za použití 1,2-epoxy-3-o-kyanfenoxypropanu a 2-(3,5-dimethoxyfenuxy)ethylaminu jako výchozích látek. Teplota tání hydruchluridu je 150 °C.
Příklad 14
Sirup obsahhžící 2 % hmoonostně objemové účinné látky se připraví z následujících slo žek.
3-[2-(4-hydroxyfenuxy)-1-methylamituU-1-u-methylfenoxyprupatolu-2 . HC1 sacharínu cukru glycerolu chuťových přísad ethanolu 96% destilované vody do celkového objemu
2,0 g
0,6 g 30,0 g 5,0 g
0,1 g
10,0 g
100,0 tal
Cukr, sacharín a etherické soli se rozpustí v 60 g teplé vody. Po zchlazení se přidé glycerol a roztok chuťových přísad rozpuštěných v ethanolu. Směs se potom doplní vodou na objem 100 ml.
Výše uvedené účinné látky mohou být nahrazeny jinými farmaceuticky přípustrými edičními solemi s kyselinami.
Příklad 15
3-[2-(4^-^Н^<^1^'^3^З^У<^Г1П^У1“1 , 1 -dimethylethylamlno-1 -o-allyff enoxy] propanoo-2-hydrochlorid (250 g) se s^ÍJ^zí s laktózou (175,8 g), bramborovým škrobem (169,7 g) a koloidní kyselinou křemičitou (32 g). Směs se zvlhčí 10% roztokem želatiny a granuluje se přes síta (0,47 oka/ /mm). Po vysušení se přimísí bramborový škrob (160 g\, mastek (50 g) a stearan hořečnatý (5 g) a takto získané směs se tabletujé na tablety (10 000) po 25 mg. Tablety se uvádějí do obchodu opatřené dělicí rýhou za účelem získání jiné dávky než 25 mg nebo jejích násobků při rozlomení tablety.
Příklad 16 .
Graimuie se připraví z 3-Cc2(5-hydro>yyfryy)-1-methylethylami.nu]-1-o-propargyloxyfeno- χypropanol-2-p-hydroxybenzuatu (250 g), laktózy (175,9 g) a alkoholového roztoku polyvinylpyrrolidonu (25 g). Po vysušení se granule smísí s mastkem (25 g), bramborovým škrobem (40 g) a stearanem hořečnatým (2,50 g) a vylisuje se 10 000 dvojvypouklých (čočkovitých) tablet.
Tyto tablety se nejprve povléknou 10% alkoholoým roztokem šelaku a nato vodným roztokem obsahujícím saeharozu (45 %, arabskou gumu (5 %, želatinu (4 %) a barvivo (0,2 %. Po prvých pěti povlacích' se popráší talkem a práškovým cukrem. ' Povlékne se potom 66% cukrovým sirupem a vyyeští se 10% roztokem karnaulského vosku v chloridu uhličitém.
Příklad 17
3-[2-(4-Hydroxyyenny)-1,1-dimethylethylamino]-3-o-ethylfenoxypropanoo-2-hydrochlorid (1g), chlorid sodný (0,8 g) a kyselina askorbová (0,1 g) se rozpustí v dostatečném množství destilované vody na 100 ml roztoku.
Tento roztok, který obsahuje 10 mg účinné látky v mililitru, se plni do ammulí, které se sterilizují při teplotě 120 °C po dobu 20 mi-mulLBiologické účinky
Látky podle vynálezu blokiiíci f-rrceptory byly zkoušeny, co se týká jejich biologických vlastností. Všechny sloučeniny byly přioom zkoušeny na anestetzoovátých kočkách (kocourech a kočkách vážících 2,5 až 3,5 kg), předem ošetřených reserpinem (5 mg/kg tělesné hmoStosSi, intramuskulérní podáni) asi 16 hodin před započetím pokusu.
