CS20192A3 - Amino acid derivatives, process of their preparation and use - Google Patents

Amino acid derivatives, process of their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
CS20192A3
CS20192A3 CS92201A CS20192A CS20192A3 CS 20192 A3 CS20192 A3 CS 20192A3 CS 92201 A CS92201 A CS 92201A CS 20192 A CS20192 A CS 20192A CS 20192 A3 CS20192 A3 CS 20192A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
methyl
lower alkyl
hydroxy
amino
Prior art date
Application number
CS92201A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Broadhurst
Paul Anthony Brown
William Henry Johnson
Geoffrey Lawton
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB919102194A external-priority patent/GB9102194D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS20192A3 publication Critical patent/CS20192A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/30—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to nitro or nitroso groups
    • C07C279/32—N-nitroguanidines
    • C07C279/36—Substituted N-nitroguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/30—Phosphinic acids [R2P(=O)(OH)]; Thiophosphinic acids ; [R2P(=X1)(X2H) (X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/301—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/48—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof
    • C07F9/4808—Phosphonous acids [RP(OH)2] including [RHP(=O)(OH)]; Thiophosphonous acids including [RP(SH)2], [RHP(=S)(SH)]; Derivatives thereof the acid moiety containing a substituent or structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4816—Acyclic saturated acids or derivatices which can have further substituents on alkyl
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Deriváty aminokyselin, způsob je.jich přípravy a použití.
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů aminokyselin, způsobupřípravy těchto sloučenin a použití těchto látek ve forměfarmaceutických prostředků pro kontrolování nebo prevenci·degenerativních kloubních onemocnění, jako jsou napříkladrevmatická artritida a osteoartritida, nebo pro léčeníinvazivních tumorů, atherosklerózy a roztroušené sklerózy. ΑΛ3Γ90VλΖ31γΝλΛ OHd avgn Z S AI Ol eiipí 6 18 6 10 *2
Podstata vynálezu
Podstatu uvedeného vynálezu tvoří derivátyaminokyselin, to znamená sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém znamená A skupinu - 2 - 0 (a)
HO - HN nebo
OH R‘ // H- % /\
CH (b) R' R' 1 R představuje atom vodíku, aminoskupinu,chráněnou aminoskupinu, acylaminoskupinu nebo nižší alky-lovou skupinu, která je případně substituována arylo-vou skupinou, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou,aminovou skupinou, chráněnou aminovou skupinou,acylaminovou skupinou, maleinimidovou skupinou,sukcinimidovou skupinou, naftalimidovou skupinou, 2,3-dihydro-l,3-di οχο-ΙΗ-benz Γd,e7i sochinol-2-ylovouskupinou, karboxyskupinou, chráněnou karboxyskupinou,karbamoylovou skupinou, mono(nižší alkyl)karbamoylovouskupinou, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou,di(nižší alky1)aminovou skupinou, karboxy-nižší alkanoyl-aminovou skupinou, pyrrolidinovou skupinou nebo morfoli-novou skupinou, 2 R představuje atom vodíku nebo nižší alkylovouskupinu, která je případně substituována arylovou sku- pinou, aminovou skupinou, chráněnou aminovou skupinou,či(nižší alkyl)aminovou skupinou, guaničinovou skupinou,karboxylovou skupinou, chráněnou karboxylovou skupinou,karbamoylovou skupinou, mono(nižší alkyl)karbamoylovouskupinou, či(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou,či(nižší alkoxy)fosfinylovou skupinou, dihydroxy-fosfinylovou skupinou, pyrroličinovou skupinou, piperi-činovou skupinou nebo morfolinovou skupinou, 3 R představuje atom vodíku nebo nižší alkylo-vou skupinu, která je případně substituována hyčroxy-skupinou, chráněnou hydroxyskupinou, aminovou skupinounebo chráněnou aminovou skupinou, představuje atom vodíku, hyčroxyskupinu, nižšíalkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, a 5 R představuje atom vodíku nebo halogenu, a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto slou-čenin*
Tyto výše uvedené sloučeniny obecného vzorce Iprojevují cenný farmakologický účinek. Zejména je třebauvést, že tyto sloučeniny jsou kolagenázové inhibitorya mohou být použity při kontrolování nebo prevenci degene-rativních kloubových onemocnění,jako je napříkladrevmatoidní arthritida nebo osteoarthritida nebo je možnotyto sloučeniny použít pro léčení invazivních tumorů,atherosklerozy a roztroušení sklerózy.
Do rozsahu uvedeného vynálezu tedy náleží slou-čeniny obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnésoli odvozené od těchto sloučenin jako takové a dáleve formě therapeuticky účinných látek, ve kterých jsoutyto sloučeniny obsaženy, dále způsob přípravy těchtosloučenin a farmaceuticky přijatelných solí, dále léčivé - 4 - prostředky obsahující uvedené sloučeniny podle uvedenéhovynálezu a soli odvozené od těchto sloučenin a postuppřípravy těchto léčivých prostředků, a dále použitítěchto sloučenin a solí podle uvedeného vynálezu kekontrolování nebo prevenci onemocnění nebo pro zlepšenícelkového zdravotního stavu, zejména pro léčení inva-zi vních tumorů nebo atherosklerozy, a nebo k přípravě lé-čivých prostředků pro kontrolování nebo prevenci degenerativ-ních kloubních onemocnění nebo pro léčení invazivníchtumorů, atherosklerozy nebo roztroušené sklerózy. V popisu uvedeného vynálezu je jako samotnýnebo v kombinaci s dalšími částmi různých zbytků použittermín "nižší alkyl” , přičemž tímto termínem semíní alkylová skupina s přímým nebo rozvětveným řetěz- uř..cem, která obsahuje maximálně šest atomů uhlíku, jakoje například methylová skupina, ethylová skupina,n-propylová skupina, isopropylová skupina, n-butylováskupina, sekundární butylová skupina, isobutylová skupina,terciární butylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexy-lová skupina a podobné další skupiny. Podobným způsobem jemožno uvést, že výše uvedeným termínem "nižší alkoxysku-pina" se míní alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem, které obsahují maximálně šest atomů uhlíku, jakojsou například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxy-skupina, isopropoxyskupina, n-butoxyskupina, terciárníbutoxyskupina a podobné další skupiny. Výše uvedenýmtermínem "arylová skupina” se míní případně substituo-vaná fenylová skupina nebo naftylová skupina, přičemž případněobsažený substituent nebo substituenty jsou vybrány zeskupiny zahrnující například atomy halogenu, trifluor-methylovou skupinu, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, fenylovou skupinu a podobné dalšískupiny. Uvedená acylová část od uvedené acylaminovéskupiny je odvozena od alkanové kyseliny, která obsahu- - 5 - huje maximálně Šest atomů uhlíku, jako je napříkladacetylová skupina, propionylová skupina^ zbytek odkyseliny máselné, pivaloylová skupina, atd., dáleod případně substituované benzoové kyseliny nebonaftoové kyseliny, jako je například benzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina, 2-karboxybenzoylová skupina,1-naftoylová skupina nebo 2-naftoylová skupina, atd.,nebo od alkanových kyselin substituovaných arylovouskupinou, které obsahují maximálně šest atomů uhlíku,jako je například fenylacetylová skupina, atd. Částtvořící nižší alkanoylovou skupiny u uvedené karboxy-nižší alkanoylaminové skupiny je odvozena od alkanovékyseliny, která obsahuje maximálně šest atomů uhlíku,jako je například acetylová skupina, propionylová skupina,zbytek od máselné kyseliny (butyrylová skupina), atd. Výše uvedeným termínem '‘halogen" se míní atom fluoru,chloru, bromu nebo jodu. Výše uvedeným termínem "chráněná aminoskupina","chráněná hydroxyskupina" a "chráněná karboxyskupina"se v jednotlivých případech míní aminová skupina, hydroxy-skupina a karboxyskupina, které jsou chráněny všeobecněznámým způsobem, například způsobem používaným v chemiipeptidů. Například je možno uvést, že aminová skupinamůže být chráněna benzyloxykarbonylovou skupinou,terciární butoxykarbonylovou skupinou, acetylovouskupinou nebo podobnými jinými dalšími skupinami nebomůže být ve formě ftalimidové skupiny nebo podobnéjiné skupiny. Uvedená hydroxyskupina může být chráněna,například formou snadno odštěpitelné eterové skupiny,jako je například terciární butyleter nebo benzyleternebo může být ve formě snadno štěpítelné esterovéskupiny, jako je například acetát. A stejně tak jemožno uvést, že uvedená karboxyskupina může být chráně-na tak, že je ve formě snadno štěpitelné esterové - 6 - skupiny, jako je například methylesterová skupina, ethyles-terová skupina, benzylesterová skupina nebo podobná jináesterová skupina. Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce Itvoří farmaceuticky přijatelná soli s bazickými látkami,jako jsou například hydroxidy alkalických kovů(jako je například hydroxid sodný a hydroxid draselný),dále hydroxidy kovů alkalických zemin (jako je napříkladhydroxid vápenatý a hydroxid hořečnatý), dále hydroxidamonný a podobné další látky. Sloučeniny obecného vzorceI , které jsou bazické povahy, tvoří farmaceuticky přija-telné soli s kyselinamiř Jako výše uvedené soli při-chází v úvahu nejen soli s anorganickými kyselinami, jakojsou například halogenvodíkové kyseliny (jako je napří-klad chlorovodíková kyselina a. bromovodíková kyselina),kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná,atd., ale rovněž i soli s organickými kyselinami, jakojsou například soli s kyselinou octovou, s kyselinou χ vinnou, s kyselinou jantarovou, s kyselinou fumarovou, skyselinou maleinovou, s kyselinou jablečnou, s kyselinousalicylovou, s kyselinou citrónovou, s kyselinoumethansulfonovou, s kyselinou p-toluensulfonovou, atd.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecnéhovzorce I obsahují přinejmenším dva asymetrické uhlíko-vé atomy, to znamená, že tyto sloučeniny mohou existovatve formě opticky aktivních enantiomerů, jako diastereoiso-mery nebo jako racemáty. Uvedený vynález zahrnuje všechnytyto formy, přičemž všechny tyto formy náleží do rozsahutohoto vynálezu. V uvedených sloučeninách obecného vzorce Ipodle uvedeného vynálezu znamená ve výhodném provedenísubstituent R1 atom vodíku, aminovou skupinu, - 7 - acetylaminovou skupinu, benzyloxykarbonylaminovou skupinunebo nižší alkylovou skupinu, která je případně substi-tuována aminovou skupinou, fenylovou skupinou, ftalimido-vou skupinou, sukcinimidivou skupinou, karboxyskupinou,alkoxykarbonylovou skupinou, morfolinovou skupinou,hydroxyskupinou nebo acetoxyskupinou, zejména jevýhodná aminová skupina, atom vodíku, acetylaminováskupina, benzyloxykarbonylaminová skupina, methylováskupina, 5-aminopentylová skupina, 4-ftalimido-butylová skupina, 5-ftalimidopentylová skupina, 5-hydroxypentylová skupina, 5-acetoxypentylováskupina, aminomethylová skupina, ftalimidomethylováskupina, sukcinimidomethylová skupina, benzylováskupina, 3-fenylpropylová skupina, 3-karboxypropy-lová skupina, 3-methoxykarbonylpropylová skupina,benzoylaminomethylová skupina, morfolinomethylováskupina, acetylaminomethylová skupina, 2-ftalimido-ethylová skupina, 3-hydroxypropylová skupinanebo 3-acetoxypropylová skupina. 2
Pokud se týče su bs ti tuentu R , potom ve výhodnám provedení podle uvedeného vynálezu je tímto substi-tuentem nižší alkylová skupina, která je případnásubstituována aminovou skupinou, arylovou skupinou,guanidinovou skupinou, karboxyskupinou, di(nižšíalkoxy)fosfinylovou skupinou, dihydroxyfosfinylovouskupinou nebo morfolinovou skupinou, zejména je výhodnámethylová skupina, 4-aminobutylová skupina, l-fenyl-ethylové skupina, 5-karboxypentylová skupina, diethoxy-fosfinylmethylová skupina, dihydroxyfosfinylmethylováskupina nebo 5-morfolinopentylová skupina,
Substituent R^ ve výhodném provedení podleuvedeného vynálezu představuje atom vodíku, hydroxy-methylovou skupinu, 2-aminoethylovou skupinu nebo 8 4-aminobutylovou skupinu, zejména je výhodný atom vodíku.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu představuje substituent R4 atom vodíku, hydroxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, zejména je výhodný atom vodíku nebo hydroxyskupina. Ve výhodném provedení podle uvedeného5 vynálezu je substituentem R atom vodíku nebo bromu.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce Ipodle uvedeného vynálezu jsou následující sloučeniny : N -Z"(R)-Z hydroxykarbamoylmethyl?-4-methylvaleryl7-Nx,3-dimethyl-L-valinamid, N2-Z”2(R nebo S)-Z’"l(S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl7-4-methyl-valerylZ-N^^-dimethyl-L-valinamid (isomer 2) , N2-Z”/"2(R nebo S)-^"/"/"(S-brom^ jS-dihydro-ó-hydroxy-l^-dioxo-lH-be nz Z""d, e7i s ochinol-2 -yl) methyl? (hydroxy) f osf inyl?methyl?-4-methylvalerylT-N1,3-dime thyl-L-valinamid, N2-/~2(R nebo 3)-Z"Z~(R)-(amino)/”(5-brom-2,3-dihydro-6~hy droxy-1,3-di oxo -ΙΗ-b enz Z”d, e ?i s očhi nol-2 -y 1) me thyl? (hydro·xy)fosfinyl?methyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-’valinamid, N2-Z”2(R nebo S)-Z’Z’(R)-(amino)Z*’(2,3-dihydro-ó-hydroxy-1,3-dióxo-lH-benzZ’ d,é7isochinol-2-yl)methyl?(hydroxy)fosfi·nyl7-methyl7-4-methylvaleryl?-N1,3-dimethyl-L-valinamid, N2-Z"2(R)-Z 1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-fialimido-e thyl7-4-me thylvaleryl7-N’1',3-dime thyl-L-váli námi d, N2-Z”2(R)-Z~1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-4-(methoxy-karbonyl)butyl7-4-methylvalerylZ-N1,3-dimethyl-L-valinamid, N^-Z”2(R)-/”l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenylbutyl7-é-methylvalerylZ-N^^-dimethyl-L-valinamid, a.: N^-Z"2(R)-Z”l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-sukcinimido-e thyl7-4-methy lvale ryl7-N^,3-dime thy1-L-valinámi d.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží pos-tup přípravy sloučenin obecného vzorce ,1 a farmaceutic-ky přijatelných solí odvozených od těchto sloučenin,přičemž při tomto postupu se provádí následující kroky :
(a) reakce kyseliny obecného vzorce II
ve kterém znamená : rIQ atom vodíku, chráněnou aminoskupinu,acylaminovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, kteráje případně substituována arylovou skupinou, chráněnouhydroxyskupinou, chráněnou amino skupinou, acylaminovouskupinou, maleinimidovou skupinou, sukcinimidovouskupinou, naftalimidovou skupinou, 2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/”d,e7isochinol-2-ylovou skupinou, chráněnoukarboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, mono(nižšíalkyl)karbamoylovou skupinou, di(nižší alkyl)karbamoylo-vou skupinou, di(nižší alkyl)aminovou skupinou, 10 karboxy-nižší alkanoylaminovou skupinou, pyrrolidinovouskupinou nebo morřolinovou skupinou, a 20 R představuje atom vodíku nebo nižší alkylovouskupinu, která je případně substituována arylovou sku-pinou, chráněnou aminovou skupinou, di(nižší alkyl)ami-novou skupinou, chráněnou karboxylovou skupinou,karbamoylovou skupinou, mono(nižší alkyl)karbamoylovouskupinou, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, di(nižšíalkoxy)fosfinylovou skupinou, pyrrolidinovou skupinou,piperidinovou skupinou nebo morfolínovou skupinou,
se sloučeninou obecného vzorce III
h2n - OZ (III) ve kterém znamená Z atom vodíku, tri(nižší alkyl)silylovouskupinu nebo difenyl)nižší alkyl)silylovou skupinu, přičemž potom následuje v případě potřeby odštěpenídifenyl(nižší alkyl)silylové skupiny, která je přítomnáv reakčním produktu, nebo
(b) katalytická hydrogenace sloučeniny obecnéhovzorce IV
(IV) - 11 ve kterém znamená : A^· benzyloxyformamidovou skupinu, R10 má stejný význam jako bylo uvedeno shora, a2l R má stejný význam jako bylo uvedeno u substi20 tuentu R , viz výše, nebo představuje nitroguanidrnovou skupinu, nebo
(c) reakce aminu obecného vzorce V
(V) h2n
‘CO-NH-R 20 20 ve kterém znamená R stejný substituent jako bylo uvede-no shora,
s kyselinou obecného vzorce VI
(VI) - 12 ve kterém mají R^ , R^ a r10 stejný význam jako bylouvedeno výše, a R^Q představuje atom vodíku nebo nižší alkylovouskupinu, která je případně substituována hydroxyskupinou (chráně-nou) nebo chráněnou aminovou skupinou, nebo
(d) zpracování sloučeniny obecného vzorce VII
r\vy y 0 0. OR6
-CH R‘
CO-NH CO-NH-R (VII) nebo ve kterém mají R1 , R2 , R^ , R^ a stejný význam jako bylo uvedeno výše, a£ R° představuje nižší alkylovou skupinu,kyselinou nebo halogentri(nižší alkyl)sílaném,
(e) reakce sloučeniny obecného vzorce VIII - 13 -
4 ve kterém mají Rděno shora, R" R' 30 stejný význam jako bylo uve- se sloučeninou obecného vzorce
IX
(IX) ve kterém R10 a R20 mají stejný význam jako bylo uve-deno shora,nebo (f) bromace sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém A představuje skupinu obecného vzorce (b) , kde substituent R^ představuje hydroxyskupinu a substituent5 R představuje atom vodíku, nebo (g) odštěpení chránící skupiny nebo chránících skupinze sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^ před-stavuje chráněnou aminoskupinu nebo nižší alkylovouskupinu substituovanou chráněnou hydroxyskupinou nebo - 14 - 2 chráněnou aminovou skupinou , a/znebo R představujenižší alkylovou skupinu substituovanou chráněnou aminovouskupinou nebo chráněnou karboxylovou skupinou a/neboR představuje nižší alkylovou skupinu substituovanouchráněnou hydroxyskupinou nebo chráněnou aminovouskupinou, nebo (h) zpracovávání sloučeniny obecného vzorce I , 2 ve kterém R představuje di(nižší alkoxy)fosfinyl-(nižší alkyl)ovou skupinu kyselinou nebo halogentri(nižšíalkyl)silanem, nebo (i) acylace sloučeniny obecného vzorce I , ve kte-rém r! představuje aminovou skupinu nebo amino-nižší alkylovou skupinu, nebo (j) otevření řetězce u sloučeniny obecného vzor-ce I , ve kterém R^ představuje ftalimido-(nižší alkyl)ovou skupinu nebo sukcinimido-(nižší alkyl)ovóu skupinu, (k) v případě potřeby převedení sloučeniny obecnéhovzorce I takto získané na farmaceuticky přijatelnousůl.
