CS203790B1

CS203790B1 - 2-r-6-r1-sulphonylbenzothiazoles

Info

Publication number: CS203790B1
Application number: CS343879A
Authority: CS
Inventors: Viktor Sutoris; Pavlina Foltinova
Original assignee: Viktor Sutoris; Pavlina Foltinova
Priority date: 1979-05-18
Filing date: 1979-05-18
Publication date: 1981-03-31

Description

203790 (11) (mi ČESKOSLOVENSKÁ SOCIALISTICKÁ

REPUBLIKA (19)

POPIS VYNALEZU

K AUTORSKÉMU OSVEDČEHIU

(22) Přihlášené 18 05 79 (21) (PV 3438-79) (51) Int. Cl.3C 07 D 277/74 (40) Zverejnené 30 06 80

ÚŘAD PRO VYNÁLEZYΛ OBJEVY (45) Vydané 15 06 83 (75)

Autor vynálezu SUTORIS VIKTOR prof. RNDr. CSc.

a FOLTÍNOVA PAVLÍNA RNDr. CSC., BRATISLAVA (54) 2-R-6-Rt-Sulfonylbenzotiazoly 1

Vynález sa týká antibakteriálne.,'antípro-tozoálne a antifungáline účinných 2-alkyl- sulfonylbenzotiazoiov, 2-alkylsulfonyl-6- -nitrobenzotiaziolov a 2-arylalkyl>sulfionyl-benzotiazoloiv a ich přípravy. V patentové) literatúre [Popoff I. Ch., Buch-holz B„ Miller H. US patent 3 519 630(1960); Cheta. Abstr. 73, 76 154 (1970);

Chem. Abstr. 83, 73 468 (1975)]· sa uvádzavýroba fungicídne a baktericídne účinnéhopřípravku, ktorý obsahuje inertný nosič aúčinnú zlúčeninu 2-alkyl (Cl—Ciznerozvet-vený nasýtený reťazec), cykloalkyl 5,6-halo-gén, NO2, NH2, NHR N(R)ž; R = alkyl) sul-fonylbenzotiazol a rožne 6;Subs>tituované-2--metylisulfonylbenzotiazoly [Agui H., Mita-ni T., Nakashita M., Murayama E., OkamuraK., Nakagoime T., Komatsu T., Izawa A,, EdaY., Ger. Offen. 2 449 544 (1975); Chem. Ab-str. 8'3, 79 231 (1975)], u ktorých bola zis-estná baktericídna a imihibičná účinnost. UďalšíGh syntetizivaných 6-Ri-2-R-sulfonylben-zótiazolocih, popísaných v bežnej literatúre[ Kučerov V. F., Ž. Obšč. Chim. 19, 752(1949); Hofmann A., Ber. 13, 11 (1880); Bed-niagina N. P,, Postovekij I. J., Ž. Obšč. Chim30, 3193 (1960); Kuznecova E. A., ŽuravlevS. V., Stepanova T. N., Ž.Org. Chim. 1, 767(1965); Svetlajeva V. M., Kuznecova E. A., tt Žuravlev S. V., Ž. Org. Chim. 34, 983 (1964)neholá věnovaná pozornost ich antimikrób-nej účinnosti.

Zietili sme, že námi syntetizované novézlúčeniny všeobecného vzorca I

kde R = CHzCl, R1 * * * V = H(I); R = 1-C3H7, R1 = H(II); R = Í-C3H7, R1 = NOz(III); R = CHžČsCH, Rl == H(IV); R - CH2CH(OH)CHzCl, R1 = H(V); R = CH2CH=CHz, Rl = NOz(VI); R = CH2CH(CHs)2, Rt = NOzfVII); R = CH2CH(CzH5)(CH2)sCH3, R1 = NOzfVlH);R = CH2C6H4CI-4, Rl = H(1X); R = CH2C6H3(Cl)2-3,4, Rl = H(X); R = CH2CeH3(NO2)2-2,4, Rl = H(XI);

r=ch4-(O

<O 203790

2037RQ

Rl = H.(XII);