Zvířata byla předem ošetřena reserpinem za účelem eliminování endogenní sympatické regulace míry srdeční činnosti a tonu cévního hladkého svasltva. Kočky ' byly anestetizovány pentobarbitalem (30 mg/kg tělesné hmoStistt, podání i. p·) podrobeny umělé venU^ci vzduchem (mílnaoH. Na krku byla provedena bilaterální vagotomie. Krevní tlak byl zjišťován ' 'z kanylované tepny (artheria ca^tica) a srdeční činnost byla zaznamenávána pomoci ' kardistaclsmmtrl, snímaného elektrktardilorameem (EKG).
Průniková β-mimmeická účinnost na srdce byla zjištěna na zvýšené srdeční činnosti po podání léčiva. Zkoušené sloučeniny byly podávány intravenózně v logaritmicky stoupencích dávkách. Získané hodnoty byly vyneseny jako křivky dávka-odezva, z nichž byly určeny afihtní hodnoty (ED^q). Na konci každého pokusu byly podávány vysoké dávky lsspreiallil, aby se získala maxyméání odezva srdeční čiiiosti.
Sloučeniny byly také zkoušeny na psech Udržovaných p^i vědomí. Lovvetí psi '(odrůdy beagl) byli nacvičeni, aby klidně leželi, aby se zvedli do vzpřímené polohy položením předních nohou na stůl po dobu 2 minni. Byl zaznamenáván tepenný krevní ' tlak pomocí převáděče krevního tlaku, připevněného psovi v úrovni srdce. Srdeční činnost byla snímána íKG.
Všem psům byl předběžně podán mmehylakopolamin, aby se odesrani vliv vagu. Záznamy byly prováděny před podáváním zkoušené sloučeniny a 15 a 75 minut po podání, nejprve v supinační poloze po dobu 2 minut ' a pak ve vzpřímené poloze po dobu 2 minut.
Zkoušené sloučeniny byly podávány ve zvyS^ících se dávkách ve dvouhodinových intervalech.
Byla též rnmřena hodnota pA? u krys. Hodnota pAg je definována jako -log koncentrace aitagsiickt látky, vedoucí k tomu, že je třeba zdvojnásobit dávku noradrenalinu pro dosažení stejného no^dre^l-lnového účinku jako bez antagonické látky, neboli pAg = log^r-O-logantagon. lát.), * kde dr je poměr dávek (dose ratio)
ED^q no^drenoH^ (antagonnsta) dr = ——--------------------noradrenalinu (kontrola) a veškeré koncentrace jsou udány v molech na litr, tj. mol/1.
Hodnota p&2 je tedy mírou ^-receptorového účinku, kde vyšší pA2 značí vyšší Λ-účinek. Pokusy ukazují, že zkoušené sloučeniny jsou silnými receptorovými antagonisty, přičemž jsou kardioselektivní s průnikovým β-mimetickým účinkem nebo bez něho. Tyto sloučeniny také výrazně snižují krevní tlak u psů při vědomí. Uvedený hypotenzívní účinek těchto nových sloučenin u psů při vědomí závisí na vaeodilataČníni účinku v kombinaci s kardiální yd-receptorovou blokádou.
Výsledky získané při výše uvedených zkouškách jsou udány v následující tabulce 1.