Reakci sloučeniny obecného vzorce II, to znamenákyseliny, se sloučeninou obecného vzorce III podleprovedení (a) tohoto postupu podle vynálezu, je možnoprovést běžně známým způsobem, jako například v inertnímorganickém rozpouštědle, jako je například dimethyl-formamid nebo podobná jiná látka, za použití hydroxy-benzotriazolu v přítomnosti kondenzačního činidla , kterýmmůže být například l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethyl-karbodiimid, při teplotě asi 0 °C až asi při teplotěmístnosti. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezuse používá takových sloučenin obecného vzorce III , ve - 15 - kterých Z představuje atom vodíku, terciární butyldimethyl-silylovou skupinu nebo terciární butyldiřenylsilylovouskupinu. V případě, kdy se použije sloučeniny obecnéhovzorce III , ve kterém Z představuje tri(nižší alkyl)silylovou skupinu, potom se tato skupina odštěpí běhemprovádění reakce s získá se přímo sloučenina obecnéhovzorce I ♦ Na druhé straně, jestliže se použijesloučenina obecného vzorce III , ve které Z předsta-vuje diaryl(nižší alkyl)silylovou skupinu, potomtato sloučenina zůstává v reakčním produktu a je nutnoji v dalším postupu odštěpit, což se provede všeobecněznámým způsobem, jako například za použití iontůfluoru.
Katalytická hydrogenace sloučeniny obecnéhovzorce IV podle provedení (b) tohoto postupu podlevynálezu se provede běžně známým způsobem, napříkladv inertním organickém rozpouštědle za použití vodíkuv přítomnosti katalyzátorů na bázi vzácných kovů. Tímtovhodným inertním organickým rozpouštědlem je napříkladnižší alkanol, jako například methanol, ethanol, atd.
Pokud se týče katalyzátoru, tímto katalyzátorem může býtnapříklad katalyzátor na bázi platiny, paladia nebo rhodia,který může být nanesen na vhodném nosičovém materiálu.
Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu sepoužívá paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru.
Teplota a tlak nejsou důležitými parametry při prováděnítohoto postupu, i když z hlediska vhodnosti provedeníje výhodné tuto reakci provádět při teplotě místnosti aza atmosférického tlaku. fíeakci aminové sloučeniny obecného vzorce Vs kyselinou obecného vzorce VI podle provedení (c)postupu podle uvedeného vynálezu je možno provéstzahříváním aminové sloučeniny s kyselinou v inertním - 16 - organickém rozpouštědle, jako je například aromatický uhlovo-dík, zejména je výhodné použité toluenu nebo xylenu,při teplotě pohybující se v rozmezí od asi 30 °C doasi 150 °C , ve výhodném provedení při teplotě varurozpouštědla a pod zpětným chladičem. V případě potřebyje možno zahřívání reakční směsi provádět v přítomnostiterciární organické bazické látky. V alternativnímprovedení může být tato reakce provedena běžně známýmzpůsobem, při kterém nejdříve reaguje sloučeninaobecného vzorce VI s reakčním činidlem jako je oxalyl-chlorid, přičemž potom následuje kondenzace s aminemobecného vzorce V v přítomnosti terciární organickébazické sloučeniny. Tuto reakci je možno provést napří-klad v inertním organickém rozpouštědle, jako je napříkladhalogenovaný alifatický uhlovodík, jako je napříkladdichlormethan nebo podobná jiná látka, aromatickýuhlovodík, jako je například toluen nebo podobná jinálátka, nebo směs těchto uvedených rozpouštědel, a reakcese provádí při teplotě phhybující se v rozmezí odasi -25 °C do asi teploty místnosti, vhodné je prová-dět tuto reakci při teplotě místnosti.
Zpracování sloučeniny obecného vzorce VIIkyselinou nebo halogentri(nižší alkyl)sílaném, vevýhodném provedení podle vynálezu halogentrimethylsila-nem, jako je například bromtrimethylsilan, podle provedení (d) postupu podle uvedeného vynálezu, je možno rovněžprovést běžně známým způsobem. Tímto způsobem je možnonapříklad sloučeninu obecného vzorce VII zpracovathalogenvodíkem, jako je například bromovodík, v nižšíalkanové kyselině, ve výhodném provedení tohoto postupuv kyselině octové, výhodně při přibližně teplotě místnosti,nebo kyselinou trifluoroctovou v inertním organickémrozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík,jako například dichlormethan nebo podobná jiná slou- 17 - čenina, přičemž běžně se tato reakce provádí při teplotěmístnosti. Hovněž je možno například sloučeninu obecnéhovzorce Vil zpracovávat s halogentri(nižší alkyl)silanemv inertním, organickém rozpouštědle, jako je napříkladhalogenovaný alifatický uhlovodík, jako například dichlor-methan nebo podobná jiná sloučenina, což se výhodně provádípři teplotě místnosti.
Také další reakci mezi sloučeninou obecnéhovzorce VIII a sloučeninou obecného vzorce IX podleprovedení (e) podle uvedeného vynálezu je možno provéstběžným způsobem. Například je-mošno uvést, že tuto reakcije možno provést v inertním organickém rozpouštědle, jakoje například halogenovaný alifatický uhlovodík, jako jenapříklad chloroform nebo podobné jiné rozpouštědlo, vpřítomnosti silyzačního činidla, jako je napříkladbis (trimethylsilyDacetamid, přičemž po provedené tétoreakce se takto získaná reakční směs okyselí, jako napří-klad minerální kyselinou, jako je například kyselina chloro-vodíková. Tato reakce se výhodně provádí při zvýšenéteplotě, jako například při teplotě pohybující se v rozmezíod 50 do 60 °C .
Bromaci, která se provádí podle provedení (f)postupu podle uvedeného vynálezu, je možno provést běžnýmzpůsobem. Vhodně se tato bromace provádí za použitíbromu r„a,,< inertního organického rozpouštědla, jako je na-příklad alkanová kyselina, jako například kyselina octováa podobné jiné látky, přičemž brom se podle běžného provedenízavádí do reakce ve formě roztoku v halogenovaném uhlovo-díku, jako je například dichlormethan a podobné jinélátky. Tato bromace se vhodně provádí při přibližně teplotěmístnosti.
Odštěpení chránící skupiny nebo chránících skupin - 18 - při provádění postupu (g) podle uvedeného vynálezu .je možnoprovést za pomoci metod, které jsou běžně známé v chemiipeptidových sloučenin. Například je možno uvést, žeodštěpení chránící skupiny aminové· skupiny tak, abyzůstala aminová skupina, uje možno provést acidolýzouza použití minerální kyseliny, jako je napříkladchlorovodíková kyselina, nebo za použití trifluoroctovékyseliny v případě, že chránící skupinou je terciárníbutoxykarbonylová skupina, nebo katalytickou hydroge-nolýzou v případě, že chránící skupina je benzyloxykar-bonylová skupina nebo hydrazinolýzou v případě, žechránící skupinou je řtaloylová skupina. A rovněžtak například odštěpení chránícísskupiny z chráněnéhydroxyskupiny tak, aby zůstala hydroxyskupina, je možnoprovést acidolýzou v případě, že chránící skupinouje terciární butylová skupina, katalytickou hydrogeno-lýzou v případě, že chránící skupinou je benzylováskupina nebo převedením do zásaditého stavu (bazifikací)v případě, že chránící skupina je ve formě esteru, jakonapříklad acetátu. Rovněž tak například odštěpeníchránící skupiny z chráněné karboxyskupiny je možnoprovést bazifikací (převedením do zásaditého stavu)pomocí například vodného roztoku alkalického hydroxidu(roztoku hydroxidu alkalického kovu), jako je napříkladvodný roztok hydroxidu sodného nebo vodný roztok hydroxidudraselného.
Uvedené zpracování podle provedení (h) pos-tupu podle uvedeného vynálezu je možno rovněž provéstběžně známým způsobem. To znamená,-že uvedené zpra-cování je možno například provést za použití halogen-vodíku, ve výhodném provedení tohoto postupu za použitíbromovodíku, v nižší alkanové kyselině,ve výhodném prove-dení v kyselině octové, což se běžně provádí při asiteplotě místnosti, nebo za použití trifluoroctové kyseli- - 19 - ny v inertním organickém rozpouštědle, jako je napříkladhalogenovaný uhlovodík, jako například dichlormethanněho podobná jiná látka, což se v běžném provedení přo-vádí při přibližně teplotě místnosti. Rovněž tak napří-klad zpracovávání tohoto druhu je možno provést za použitíhalogentri(nižší alkyl)silanu v inertním organickémrozpouštědle, jako je například halogenovaný uhlovodík,jako například dichlormethan nebo podobná jiná látka,což se běžně provádí při přibližně teplotě místnosti.
Acylace podle provedení (i) postupu podlevynálezu se rovněž provádí běžně známým způsobem, jakonapříklad za použití halogenidu kyseliny, jako je napří-klad aeetylhalogenid, nebo ve výhodném provedení tohotopostupu za použití anhydridu kyseliny, jako je napříkladanhydrid kyseliny octové, atd., což se provádí v inertnímorganickém rozpouštědle a v přítomnosti bazické látky.
Touto bazickou sloučeninou je ve výhodném provedeníorganická bazická sloučenina, zejména výhodné je použitípyridinu, a tuto bazickou sloučeninu je možno výhodněpoužít v přebytku, přičemž tímto způsobem může sloužitsoučasně jako rozpouštědlo. Tato acylace se výhodně prová-dí při přibližně teplotě místnosti.
Reakce, při které dochází k otevření řetězceu sloučeniny obecného vzorce I , ve které substituentr! představuje ftalimido-(nižší alkyl)ovou skupinu nebosukcinimido-(nižší alkyDovou skupinu, podle provedení(j) podle ^uvedeného vynálezu vede k přípravě odpovídajícísloučeninyobecného vzorce 1 , ve které substituent R^představuje (2-karboxybenzoyl)amino-(nižší alkyDovouskupinu, respektive 3-karboxypropionámido-(nižší alkyl)ovouskupinu. Toto otevření řetězce je možno provést běžněznámým způsobem, například zpracováním s hydroxidemlitným obvyklým způsobem, jako například v nižším alkanolu - 20 - a výhodně při přibližně teplotě místnosti.
Podle provedení (k) postupu podle vynálezu- jemožno acičické sloučeniny obecného vzorce I převéstna farmaceuticky přijatelné soli zpracováním s bazickýmilátkami a takto získané bazické sloučeniny obecnéhovzorce I je možno převést na farmaceuticky přijatelnésoli zpracováním s kyselinami. Toto zpracování je možnoprovést běžně známým způsobem.
Kyseliny obecného vzorce II , které byly v tomtopostupu použity jako výchozí látky v provedení (a)představují nové sloučeniny a představují další objektochrany podle uvedeného vynálezu.
Kyseliny obecného vzorce II je možno připravit postupem, který je ilustrován v následujícím reakčním schématu I , ve kterém a mají stejný význam γ jako bylo uvedeno výše a R' představuje chránící skupinu,jako je například terciární butylová skupina, benzylováskupina a podobné jiné skupiny. 21
Reakční schéma I
20
(XII) (II) - 22
Pokud se týče výše uvedeného reakčního schéma Ikondenzuje se v prvním stupni tohoto postupu kyselinaobecného vzorce X s aminem obecného vzorce XI .
Tuto kondenzaci .je možno provést všeobecně známýmzpůsobem, používaným v chemii peptidů. Například jemožno uvést, že tuto kondenzaci je možno provést pomocíběžně známé metody s anhydridem kyseliny, s aktivovanýmamidem, se směsným anhydridem nebo s aktivovaným esterem.Ve výhodném provedení tohoto výše uvedeného postupu sekondenzace provádí za použití metody s aktivovanýmesterem, zejména je výhodné použít metody s použitímhydroxybenzotriazolu v přítomnosti kondenzačníhočinidla, jako je například N,Nz-dicyklohexylkarbo-diimid. V dalším stupni tohoto postupu se sloučenina obecného vzorce XII převede na kyselinu obecného vzorce II , což se provede odštěpením chránící sku- piny R . Toto odštěpení se provede běžné známým způsobem, jako je například zpracovávání výše uvedené sloučeniny kyselinou, jako je například bromovodík v ledové kyselině octové nebo v trifluoroctové kyselině, což7 je možno provést v případě, že substituentem R jeterciární butylová skupina,nebo je možno toto odštěpeníprovést hydrogenolýzou v případě, že substituentem R jebenzylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce III , které sepoužívají jako výchozí látky v provedení (a) tohotopostupu podle vynálezu , představují běžně známé slou-čeniny.
Sloučeniny obecného vzorce IV , které se používa-jí jako výchozí látky v provedení (b) tohoto postupupodle vynálezu, představují nové sloučeniny, přičemž tyto - 23 - nové sloučeniny obecného vzorce Γ7 náleží do rozsahu ochranytohoto vynálezu .
Tyto výše uvedené sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí kyseliny obecného vzorce II20
nebo odpovídající kyseliny, ve které substituent R představuje nitroguanióinoskupinu, s O-benzylhydroxyl-aminem. Tuto reakci je možno provést běžným způsobem,jako je například v prostředí inertního organickéhorozpouštědla, jako je například chlorovaný alifatickýuhlovodík, jako je například dichlormethan a podobné jinélátky, v přítomnosti kondenzačního činidla, jako jenapříklad diC1-benzotřiazolyl)karbonát, při teplotě při-bližně místnosti. Výše uvedené aminy obecného vzorce V , kteréjsou použity jako výchozí látky pro provedení (c) pos-tupu podle uvedeného vynálezu, představují všeobecněznámé sloučeniny nebo analogy těchto všeobecně známýchsloučenin, a tyto látky je možno připravit analogickýmimetodami jakými se připravují tyto běžně známé sloučeniny. Výše uvedené kyseliny- obecného vzorce VI ,které se používají jako výchozí sloučeniny k provedenípostupu (c) podle uvedeného vynálezu, představují novésloučeniny, přičemž tyto sloučeniny rovněž spadají douvedeného vynálezu a tvoří další objekt ochrany podle tohotovynálezu.
Tyto výše uvedené sloučeniny,t. zn. kyselinyobecného vzorce VI , je možno připravit pomocí metody,která je schematicky znázorněna na dále uvedeném reakčnímschématu II , přičemž v tomto reakčním schématu majísubstituenty R^ a R^ a R^ stejný význam jako - 24 g bylo uvedeno výše , přičemž substituent R představujenižší alkylovou skupinu nebo aryl(nižší alkyl)ovouskupinu, a dále substituent 3" představuje atomvodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která je případněsubstituována chráněnou hydroxyskupinou nebo chráněnouaminovou skupinou. - 25 -
Reakční schéma II
O
I
HPH
I
OH C00R3 C00R8 R10 (XIII)
(XIV) (XV) (XVI) - 26 -
O O
R
R' 10
O
II
Η - P
COOH
(VI)
Pokud se týče tohoto výše uvedeného reakčního schémaII reaguje v prvním stupni tohoto procesu kyselinafosforná obecného vzorce XIII se sloučeninouobecného vzorce XTÍ , přičemž se získá sloučeninyobecného vzorce XV . Tuto reakci je možno provéstobecně známým způsobem, například v prostředí inertníhoorganického rozpouštědla, jako je například halogenovanýalifatický uhlovodík, jako je například dichlormethan nebopodobná jiná látka, v přítomnosti silyzačního činidla,jako je například bis(trimethylsilyl)acetamid, a aminu,jako je například l,l,3,3^tetramethylguanidin, přičemžtato reakce se provádí při teplotě pohybující se v rozmezíod asi O °C do asi teploty místnosti, přičemž taktozískaná reakční směs se okyselí například kyselinouchlorovodíkovou po dokončení uvedené reakce.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XV sepotom převede na sloučeninu obecného vzorce XVI, cožse provede reakcí výše uvedené sloučeniny obecnéhovzorce XV s isobutylbromidem nebo jodidem.
Tuto reakci je rovněž možno provést všeobecně známýmzpůsobem, jako například v-prostředí inertního organickéhorozpouštědla, jako je například flimethylsulf oxid a podobnájiná látka, a v přítomnosti bazické sloučeniny, jako jenapříklad hydrid alkalického kovu, jako je napříkladhydrid sodný, při teplotě pohybující se v rozmezí oč asi5 °C do asi teploty místnosti.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XVIse potom převede buSto na sloučeninu obecného vzorceXVII nebo na sloučeninu obecného vzorce XVIII. Kromě tohoje nutno uvést, že sloučenina obecného vzorce XVI předsta-vuje určitý stupeň, nebo určitou fázi, vekteré je možno pro-vést rozštěpení na optické isomery. - 28 - Převedení sloučeniny obecného vzorce XVI na slou-čeninu obecného vzorce XVII je možno provést běžně zná-mým způsobem, který je analogický postupu, který bylpopsán již výše v souvislosti s reakcí sloučeninyobecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IXpři provádění postupu podle provedení (d) podletohotovynálezu.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XVII·se potom převede na kyselinu obecného vzorce VIhydrolýzou a dekarboxylaeí, které je možno provéstběžně známým a používaným způsobem. Konkrétní použitámetoda pro jednotlivé případy závisí na povaze přítomnýchsubstituentů v molekule, přičemž každý odborník pracujícív daném oboru může volbu konkrétní metody provést sám. Dále je třeba uvést, že hydrolýzu a dekarboxylaeí je možnoprovést postupně, za určitých podmínek. Převedení sloučeniny obecného vzorce XVI nasloučeninu obecného vzorce XVIII je možno provéstběžně známým způsobem, který je analogický převedenísloučeniny obecného vzorce XVII na kyselinu obecného vzor-ce VI a konverzi sloučeniny obecného vzorce XVIII nakyselinu obecného vzorce VI je možno provést analogickýmzpůsobem jako je konverze sloučeniny obecného vzorce XVI nasloučeninu obecného vzorce XVII .