Rl = H(XIII); R = (CH2)2SÚ2CeH401-4, R1 = H(XIV); R =? CH2COOC2H5, R1 = NOa(XV); R = CH2COOCH2CH2CI, R1 = Ή (XVI); R = CH2COOCH2CH2CI, R1 = NOa(XVlI); R = CH2COOCH2CH=CH2, R1 = NOafXVIII);R = CH2COOCH(CH3)C2H5, R1 = NOí(XIX); R1 = Νθ2[ΧΧ], I. 2-Chlórmetylsulf onylbenzotiazol, < ' II. 2-Izopropylsulfonylbenzotiazol, III. 2-Izopropy|l«ulfonyl-6-nitrobenzo-tiazol, IV. 2-P,ropargylsulfonylbenzotiazol, V. 2-(2-Hydroxy-3-chlórpropylsulfonyl)-benzotiazol, •VI. 2-Alylsulfonyl-6-nitrobenzotiazol, .VII. 2-Iaobutylsulfonyl-6-nitrohenizo^'' tiazol, VIII. 2-(2-Etylhexylsulfonyi)-6-nltro-benzotiazol, IX. 2-(4-Chl6rbénzyleulfonyl)benzotiazoíl, X. 2-(3,4-DitehlórbenzyIsulfonyl)berizO'-tiazol, XI. 2-{2,4-Dinitr©benzylsulfonylJ‘benzio-tiazol, XII. 2-(l-Naftylmetyl!sulfonyl)benzotiazol, XIII. 2,2‘-Metyléndisulfonyldibenzotiazol, XIV. 2-2-( 4-Chlórf enylsulfonyl )etyl-sulfonylbenzotiazol, XV. Etylester kyseliny (6-nitro-2-benzo-tiazolylsulfonyl) octovej, · XVI. ž-Chlóretylester kyseliny (2-benzo-tlazolylsulf onyl) octovej, XVII. 2-Chlóretylester kyseliny (6-nitro--2-benzotiazolylsulf onyl) octovej, XVIII. Alylester kyseliny (6-nitro-2-benzo-tlazolylsulf onyl joctovej, XIX. Sek. buitylester kyseliny (6-nitro-2--benzotiazolylsulfonyl joctovej, XX. Furylelster kyseliny (6-nitrO-2-benao-tiazolylsutíonyl) octovej, sú antibakteriálne, antiprotozoálne a ariti-fungálne účinné. Súčasne bol vypracovanýspQsob přípravy uvedených zlúčenín na báze2-aIkyltiobenzotiazolov, 2-alkyltio-6-nitroben-žotiazoloiv a 2-arylalkyltiobenzotiazolov.

Naisledujúci příklad bližšie vysvětluje pří-pravu zlúčenín (I., II., -IV., V., XVI.), podlávynálezu, ktoré bolí připravené podlá zá-kladného postupu, uvedeného v příklade 1.Schéma 1: . R<lgŮrs'%Mno„

Přikladl. Příprava zíúčeniny IV: 6,15 g (0,03 mól) 2ipropargyltiobenzotia-zolu v trojhrdlovej banke rozpustíme v zme-sl 100 ml acetonu, 20 ml vody a 10 ml ky-seliny octovej a za stálého· miešania přidá-váme z prikvapkávacieho lievika nasýtenývodný roztok 4,74 g (0,03 mól) manganlsta-nu draselného. Po ustálení 'teploty na 50 až 55 °C reakčnú zmes miešame ešte 4 hodiny,za tepla odfiltrujeme oxid mánganičitý apreiriyjeme acetónom. Po ochladený peivný2-propargylsulfonylbenzotiazol Odfiltrujemea krystalizujeme z etylalkoholu.

Další příklad bližšie vysvětluje přípravuzlúčenín (III, VI—XV, XVII—XX) podl'a vy-nálezu, ktoré bolí připravené podlá základ-ného postupu, uvedeného v příklade 2.Schéma 2:

Příprava zíúčeniny X:

. V trojhrdlej banke (500 ml) s mechanic-kým miešadlom a zpátným chladičosn, roz-pustíme 9,78 g (0,03 mól) 3,4-dichlórbenzyl-tiobenzotiazolu v 150 ml 98 až 99% kyseli-ně octovej. Po ustálení teploty na 40 až 45 °C za stálého miešania přidáváme z prikvapká-vacieho lievika po malých dávkách 21,7. g(0,18 mól) 28% peroxidu vodíka. Reakčnúzmes potom miešame 3 až ,4 hodiny pri 55až 65 °C a po ochladení na teplotu miestnos-ti ju vylejeme na roztlčený lad (400 až 600gramoiv). Izolovaný produkt čistíme aktív-nym uhlím a krystalizujeme z tetrahydrofu-ránu a etylalkoholu (1:3). 203790 a Výsledky elementárnej analýzy a fyzikál-no-cheimické kanštanty syntetizovaných zlú-čenín [I—XX j; pódia vynálezu, sú uvedenév tabufke 1. ' , , Při štúdiiu antimikróbne-j účinnosti 2-aikyl-sulfonylbenzotiazolov, 6-nitro-2-alkylsulřo-nylbenzotiazolov a 2-arylalikylsuIfonylbenzo-'tiazolov isme použili metodiky osvědčené příštúdiu biologických účinkov látek podobné-ho typu. Účinnost: na bakteriálně kmene smesledovali (modifikovanou metodou platňové-ho difúžnehio testu [Foltínová P., Sutoris V.,Blockinger G., Ebringer L., Aota Facult. Rer.Nátur. Univ. Comenianae, Microbiol., IV, 97,1976). Antimykobakteriálnu a antifungálnuúčinnost; sme sledovali zrieďovacou metodouv.príslu&nom kultivačnoan prostředí [Foltí-nová P., Sutoris V., Blockinger G., Ebringer L., Folia Microbiol. 23, 225, 1978). Účinokna protoizoálne kmene Tritrichomonas f oe-tus a epimastigálne formy Trypanosoma cru-zi sme sledovali v tekutom kultivačnotn pro-středí, kde sme sledovali počet motilnýchjedincóv [Foltínová P., -Ebringer L·, JurášekA., Rybář A., Acta Facult. Rer. Nátur. Univ.Comenianae, Microbiol., IV, 35, 1978]. Vý- sledky mrtimikiróbnej účinnosti sú uvedenév tabulkách 2 a 3. Významný je fakt, že syn-tetizované zlúčeniny sú antimikróbne účin-né. Predovšetkým 6-nitro-2-alkylsulfonylben-zotiazoly a 6-nitro-2-arylalkylsulfonylbehzo-tiazoly, ktoré sa vyznačujú dobrými antibak-teriálnymi, antifungálnymi a antiprotozoál-nymi účinkami. Očinok na TrichOmonas foe-tus je zaujímavý i v porovnaní s účinkomreferenčného metronidazolu, ktorý je účinnýv koncenírácii 2 až 5 jug/ml, U tejto skupinylátek možno vysoko hodnotit účinok na epi-mastigótne formy Trypanosoma cruzi. U nie-kturých látok 'sme zistili už v koncentrúcii0,8 ,ug/ml 100% letálny účinok v in vitropodmienkach. Účinné látky podlá vynálezuje možné uipraviť na roztoky, emulzie, sus-peiizie, prášky, pasty a masti. Účinné látkyje možné použit vo formě koncentrátu, roz-toku, prášku, .pasty a masti. Obsah účinnejlátky v použitej aplikačněj formě sa mQžepohybovat v rozmedzí v závislosti od účelupoužitía. Obeone možu přípravky obsahovat0,1 až 5 'O/o hmotnostných,, najvýhodnejšievšak 0,5 až 2 % hmotnostných účinnej lát-ky. z' 203790

Syntetizované zlúčeniny podlá 'vynálezu Číslo R R1 Sumárny vzorec M Vypočítané/zistené Výťažok Teplota toipenia Í°C] % C %H %N %S [%1 Rozpúšíadla i. co cm ci>' w