Tabulka 1
OH
I och2chch2nhch2ch2o
| R1 | R2 | Reserpinizovaná kočka | PA2 | |||
| p-blokáda i soprenalinového srdečního účinku ED^0 jumol/kg | β-blokáda isoprenallnové periferní resistence ED50 ^imol/kg | průniková účinnost úderů/min % isoprenalinu | ||||
| -Ό | 4-OH | 0,25 | 1,0 | 13 | 18 | |
| -CN | 4-0CH3 | 0,22 | 2,7 | 7 | 7 | 6,4 |
| -OCH2CONHC2H4OCH3 | 4-OH | 0,05 | 1,8 | 0 | 0 | 5,5 |
| -CN | 2-OH | 1,7 | 17 | 35 | 39 | 6,5 |
| -CN | 3-OCH3, 4-OH | 0,3 | 3,4 | 17 | 27 | 6,8 |
| -CN | 3,5-diOCH3 | 2,9 | 11 | 15 | 17 | 6-,5 |
| -ch3 | 3,4-diOCH3 | 1,5 | 5,8 | 8 | 11 | 6,0 |
| -сн3 | 2-0CH3 | 4,5 | 11 | 8 | 8 | 7,0 |
| -сн3 | 4-OCH3 | 0,5 | 8,2 | 17 | 22 | 5,8 |
| CH3 | 4-OCH2CH2OCH3 | 0,6 | 10,3 | 25 | 29 | 5,8 |
| -снз | 4-CN | 1,6 | 30 | 12 | 17 | 5,9 |
| “CH3 | 4-C2H5 | 7,9 | >68 | 15 | 17 | 5,6 |
| -CN | 4-OH | 0,08 | 5,5 | 13 | 15 | 6,3 |
| -сн3 | 2-OH | 0,6 | 17 | 30 | 29 | 6,0 |
| -CN | 4-CH2OH | 0,2 | 10 | 410 | 10 | 5,8 |
| -ch2cn | 4-OH | 0,05 | 1,6 | 420 | 6,6 | |
| -c3h? | 4-OH | 0,02 | 0,02 | 0 | 0 | 6,2 |
| -CH2OH | 4-OH | 0,02 | 0,05 | 17 | 6,3 |
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových aminů obecného vzorce I, v němž znamenáR1 methyl, ethyl, propyl, kyan, methoxyl, kyanmethyl, hydroxymethyl nebo skupinu ch3oc.2h4nhcoch2o-, r2 hydroxyl, methoxyl, nebo hydroxymethyl,R3 vodík, hydroxyl, hydroxymethyl nebo methoxyl, n číslo 2, 3 nebo 4 aX zbytek -0-, vyznačující se tím, Že se sloučenina obecného vzorce IV, (IV) v němž mé stejný význam, jako udáno výše, uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorce V, v němžX1 znamená hydroxyl,Z znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu neboX1 a Z spolu tvoří epoxyskupinu, a
- 2 3R , RJ а X mají stejný význam, jako udáno výše.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE7611125A SE416545B (sv) | 1976-10-07 | 1976-10-07 | Forfarande for framstellning av nya hjertaktiva 1-frnoxi-3-aminopropan-2-ol-derivat |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS208732B2 true CS208732B2 (en) | 1981-09-15 |
Family
ID=20329066
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776486A CS208731B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208732B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208733B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208730B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208734B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776486A CS208731B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS776486A CS208733B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208730B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
| CS776486A CS208734B2 (en) | 1976-10-07 | 1977-10-06 | Method of making the new amines |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5346928A (cs) |
| AT (1) | AT351509B (cs) |
| AU (1) | AU516727B2 (cs) |
| BE (1) | BE859474A (cs) |
| CA (1) | CA1093096A (cs) |
| CH (1) | CH636337A5 (cs) |
| CS (5) | CS208731B2 (cs) |
| DD (1) | DD132195A5 (cs) |
| DE (1) | DE2743493A1 (cs) |
| DK (1) | DK145375C (cs) |
| FI (1) | FI772936A7 (cs) |
| FR (1) | FR2367054A1 (cs) |
| GB (1) | GB1589838A (cs) |
| HU (1) | HU177638B (cs) |
| IE (1) | IE45938B1 (cs) |
| LU (1) | LU78263A1 (cs) |
| NL (1) | NL7710941A (cs) |
| NO (1) | NO145436C (cs) |
| NZ (1) | NZ185318A (cs) |
| SE (1) | SE416545B (cs) |