Takto získanou kyselinu obecného vzorce VI je možno funkčně modifikovat v případěpotřeby. Například je možno uvést, že kyselinu obecného vzorce VI, ve které R^ 5 představuje benzyloxyskupinu a substituentem R je vodík, je možno katalyticky hydrogenovat, přičemž se získá kyse- 4. lina obecného vzorce VI , ve které R představuje hydroxy- 5 skupinu a substituent R představuje vodík, přičemž v dalšímpostupu je možno provést bromaci, přičemž se získá slouče- - 29 - nina obecného vzorce VI , t. zn. kyselina, ve které substi-tuentem R je hydroxyskupina a substituentem R je atombromu. Tuto bromaci .je možno provést postupem analogickýmjako je postup uvedený dříve v souvislosti s provedením (e) podle tohoto vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce VII , které se používajíjako výchozí sloučeniny k provedení (c) podle vynálezu,představují nové sloučeniny a tyto sloučeniny rovněž náležído rozsahu uvedeného vynálezu a představují další objektochrany.
Tyto sloučeniny obecného vzorce VII je možnopřipravit postupem ilustrovaným v následujícím schématm III,ve kterém R^ , R^ , R^ , R^ , a R^ mají stejný význam jako bylo uvedeno výše. - 30 -
Hsakční schéma III
(XIX)
C00H (XXI) - 31 -
- 32 -
Pokud se týče tohoto reakčního schématu III v prvnímstupni tohoto postupu reaguje sloučenina obecného vzorceXIX se sloučeninou obecného vzorce VIII , která byla jižuváděna výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XX.
Tuto reakci je možno provést způsobem analogickým jakoje postup uváděný výše v souvislosti s reakcí sloučeninyobecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce IX. V dalším postupu se takto získaná sloučeninaobecného vzorce XX podrobí debenzylaci, neboli odstra-nění benzylové skupiny, což se provede katalytickouhydrogenací, která se provede běžným způsobem, a získá sesloučenina obecného vzorce XXI . V další fázi tohoto postupu se provede adičníreakce sloučeniny obecného vzorce XXI s aminovousloučeninou obecného vzorce V , která byla jižspecifikovánavýše, přičemž se použije běžně známé metody z chemiepeptidových sloučenin, a potom se v případě potřebypřevede chráněná aminoskupina, chráněná hydroxyskupina nebo chráněná karboxyskupina, které jsou eventuálně přítomnév takto získaném produktu, na aminoskupinu, hydroxyskupinunebo karboxyskupinu, přičemž se opět použije běžně známýchmetod.
Alternativní psstup přípravy sloučenin obecného vzorce XXI , ve kterých substituent R" představuje nižší alkylovou skupinu, která je substituována chráněnou hydroxyskupinou nebo chráněnou aminoskupinou, je ilustrován v dalším pomocí následujícího reakčního schéma IV , přičemž v tomto reakčním schématu jsou 4. použity sloučeniny, ve kterých mají substituenty R , a rIO výZnam jako bylo uvedeno shora, a dále substituent R představuje nižší alkylovouskupinu, která je substituována chráněnou hydroxyskupinou • 33 - nebo chráněnou aminoskupinou , ve kterých je použitáchránící skupina jiná než chránící skupina, která je odstranitelná hydrogenolýzou. - 34 -
Reakční schéma IV
(XIX) (XXII) (XXIII) - 35 -
(XXIa) - 36
Pokud se týče shora uvedeného reakčního schématuIV, podle tohoto postupu se sloučenina obecného vzorceXIX převede na sloučeninu obecného vzorce XXIIreakcí s aldehydem obecného vzorce 31
RJA - CHO 31 ve kterém R má stejný význam jako bylo uvedeno shora,přičemž potom se provede aktivace hydroxyskupiny vtakto získaném produktu a takto získaný aktivovanýprodukt se uvede do reakce s azidem alkalického kovu.
Tyto stupně se provedou všeobecně používaným a známým způsobem. Například je možno uvést, že reakce slouče-...... niny obecného vzorce XIX s aldehydem je možnouskutečnit v inertním organickém rozpouštědle, jakoje například aromatický uhlovodík, jakonapříkladtoluen nebo podobná jiná látka, v přítomnosti bazickésloučeniny, jako je například 1,1,3,3-tetraměthylguani-din, při přibližně teplotě místnosti. Aktivaci hydroxy-·-*·skupiny je možno provést konverzí na odpovídajícíalkansulfonyloxyskupinu, jako je například methan-sulfonyloxyskupina, na sloučeninu za použití alkansul-fonylhalogenidu, jako je například methansulfonylchlorid,v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, jako jenapříklad pyridin nebo podobná jiná látka, a v prostředíinertního organického rozpouštědla, jako je napříkladhalogenovaný alifatický uhlovodík, jako je napříkladdichlormethan nebo podobná jiná látka, při teplotě asi0 °G až při teplotě přibližně místnosti. Uvedená reakces alkalickým azidem (resp. s azidem alkalického kovu),ve výhodném provedení s azidem sodným, se běžně prová-dí v inertním organickém rozpouštědle, jako je napříkladdimethylformamid. nebo podobné jiné rozpouštědlo, a přizvýšené teplotě, jako například při teplotě přibližně v rozmezí od 60 do 80 °C . - 37 - V následující fázi tohoto postupu se sloučeninaobecného vzorce XXII převede na sloučeninu obecnéhovzorce XXIII, což se provede bšeobecně známým způsobem,jako je například zpracovávání v inertním organickémrozpouštědle, jako je například nižší alkanol, jakonapříklad methanol nebo podobná jiná sloučenina, alkandi-thiolem, jako je například 1,3-propandithiol, což seprovádí v přítomnosti tri (nižší alkyDaminu, jako je napřiklad triethylamin nebo podobná jiná látka, při přibližněteplotě místnosti.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XXIIIse potom uvádí do reakce se sloučeninou obecného vzorceXXIV
(XXIV) 4 5 ve kterém znamená R a R stejné substituenty, jakobylo uvedeno shora, přičemž takto získaný produkt se potom zbaví benzylovéskupiny, čili provede se debénzylace.
Tuto výše uvedenou reakci sloučeniny obecnéhovzorce XXIII se sloučeninou obecného vzorce XXIV jemožno provést běžně známým způsobem, jako je napříkladpostup v inertním organickém rozpouštědle, jako je napři- - 38 - klad halogenovaný alifatický uhlovodík, jako napříkladdichlormethan a podobné jiná sloučenina, což se provádív přítomnosti terciárního aminu, jako je napříkladN-etbylmorfolin nebo podobná jiná sloučenina, při- přibližněteplotě místnosti. Potom se provede debenzylace, čiliodstranění benzylové skupiny, což se provede všeobecněznámým způsobem.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce XXInebo XXIa může být funkčně modifikována, jestliže je tozapotřebí. Například je možno uvést, že sloučeninuobecného vzorce XXI nebo XXIa , ve kterých substituen-tem je benzyloxyskupina a substituent R^ předsta- vuje vodík, je možno katalyticky hydrogenovat, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXI nebo sloučenina4 obecného vzorce XXIa , ve kterých substituent R před-stavuje hydroxyskupinu a substituentem R^ je atomvodíku a takto získanou sloučeninu je zase možnohromovat, cožse provede analogickým způsobem, jako je.postup popsaný výše v souvislosti s provedením (e) tohotopostupu podle vynálezu, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce XXI nebo XXIa , ve kterých substituen-A a tem R je hydroxyskupina a substituentem R je atom bromu. Dále je třeba ooznamenat, že chránící skupinu, 3l která je přítomna na substituentu R , je možno vzájemně vyměnit v kterékoliv fázi tohoto postupu, kterýje ilustrován v reakčním schématu IV.
Sloučeniny obecného vzorce VIII , které bylypoužity jako výchozí látky v provedení (d) tohoto pos-tupu podle vynálezu, představují všeobecně známé slouče-niny nebo analogy těchto všeobecně známých sloučenin, přičemžtyto sloučeniny je možno připravit podobným způsobem jakotyto známé sloučeniny. -39 -
Sloučeniny obecného vzorce IX , které jsou rovněžpoužity jako výchozí látky v provedení (č) podle uvede-ného vynálezu, představují nové sloučeniny, které rovněžnáleží do rozsahu uvedeného vynálezu a tvoří objekt ochranypodle tohoto vynálezu. Výše uvedené sloučeniny obecného vzorce IX jemožno připravit například reakcí sloučeniny obecnéhovzorce XVIII , které byla popsána výše, s aminemobecného vzorce V , který byl rovněž uveden výše. Tutoreakci je možno provést analogickým způsobem, jako bylpostup popsaný výše v souvislosti s reakcí aminové slouče-niny obecného vzorce V s kyselinou obecného vzorce ΧΠpodle provedení (c) tohoto postupu podle vynálezu. Výše uvedené sloučeniny obecných vzorců X , XI ,XIII , XIV a XIX , které byly použity jako výchozísloučeniny ve výše uvedeném reakčním schématu 1 až 4a dále sloučenina obecného vzorce XXIV , uvedená výše,představují všeobecně známé sloučeniny nebo analogytěchto všeobecně známých sloučenin, které je možno připravitpostupem podobným jako je postup přípravy těchto všeobecněznámých sloučenin nebo jak je to uvedeno v příkladech,které následují nebo postupy analogickými.
Jak již bylo uvedeno výše, představují slouče-niny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatel-né soli kolagenázové inhibitory.. Tato kolagenázová inhibič-ní účinnost in vitro těchto sloučenin podle uvedeného .vynálezu a solí odvozených od těchto sloučenin může býtdemonstrována za použití kolagenázy získané z kulturylidského synoviálního fibroblastu postupem podleDayera J.M... a kol., viz Proč. Nati. Acad. Sci. USA (1976), 73 , 945 , přičemž ásleduje aktivace tohoto pro-kolagenázo-vého produktu v kondicionovaném mediu zpracováváním s - 40 -
trypsinem. Kolagenásová aktivita byla měřena za použitíTA C-acetylovaného kolagenu typu I odebraného ze šlachyocasu krysy jako substrátu, přičemž byla použita testovacímetoda na mikiotitrovací desce podle Johnsona a Winta 3,Anal. Biochem. (1980), 104, 175-.· Hodnota ΙΟ^θ předsta-vuje při provádění tohoto testu takovou koncentracisloučeniny podle uvedeného vynálezu nebo soli odvozené odtéto sloučeniny, která při enzymovém štěpení snižujerozklad substrátu a rozpustnost o 50 % vzhledem k hodnotě,které by bylo dosaženo samotným enzymem. Výsledky získané při výše uvedeném testu sreprezentativními sloučeninami podle uvedeného vynálezu asolemi odvozenými od těchto sloučenin, jsou souhrnně uvede-ny v následující tabulce I . - 41 -
Tabulka I
Sloučenina obecného vzorce I A 4 B 4 C 9 D 2 E 0,5 E 0,9 G 1,9 H 0,5
Sloučenina A :
N2-/” (R)-/'’hydroxykarbamoylmethyl7-4-metbylvaleryl?“N1,3-dimethyl-L-valinamid J
Sloučenina B :
N2-/~2(R nebo S)-/"/"Z”*(5-brom-2,3-dihydro-6-hydroxy)-l,3-di oxo-lH-benZ"Z" d,e7i s ochino1-2-yl)me thyl 7 (hydroxy )-fosfi-nylZmethylZmethylZ^-methylvalerylT-N^-dimethyl-L-valin-amid J
Sloučenina C : hydrobromid N2-Z (R nebo S)-Z Z (R)-(amino)Z (5-brom-2,3-dihydro-
6-hy droxy-1,3-di οχο-ΙΗ-benz Γd,e7i sochinol-2-^1)me thyl7-(hy droxy) -fosfinylZmethy l7-4-methyl val eryl7-N", 1-dimethyl-L-valinamidu J
Sloučenina D : Να-/"*2(Ή nebo S)-/”l-(S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl7-4-methylvalerylZ-N\ 3-di methyl váli námi d .
Sloučenina E : N^-/"2(R)-/”l(R? nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ť*talimido-e thyl7-4-me thylvalerylZ-N1,3-dimethyl-L-valinamíd.
Sloučenina F : N2-/~2(R)-/”l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-4-(methoxy-karbonyl)butyl7-4-methylvaleryl7-N\3-dimethyl-L-valin-ami d.
Sloučenina G : N^-Z*2(R)-/”l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenylbutyl7- 4-methy1 v al e rv l7-N \ 3-dimethy1-L-v alinámi d.
Sloučenina H : . N -/”2(R)-/ 1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-sukcinimi-d o e thy 17-4 -me thy 1 valeny 17-N^, 3-d imethy1-L-v ali námi d. - 43 -
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu obecného vzor-ce I a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchtosloučenin je možno použít jako léčiv, například je možnojich použít ve formě farmaceútických prostředků. Tytofarmaceutické prostředky je možno podávat orálně, jakonapříklad ve formě tablet, tablet potažených povlakem,dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků,emulzí nebo suspenzí. Rovněž je možno ovšem tyto farma-ceutické prostředky podávat rektálně, jako napříkladve formě čípků, nebo je rovněž možné tyto farmaceutic-ké prostředky podávat parenterálně, jako například ve forměinjekčních roztoků. Při přípravě farmaceutických prostředků se výšeuvedené sloučeniny obecného vzorce I a farmaceutickypřijatelné soli odvozené od těchto sloučenin smísí sterapeuticky přijatelným inertním anorganickým neboorganickým nosičovým materiálem. V tomto směru je možnopoužít například laktozu, kukuřičný škrob nebo derivátytéto látky, dále mastek, kyselinu stearovou nebo solitéto sloučeniny, přičemž tyto látky je možno použít jakonosičové materiály pro tablety, pro tablety opatřené povla-kem, dražé,, a dále pro tvrdé želatinové kapsle. Vhod-nými nosičovými látkami pro měkké želatinové kapslejsou například přírovní oleje, vosky, tuky, polopevnéa kapalné polyoly a podobnédalěí látky. V závislostiha povaze aktivní látky není ovsem v některých případechnutné použít těchto nosičových materiálů, což platí vpřípadě měkkých želatinových kapslí. Vhodnými nosičovýmimateriály pro výrobu roztoků a syrupů jsou napříkladvoda, polyoly, sacharoza, invertní cukr, glukóza apodobné další látky. Vhodnými nosičovými látkami provýrobu injekčních roztoků jsou například voda, alkoholy,polyoly, glycerin, přírodní oleje a podobné jiné látky.
Pro výrobu čípků jsou vhodnými nosičovými materiály - 44 - přírodní a ztužené oleje, vosky, tuky, polokapalné polyolya podobné jiné látky.
Tyto farmaceutické prostředky podle uvedenéhovynálezu rovněž mohou obsahovat konzervační přísady,stabilizátory, smáčecí činidla, emulgátory, sladidla,barvící přísady, aromatizační látky, soli pro úpravuosmotického tlaku, tlumící látky, činidla pro vytvořenípovlaku nebo antioxidanty.
Tyto farmaceutické prostředky, neboli léčivaobsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo farma-ceuticky přijatelnou sůl odvozenou od této sloučeninyobecného vzorce I a terapeuticky přijatelnou nosičovoulátku, a rovněž tak i postup výroby těchto léčiv spadají rovněždo rozsahu uvedeného vynálezu. Tento postup přípravy uve-dených léčiv zahrnuje převedení sloučeniny obecnéhovzorce nebo farmaceuticky přijatelné soli odvozené odtéto sloučeniny do galenické podávači formy, což se provedespolečně s terapeuticky inertním nosičovým materiálem,a v případě potřeby rovněž i s jednou nebo více dalšímiterapeuticky účinnými látkami.
Jak již bylouvedeno výše je možno sloučeninobecného vzorce I podle uvedeného vynálezu a farmaceutic-ky přijatelných solí odvozených od těchto sloučeninpoužít pro kontrolování nebo prevenci takových onemocnění,kterými jsou zejména kontrola a prevence degenerativníchkloubových onemocnění nebo léčení invazivních tumorů,atherosklerozy nebo roztroušené sklerózy. Dávka těchtosloučenin podle uvedeného vynálezu nebo farmaceutickypřijatelných solí odvozených od těchto sloučenin semůže pohybovat ve velice širokých rozmezích, přičemž jesamozřejmé, že se tato dávka upravuje v každém jednotlivémpřípadě tak, aby bylo dosaženo vhodného režimu pro každého - 45 - jednotlivce. Všeobecně je možno uvést, že v případě podává-ní těchto léčivých prostředků dospělým pacientům sedenní dávka pohybuje v rozmezí od asi 5 miligramů doasi 30 miligramů, ve výhodném provedení podle uvedenéhovynálezu v rozmezí od asi 10 miligramů do asi 15 mili-gramů, což je možno považovat za vhodné dávky, i kdyžnení vyloučené ani překročení horního uvedeného limitu,jestliže se zjistí, že tato vyšší dávka by byla vhodnější.Tyto denní dávky je možno podávat ve formě jediné dávkynebo ve formě rozdělených dávek. Příklady provedeni vynálezu
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu, jejich pos-tup přípravy a použití budou v dalším podrobně vysvětlenya ilustrovány s pomocí následujících příkladů konkrétníhoprovedení, které detailněji objasňují uvedený vynález.