rH *g SO rH ιη ω ω xn . φ

W CO W ΙΟ rM

rH rH rH I i r » tí . C S tí

w MB MS «Μ b ” <o ui

™ a " n :· Ň J? jiň J> h ri P >n q5 33 p čm Ή rH TS τ-i »H — —1

0 g O S >· ‘ P v O0 >N tílN M O Ϊ3 d W Ό tí w w $ cm 'S2 © 2 §*3

ŠS <13

CM í β} Ψ *ť Φ 'te' a

rH rH -3 >n ňCO ® Ή

CO

CO 1Λ Tří

CO co

CO in s P* co ř» in©arH.rH«"í<ocoog©co Νίθ{ρι>^<£οσίΓ-ιβς?«ηβ» co o n cri^wcorHOTvninca ca ©. t*. p^ ts co_ © ©, ts. eq. P\©* wf uf ιο © ©" in cd m* σΐ ζ» M CO O) M CM rH© «tf< rH O CO ©Ml* V), CO in MfPl <N <1W 00.P\cm“ cm mJ*- ·Φ en ca" ca ca co* ca cm cm spaca^cniNco^cOt^^cop^ CO CO. r> © rH V CM. rH. CM^ CO. ©" co" CTl" cn rH cm" o" o" rH* τ—Γ cm" cmςροοΜίίτ^τ^ΜίΐιηιΠΜ^^'Φ'ίΡ © %

O p—4

O to

E

CO u

CO

Tfl

CM co ccf 00

CM co °ο

00* rTCO OCM CM tn •ď ta

CM

eM (Z)

O

wH r*<

E

S

O <Nl % o o Ή

E o w

O •cn co

E o

O cn

Z

O ř“H ·

O o

,-H

E

S u

‘S o co

E o v-4

O G E E 22*2

O eo

E o

E

O p n ,—,

g E U o

SM

E u

SM

E u

II a o

CM

E

O a ť>

p> © rH © © ^00 t-v.Q rHp> inΗ rH*« <x> ©* aíN N rt iH řl H CO © © P; CM CMCO^ CM CO 00 co CM© m t> ts <et m<“ CO © © © rH ©©„©..©„©rH ©„mT co" ©* in co" co n s o cMujM©„ co„ ©„ in co ©Ol" CO* O o" τ-Γ τ-Γmi η m in m co o" o © co co

ÍO co cn

CM

CO W CMCO P-t* o" © rHco oCO Mt © rHin cm" cm O co C-«’ P»"HP FJ1

CM á" in ©

©w«3 CO Τ’Μ ·Τ"Ή

tn coO, rHΗ tHW rH

ř% Hcn co,CM CM O 00in coMÍ* Tř< ΡΠ o* 00 co

rH ©0).7-4,M ©rH rH CM <K>rt rH.r* <*

to es«0 ©CO* ÍO

to CO ca" co"co © eo 8 co ©

SM q? •2 §

E

ÍM co z o 8

E

N 00 ’?

O *•“4 ω o

tH

E 3

O

CM «

»“H

O

ŽM cn o O)

E ΰ

SM w 2

O

E eo

P

SM

O 2 to

E u

E o

N

E o

E £

CM g .i

SM

O E.

O

iS o

E to

O £

O Qí !

O <»w ž

(O

O £ P. & s

r—\N

O 2 E. to

O £

O

XIII. eU.SOrCf ΤΤ\Ί H CkHioCMNžSí 410,5 43,94 2,43 6,83 31,28 52 199 až 261 * *- ii I v7 í δλ ιλχ non *n «7 203790 £ {>>

G '«í a 3 Mí· dň dá

>N cti

I > t> in <33

IfJ CMí

CO co.

CO co co ts co cp,cn c<co* oíCM CM; 00 rH;CO* co? § co* pí rH CO,.CO COrh xr <Φ 05.

tH

O >

£J σ> «θ'#.®, φ Tť T*k mfc gt'«ť U0 c\ř tH US, ts. C^O> 03· O·co co"5$®ΐcs?ř>-"oo“eetexeí'H rH 6} CM, Η Η M A r-l 3 ts CM CR, O tu CO 00 o CM COgj.co es> css.cjs co th to oo ojco" co" wí’#'oo" oo“ t<f%“ m m o *} a to rt< O o_uo rp ooco" co" co" co c\j c<f cm" po co" co gi.i-74.<35 00, 03 OO r-(. COi <35, 00 TJ1 og, rrl, <35O3_ rH 03 CO_ t-(_ O_ rH_ CM CO Tfl03" o" m" in co" co" cm“ cm" co" co"COMíMi-MICOCOM’·^'^^ o co co 00