| SU (3) | SU735166A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA775603B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD150456A5 (de) * | 1979-03-01 | 1981-09-02 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols |
| GB8519154D0 (en) * | 1985-07-30 | 1985-09-04 | Ici Plc | Aromatic ethers |
| JPH0627370B2 (ja) * | 1985-08-23 | 1994-04-13 | 日本エステル株式会社 | ポリエステル異形断面太細糸 |
| GB8925032D0 (en) * | 1989-11-06 | 1989-12-28 | Ici Plc | Chemical compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE590054A (fr) * | 1959-04-22 | 1960-10-24 | Pfizer | Alkylamines et leur préparation. |
| GB1264128A (cs) * | 1968-06-29 | 1972-02-16 | ||
| GB1433920A (en) * | 1973-10-01 | 1976-04-28 | Ici Ltd | Alkanolamine derivatives |
-
1976
- 1976-10-07 SE SE7611125A patent/SE416545B/xx unknown
-
1977
- 1977-09-19 ZA ZA00775603A patent/ZA775603B/xx unknown
- 1977-09-28 DE DE19772743493 patent/DE2743493A1/de not_active Withdrawn
- 1977-10-03 NZ NZ185318A patent/NZ185318A/xx unknown
- 1977-10-03 AT AT702177A patent/AT351509B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-04 AU AU29300/77A patent/AU516727B2/en not_active Expired
- 1977-10-05 FI FI772936A patent/FI772936A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1977-10-05 NL NL7710941A patent/NL7710941A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-10-05 DD DD7700201371A patent/DD132195A5/xx unknown
- 1977-10-05 HU HU77HE752A patent/HU177638B/hu unknown
- 1977-10-06 GB GB41699/77A patent/GB1589838A/en not_active Expired
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208731B2/cs unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208732B2/cs unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208733B2/cs unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208730B2/cs unknown
- 1977-10-06 NO NO773406A patent/NO145436C/no unknown
- 1977-10-06 IE IE2046/77A patent/IE45938B1/en unknown
- 1977-10-06 LU LU78263A patent/LU78263A1/xx unknown
- 1977-10-06 CS CS776486A patent/CS208734B2/cs unknown
- 1977-10-06 FR FR7730156A patent/FR2367054A1/fr active Granted
- 1977-10-06 SU SU772528198A patent/SU735166A3/ru active
- 1977-10-06 CA CA288,290A patent/CA1093096A/en not_active Expired
- 1977-10-06 DK DK443177A patent/DK145375C/da active
- 1977-10-07 CH CH1230577A patent/CH636337A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-10-07 JP JP12133477A patent/JPS5346928A/ja active Pending
- 1977-10-07 BE BE181531A patent/BE859474A/xx unknown
-
1978
- 1978-07-28 SU SU782641105A patent/SU959623A3/ru active
- 1978-07-28 SU SU782640402A patent/SU784760A3/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB1589838A (en) | 1981-05-20 |
| IE45938B1 (en) | 1983-01-12 |
| ATA702177A (de) | 1979-01-15 |
| IE45938L (en) | 1978-04-07 |
| NO773406L (no) | 1978-04-10 |
| JPS5346928A (en) | 1978-04-27 |
| FR2367054B1 (cs) | 1981-11-06 |
| AT351509B (de) | 1979-07-25 |
| AU2930077A (en) | 1979-04-12 |
| CS208734B2 (en) | 1981-09-15 |
| CA1093096A (en) | 1981-01-06 |
| SE416545B (sv) | 1981-01-19 |
| DK145375B (da) | 1982-11-08 |
| FR2367054A1 (fr) | 1978-05-05 |
| ZA775603B (en) | 1978-06-28 |
| DK145375C (da) | 1983-04-11 |
| NO145436B (no) | 1981-12-14 |
| NO145436C (no) | 1982-03-24 |
| DE2743493A1 (de) | 1978-04-13 |
| CS208731B2 (en) | 1981-09-15 |
| FI772936A7 (fi) | 1978-04-08 |
| CS208730B2 (en) | 1981-09-15 |