Tyto příklady slouží pouze k ilustrativním účelům a nijakneomezují rozsah tohoto vynálezu. V tě€hto příkladechbudou všechny hodnoty týkající se teplot uvedeny ve stupníchCelsia. - 46 - Příklad 1 Při prováděni postunu podle tohoto ořikladubyl roztok obsahující 1,93 gramu N -/”2(R)-Z benzyloxykarbamoy lme thy 17-4 -me thylvalerylZ-Ν1·,3-dimethy1-L-valinamidu ve 150 mililitrech ethanolu, hydrogenovánv přítomnosti 590 miligramů 5 %-ního paladia naaktivním uhlí, přičemž tato hydrogenace byla prováděnapo dobu 1,5 hodiny. Potom byl výše uvedený katalyzátorodstraněn odfiltrováním a získaný roztok byl odpařen,přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,52 gramuN^-/- (R)-/“hydroxykarbamoylmethyl7-4-methylvaleryl7-N1,3 dimethyl-L-valinamidu ve formě NMR (MeOD) : 4,22 (s , 1H) , 2,73 (s, 3H), 2,16 (d, d, 1H, J=14,6) , 1,24 - 1,13 (ni, 1H), 0,94 (d, 3H), MS : 316 (M + H)+ . Výchozí látky byly připraveny pevné látky. 3,0- 2,9 (m, 1H) , 2,3 (d,d,lH, J=14,8) ,1,62 - 1,42 (m, 2H) ,0,99 (s, 9H), 0,88 (d, 3H), následujícím způsobem : (I) V tomto postupu byly 3,3 gramu 4-terc.butylesteru kyseliny 2(R)-isobutyljantarové a 2,1 gramu(S)-terc.butylglycinmethylamidu rozpuštěny v 50 mili-litrech dimethylf ormamidu á takto získaný roztokbyl potom ochlazen na 0 °C . Potom bylo přidáno 2,66gramu hydroxybenzotriazolu a 3,25 gramu N,N -dicyklo-hexylkarbodiimidu. Takto získaná směs byla potom pone-chána ohřát na teplotu místnosti, přičemž potom bylapromíchávána po dobu přes noc. Potom byla dicyklohexyl-močovina odstraněna filtrací, přičemž takto získaná směsbyla odpařena, čímž byl získán- světle oranžově zbarvený - 47 - olej, který byl potom rozpuštěn v dichlormethanu. Taktozískaná organická fáze byla potom promyta 5 %-ním roztokem kyseliny citrónové, potom 5 %-ním roztokem hydrogen-uhličitanu sodného a potom nasyceným roztokem chloridusodného, přičemž potom byl tento podíl sušen za pomocibezvodého síranu hořečnatého. Použité rozpouštědlobylo potom odstraněno odpařením, přičemž tímto způsobembyla získána oranžově zbarvená pěna. Tato látkabyla potom přečištěna mžikovou chromátografickou metodouna silikagelu za použití 3 %-ního roztoku methanolu vdichlormethanu jako elučního činidla, přičemž tímtoshora uvedeným způsobem bylo získáno 4,49 gramuN2-/“2(R)-/~ terc.butoxykarbonylmethyl7-4-methylvale-rylz-N ,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pěny. NMR (CDClý : 6,55- 6,48 (m, 2H), 4,32 (d, 1H, J=10), 2,8 (a, 3H, J=5), 2,76 - 2,65 (m, 1Ή), 2,58 (d, d, 1H, J=15, 10) 2,34 (d, d, 1H, J=15,5), 1,6 -1,45 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,3 - 1,27 (m, 1H), 1,0 (s, 9H), 0,9 (d, 3H, J=5) 0,86 (d, 3H, J=5). (II) Při tomto postupu byl N2-7“2(H)-Z”terc.-butoxykarbonylmethyl-4-methyl7val'eryl7-N1,3-dime thyl-L-valinamid rozpuštěn v 7 mililitrech ledové kyselinyoctové, přičemž takto získaný roztok byl potom zpracovánroztokem 4 M bromovodíku v ledové-kyselině octové vmnožství 10,5 mililitru. Potom byl takto získaný roztokpromícháván při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodinya takto získaná směs byla potom odpařena, čímž byl získángumovitý produkt, který byl potom znovu odpařen, cožbylo prováděno celkem třikrát ze 100 mililitrů toluenu(v každém jednotlivém případě použito stejné uvedené množství)Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom rozpuštěnv diethyleteru a potom byl extrahován dvakrát 5 %-ním - 48 - roztokem hydrogenuhličitanu sočného. Takto získané vodnéextrakty byly potom okyseleny na hodnotu pH 2 za pomocikyseliny chlorovodíkové a takto získaný podíl bylpotom extrahován dvakrát dichlormethanem. Takto získanéorganické extrakty byly potom spojeny a tento spojenýpodíl byl potom sušen za pomoci bezvodého síranuhorečnatého a potom byl tento podíl odpařen, přičemž bylo získáno 3,26 gramu surového produktu ve formě bílé 2 _ pěny, přičemž tento produkt obsahoval N -/ 2(R)-Z’karboxymethyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dime thýl-L-valinamid. (III) Podle tohoto provedení bylo 2,4 gramubílé pěny, která byla získánashora uvedeným postupem,rozpuštěno v 60 mililitrech suchého dichlormethanua takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotuO °G . Potom bylo k takto získanému roztoku postupněpřidáno 0,65 mililitru pyridinu a 3,38 gramudi(l-benzotriazolyl)karbonátu. Takto získaná směs bylapotom promíchávánapři teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny,přičemž potom bylo přidáno 1,18 gramu G-benzylhydroxyl-aminu. Takto připravený roztok byl potom ponechánohřát na teplotu místnosti a potom byl promíchávánpo dobu přes noc. Takto získaná směs byla potom extra-hována třikrát za pomoci 5 %-ního roztoku hydrogenuhli-čitanu sodného, potom 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkovéa potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Taktozískaná organická fáze byla potom sušena za pomocibezvodého síranu hořečnatého a potom byl tento podílodpařen, čímž byl získán materiál ve formě bílé pěny.
Tento materiál byl potom přečištěn mžikovou chromatografic-kou metodou za použití silikagelu, přičemž jako elučníhočinidla bylo použito 2 %-ního roztoku methanolu vdichlormethanu, a tímto způsobem bylo získáno 2,26 gra-mu N -/ 2(R)-7 benzyloxykarbamoylmethyl7-4-methyl- - 49 - val ery 1?-n\ 3 - di methyl valí námi du ve formě bílé pěnovélátky. NMR (gdci3) * 9,3 (s, 1H), 7,35 (s, 5H) 6,78 (d, 1H, J=8), 6,28 (br .3, 1H), 4,86 (s, 2H) , 4,24 <a, 1H, J=8), 3,0 -2,8 (m , 1H), 2,76 (d, 3H, J=5), 2,42 - 2,14 (m, 2H), 1,56 - 1 ,42 (m, 2H), 1,27 - 1,15 (m, 1H), 0,99 (s, 9H) 0,88 (d, 3H, J=6), 0,85 <<a, 3H, J=6), MS : 406 (M + H) + . Příklad 2 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo postupováno analogickým způsobem jako je uvedeno v prvním odstavci v příkladu 1, přičemž podle tohotoo provedení bylo ze 300 miligramů N -Z'2(R nebo S)- /"l(S}-(benzyloxykarbamoyl)ethyl7-4-methylvaleryl7- N\3-dimethyl-L-valinamidu, isbmeťu 1, získáno 230 míli gramů N2-/"2(R nebo S)-/“l(S)-hydroxykarbamoyl)ethyl7- 4-methylvalerýl-N^,3-dimethýlvalinamidu, isomeru 1, ve formě šedavě bílé pevné látky, a dále ze 300o miligramů N -Z’2(R nebo S)-/“i(S)-(benzyloxykarbamoyl)-ethyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu,isomeru 2, bylo získáno 215 miligramů N2-/“2(R nebo S)/”l(S)-(hydroxykarbamoyl)-ethyl7-4-methylvaleryl7-^^-dimethyl-L-valinamidu, isomeru 2, ve formě šedavěvílé pevné látky.
Hodnoty nukleární magnetické rezonance a hmoto-vého spektra pro tyto isomery byly následující : - 50 -
Isomer 1 : NMR (GD.OD) : 4,1 (s, 1H), 2,75 - 2,64 (m, 4H), 2,36 - 2,27 (m, 1H), 1,65 - 1,42 (m, 2H), 1,32 - 1,12 (m, 4H), 1,02 (s, 9H), 0,95 (d, 3H, J=5), 0,9 (d, 3H, J=5), MS : 330 (Μ + H)+ .
Isomer 2 : 4,27 (s, 1H), 2,32 - 2,2 (m, 1H), 1,43 - l,28(m, 1H), 1,02 (s, 9H), 0,83 (d, 3H, J=5), 2,72 - 2,62 (m, 4H),1,58 - 1,45 (m, 1H),1,13 - 1,05 (m, 4H),0,89 (d, 3H,'J=5), MS : 330 (M + H)+ . Výchozí látky se připraví následujícím způsobem : (I) Podle tohoto provedení bylo 18,78 gramuanhydridu kyseliny triřluormethansulfonové přidáváno pokapkách k promíchávanému roztoku obsahujícímu benzylesterkyseliny (S)-mléčné a 3,51 gramu pyridinu ve 190 milili-trech dichlormethanu, což bylo prováděno při teplotě 0 °C.Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána přiteplotě 0 °C po dobu další 2,5 hodiny,přičemž potombyl takto získaný materiál promyt vodou a potomnasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž potom byltento podíl sušen za použití bezvodého síranu hořečnatéhoa objem roztoku byl potom zmenšen na 100 mililitrů.
Tento roztok byl potom přidáván po kapkách k promíchávanému - 51 - roztoku obsahujícímu 9,6 gramu di-terc.butylesteru kyse-liny malonové a 1,33 gramu 80 %-ního hydridu sodnéhove 110 mililitrech dimethylf ormamidu, což bylo prováděnopři teplotě 0 °C . Takto získaná směs byla potompromíchávána při teplotě místnosti po dobu 72 hodin.Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařeníma takto vzniklý zbytek byl potom rozpuštěn v ethyl-esteru kyseliny octové. Takto získaný roztok byl potompromyt 5 %-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného,potom vodou a potom nasyceným roztokem chloridusodného, přičemž takto získaný podíl byl potomsušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a potombyl tento podíl odpařen, čímž byl získán olejovítýzbytek. Tento olej byl potom přečištěn mžikovouchromátografickou metodou na silikagelu za použití5 %-ního ethylesteru kyseliny octové v n-hexanu jakoelučního činidla, přičemž tímto shora uvedeným způsobembylo získáno 9,75 gramu l-benzyl-3-terc.butoxy-karbonyl-4-terc.butyl-2(S)-methylsukcinátu ve forměžlutého oleje. NMR (CDClj) : 7,38 - 7 ,34 (m, 5H), 5,15 (dd, 2H, J=2O,15), 3,55 (a, 1H, J=15), 3,17 - 3,07 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (a, 3H, J=7), MS : 379 (Μ + H) + . (II) Podle tohoto provedení bylo 1,16 gramu 80 %-ního hydridu sodného přidáno k promíchávanémuroztoku, který obsahoval 9,72 gramu l-benzyl-3-terc.-butoxykarbonyl-4-terc.butyl-2(S)-methylsukcinátu ve 75mililitrech dimethylformamidu. Pro proběhnuté přeměněza současného pěnění a po ustání tohoto pěnění bylo - 52 - přidáno k této reakční směsi 7,09 gramu isobutyljodidua takto připravený roztok byl potom promícháván přiteplotě 80 °C po dobu 5 hodin. Potom bylo použitérozpouštědlo odstřeněno odpařováním a takto získanýzbytek byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové.Takto připravená směs byla potom promyta 5 %-nímEoztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom vodou anasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž potombyl tento podíl sušen za pomoci bezvodého síranuhorečnatého a potom bylo provedeno odpaření za získáníoleje. Tento olej byl potom přečištěn postupem mžikovéchromatografie za použití silikagelu. Tímto shora uvede-ným postupem bylo získáno 4,9 gramu l-benzyl-4-terc.-bu ty 1-3 -1 er c. bu t oxykarbonyl -3 -i s obu tyl -2 (S) -me thy 1 sukci - nátu ve formě oleje. NMR (CDC13) : 7,38 - 7,30 (m, 5H), 5,14 (d, 3,16 (q, 1H,'J=7), 1,92 - 1 1,45 (s, 18H), 1,34 (d, 0,9 (d, 3H, J=6), 0,86 Cd, MS : 435 (M + H)+ • (III) Podle tohoto provedení se tak, že 6,67 gramu 1-benzy1-4-terč.butyl karbonyl-3-isobutyl-2(S)-methyIsukcinátu bylo promíchá-váno společně se 40 mililitry kyseliny trifluoroctovépo dobu 2 hodin, přičemž takto získaná směs byla potomodpařena a získaný zbytek byl potom rozpuštěn v toluenua tento roztok byl potom zahříván při teplotě varurozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin.Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařením,přičemž tímto způsobem bylo připraveno 4,2 gramul-benzyl-3(RS)-isobutyl-2(S)-methylsukcinátu ve formě - 53 - žlutého olejeSf = 0,83 . (XV) Při provádění tohoto postupu bylo postu- pováno analogickým způsobem, jako je uvedeno v příkladu1, provedení (I)-(II) , přičemž podle tohoto provedeníbylo ze 5,3 gramu 1-benzy1-3-(PS)-isobuty1-2(3)-
L-valinamidu ve formě směsi diastereoisomerů.
Tyto isomery byly potom rozděleny metodoupreparativní kapalinové chromatografie za vysokého tlaku(HPLC chromatografie) za použití kolony Dynamax 60Aa za použití 10 %-ního isopropanolu v n-hexanu jakomobilní fáze, přičemž průtokové množství bylo 15 mililitrů/minutu. Podle tohoto provedení bylo získáno 908miligramů isomeru 1 (retenční doba 14 minut) a 300miligramů isomeru 2 (retenční doba 17 minut).
Hodnoty nukleární magnetické rezonance a hmo-tového spektra byly pro tyto isomery následující :
Isomer 1 : NMR (CDC13) : 9,63 (br.s , 1H), 6,45 - 6,30 (m, 2H),4,12 (d, IH,'J=8), 7,43 - 7,30 (m, 5H)4,35 (br.s, 2H), 2,58' - 2,48 (m, 1H),1,65 - 1,48 (m, 2H),1,16 (d, 3H, J=7), 2,66 (d, 3H, J=5), 2,43 - 2,30 (φ, 1H) 1,3 - 1,2 (m, 1H),1,02 (s, 9H), 0,96 - 0,88 (m, 6H); MS : 420 (M + H)+ - 54 -
Isomer 2 : NMR (CDCl-j) : 9,43 (s, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 5H), 6,85 (d, 1H, J=9), 6,5 (br q, 1H, J=4), 4,93 (s, 2H), 4,3 (d, 1H, J-9), 2,74 (d, 3H, J=4), 2,72 - 2,63 (m, 1H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 1,57-1,32 (m, 2H), 1,18 - 1,05 (m, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,85 (d, 3H, J=7), 0,8 (d, 3H, J=7) ; MS : 420 (M + H)+ . Příklad 3 Při provádění postupu podle tohoto příkladubyla směs obsahující 132 miligramů n2-/”2(R nebo S)-Γ (RS)-(ethoxy)-/*(5-brom-2,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dioxo-lH-benzZ” d ,e7isochinol-2-yl)methyl7fosfinyl7methyl74-methylvalerylZ~N^,3-dimethyl-L-valinamidu a 2 mililitry kyseliny trifluoroctové ve 2 mililitrech suchéhodichlormethanu promíchávána při teplotě místnosti podobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraně·no odpařováním a takto získaný zbytek byl potom odpařen,přičemž odpařování bylo prováděno nejdříve dvakrát zesměsi methanolu a dichlormethanu v poměru lil apotom dvakrát z dichlormethanu. 'Tímto způsobem byl získánzbytek ve formě pevné látky, která byla potom tritúrovánav suchém diethyleteru a potom bylo provedeno odpaření zapoužití vakua, přičemž tímto způsobem bylo získáno 90miligramů N^-/~2(R nebo 3)-/ / /"(5-brom-2,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dioxó-lH-benz7”d,e7isochinol-2-yl)methyl7-(hydroxy) fosfinylZmethyl7-4-me thylvalerylZ-Ň1·, 3-dimethy 1-L-valinamidu ve formě žluté pevné látky. - 55 - NMR (dgDMSO) : 8,68 (d, 1H, J=3) 8,52 (d, 1H, J=8), 8,49 (s, 1H), 7,92 -7,83 (m, 2H), 7,63 (d, 1H, J=10), 4,42 (d, 2H, J=8), 4,15 (d, 1H, J=10), 3,95 - 3,05 (br), 2,95 - 2,8 (m, 1H), 2,55 (d, 3H, J=4), 2,12 - 1,98 (m, 1H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,55 - 1,32 (m, 3H), 0,96 - 0,75 (m, 15H) ; MS : 624 , 626 . Výchozí látka byla získána následujícím způ-sobem : (I) Podle tohoto provedení byl roztok obsa-hující 1,37 gramu kyseliny 2(R nebo S)-Z /"(RS)-(ethoxy)-(ftalimidomethyl)-fosfinylZmethyl7-4-methylvalerověve 20 mililitrech dichlormethanu ochlazen na teplotu 0 °CPotom bylo k tomuto roztoku postupně přidáno 0,29mililitru pyridinu a 1,52 gramu di(l-benzotriazolyl)-karbonátu. Takto připravená směs bylá potom promíchávánapři teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom bylo přidáno0,52 gramu N-methylamidu (S)-terc.butylglycinu.
Takto získaná směs byla potom ponechána ohřát na teplotumístnosti a potom byla promíchávána po dobu přes noc.
Takto získaný roztok byl potom zředěn dichlormethanem,potom byl tento roztok promyt třikrát 5 %-ním roztokemhydrogenuhliěitanu sodného, potom jednou 2 M roztokemkyseliny chlorovodíkové a potom jednou nasyceným roztokemchloridu sodného, přičemž potom byl tento roztok sušen zapomoci bezvodého síranu horečnatého. Použité rozpouštědlobylo potom odstraněno odpařováním a takto získanýzbytek byl potom přečištěn postupem mžikové chromatogra-fie na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3 %-ního methanolu v dichlormethanu, a tímto2 — způsobem bylo získáno 952 miligramů N -/ 2(R nebo S)- - 56 - / Z (R3)-(ethoxy)ftalimidomethyl)(fosfinyl)?methyl?-4-methylvaleryl?-N\ 3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílépěny. NMR (CDC13) : 7,94 - 7,72 (m, 4H), 6,85 - 6,55 (m, 1H), 6,18 - - 6,0 (m, 1H), 4,3 - 4,05 (m, 5H), 2,94 - 2,76 (m, 4H), 2,36 - 2,13 ' (m, 1H), 2,05 - - 1,85 (m, 2H), 1,7 - 1,58 (m, 1H), 1,56 - - 1,46 (m, 1H), 1,45 - 1,26 (m, 3H), 1,06 - - Q,85 (m, 15H); MS : 508 (M + H)+ . (II) Podle tohoto provedení byl roztok obsa-hující 820 miligramů N^-Z 2(R nebo S)-Z Z (RS)-(ethoxy)ftalimidomethyl) (f osfinylj^ethy l7-4-methylvalery 17-4^,3-dimethyl-L-valinamidu a 0,23 mililitrů hydrazinhydrátuv 10 mililitrech ethanolu promícháván při teplotěmístnosti po dobu přes noc. Použité rozpouštědlobylo potom odstraněno odpařením, přičemž takto získa-ný zbytek byl potom odpařován třikrát z toluenu. Tímto postupem byl získán zbytek, který byl potomrozpuštěn ve směsi obsahující 10 mililitrů dichlor-methanu a 0,4 mililitru ledové kyseliny octové, přičemžtakto získaný roztok byl potom promícháván při teplotěmístnosti po dobu 2 hodin. Takto získaná směs bylapotom odpařena a získaný zbytek byl potom rozdělen mezidiethyleter a 5 %-ní roztok kyseliny citrónové.