CM co

tjT co co

CM Φ

CO xp co* V) co 00 M!>. 00<O* CO* cm mco copí pí co oco^CM* CM* rH C5CO 00 00 "Φ CO, - 0ÍcoCO· & co C5 •z «Ο o o ύΧ a

rH

iH u $ 2 Či ř“d

O o £ 3 'íó a 'Ή

O <71

K

vH

TU

K Ώ o <8 2 ts. o o w a **

tS

O

O 2. a». aj

Q O 2 2 <n

O 2 rM <M ΙΛ a 10 ffi O CM 0 04 3t IO4 u €•4 0 a II. <—>»0 N 0 O a a O 0 aa a CM 2 0 «a u. SmU 0 0 0 0 O 0 a 0, a Q <N 0 0 0. 0 2 O $ 2 0 CM a © 0 CM 0 o O 0 a 0 aa a 0

X X.

X 2 0.3790Tabulka 2

Antibakteriálna a antippotozoálna účinnoeť syntetizovaných zlúčenín podl'a vynálezu

Minimálně inhibičná. koncentrácia Og/ml) Číslo Staphylo- coccu® aureus Bacillus subtilis Esdheri- chia coli Pseutdo- monaš ·aeruginosa a BCG a Mycobac- Tritricho- Trypa- nosoma cruzi terium foriťuitum ixnonasřoetus ' I 200 200 200 200 50/12,5 200/50' 12,5 50 II 200 200 200 200 200/50 800/20 50 200 III 3,1 3,1 3,1 12,5 12,5/3,1 50/12,5 3,1 0,8 IV 50 50 - 50 200 200/50 800/200 50 50 V 200 200 200 200 200/50 800/200 200 200 VI 3,1 3,1 3,1 12,5 3,1/3,1 ' 12,5/3,1 0,8 98 VII 3,1 3,1 3,1 12,5 12,5/3,1 50/12,5 3,1 3,1 VIII 50 50 . 50 50 50/12,5 200/50 12,5 3,1 IX 200 200 200 200 200/50 800/200 200 200 X 200 200 200 200 200/50 800/200 200 200 XI 200 200 200 200 200/50 800/200 200 - 200 XII 200 200 200 200 800/200 200 200 XIII 200 200 200 200 800/200 . 200 ,· 200 XIV 200 200 200 200 800/200 - 200 200 XV 12,5 12,5 12,5 50 12,5/3,1 12,5 12,5 XVI 12,5 12,5 50 50 12,5/3,1 12,5 3,1 XVII 12,5 12,5 50 50 ' 12,5/3,1 12,5 3,1 XVIII 12,5 12,5 12,5 50 50/12,5 200/50 12,5 3,1- XIX 50 12,5 50 200 50/12,5 200/50 12,5 12,5 XX 12,5 12,5 12,5 50 12,5/31 200/50 12,5 3,1 a = baktericídna/bakteriostatická konc. " \ Tabulka 5 '

Antifungálna účinnost syntetizovaných zlúčenín pódia vynálezu fungicídna/fungistatická konc. jug/ml Číslo Microsporum1 Trlchoiphyton Epidermaphyton Candida pseudo- gypseum rubrum floccosum tropicalis I 50/5 50/5 50/5 50/5 II 500/50 500/50 500/50 500/50 III 50/5 50/5 50/5 50/5 IV 50/>5 50/>5 50/>5 50/>5 V >500/500, >500/500 500/>50 500/>50 VI 50/5 50/5 5/0,5 5/0,5 VII 50/5 5/0,5 50/5 50/5 VIII 500/50 50/>5 50/5 500/50 IX 500/50 50/>5 500/50 500/50 X 500/50 50/>5 500/50 500/50 XI 500/50 50/5 500/50 500/50 XII 500/>50 500/>50 500/>50 500/>50 XIII 500/50 500/50 500/50 500/>50 XIV 500/>50 500/>50 500/>50 500/>50 XV 500/50 50/5 50/5 50/5 XVI >500/500 >500/500 >500/500 >500/500. XVII 500/50 500/>5 500/5- 50/5 XVIII 50/5 50/5 50/5 50/5 XIX 50/>5 50/>5 50/>5 50/>5 XX 50/>5 50/>5 . 5Q/>5 50/>5