| DK443177A (da) | 1978-04-08 |
| CH636337A5 (en) | 1983-05-31 |
| SE7611125L (sv) | 1978-04-08 |
| BE859474A (fr) | 1978-04-07 |
| CS208733B2 (en) | 1981-09-15 |
| LU78263A1 (cs) | 1978-06-09 |
| NL7710941A (nl) | 1978-04-11 |
| DD132195A5 (de) | 1978-09-06 |
| HU177638B (en) | 1981-11-28 |
| SU735166A3 (ru) | 1980-05-15 |
| NZ185318A (en) | 1980-02-21 |
| SU959623A3 (ru) | 1982-09-15 |
| AU516727B2 (en) | 1981-06-18 |
| SU784760A3 (ru) | 1980-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3876802A (en) | Phenoxy-hydroxypropylamines, method and pharmaceutical preparations for treating cardiovascular diseases | |
| BG61420B2 (bg) | 3-метилов естер 5-етилов естер на 2,6-диметил-4-(2,3- дихлорофенил)-1,4-дихидропиридин-3,5-дикарбоксиловата киселина,притежаващ хипотензивни свойства,метод за неговото получаване и фармацевтични пре парати, които ги съдържат | |
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| JPH0236177A (ja) | 新規鏡像体及びその単離法 | |
| CS208663B2 (en) | Method of making the new r,s-n-/2-phenyl-2-hydroxyethyl0 -1-alkyl-3-/4-substituted phenyl/propylamines | |
| FI63745B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt vaerdefulla aminer | |
| CS202035B2 (en) | Process for preparing new p-hydroxyphenoxypropanolamines | |
| US3996382A (en) | Phenoxy-hydroxypropylamines, their preparation, and method and pharmaceutical preparations for treating cardiovascular diseases | |
| BG60835B2 (bg) | Епинен естер, метод за получаването му и лекарства | |
| NO174803B (no) | Enantiomerseparasjon av Cimaterol | |
| US3949088A (en) | Substituted phenoxy propanol amines used for treating cardiovascular diseases | |
| CS208732B2 (en) | Method of making the new amines | |
| NO792113L (no) | Membranstabiliserende forbindelser som har beta-receptor blokkerende aktivitet, deres fremgangsmaate samt fremgangsmaate for behandling av arrhytmetiske tilstander, og farmasoeytiske preparater som inneholder disse | |
| US4263325A (en) | β-Receptor blocking compounds and treatment of cardiovascular disorders therewith | |
| JPS61165324A (ja) | 心臓脈管系疾患治療剤 | |
| IE63546B1 (en) | N-[2-(4-carboxymethoxyphenyl)-1-methylethyl]-2-hydroxy-2-(3-chlorophenyl) ethane amine the methyl ester salt and stereoisomeric forms thereof | |
| JPS6334865B2 (cs) | ||
| CA1048549A (en) | Pharmacologically active n-butylamine derivatives and process for the preparation thereof | |
| US4145442A (en) | Phenoxy-hydroxypropylamines, their preparation, and method and pharmaceutical preparations for treating cardiovascular diseases | |
| US5266599A (en) | Use of (+)-1-[(3,4,5-trimethoxy)-benzyloxymethyl]-1-phenyl-N,N-dimethyl-n-propylamine to increase gastric discharge in a subject | |
| US4026925A (en) | Active derivatives of methylamine, therapeutic compositions containing the same and processes for preparing the said derivatives and compositions | |
| IE42131B1 (en) | New aryloxy n-aralkyl propanolamines,their preparation andpharmaceutical compositions containing them | |
| US4215134A (en) | 4-Hydroxy-2-benzimidazoline-thione compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4644004A (en) | Pyridynecarboxylic esters of dopamine and of its N-alkyl derivatives | |
| US4000313A (en) | 1-Isopropylamino-3[4'-(2-methoxy- or ethoxy-carbonylaminoethoxy)-phenoxy]propanol-2 and cardioselective antagonism use |