Vodná fáze byla potom promyta diethyleterem, potombyl tento podíl neutralizován koncentrovaným roztokemamoniaku a vzniklá vodná fáze byla potom extrahovánadvakrát dichlormethanem. Tímto způsobem byly získányorganické extrakty, které byly spojeny a tento spojenýpodíl byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu - 57 - hořečnatého, přičemž potom bylo provedeno odpaření tohotopodílu a opětné rozpuštění v 10 mililitrech dichlor-methanu. Potom bylo k tomuto podílu přidáno 0,13mililitru N-ethylmorfolinu a 300 miligramů anhydridukyseliny 4-benzyloxy-l,8-naftoové, což bylo provedenopostupně, a takto získaná reakční směs byla potompromíchávána při teplotě místnosti po dobu 2 dní.
Takto získaný roztok byl potom promyt 2 M roztokemkyseliny chlorovodíkové, potom 5 %-ním roztokemhydrogenuhličitanu sodného a potom nasyceným roztokemchloridu sodného, přičemž potom byl tento roztoksušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého.
Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením atakto získaný zbytek byl potom přečištěn postupem mžiko-vé chromatografie na silikagelu, přičemž .jako elučníhočinidla bylo použito 3 %-ního methanolu v dichlor-methanu, a tímto shora uvedeným postupem bylo při-praveno 433 miligramů N^-Z 2(R nebo S)-Z Z (RS)-(ethoxy)/~6-benzyloxy-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benzZ d,e?isochino1-2-y1)methyl7f osfiny1 ?methyl?-4-methylvalerylZ-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě žluté pevné látky. 7,76 - 7,7 (m, 1H), 7,16 (d, d, 1H,: J=8,4), 6,9 (d, 0,4H, J=10), 5,4 (s, 2H), 4,56 - 4,48 (m, 1H),3,08 - 2,85 (m, IH), 2,72 (d, 2H,'J=5), 2,2 -1,95 (m, 1H), 1,63 - .1,4 (m, 2H), 1,0 (s, 6H), 0,92 - 0,85 (m, 6H), NMR (CDClý : 8,68 - 8,58 (m, 3H),7,56 - 7,4 (m, 4H),7,08 (d, 0,6H, J=10),6,23 - 5,96 (m, 1H),4,78 - 4,7 (m, 1H), 4.34 - 4,15 (m, 3H), 2.8 (d, 1H, J=5), 2,45 - 2,28 (m, 1H),' 1.8 - 1,66 (m, 2H), 1.34 (q, 2H, J=6),0,95 (s, 3H), MS : 664 (M + H)+ . - 53 - (III) Podle tohoto provedení byl roztok obsahující 4OC miligramů N2-/“2(R nebo S)-/-/"(RS)-(ethoxy)/"’benzyloxy-2,3-dihydro-1,3-di oxo-lH-benz/"d,e7i sochinol-2-yl)methyl7fosfinyl7methyl7-4-methyl-valeryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu ve 40 mililitrech ethanoluhydrogenován v přítomnosti 100 miligramů 10 %-níplatiny na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Tentopoužitý katalyzátor byl potom odstraněn filtrací, přičemžzískaný filtrát byl potom odpařen a získaný zbytek bylpotom odpařován dvakrát z toluenu, přičemž tímto shorauvedeným postupem bylo získáno 334 miligramů N2-/”2(R nebo S)-/~/ (RS)-(ethoxy)/ (2,3-dihydro-6-hydroxy-1,3-dioxo-lH-benz/”d,e7isochinol-2-yl)methyl7-f osfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N^, 3-dimethyl-L-valin-amidu ve formě bílá pevné látky. NMR (CDCl^) : 11,1'(brs, 1H), 8,38 - 8,32 (m, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 7,23 - 6,95 (m, 3H), 6,64 - 6,56 (m, 1H), 6,06 - 5,9 (m, 1H), 4,88 - 4,73 (m, 1H), 4,45 - 4,26'(m, 3H), 4,25 - 4,13 (m, 2H), 3,05 - 2,9 (m, 1H), 2,8 - 2,75 (m, 3H), 2,72 - 2,52'(m, 1H), 2,4 - 2,08 (m, 1H), 1,8 - 1,4 (m, 6H), 1,02 - 0,88 (m, 15H); MS : 574 (M + H)+ . (IV) Podle tohoto provedení byl roztok obsa-hující 300 miligramů N2-/""2(R nebo S)-/”/”(RS)-(ethoxy)Z” (2,3-dihy dro-6-hy droxy-1,3-di οχο-ΙΗ-benzZ” d, eZisochi-nol-2-yl)-methylZf osfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu - v 10 mililitrech suchého dichlor-methanu ochlazen na teplotu 0 °G , přičemž potombyl k tomuto roztoku přidán roztok obsahující 83 mili-gramů bromu ve 2 mililitrech dichlormethanu. Po - 59 - 10 minutách byl potom takto získaný roztok promyt dvakrát5 %-ním roztokem thiosulfátu sodného, potom byl tentoroztok sušen za pomoci bezvodého síranu horečnatéhoa potom byl odpařen, přičemž tímto shora uvedenýmpostupem bylo získáno 350 miligramů N -Z"2(R nebo S)-/ / (RS)-(ethoxy)/^-brom-2,3-dihy dro-6-hydróxy-l, 3-dioxo-lH-benz/" d, e7isochinol-2-yl)methyl7fosfinyl7methyl7- 4-methylvaleryl7-N , 3-dime thyl-L·pevné látky. NMR (CDC13) : 10,5 - 10,2 (br s, 1H), 8,3 (d, 1H, Jx9), 6,95 (d, 0,6H, J=8), 6,02 - 5,85 (m, 1H), 4,46 - 4,22 (m, 4H), 2,83 Cd, 3H, J=5), 2,43 -2,12 (m, 1H), 1,06 - 0,92 (m, 15H); MS : 651, 653 ·. valinamidu ve formě žluté 8,5 - .8,42 (m, 1H), 7,53 - 7,46'(m, 1H), 6,68 (d, 0,4H, J=8), 4,92 - 4,77 (m, 1H), 3,08 - 2,95 (m, 1H), 2,7 - 2,51 Cm, 1H), 1,84 - 1,45 (m, 8H, (6H+H20)), Příklad 4 Při provádění postupu podle tohoto příkadubylo postupováno analogickým způsobem jako je uvedeno vprvním odstravci příkladu 3 , přičemž podle tohotoprovedení bylo ze 600 miligramů n2-/“2(R nebo S)-/”/”(RS)-(ethoxy) Z“2,3-dihydro-ó-hydroxy-1,3-dioxo-lH-benz/"d,e7-'isochinol-2-yi)methyl7fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu, který byl připraven postupempodle příkladu 3 (III), připraveno 411 miligramůN^-/"2(R nebo /”(2,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dioxo- lH-benž/ d, e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7-methyl-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu - 60 - ve fo rmě žluté pěny . ( dóDMSO) : 11,98 (brs, 1H), 8,56 (d, 1H , J=8), 8,52 (d, 1H, J=8), 8,4 (d, 1H, •J=8), 7,9 ( q, 1H, J=5), 7,8 (t, 1H, J=6), 7,63 (d, 1H, J=10), 7,18 (d, 1H , J=s), 4,44 (d, 2H, J=9), 4,15 (d, 1H , J=1O), 4,10 -3,10 (brs), 2,95 - 2,82 (m, 1H), 2,56 (d, 3H, J=5), 2,12 - 2,0 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 1H), 1,55 - 1,32 '(m, 3H), 0,86 - 0,78 (m, 15H) ; MS : 546 (M + H)+ . Pří klad 5 Při provádění postupu podle tohoto příkladubyl roztok obsahující· 550 miligramů N^-ÍN-benzyloxy-karbonyl-4-aminobutyl-N^-/"2(R nebo S)-/~/”(RS)-(ethoxy)-/”(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e7isochi-noly 1-2 -y 1) me thy l7f o sf i ny l7me thy l7-4-me thy lv aleryl.7-3-methyl-L-valinamidu ve 2 mililitrech 4 M roztokukyseliny bromovodíková v kyselině octové promíchávánpři teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potom bylo ;použité rozpouštědlo odpařeno a takto získaný olejbyl potom odpařen z toluenu. Potom byl k tomuto roztokupřidán methanol a potom diethyleter, přičemž taktozískaná sraženina byla potom odfiltrována, promytadiethyleterem a potom byla sušena za použití vakua, při-čemž tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 462miligramů N'L-(4-aminobutyl)-N^-/ 2(R nebo S)-/“Z Z (2,3dihydro-l,3-dioxo~lH-benz/ d,e7isochinol-2-yl)methyl7-(hydroxy)f osfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valinamid ve formě hydrobromidové soli a tato látkabyla ve formě světle oranžově zbarveného pevného - 61 - produktu. NMR <d6 DM30) : 8,53 (t, 4H, J=7), 8,04 (t, 1H, J=5), 7,94 (t, 2H, J=7), 7,72 (brs, 2H), 7,65 (d, 1H, -J=9), 5,26 (brs), 4,48 (d, 2H, J=9), 4,15 (d, 1H, J=9), 3,15 - 2 ,72 (m, 5H), 2,16 - 2,0 (m, lH)r 1,9 - - i,' 75 (m, 1H), 1,58 -1,35 (m, 7H), 0,92 - 0 ,78 (m, 15H). MS : 586 (Μ + H) * . Výchozí látka byla připravena následujícím způsobem : (I) Podle tohoto provedení byl roztokobsahující' 5 gramů N-(terč.butoxykarbonyl)-terč.-butylglycinu a 1,75 mililitrů pyridinu ve 100mililitrech suchého dichlořmethanu ochlazen na teplotu0 °C a potom bylo k tomuto roztoku přidáno 9,14gramu di-(l-benzotřiazolyl)karbonátu za současnéhomíchání. Po 1 hodině byl potom k této reakční směsipřidán roztok obsahující 5,42 gramu I^-benzyloxy-karbonyl-l,4-diaminobutanu a 1,75 mililitrů pyridinuv 10 mililitrech dichlormethanu a takto získaná reakčnísměs byla potom promíchávána při teplotě místnostipo dobu přes noc. Potom byla tato reakční směspromyta dvakrát 5 %-ním roztokem hydrogenuhličitanusodného, potom jednou 2 M roztokem kyseliny chloro-vodíkové a potom jednou vodou a potom byla tato reakčnísměs sušena bezvodým síranem hořečnatým. Použité roz-pouštědlo bylo potom odstraněno odpařením, přičemžtímto způsobem bylo získáno 8,4 gramu N^-(4-(benzyl-oxykarbonylamino)butyl)-N -(terč.bu toxykarbonyl) -3- - 62 methylvalinamidu ve formě bílé pěny. NMR (CDC13) : 7,35 (s, 5H), 5,4 -’5,O8 (m, 4H),3,30 - 3,1 (m, 4H),1,42 (s, 9H); MS : 436 (Μ + H) + 6,38 (br.s, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 1H), 1,5 (br.s, 4H), 0,96 (s, 9H), (II) Podle tohoto provedení byl roztok obsa-η hující 1,6 gramu W -(4-benzyloxykarbonylamino)-butyl-2 N -5terc.butoxykarbonyl)-3-methylvalinamidu v 50 milili-trech 4 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethylesterukyseliny octové promýcháván při teplotě místnosti podobu 2 hodin. Potom bylo použité rozpouštědlo odstraněnoodpařením, přičemž tímto způsobem bylo připraveno 1,42gramu bílé pěny, která byla potom uvedena do reakces 1,58 gramu kyseliny 2(R nebo S)-/~Z“(RS)-(ethoxy)-'/”(2,3-dihydro-l,3-čioxo-lH-benz/~d,e7isochinól-2-yl)methyl7fosfinyl7methyl?-4-methylvalerové, přičemžbylo postupováno analogickým způsobem jako je uvedeno vpříkladu 3 (I) , přičemž tímto shora uvedeným postupembylo připraveno 1,54 gramu N -(N-benzyloxykarbonyl-4-aminobutyl)-N -/™2(R nebo S)-/ /~(RS)-(ethoxy)/ (2,3-di-hydro-l,3-dioxo-lH-benz/~d,e7isochinol-2-yl)methyl7-fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valinamidu ve fi ormě bílé pěny. NMR (CDC13) : 8,64 (d, 2H, J=6), 8,27 - 8,22 (m, 2H), 7,82 - 7,74 (m, 2H), 7,38 - 7,27 (m, 5H), 6,77 (d, 0,33H , J=9), 6,84 (d, 0,i 56H, J=9) 6,25 (br.s, 0,33 H), 6,07 (br.s, 0,6( 5 H), 5,13 -4,95 (m, 3H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), - 63 - 4,55 - 4,43 (m, 1H) , 4,3 - 4,06 (m, 3H), 3,29 - 3,07 (m, 4H), 3,05 -2,8 (m, 1H), 2,43 - 2,26 (m, 1H), 2,17 - 1,94 (m , 1H), 1,78 - 1,62 (m, 3H), 1,6 - 1,25 (m, 8H), 1,0 - 0,83 (m, 15H); MS : 749 (M + H) + . Příklad 6 Při provádění postupu podle tohoto příkladubyl roztok obsahující 300 miligramů N^-(4-nitroguani-dinbutyl)-N^-/”2-(R nebo S)-/~Z (RS)-(ethóxy) 7*2,3-dihydro-1,3-diοχο-ΙΗ-benzT*d,e7isochihol-2-yl) -methylT-fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valinamiduve 20 mililitrech 80 %-ního roztoku kyseliny octovéhydrogenován v přítomnosti 30 miligramů 10 %-níhopaladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru. Tento použitýkatalyzátor byl potom odstraněn filtrací, přičemž taktozískaný filtrát byl potom odpařen do sucha a vzniklýzbytek byl potom rozpuštěn v 5 mililitrech dichlormethanua v 5 mililitrech trifluoroctové kyseliny a tentoroztok byl potom promícháván při teplotě místnostipo dobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potomodstraněno odpařením a vzniklý zbytek byl potom odpařovándvakrát ze 2 mililitrů methanolu a 2 mililitrůdichlormethanu a dvakrát ze 2 mililitrů dichlormethanu.
Takto získaná zbytková pevná látka byla potom trituro-vána diethyleterem, potom bylo provedeno odfiltrování a ·sušení za použití vakua, přičemž tímto shora uvedenýmpostupem bylo získáno 180 miligramů N^-(4-guanidinbutyl)-N^-Z~2-(R nebo S)-/"/“/ (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz7*d,e7i sochinol-2 -y 1) me thylZf osf iny l7me thy l7-4-me thylvale ryl7-3-methyl-L-valinamidu ve formě trifluořacetátesteru. - 64 - NMR (d. DMSO)
O 8,53 (t, 4H, J=8), 8,03 (t, 1H, J=7), 7,92 (t, 2H, J=8), 7,75 (br.s, 1H), 7,1 (br.s, 3H), 4,42 (d, 2H, J=10), 4,07 (d, 1H, J=7), 3,14 - 2,72 (m, 5H), 2,12 - 1,98 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 1H), 1,6 · - 1,25 (m, 8H), 0,95 - 0,7 (m, 15H); MS : 629 (M + H) + . Výchozí látka byla připravena následujícím způ-sobem : (I) Podle tohoto provedení byl roztok obsa-hující 1 gram N1-(N-benzyloxykarbonyl-4-aminobutyl)-methylvalinamióu v 10 mililitrech ethanolu hydrogeno-ván po dobu 1 hodiny v přítomnosti 100 miligramů5 %-ního paladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru»
Tento použitý katalyzátor byl potom odstraněn odfiltrová-ním, přičemž k takto získanému filtrátu bylo potompřidáno 342 miligramů 3,5-dimethyl-N-nitro-lHůpyrazol-lkarboximidamidu a takto získaná reakční směs byla potomzahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu12 hodin. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněnoodpařením a takto získaný zbytek byl potom rozpuštěnv dichlormethanu. Takto získaný roztok byl potom promyt2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a 5 %-nímroztokem hydrogenuhličitanu sodného, přičemž potom byltento podíl sušen za pomoci bezvodého síranu horečnatéhoa potom byl tento podíl odpařen, přičemž byla získánabílá pěna. Tato pěna byla potom přečištěna mžikovouchromátografickou metodou na silikagelu za použití5 %-ního methanolu v dichlormethanu jako elučního činidlaa tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 538miligramů N -(terc.butoxykarbonyl)-N -/ 4-(nitro- - 65 - guanidin)butyl7-3-methylvalinamidu ve formě bílého pěnovho materiálu. NMR (CDC13) : 8.55 (br.s, 1H), 6,66 (br.s, 1H), 3.55 - 3,2 (m, 4H),1,43 (s, 9H), MS : 389 (M + H)+ . 7,68 (br.s, 2H),3,95 (br.s, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 4H)1,0 (s, 9H) ; (II) Podle tohoto provedení bylo do reakce 2 1 · uvedeno 500 miligramů N -(terc.butcxykarbonyl)-N -/ 4- ΊΓ (nitroguanidin)-butyl7-3-methylvalinamidu s 554 miligramy 2(R nebo S)-Z“Z"(RS)-(ethoxy)/“(2,3- dihydro-1,3-di oxo-lH-benz/”d,e?i šo chino lyl-24y1)me thyI?- fosfinyl7methyl7-4-nethylvalerové kyseliny, přičemž se postupovalo stejným způsobem jako je uvedeno v příkla du 3 (I) a tímto shora uvedeným způsobem bylo připra-1 2 véno 322 .miligramů N -(4-nitroguanidinobutyl)-N -/~2-(R nebo S)-/”/~(RS)-(ethoxy)/ (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/” d,e7isochinol-2-yl)methyl7fosfinyl7-methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valinamidu ve forměbílé pěnové látky. NMR (CDC13) : 8,62 (d, 2H, J=7), 7,83 - 7,75 (m, 2H),7,15 - 6,88 (m, 2H), 4,52 - 4,4 (m, 1H),3,48 (q, 2H, J=7), 2,5 -'2,22 (m, 2H),1,02 - 0,8 (m, 15H);MS : 702 (M + H)+ 8,32 - 8,25 (m, 2H),7,55 (br, 1H), 4,84 - 4,72 (m, 1H), 4.3 - 4,15 (m,· 3H), 3.3 - 2,8 (m, 3H), 1,6 - 1,18'(m, 14H), - 66 Příklad 7 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylroztok obsahující 500 miligramů Z N^-Z 2(R nebo S)-Z Z (RS)(ethoxy)/” 5-terc.butoxykarbonylamino-l-(RS)-(2,3- dihydro-lH-benz/^d^Zisochinolin-S-yDpěntylZfosfinylZ-methyl7-4-methylvaleryl7-N’1', 3-dimethyl-L-valinamidu v1 mililitru ledové kyseliny octové a 4 mililitry45 %-ního roztoku bromovodíku v ledové kyselině octovépromícháván při teplotě místnosti po dobu 4 hodin.
Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením atakto získaný zbytek byl potom odpařován dvakrát z toluenu,přičemž tímto způsobem byl získán světle žlutý prášekjako směs diastereoisomerů. Tyto diastereoisomerybyly potom odděleny preparativní kapalinovou chromato-grafickou metodou za vysokého tlaku s reverzní fázív koloně Sphensorb S5, přičemž bylo použito 50 %-níhomethanolu a 0,05 M mravenčanu amonného jako mobilnífáze, přičemž průtočné množství bylo 8 mililitrů zaminutu a tímto způsobem byly získány : (I) 78 miligramů N^-/~2(R nebo S)-Z Z Z 5- amino-l(R nebo S)-(2,3-dihydro-lH-bénzZ d,e?isochino-lin-2-yl)pentyl7(hydróxy)fosfinyl7methyl7-4-methyl-valeryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu, isomer 1 : retenční doba : 22 minut, NMR (CD3OD) : 8,50 (d, 1H, J=6), 8,56 (d, 1H, J=6), 8,32 (t, 2H, J=7), 7,81 (t, 1H, J-7), 5,36 - 5,25 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,02 - 2,82 (m, 3H), 2,7 (š, 3H), 2,48 - 2,33 (m, 1H), 2,2 - 1,98 (m, 3H), 1,78 -1,64 (m, 3H), 1,60 - 1,35' (m, 4H), 0,97 (s, 9H), 0,9 (d, 3H, J=6), - 67 - 0,85 (d, 3H, J=ó) ; MS : 601 (M + H)+ , a (II) 70 miligramů N^-/’2(R nebo S)-/”/~Z”5-amino-l(R nebo S)-(2,3-dihydro-lH-benz/”d,e7iso-chinolin-2-yl)pentýl7(hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu , isomer 2 :retenční doba = 34 minut , NMR (CD3OD) : 8,58 (d, 2H, J=7), 8,36 - 8,29 (m, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 5,4 - 5,26 (m, 1H), 4,18 (s, 1H), 2,96 - 2,84'(m, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,47 - 2,32 (m, 2H), 2,19 - 2,04 (m, 1H), 1,92 - 1,65 (m, 4H), 1,63 - 1,37 (m, 4H), 1,01 (s, 9H), 0,87 (t, 6H, J=6); MS : 601 (M + H)+ . Výchozí látka byla připravena následujícím způ sobem : (I) Podle tohoto provedení byl roztok obsa-hující 11,7 gramu benzylesteru 2(R nebo S)-/“(ethoxy-fosfinyl)methyl7-4-methylvalerové kyseliny a 13,0gramů 5-ftalimido-pentan-l-alu ve 100 mililitrechtoluenu zpracován pomocí 4,7 mililitru 1,1,3,3-tetramethylguanidinu a takto získaná směs byla potompromíchávána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin.Použitá rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením atakto získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovouchromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi ethylesteru kyseliny - 68 - octové a n-hexanu v poměru 2:1, přičemž tímto způsobembylo získáno 8,8 gramu bílé pěny. Tato pěna byla potomrozpuštěna ve 150 mililitrech ethanolu, potom bylopřidáno 2,36 mililitru hydrazinhydrátu a taktopřipravená reakční směs byla potom promíchávána přiteplotě místnosti po dobu přes noc. Použité rozpouštěd-lo bylo potom odstraněno odpařením a takto získanýzbytek byl potom rozpuštěn v dichlormethanu. Potombylo k této reakční směsi přidáno 5 mililitrů ledovékyseliny octové jí tato reakční směs byla potom promí-chávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Potombyla tato reakční směs zfiltrována, déle bylo provedenoodpaření do sucha a takto získaný zbytek byl potomrozdlělen mezi diethyleter a 2 M roztok kyselinychlorovodíkové. Takto získaná vodná fáze byla potompřevedena do zásaditého stavu za pomoci přídavkukoncentrovaného roztoku amoniaku a potom byl tentopodíl třikrát extrahován dichlormethanem. Tímtozpůsobem byly získány extrakty, které byly spojeny aspojený podíl těchto extraktů byl potom sušen zapomoci bezvodého síranu hořečnatého, potom byl tentopodíl odpařen a opětně rozpuštěn ve 100 mililitrechdioxanu a 100 mililitrech vody. K této reakční směsibylo potom přidáno 2,49 gramu hydrogenuhličitanusodného a potom 3,87 gramu di-terc.butyldikarbonátua takto získaná reakční směs byla potom promíchávánapři teplotě místnosti po dobu přes noc. Použitérozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením atakto vzniklý zbytek byl potom rozdělen mezi vodu aethylester kyseliny octové. Tímto způsobem byla získánaorganická fáze, která byla potom promyta 5 %-nímroztokem kyseliny citrónové, potom byla tato fázesušena za pomoci bezvodého síranu hořečnatého, potombyla odpařena a potom znovu rozpuštěna ve 100 milili-trech suchého dichlormethanu. Takto získaný roztok - 69 - byl potom ochlazen nateplotu 0 °G a potom byl zpracován10,93 mililitru pyridinu a potom bylo po kapkách přidá-no 1,58 mililitru methansulfonylchloridu. Taktozískaná směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °Cpo dobu 2 hodin a potom při teplotě místnosti podobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potomodstraněno odpařováním a takto získaný zbytek byl potompřečištěn mžikovou chromatografickou metodou na sili-kagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsiethylesteru kyseliny octové a n-hexanu v poměru 3:1, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 5,5gramu benzyl(2-(R nebo S)-/~/~(RS)-(ethoxy)/”l(RS)-methansulfonyloxy-5-(terč.butylkarbonylamino)pentyl7fos-finyl7methyl7-4-methylvalerátu ve formě bílé pěnovéhmoty. Výše uvedený benzylester byl potom rozpuštěn -ve 100 mililitrech dimethylformamidu a potom bylok této reakční směsi přidáno 1,21 gramu azidu sodného.Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána přiteplotě 70 °0 po dobu 48 hodin, přičemž použitérozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením a takto zís-kaný zbytek byl potom rozpuštěn v 50 mililitrechdichlormethanu. Takto získaná organická vrstva byla potompromyta 50 mililitry hydrogenuhličitanu sodného a potom50 mililitry nasyceného roztoku chloridu sodného, přičemžpotom byl takto získaný podíl sušen za použití bezvo-dého síranu hořečnatého a potom bylo provedeno odpaře-ní za vzniku žlutého oleje. Tento olej byl potompřečištěn mžikovou chromatografickou metodou nasilikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použitosměsi ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu v poměru3:1, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylopřipraveno 3,65 gramu benzylesteru kyseliny 2(R nebo S)- - 70 - / /”(R3)-(ethoxy)/”l-(RS)-azido-5-terc.butoxykarbonyl-aminopentyl7fosfinyl7meth,yl7-4-methylvalerové ve formě šedivě
bílé pěny . NMR (CDCl.p * • • 5,1 (m, 2H), 7,37 (s, 5H) t 5,2 - 4,56 (br.s , 1H), 4,17 - 4,03 (m, 2,5 H), 3,43 - 3,33 (m, 0,5H), 3,25 - 3,05 (m, 2H), 3,02 - 2,87 (m, 1H), 2,39 - 2,15 (m, 1H), 1,98 - 1,75 (m, 2H), 1,7 - 1,23 (m, 20H) , 0,92 (d, 3H, 'J=6), 0,87 (d, 3H, J=6)J MS :(M + H) + 539 . (II) Podle tohoto provedení bylo 2,04mililitru ' 1,3-propandithiolu přidáváno po kapkáchk promíchávanému roztoku obsahujícímu 3,65 gramůbenzylesteru 2(R nebo S)-/""/~(PS)-(ethoxy)/~l-(RS)-azido-5-terc.butoxykarbonylamihopentyl7fosfinyl7methyl7- 4-methylvalerové kyseliny a 2,83 mililitru triethyl-aminu ve 80 mililitrech methanolu. Takto získanáreakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnos-ti po dobu přes noc, přičemž použité rozpouštědlobylo potom odstraněno odpařením a takto získaný zbytekbyl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodouna silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylopoužito 4 %-ního roztoku methanolu v dichlormethanu,a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 3,25gramu benzylesteru kyseliny 2(R nebo S)-/"*/”(RS)-(ethoxy)-/’’l-($S)-amino-5-terc .butoxykárbonylaminopentyl?-fosřinyl?methyl?-4-methylvalerové ve formě šedavé bílépěny. NMR (CDClý7,36 (s, 5H), 5,2 - 5,08 (m, 2H), - 71 - 4,6 (brs, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 2H), 2,4 - 2,13 (m, 1H),0,93 - 0,86'(m, 6H);MS : 513 (M+H)+ . 4,2 - 3,98 (m, 2H),3,0 - 2,76 (m, 2H),2,0 - 1,25 (m, 25H), (III) Podle tohoto provedení byl roztokobsahující' 3,25 gramu benzylesteru kyseliny 2-(R nebo S)Z Z (RS)-(ethoxy)/"l-(RS)-amino~5-terc.butoxykarbónyl-aminopentýl?fosfinyl?methyl?-4-methylvalerové a 1,52 gramu i? anhydridu kyseliny 1,8-naftalové v50 mililitrech dimethylformamidu zpracováván 0,96 mililitry 1,1,3,3-tetramethylguanidinu. Takto získanáreakční směs byla potom zahřívána při teplotě 50 °C podobu 48 hodin, přičemž použité rozpouštědlo bylo potomodstraněno odpařováním a takto vzniklý zbytek byl potomrozpuštěn v dichlormethanu. Takto získaný roztok bylpotom promyt 2 M roztokem kyseliny chlorovodíkové,potom 5 %-ním roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potomnasyceným roztokem chloridu sodného, přičemž potom byltento podíl sušen za použití bezvodého síranu hořečnatéhoa potom bylo provedeno odpaření a tím byl získán žlutý··gumovitý produkt. Tento produkt byl potom přečištěnmžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito 2 %-ního roztokumethanolu v dichlormethanu, a tímto shora uvedenýmpostupem bylo získáno 1,78 gramu benzylesteru kyseliny 2-(S nebo S)-/~Z”(ethoxy)/"5-terc.butoxykarbonylamino-l-(RS)-(2,3-dihydro-lH-benzZ~ d,e7isochinolin-2-yl)pentyl7-fosfinyl7methyl7-4-methylvalerové ve formě žlutého pěno-vého produktu.
Takto získaný výše uvedený benzylester bylpotom rozpuštěn ve 20 mililitrech isopropanolu a takto - 72 získaný reakční roztok byl potom hydrogenován v přítomnosti 300 miligramů 10 %-ního paladia na aktivním uhlí.
Tento použitý katalyzátor byl potom odstraněn filtraci a takto získaný filtrát byl potom odpařen, čímž byl získán zbytek, který byl rozpuštěn v suchém čichlor- methanu a potom byl ochlazen na teplotu 0 °C . Tento roztok byl potom zpracován 0,2 mililitru pyridinu a potom 1,09 gramu di-(l-benzotriazolyl)karbonátu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a potom byl tento roztok znracován1 přídavkem roztoku 0,4 gramu N , 3-dimethyl-L-valinamiduv 1 mililitru dichlormethanu. Takto získaná reakčnísměs byla potom promíchávána při teplotě 0 °G -po dobu2 hodin a potom při teplotě místnosti po dobu přes noc.Takto získaná směs byla potom zředěna dichlormethanem,potom byla promyta třikrát 5 %-ním roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, potom byl tento podíl sušen zapoužití bezvodého síranu hořečnatého a potom byl tentopodíl odpařen, přičemž byla získána žlutá pěna. Tentoprodukt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickoumetodou na silikagelu, přičemž .jako elučního činidlabylo použito 3 %-ního methanolu v dichlormethanu, atímto shora uvedeným postupem byle připraveno 1,12gramu ZN2-Z”2(R nebo 3)-(ethoxy)/"5-terc.-butoxykarbo-nylamino-1-(RS) - (2,3-dihy dřo-lH-benz/”d,e7i sochinolin-2 -y 1) p en ty 17f o sf i ny 17me thy l7-4 -me thy lv ale ry 1 Z-N^, 3 -dimethyl-L-valinamidu ve formě světle žlutého pěnovéhoproduktu. NMR (CDCl-j) : 8,66 - 8,46 (m, 2H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 6,28 - 6,17 (m, 1H), 4,6 - 4,48 (m, 1H), 3,1 - 2,96 (m, 2H), 8.3 - 8,22 (m, 2H), 7,12 - 6,73'(m, 1H), 5,68 - 5,4 (m, 1H), 4.3 - 4,06 (m, 3H),2,93 - 2,73 (m, 4H), - 73 - 2,6 - 2,04 (m, 3H), 1,78 - 1,3 (m, 18H), 1,28'- 0,82 (m, 15H)JMS : 729 (M + H)+ . Příklad Při provádění postupu podle tohoto přikladubylo postupováno analogickým způsobem, .jako je to uvede-no v prvním odstravci postupu podle příkladu 3, přičemžpodle tohoto provedení bylo ze 120 miligramů N -Z"2(R neboS)-Z"Γ(RS)-(ethoxy)/~l(RS)-(2,3-dihydro-lxi-benz/ d,e?-isochinólin-2-yl)-2-hydroxyethyl7fosfinyl?methyl7-4-methylvalerylZ-ři^jJ-dimethyl-L-valinamidu připraveno105 miligramů N^/“2(R nebo S)-/“/’/’l(RS)-(2,3-dihydro-lH-benz/"d,e7isochinolin-2-yl)-2-hydroxyethyl7-(hydroxy)-fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L- valinamidu ve formě směsi dipřičemž tento produkt byl ve NMR (CDjOD) : 8,78-8,66 (m, 2H), 7,90 - 7,8 <m, 2H), 5.72 - 5,6 (m, 0,5H), 4,32 - 4,13 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.72 - 1,37 (m, 3H), MS : 558 (M-H)“ . .stereoisomeru v poměru 2:1,formě bílá pěny. 8,43 - 8,35 (m, 2H),5,93 - 5,8 (m, 0,5H),5,15 - 5,06'(m, 1H),3,13 - 2,9 (m, 1H),2,64 - 1,95 (m, 3H),1,05 - 0,84 (s, 15H); Výchozí látka byla připravena následujícím způ-sobem :
Analogickým způsobem jako je postup podlepříkladu 7(1)-(11) , bylo podle tohoto provedení - 74 - postupováno tak, že z 1-difenylterc.butylsilyloxy)-ethan-l-alu byl připraven S^-/~2(R nebo S)-/~/~(RS)-(e thoxy) /~1 (P.S) - (2,3-dihydro-lH-benz/~d,e7isochinolin-2-yl) -2-hydroxyethyl7f osf inyl7methyl7-4-methylvaleryl7- N ,3-dimethyl-L-valinamidproduktu. ve formě bílého pěnového NMR (CDG1-.) : 8,66- 8,58 (m, 2H), 8,3 - 8,23 (m, 2H), 7,84 - 7,75 (m, 2H), 6,99 - 6,8 (m, 1H), 6,11 - 5,9 (m, 1H), 5,8 - 5,57 (m, 1H), 4,58 - $,35 (m, 1H), 4,32 - 4,05'(m, '4H), 3,52 (břs, 0,5H), 3,16 (břs, 0,5H), 2,96 - 2,72 (m, 4H), 2,7 -2,3 (m, 2H), 2,25 - 1,92 (m, 1H), 1,55 -1,23 (m, 5H), 1,05 - 0,82 (m, 15H); MS : 588 (M + H)+ . Příklad 9 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno vprvním odstravci postupu podle příkladu 7 , přičemžpodle tohoto provedení bylo ze 250 miligramůN^-Z"2(R nebo S)-/“/’(RS)-(ethoxy)/*3-tere.butoxy-karbonylamino-l(RS)-(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/"d,e7isochinol-2-yl)propyl7fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu získáno205 miligramů N^-/*2(R nebo S)-/”/"/"’3-amino-l(RS)-(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/“d,e7isochinol-2-yl)propyl7-(hydroxy)fosfinyl7methyl?-4 -methylvalerylZ-N^,3-ďimethyl-L-valinamidu ve formě směsi diastereoisomerův poměru 1:1, přičemž tato látka bylazískána jako bílá pěna. NMR (CD-OD) 8,55 (t, 2H, J=7), 8 ,34 Cd, 2H , J=7), 7,82 - 7,74 (Μ, 2H), 5 ,42 - 5,26 (m, 1H), 4,34 (d, 1H, J-5), 3 ,02 - 2,85 Cm, 3H), 2,63 - 2,44 (m, 5H), 2 ,42 - 2,14 (m, 2H), 2,01 - 1,98 Cm, 1H), 1 ,65 - 1,3 (m, 3H), 0,95 - 0,76 Cm, 15H) ; MS : : 573 (M+H)+ .
Analogickým způsobem jako je to popsáno v postupupodle příkladu 7(1)-(111) bylo podle tohoto provedenípostupováno tak, že z 3-(terč.butoxykarbonylamíno)-propan- 1-alu byl připraven N^-/~2(R nebo S)-Z /"(RS)-(ethoxy) Z~3-terc.butoxykarbonylamino-1(RS)-/2,3)-dihydro- 1,3-dioxo-lH-benz/“ d,e?isochinol-2-yl)propyl7fosfinyl?-methylT-4-methyl valeryl7-Nx, 3-dimethyl-L-valinamidve formě směsi diastereoisomerů v poměru 1 : 1 , a tatolátka byla získána jako bílá pěna. NMR (CDCl^) : 8,63 - 8,56 (m, 2H), 7,85 - 7,74 Cm, 2H),6,92 (d, 0,5H, J=9),6,17 (br.q, 0,5H, J=4), 5,2 (br. t,lH, J=5),3,49 (br.s, 1H), 2,4 - 2,22 (m, 1H), 1,89 - 1,56’(m, 4H),1,06 - 0,86 (m, 15H) ; MS : 701 (M + H)+ . 8.3 - 8,22 (m, 2H), 7,07 (d, 0,5H, J=9),6,71 (br.q, 0,5H, J=4),5,57-5,4 (m, 1H), 4.3 - 4,07 (m, 3H), 3,02 - 2,46 (m, 5H),2,18 - 2,06 Cm, 1H),1,46 - 1,32 Cm, 12H), - 76 - Příklad 10
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující0,276 gramu kyseliny /*2(R nebo S)-Z“(R)-(benzyloxy-formamido)/ Z (2,3-dihydro-l,3-dioxo-l^-behz/”d,e7-isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methyl-valerové a 0,144 gramu methylamidu L-2-(terč.butyl)- -glycinu v 25 mililitrech toluenu zahřívána při teplotěvaru pod zpětným chladičem (teplota lázně 140 °C)pod atmosférou dusíku po dobu 7 hodin. Potom bylopoužité rozpouštědlo odstraněno odpařením a taktozískaný zbytek byl potom rozpuštěn v 15 mililitrechdichlormethanu, který obsahoval 0,3 gramu kyselinytrifluoroctové a potom bylo prováděno opětné odpařování.