Claims

203790 z. PREDMET VYNÁLEZU 1.
2-R-6-R1-Sulfonylbenzotiazólyného.vzorca I všeobec-

kde R znamená chlórmetyl, izopropyl, pro-pargyl, 3-c!hlór-2-hydroxypropyl, alyl, izobu-tyl, 2-etylhexyl, 4-chlórbenzyl, 3,4-dichlór-benzyl, 2,4-dinitrobenzyl, 1-naftylmetyl, 2--benzotiazolylsulf onylmetyl, 2- (4-chlórf enyl-sulfonyl)etyl, etoxykarbonylmetyl, 2-chlór-etoxykarbonylmetyl, alyloxykarbonylmetyl,sek.butoxykarbonylmetyl a furfuryloxykarbo-nylmetylskupinu a R1 znamená vodík a ni-troskupinu. 2. 2-Chlórmetylsulfonylbenzotiažol.
3. 2-ízopropylsulfonylbenzotiazoI.
4. 2-Izopropylsulfonyl-6-nitrobenizotiazol.
5. 2-Propargylsulfonylbenzotiazol.
6. 2- (2-Hydr oxy-3-chlórpropylsulfonyl] -benzotiazoí.
7. 2-Alyl6ulfónyl-6-nitrobenzotiazol.
8. 2-Izoibutylsulfonyl-6-nitrobenzotiazol.
9. 2- (2-Etylhexylsulf onyl) -6-nitrobenzo-tiazol.
10. 2- (4-Chlórbenižylsulfonyl) benzotiazoí.
11. 2-(3,4-Dichlórbenzylsulfonyl}benzo-tiazol.
12. 2- (2,4-Dinitrobenzylsulfonyl)benzo-tiazol.
13. 2- (1-Naftylmetylsulfonyl) benzotiazoí.
14. 2,2‘-Metyléndisulfonyldibenzotiazol.
15. 2-2- (4-Chlórf enylsulfonyl) etylsulfo-ny lbenz o tiazol.
16. Etyleeter kyseliny (6-nitro-2-benzo-tiazplylsulfonyl) octovej.
17. 2-Chlóretylester kyseliny (2-benzo-tiazolylsulfonyl joctovej.
18. 2-(Chlórety tester kyseliny (6-nitro-2- '-benzotiazolylsulfonyl joctovej.
19. Alylester kyseliny (6-nitro-2-benzo-tiazolylsulfonyl joctovej.
20. Sek.butylester kyseliny· (6-nitro-2--benzotiazolylsulfonyl Joctovej.
21. Furfurylester kyseliny (6-nitro-2-ben-zotiazolylsulfonyl joctovej.
22. Spósob přípravy 2-R-sulfonylbenzotia-zolov obecného vzorca I podle bodu 1, kdeR znamená chlórmetyl, izopropyl, propargyl,2-hydroxy-3-chlórpropyl a 2-chlórethoxykar-bonylmethyl, vyznačujúci sa tým, že sa uve-du do styku efcvimolárne množstvá 2-R-tio-benzotiazolu, kde R má v tomto bode uvede-ný význam, manganistanu draselného v pro-středí acetonu, kyseliny octovej a vody, přiteplote 50 až 55 °C, po dobu 4 hodin, pričomsa produkt izoluje po odstranění oxidu man-ganičitého a následné sa čistí.
23. Spósob přípravy 2-R-6-R1-sulfonylben- zotiazolov obecného vzorce I pódia bodu 1,kde R znamená izopropyl, alyl, izobutyl, 2--etylhexyl, 4-chlórbenzyl, 3,4-dichlórbenzyl,2,4-dinitrobenzyl, 1-naftylmetyl, 2‘-metylén-sulfonylbenzotiazol, 2- (4-chlórf enylsulfo- nyl )otyl, etoxykarbonylmetyl, 2-phlóretoxy-karbonylmetyl, alyloxykarbonylmetyl, sek.-butoxykarbonylmetyl, furfury.loxýkarbonyl-metyl a R1 znamená vodík a nitroskupinu,vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do stykuekvimolárne množstvo 2-R^6-R1-tiobenzotia-zolu, kde R a R1 má v tomto bode uvedenývýznam a 6 molárne množstvo 28% peroxi-du vodíka v 98 a 99% kyseliny octovej priteplote 55 až 60 °C po dobu 4 až 5 hodin,pričom sa produkt izoluje vyliatim na lada následné sa čistí. 3«Y«rojr*fi», a. p., závod 1, Moit