Po dalších dvou odpařovacích postupech z 10 mililitruethanolu byl získán zbytek, který byl potom rozpuštěnve 4 mililitrech ethanolu a takto získaný roztokbyl zpracováván tak, že produkt byl postupně získávánvysrážením postupným přídavkem 10 mililitrů vody. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,26 gramuN2-/“2(R nebo S)-/~(R)-(benzyloxyformamido)/~/~(2,3-čihydro-1,3-di oxo-lH-beňz/“d,e7i sochinol-2-yl)méthylZ-(hydroxy)fosfinyl7methyl27-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. MS : 679 (M + H)+ . Výchozí látka byla získána následujícím způ-sobem : (I) Podle tohoto provedení byla směs obsahu-jící 19,8 gramu krystalické kyseliny fosfornéa 36 gramu trigiethylorthomravenčanu promíchávánapři teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku po dobu 1,5 hodiny. Potom bylo k této reakční směsi přidáno 77 - 27,6 gramu diethylesteru kyseliny acetamidomethylenmalono-vé a takto získaná reakční směs byla potom ochlazena nateplotu 0 °C . Potom byl k této reakční směsi přidánroztok obsahující 11,5 gramu 1,1,3,3-tetraměthylguanidinuve 20 mililitrech dichlormethanu, přičemž teplotatéto reakční směsi byla udržována na hodnotě v rozmezíod 0 do 10 °G . Po dokončenítohoto přídavku bylatakto získaná reakční směs promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 3 hodin, přičemž potom bylatato reakční směs zředěna dichlormethanem a potombyla nalita do směsi obsahující 250 mililitrů2 M kyseliny chlorovodíkové a led. Tímto způsobemvznikla organická fáze, která byla oddělena a vodná fázebyla extrahována třikrát dichlormethanem. Potom bylyorganické roztoky spojeny a tento spojený podíl bylodpařen, přičemž tímto způsobem bylo získáno 40 gramůsvětle žlutého oleje, který byl potom rozpuštěn vesměsi obsahující 70 mililitrů dichlormethanu a60 mililitrů kyseliny trifluoroctové. Takto získanýroztok byl potom ponechán stát při teplotě místnostipo dobu 24 hodin a potom byl tento roztok odpařen.
Potom byl k tomuto roztoku přidán toluen a tento roztokbyl potom odpařen. Takto získaný zbytek byl potomrozpuštěn v eteru a potom byl ponechán krystalovat po dobu24 hodin. Tímto způsobem byla získána pevná látka, kterábyla odfiltrována a potom byla sušena za použití vakua,a tímto postupem bylo připraveno 29,34 gramu diethyl-esteru kyseliny 2-Z'(acetamido(hydroxyfosfinyl)methyl7-malonové ve formě žlutého pevného produktu.
Teplota tání : 113 - 114 °C . (II) Podle tohoto provedení bylo 12,0 gramudiethylestěru kyseliny 2-/“(acetamido)(hydroxyfosfinyl)-methyl7malonové rozpuštěno ve 100 mililitrech suchéhodimethylsulfoxidu a takto získaný roztok byl potom - 78 - ochlazen na teplotu 10 °C za míchání a pod atmosféroudusíku, přičemž potom bylo k tomuto roztoku přidáno 3,2 gramu 60 %-ního hydridu sodného v minerálnímoleji, a takto připravená směs byla potom promíchávánapři teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potombylo k této reakční směsi přidáno 8 gramů isobutyljodidu. -Takto připravená směs byla potom promíchávána přiteplotě místnosti v tmavém prostředí po dobu 20 hodina potom bylo k této reakční směsi přidáno 20 mililitrůledové kyseliny octové.- Potom byly z této reakčnísměsi odstraněny-těkavé, podíly odpařením za vysokéhovakua, čímž byl získán výsledný polopevný-zbytek, kterýbyl potom rozpuštěn ve 100 mililitrech vody, kteráobsahovala 15 mililitrů 50 %-ní kyseliny fosforné.
Takto získaný roztok byl potom extrahován osmkrát ethyl-esterem kyseliny octové, čímž byly získány jednotlivéextrakty, které byly potom spojeny a tento spojenýpodíl byl potom sušen za pomoci síranu sodného apotom byl tento podíl odpařen. Tímto způsobem bylzískán zbytek, který byl potom rozpuštěn v dichlor-methanu a tento roztok byl potom promýván postupněvodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného.
Takto získaný dichlormethanový roztok byl potom sušenza pomoci síranu-· sodného a potom byl odpařen, přičemž·takto získaný zbytek byl potom krystalován ze směsidiethyleteru a n-hexanu, přičemž podle tohoto provedeníbylo získáno 6,28 gramu diethylesteru kyseliny 2-Z" (acetamido)(hydroxyfosfinyl)methyl7-2-isobutylmalo-novéve formě bílé pevné látky. MS : 352 (M + H)+ .
Spojené promývací podíly vody a chloridu sod-ného získané v předchozím postupu byly ptom extrahoványdichlormethanem, přičemž po odpaření rozpouštědla a povykrystalování zbytku ze směsi diethyleteru a n-hexanubylo získáno dalších 1,68 gramu produktu. - 79 (III) Podle tohoto provedení bylo 1,5 gramuS—(—)— cC -methylbenzylaminu a 0,2 gramu vody přidánok míchané suspenzi obsahující 3,51 gramu diethylesterukyseliny 2-/“ (acetamido)(hydroxyfosfinyl)methyl7-2-isobutylmalonové v 50 mililitrech diethyleteru.
Takto získaná směs byla potom promíchávána a potom bylaponechána krystalovat po dobu 4 hodin. Tímto způsobembyla získána bílá pevná látka, která byla oddělenaa potom rekrystalována z 50 mililitrů ethylesterukyseliny octové, který obsahoval 0,2 gramu vody. Tímtopostupem bylo získáno 1,7 gramu diethylesteru 1(S)-fenylethylaminové soli kyseliny 2-/“(R)-acetamido)(hydroxyfosfinyl)methyl7-2-isobutylaalonové ve formě bílýchkrystalků.
Teplota tání : 108 - 110 °C , - = -13,3 0 (c = 0,5 % v methanolu). V dalším postupu byla suspenze obsahující15 gramů výše uvedené soli ve 150 mililitrech ethyl-esteru kyseliny oGtové protřepávána společně s 200mililitry 4 %-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanusodného, dokud se veškerý podíl pevné látky nerozpustil.Potom byla takto vzniklá vodná fáze oddělena a ethyl-acetátová fáze byla potom extrahována dvakrát 4 %-nímvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Takto získanéspojené vodné extrakty byly potom okyseleny pomocíkoncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové nahodnotu pH pod 1 , přičemž potom byla tatoreakčnísměs extrahována osmkrát dichlormethanem. Taktozískané extrakty byly potom spojeny, přičemž tento spo-jený podíl byl potom sušen za pomoci bezvodého síranusodného a potom byl tento podíl odpařen, čímž bylazískána bezbarvá gumovitá látka, která byla potomkrystalována ze směsi diethyleteru a n-hexanu. - 80 -
Po dvou hodinách byla pevná látka oddělena a potom byla su-šena, čímž bylo získáno 10,1 gramu diethylesteru kyseliny 2-/“(R)-(acetamido)(hydroxyfosfinyl)methyl7-2-isobutyl-malonovéve formě bílých krystalků.
Teplota tání : 105 - 106 °C , /"x 7 20‘ ' 589 -8,1° (c= 0,5 % v methanolu). (TV) Podle tohoto provedení byla směs obsa-hující 0,58 gramu N-brommethyl-l,8-nařtalimidu a0,7 gramu diethylesteru kyseliny 2-/“(R)-(acetamidol·(hydroxyfosfinyl)-methyl7-2-isobutylmalonové ve 20 milili-trech suchého chloroformu zpracovávána 10 mililitry 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazinu a 10 mililitrybis(trimethylsilyl)acetamidu. Takto získaná směs bylapotom promíchávána při teplotě 50 °C po dobu 20hodin pod atmosférou dusíku, přičemž potom byla tatoreakční směs ochlazena a nalita do směsi obsahující2 M roztok kyseliny chlorovodíkové a led. Potom bylatato reakční směs protřepávána a chloroformová fázebyla potom oddělena a vodná fáze byla potom extrahovánadaakrát chloroformem. '^ímto způsobem byly získányjednotlivé extrakty, které byly spojeny a spojený podíltěchto extraktů byl sušen za poažití síranu hořečnatéhoa potom byl tento podíl odpařen, přičemž byl získán zbytek,který byl potom přečištěn chromatografickým postupemna silikagelu , přičemž jako elučního činidla bylo použitosměsi dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové avody v poměru 240 : 24 : 3 : 2 .Po vykrystálování produktuz ethylesteru kyseliny octové bylo získáno 0,64 gramudiethylesteru 2-/ (R)-(acetamido)/”/(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/"’d,e7isochinol-2-yl)methyl?(hydroxy)-fosfinyl7methyl7-2-isobutylma!onové ve formě šedivéhoorášku. - 81 -
Teplota tání : 202 -203 °G « (V) Podle tohoto provedení bylo 2,8 gramudiethylesteru kyseliny 2-/"(R)-(acetamido)/’’/~(2,3-dihydro -1, 3-di oxo -ΙΗ-benzZ* d, e7i so chinol-2-yl) methylZ-(hy dr oxy)fo sfinyl7methyl7-2-i s obu tylmalonové rozpuštěnove 25 mililitrech dimethylsulf oxidu, který obsahoval0,09 gramu vody a 0,88 gramu chloridu litného.
Takto připravená reakční směs byla potom zahřívána při
/K teplotě 180 C za míchání a pod atmosféroudusíkupo dobu 3,5 hodiny. Po ochlazení této reakční směsi byla -ta^0 reakční směs nalita do 150 mililitrů 2Mkyseliny chlorovodíkové a potom byla tato směs extrahovánacelkem čtyřikrát dichlormethanem. Získané extraktybyly spojeny a tento spojený podíl byl potom promytdvakrát vodou, potom byl tento podíl sušen pomocísíranu hořečnatého a potom byl odpařen, přičemž byla získána oranžově zbarvené pěna, která byla potomzpracována chromatografickým způsobem na silikageluza použití dichlormethanu, methanolu, kyseliny octovéa vody v poměru 120 : 15 : 3 : 2 jako elučníhočinidla. Shora uvedeným postupem bylo získáno 2,03gramu ethylesteru kyseliny 2(R nebo S)-/”(R)-(acetami-do)/~/’(2,3~dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/"’d,e7isochinol-2-yl)methyl?(hydroxy)fosfinyl7methyl?-4-methylvalerové,a tato látka byla potom dále rozpuštěna ve směsi obsa-hující 27 mililitrů kyseliny octové, 24,5 mililitrukoncentrované kyseliny chlorovodíkové a 16 mililitrů -vody. Takto získaný roztok byl potom zahříván přiteplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin,potom byl ochlazen a potom byl odpařen. Tímto způsobemvznikl zbytek, který byl potom několikrát odpařován vpřítomnosti 10 $-ního methanolu v toluenu a taktozískaný zbytek byl potom triturován acetonitrilem. - 82 - Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,6 gramukyseliny 2(R nebo S)-/“(R)-(amino)Z /**(2,3-dihydro- l,3-dioxo-lH-’benz/’d,e7išochinol-2-yl)methyl7(h»ydroxy)-fosfinyl7-methyl7-4-methylvalerové, přičemž tato kyselinabyla potom v dalším postupu suspendována ve směsiobsahující 120 mililitrů vody a 20 mililitrů tetrahydro-furanu. K této re akční směsi bylo potom přidáno 3,4 gramu uhličitanu, draselného a 2,34 mililitrůbenzylesteru kyseliny chlormravenčí a takto získanáreakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnostia pod atmosférou dusíku po dobu 20 hodin. K tétoreakční směsi bylo potom přidáno 100 mililitrů 10 %-níhomethanolu v dichlormethanu a hodnota pH takto získanévodné vrstvy byla potom upravena na méně než 1 přídavkemkoncentrovaného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Tímto způsobem byla získána organická fáze, která bylaoddělena a vodná fáze byla potom extrahována celkemtřikrát dichlormethanem. Takto získané organicképodíly byly spojeny a spojený podíl těchto organickýchroztoků byl potom promyt vodou, potom byl tento podílsušen síranem hořečnatým a potom byl odpařen, čímžvznikl hnědý zbytek, který byl potom krystalován zesměsi ethylesteru kyseliny octové a diethyleteru. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,2 gramukyseliny 2(R nebo S)-/"’(R)-(benzyloxyformamido)/"*/""(2,3-dihydro-l,3~dioxo-lH-benz/’ d,e7isochinol-2-yl)methyl7-(hydroxy)-fosfinyl7methyl7-4-methylvalerové ve forměšedavé bílé pevné látky. MS : 553 (M + H)+ . Příklad 11 Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla - 83 - 2 * — suspenze obsahující 0,6 gramu N -/ 2(R nebo S)-/ (R)-(benzyloxyformamido)/-/ (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/”d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7-methyl7-4-methylvaleryl7-N^,3~dimethyl-L-valinamidua 0,2 gramu 10 %-ního paladia na uhlíku ve 150mililitrech methanolu protřepávána pod atmosférou vodíkupo dobu 20 hodin. Takto použitý katalyzátor byl potomodstraněn odfiltrováním a získaný filtrát bylodpařen, přičemž tímto způsobem byla získána bílápěna, která byla potom triturována diethyleterem,potom byl produkt odfiltrován a promyt n-hexanem. V dalším postupu byl tento produkt sušen za použitívakua, přičemž bylo získáno 0,47 .gramu N^-/~2(R nebo S)/” (R) -(amino) f' Γ 2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-benz/~ d, e7-isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methyl-valeryl7-W^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bíléhoprášku. MS : 545 (M + H)+ . Příklad 12 Při provádění postupu podle tohoto příkladubylo 95 mi, 1 gramů N^-/ 2(R nebo S)-/~(R)-(amino)-/"/"2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e?isochinol-2-yl)-methyl7(hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu rozpuštěno ve 2 mililitrechsuchého pyridinu a 100 miligramů'-', anhydridu kyselinyoctové bylo potom přidáno k této reakční směsi.
Takto získaný roztok byl potom promýcháván při teplotěmístnosti po 'dobu 3 hodin pod atmosférou dusíku a potombyl tento roztok nalit do promíchávané směsi obsahující50 %-ní kyselinu chlorovodíkovou a diethyleter. Tímtozpůsobem vznikla sraženina, která byla odfiltrována a - 84 - potom byla sušena za použití vakua, přičemž tímto shorauvedeným postupem bylo připraveno 95 miligramůN^-/”2(R nebo S)-/”(R)-acetamido)/ / (2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-benz/ d,e7isochinol.-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfi-nyl7methyl7-4-methylvaleryl7--N^,3-dimethyl-L-valinamiduve formě bílého prášku. MS : 587 (M + H)+ . Příklad 13 Při provádění postupu podle tohoto příkladubyla směs obsahující 0,568 gramu 2-(R nebo S)-/ (R)-(benzyloxyformamido)/” Z* (2,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dioxo-lH-benz/~d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfi-nyl7methyl7-4-methylvalerové kyseliny a 0,29 gramuL-2-(tere.butyl)glycinmethylamidu ve 45 mililitrechtoluenu a 10 mililitrech 3-methyl-3-pentanolu zahřívánapři teplotě varu pod zpětným chladičem (teplota lázněbyla 140 °C) a pod atmosférou dusíku po dobu 21 hodin.Použitá rozpouštědla byla potom odstraněna odpařením,přičemž takto vzniklý zbytek byl potom rozpuštěn vmethanolu a roztok byl potom zfiltrován. Taktozískaný filtrát byl potom zkoncentrován na objem5 mililitrů a potom byl k tomuto roztoku přidáno 10 mili-litrů 5 M kyseliny chlorovodíkové, což bylo prováděnopo kapkách a za míchání. Po 30 minutách se vysráželpevný podíl, který byl potom oddělen filtrací, tatosraženina byla promyta vodou, diethyleterem an-hexanem a potom byla tato sraženina sušena za použitívakua při teplotě 60 °C . Tímto shora uvedeným postupembylo získáno 0,506 gramu N^-/ 2(R nebo S)-/ / (R)-(benzyl-karbonyloxyamino)Γ(2,3-dihydro-6-hy droxy-1,3-dioxo-lH-benz/~d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)- - 85 - f osfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N^, 3-dimethyl-L-valinámiduve formě žluté pevré látky.
Hmotové spektrum MS : 695 (M + H)+ . Výchozí látka byla připravena následujícím způ-sobem : (I) Při provádění postupu podle tohoto provedeníse postupovalo analogickým způsobem, -jako je postupuvedený v příkladu 10 (IV) , přičemž podle tohotoprovedení bylo ' z 1,76 gramu diethylesteru kyseliny 2-Z" (R)-(acetamido)(hydroxyfosfinyl)-methyl7-2-isobutyl-malonové a 2,0 gramů 4-benzyloxy-N-brommethyl-l,8-naftalimidu připraveno 1,51 gramu 2/”(R)-(acet-amido) /“ /”(6-benzyloxy-2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-benzZ" d,e?-isochinol-2-yl)methyl/"(hydroxy)f osfinyl?methyl7-2-isobutylmalonátu ve formě žlutého pevného materiálu.Hmotové spektrum MS : 667 (M + H)+ . (II) Podle tohoto provedení byla směs obsa-hující 5,29 gramu diethylesteru kyseliny 2/ (R)-(acet-amido)/” Z* (6-benzyloxy-2,3-dihydro -1,3-dioxo-lH-benzZ" d,e7-i s ochi nol-2 -yl) me thyl/” (hydro xy) f csf i ny l7me thy l7-2 -isobutylmalonové a 1,0 gram 10 %-ního paladia na uhlíku ve 100 mililitrech athanolu protřepávána podatmosférou vodíku tak dlouho, dokud neustala spotřebavodíku. Použitý katalyzátor byl potom odfiltrován afiltrát byl odpařen, přičemž podle tohoto postupu bylozískáno 4,48 gramu diethylesteru kyseliny 2-/”(R)-(acetami do) /~/~2,3-dihydro -6-hy droxy-1,3-di oxo-lH-benzZ d,e?isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl?-methyl7- 2-isobutylmalonové ve formě žluté pěny.
Hmotové spektrum 153 : 577 (Μ + H) + . - 36
Analogickým způsobem jako je postup uvedený vpříkladu 10-(V) , ale za použití l-methyl-2-pyrrolidi-nonu místo dime thyl sulf oxidu jako rozpouštědla vprvním stupni, bylo podle tohoto provedení ze 7,89gramu diethylesteru kyseliny 2-/“(?J tacetami do)/~/“2,3-di hydro-6-hy droxy-1,3-di oxo-lH-benz/" d, e?-i sochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7methyl?-2-isobutylmalonovézískáno 2,8 gramu kyseliny 2-(R nebo S)-/~(R)-(benzyl-oxyformamido)/”/ (2,j-dibydro-6-bydroxy-1,3-diοχό-1Η-benz/ d, e7i so chinol-2-y 1) methyl?(hy droxy) fo sfi nyl7-methyl7-4-methylvalerové ve formě žluté pevné látky.Hmotové spektrum MS : .569 (M + H)+ . Příklad 14 Při provádění postupu podle tohoto příkladubyla směs obsahující 0,284 gramu N^-/~2(R nebo S)-/~(R)(benzyloxyfo rmami do)(hydroxyfosfinyl)methylZ-4-methyl-valeryl7-N^,3-dimethýl-L-valinamidu a 0,48 gramu4-benzyloxy-N-brommethyl-l,8-naftalimidu v 16 milili-trech chloroformu zahřívána při teplotě 60 °G po dobu0,5 hodiny za míchání a pod atmosférou argonu. Potombylo k této reakční směsi přidáno 0,7 mililitrubis(trimethylsilyl)acetamidu a v zahřívání této reakčnísměsi bylo pokračováno po dobu další 4,9 hodiny. Tímto způsobem byl získán roztok, který byl potomochlazen a nalit do 50 mililitrů zředěného roztokukyseliny chlorovodíkové. Takto získaná reakční směs bylapotom extrahována celkem třikrát dichlormethanem, při-čemž získané extrakty byly spojeny a spojený podílbyl potom odpařen, přičemž byl získán zbytek, který bylpotom přečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu,přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi - 87 - dichlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 240 : 24 : 3 : 2 . Tímto shora uvedeným postupem bylozískáno 0,4 gramu N'"-/"’2(R nebo 3)-/”/ Z (o-benzyloxy)- 2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/-d,e7isochinol-2-yl) -me thy lZhy dr oxy) f o sfi nyl7- (R)-(benzyl oxyf o rmami d o) -methyl7-4-methylvalerylZ-N1,3-čime thy1-L-valinámi du veformě tlužého prášku.
Hmotové spektrum : 785 (M + H)+ „ Výchozí látka byla získánanásledujícím způ-sobem : (I) Podle tohoto provedení bylo 7,02 gramudietbylesteru kyseliny 2-Z"(R)-(acetamido)(hydroxyfos-finyl)methyl7-2-isobutylmalonové supendováno ve 20mililitrech vody a potom bylo k této reakční směsi přidánol,7o gramu hydroxidu litného ve formě monohydrátu.
Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána přiteplotě místnosti po dobu 3 dní a potom bylaokyselena přídavkem 6 mililitrů koncentrovaného roz-toku kyselihy chlorovodíkové. Takto získaný roztok bylpotom nasycen chloridem sodným a potom byl tento roztokextrahován celkem desetkrát dichlormethanem. Tímtozpůsobem byly získány jednotlivé extrakty, které bylyspojeny a takto získaný spojený podíl byl potomsušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a potombyl tento podíl odpařen, přičemž tímto shora uvedenýmzpůsobem bylo získáno 6,0 gramu ethylhydrogenesteru(čili polovičního ethylesteru) kyseliny 2-/”(R)-(acetamido) - (hydro xyfosfinyDme thy l7-2 (RS) -i sobu tyl-malonové ve formě bílé pěny ve formě směsi 3 : 1či astereoi somerů.
Hmotové spektrum MS : 324 (M + H)+ . - 88 - (II) Při provádění postupu podle tohoto provedení byla směs obsahující 13,47 gramu ethylhydrogenesteru(čili polovičního ethylesteru) kyseliny 2-/”(R)-tacet-ami d o)(hy dro xyf osři ry 1) ae. thy 17-2 (RS) -i sobu tyimalono véa 8,42 gramu triethylaminu ve 420 mililitrechsuchéhotoluenu zahřívána pod zpětným chladičem při teplotěvaru reakční směsi po dobu 2 hodin. Potom byla taktozískaná reakční směs ochlazena a v dalším postupubylo použité rozpouštědlo odstraněno odpařováním,čímž byl získán zbytek, který byl potom rozpuštěn vesměsi obsahující 96 mililitrů vody a 144 mililitrůkoncentrované kyseliny chlorovodíkové a potom byl taktozískaný roztok zahříván pod zpětným chladičem při teplotěvaru po dobu 4 hodin pod atmosférou dusíku. Taktozískaný roztok byl potom odpařen do sucha, přičemž bylazískána kyselina 2-/"(R)-(amino) (hydroxyfosfinyl)methyl?-4-methylvalerová a tato látka byla potom rozpuštěnave 225 mililitrech vodného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 45 mililitrech tetra-hydrofuranu. K. této reakční směsi bylo potom přidáno30 gramů pevného hydrogenuhličitanu sodného a 45mililitrů benzylesteru kyseliny chlormravenčí a taktozískaná směs byla potom promíchávána při teplotě místnos-ti po dobu 48 hodin pod atmosférou dusíku. Taktozískaný roztok byl potom extrahován dvakrát diethyl-eterem a získaný vodný roztok byl potom okyselenopatrným přídavkem kyseliny chlorovodíkové, přičemžtakto získaná reakční směs byla potom pětkrát extraho-vána dichlormethanem s přídavkem 10 % methanolu. Získané extrakty byly spojeny a takto získaný spoje-ný podíl byl potom sušen za pomoci síranu hořečnatéhoa potom byl odpařen, čímž vznikla bezbarvá gumovitálátka, která byla potom krystalována z ethylesterukyseliny octové. Tímto shora uvedeným postupem bylo - 89 - získáno 7,0 gramů kyseliny 2(R nebo S)-/*(R)-benzyl-oxyf ormami do)(hydroxyf osfi ny1)me thy 17-4-me thy Iv ale ro véjako jednoho čiastereoisomeru, přičemž tato látka bylave formě bílého pevného materiálu.
Hmotová spektrum MS : 344 (M + H) + . V dalším postupu bylo z matečného louhu získánodalších 0,52 gramu výše uvedeného čiastereoisomeru pokrystalizaci a frakční krystalizaci z ethylesteru kyselinyoctové. V dalším postupu byla směs obsahující 1,37gramu kyseliny 2(R nebo S)-/~(R)-(benzyloxyformamido)-(hydroxyfosfinylmethyl)7-4-methylválerové, 0,67 gramu N-methylamidu L-2-(terc.butyl)glyčinu a 0,24gramu N-ethylmorfolinu vě 40 mililitrech suchéhotoluenu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladi-čem (teplota lázně byla 140 °C) a pod atmosféroudusíku po dobu 12 hodin. Takto získaný roztok bylochlazen a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl rozpuštěnve 30 mililitrech ethylesteru kyseliny octové a taktozískaný roztokbyl potom protřepáván společně se 30mililitry 50 %-ní kyseliny chlorovodíkové. Takto získanávodná vrstva byla potom oddělena a extrahována osmkrátdichlormethanem. Organické roztoky byly potom spojenya odpařeny, přičemž takto získaný zbytek byl potomtritúrován 25 mililitry horkého ethylesteru kyselinyoctové. Po ochlazené této reakční eměsi vznikl nerozpustnýpodíl, který byl odfiltrován a sušen za použití vakua.Tímto shora uvedeným způsobem bylo zíekáno 1,74 gramuN^-/“2(R nebo S)-Z"(R)-(benzyloxyformamido)(hydroxy-fosfinyl)methyl7-4-methylvaleryl7-N ,3-dimethyl-L- - 90 - valinamidu ve formě bílá pevné látky.
Hmotové spektrum MS . 493 + Na) + . Příklad' 15 Při provádění postupu podle tohoto příkladubylo postupováno stejným způsobem jako je uvedeno vpříkladu 11 , přičemž podle tohoto provedení byloz 0,5 gramu N —/~2(R nebo S)-Z"/~(R)-(benzylkarbonyl-oxyamino)/ (2,3-di hydro-6-hydroxy-l,3-dioxo-lH-benz/~d,e7~isochinol-2-yi)-methyl7(hydroxy)fb^finyl7methyl7-4-methylvalerylZ-^, 3-di-methyl-L-valinamidu, který bylpřipraven postupem podle prvního oóstravce v příkladu 13,získáno 0,29 gramu N2-/~2(H nebo S)-Z~/"(R)-amino)/*(2,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dioxo-lH-benz/”d,eZisochinol-2-yl)-methyl7(hydroxy)fosfiryl7methyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu.
Hmotové spektrum MS· :·· 561 (M + H)+ . Příklad 16
Podle tohoto příkladu se postupovalo analo-gickým způsobem jako je postup uvedený vprvním odstavciv příkladu 11 , přičemž podle tohoto provedení bylo z0,28 gramu N2-/~2(R nebo S)-/ / / (6-benzyloxy)-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/~d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy )f ssfinylZ-(R) - (benzyloxyf ormamido)methyl7-4-methyl-valeryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu, který byl připravenpostupem popsaným v příkladu 14 , získáno 0,19 gramuN2-/~2(R nebo S)-/”/”(R)-(amino)/"’(2,3-dihydro-o-hydroxy-1, 3-di oxo-lH-benz/- d, eZi sochinol-2-yl )me thyl?- - 91 - (hydroxy) f osfinyl7me thyl7-4-me thylvalery lZ-N"1·, 3-dime thy 1-L-valinamidu ve formě žlutého práším.
Hmotové spektrum MS : 561 (Μ + H) Příklad 17 Při provádění postupu podle tohoto příkladubylo 0,45 gramu N2-/"2(R nebo S)-/”/"(R)-(amino)-/ (2,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e7isochinol- 2-y1)methyl7( hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvalerylZ-n\3-dimethyl-L-valinamidu rozpuštěno v 10 mililitrechledové kyseliny octové a potom bylo k tomuto reakčnímuroztoku přidáno 7,6 mililitrů roztoku bromu, kterýbyl připraven rozpuštěním 2 gramů bromu v 100 milili-trech dichlormethanu, přičemž tento přídavek byl provedenpo kapkách během intervalu 10 minut. Takto získaná směsbyla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu4 hodin a potom byla použitá rozpouštědla odstraněnaodpařením. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěn vmethanolu a potom byla tato reakcní směs odpařena. Tentopostup byl potom opakován dvakrát a takto získaný pevnýzbytek byl potom triturován ethylesterem kyselinyoctová, přičemž potom byl pevný podíl odfiltrován asušen za použití vakua. Tímto způsobem bylo získáno595 miligramu hydrobromidu N2-/“2(R nebo S)-/"/”(R)-(amino) /” (5-brom-2,3-di hydro -6-hy droxy-1,3-di oxo-lH-benz/ d,e7i s ochinol-2-yl)methyl7( hydroxy)fo sfinyl7methyl7-4-me thylvalery ΐ7-Ρί\ 3-dime thyl-L-valinamidu ve formě žlu-tého prášku.
Hmotové spektrum PS : 639/641 (M + H)+ . - 92 Příklad 18 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo0,062 gramu kyseliny 3-/”/“(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e?i s ochi nol-2-y1)me thy1 7(hydroxy)fosfi nyl7-2-isobutyl-8-ftalimidooktanové (diastereoisomer 1)suspendováno ve směsi obsahující 2 mililitry dichlor-methanu a 4 mililitry toluenu. K této reakční směsibylo potom přidáno 0,5 mililitru chloridu kyseliny v štavělové a 1 kapka dimethylformamidu a takto získanáreakční směs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 5 hodin. Použitá rozpouštědlabyla potom odstraněna odpařením a takto získaný zbytekbyl potom rozpuštěn v suchém dichlormethanu. Potombyl k této reakční směsi přidán roztok obsahující0,1 .gramu W-ethylmorfolinu a 0,04 gramu methylamiduL-2-(terc.butyl)glyčinu v 1 mililitru dichlormethanu atakto získaná reakční směs byla potom promíchávánapři teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Takto získanáreakční směs byla potom nalita do 10 mililitrů 1Mkyseliny chlorovodíkové, přičemž potom byla tatoreakční směs protřepána a dichlormethanová fáze bylapotom oddělena. Získané vodná fáze byla potomextrahována dvakrát dichlormethanem a potom bylyspojené dichlormethanová roztoky odpařeny. Tímto shorauvedeným postupem bylo získáno 0,058 gramu směsidiastereoisomerů LA a 1B N2-/~3 (PS)-/"/“ (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/~ d,e7isochinol-2-yl)methyl7-(hydroxy)fosfinyl7-2-isobutyl-8-ftalimidooktanoyl7-N^jB-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pěny.
Hmotové spektrum MS : 745 (M + H)+ . Výchozí látka byla připravena následujícímzpůsobem : - 93 - (I) Podle tohoto provedení byl roztok obsahu-jící 2,95 mililitru tetrachloridu titaničitého v 8mililitrech tetrachloridu. uhličitého přidáván po kapkáchza míchání a pod atmosférou dusíku do 50 mililitrusuchého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °G . tímtozpůsobem byla získána žlutá suspenze, která byla potom zpracována roztokem obsahujícím 2,45 gramu6-ftalimidohexan-l-alu a 3,55 gramu dibenzylesterukyseliny malonové ve 40 mililitrech tetrahydrofuranu,přičemž takto získaná řeakční směs byla potom promíchávánapři teplotě 0 °C po dobu 2 hodin. Potom byl k tétořeakční směsi přidán roztok obsahující 4,5 gramusuchého pyridinu ve 12 mililitrech suchého tetrahydro-furanu, přičemž tento přídavek byl proveden po kapkách,a tímto způsobem byla získána krvavě-zbarvená suspenze.Tato řeakční směs byla potom ponechána až její teplotastoupla na teplotu místností a potom byla promíchávánapo dobu 18 hodin za současného udržování atmosférydusíku. Potom bylo k této řeakční směsi přidáno 200mililitrl 2 M roztoku kyseliny sírové a tato řeakční směsbyla potom extrahována- Čtyřikrát dichlormethanem. Tímto způsobem byly získány extrakty, které byly spoje-ny a potom byl tento spojený podíl pronyt roztokemchloridu sodného, potom byl sušen za pomoci bezvodéhosíranu hořečnatého a potom byl odpařen. Tímto způsobemvznikl zbytek, který byl potom přečištěn postupemsloupcové chromatografie za použití silikagelu, přičemžjako eiučního činidla bylo použito směsi ethylesterukyseliny octové a n-hexanu vpoměru 1 : 2 , a tímtoshora uvedeným postupem bylo získáno 3,6 gramudibenzylesteru kyseliny 2-(6-ftalimidohexyliden)malono-vé ve formě bezbarvého oleje. (II) Podle tohoto provedení bylo 3,6 gramu - 94 dibenzyle steru kyseliny 2 - (6-ftalimidohexyliden)malono-~vé přidáno k roztoku obsahujícímu 0,88 gramu krystalickékyseliny fosforné v 10 mililitrech dichlormethanu,přičemž takto získaný roztok byl potom ochlazen nateplotu 0 C a potom bylo k tomuto roztoku přidáno2,8 gramu triethylaminu a 2,8 gramu trimethylsilylchlori-du. Potom byla tato reakční směs promíchávána přiteplotě místnosti po dobu 3 hodin a potom byla tatoreakční směs nalita do 60 mililitrů 1M roztoku kyše- -líny chlorovodíkové a takto vzniklý roztok byl potomextrahován čtyřikrát dichlormethanem. Tímto způsobembyly získány extrakty, které byly spojeny, přičemžspojený podíl těchto extraktů byl potom sušen a odpařen, čímž bylo získáno 3,9 gramu bezbarvé gumovitélátky, která obsahovala dibenzylester kyseliny 2-/~1(RS)-(hydroxyfosfinyl)-6-ftalimidohexylZmalonové,a tato látka byla potom rozpuštěna ve 40 mililitrechsuchého dimethylsulfoxidu a potom byla uvedena doreakce s isobutyljodidem, což bylo provedeno analogickýmzpůsobem jako je postup uvedený v příkladu lO-(IX).
Po přečištění takto získaného surového produktů chroma-tografickým postupem na silikagelu, za použití směsidi chlormethanu, methanolu, kyseliny octové a vody vpoměru 240 : 24 : 3 : 2 jako elučního činidla bylyzískány 2,0 gramy dibenzylesteru kyseliny 2-/~l(RS)-(hyčroxyfosfinyl)-6-ftalimidohexyl?-2-isobutylmalonovéve formě bezbarvého gumovitého materiálu. (III) Podle tohoto provedení bylo do reakceuvedeno 5,85 gramu dibenzylesteru kyseliny 2-/“l(SS)-(hydroxyfosfinyl)-ó-ftalimióohexyl?-2-isobutylmalonovéa 2,7 gramu N-brommethyl-l,8-naftalimidu, což byloprovedeno analogickým způsobem, jako je postup uvedenýv příkladu 10-(IV) , přičemž tímto způsobem bylo připra-veno 3,74 gramu dibenzyle steru kyseliny 2-/~l(RS )-/"*/" (2,3 - 95 - dihydro-1,3-di oxo-lH-benz/" d,e7isochinol-2-yl)methyl7-(hydroxy)fosfinylZ-ó-ftalimidohexylZ-2-isobutylmalonovéve formě šedavé bílé pěny.
Hmotové spektrum MS : 843 (M + H)+ . (IV) Při provádění postupu podle tohoto prove- dení byl' 1,0 gram dibenzylesteru kyseliny 2-/“l(RS)-/_/ (2,3-dihydro-l,3~dioxo-lH-benz/ d,e7isochinol-2-yl)-methyl7( hydroxy)fosfinyl?-6-ftalimidohexy17-2-isobu ty1-malonové rozpuštěn ve 40 mililitrech sucého chloroformua potom byly k této reakční směsi přidány 4 mililitrytrimethylsilylbromidur-Iakt-o získaná reakční směs bylapotom zahřívána při teplotě 60 °G po dobu 1,5 hodiny - - pod atmosférou dusíku, přičemž potom byla tato reakčnísměs ochlazena a nalita do 50 mililitrů vody. Tatoreakční směs byla potom protřepávána a chloroformovávrstva byla potom oddělena. Takto vzniklá vodná vrstva byla potom extrahována dvakrát dichlormethanema získané spojené organické fáze byly potom podrobenyodpaření. Takto získaný zbytek byl potom přečištěnchromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi chloroformu, methanolu,kyseliny octové a vody v poměru 240 : 24 : 3 : 2 .
Takto získaný produkt byl potom krystalován z ethylesterukyseliny octové, přičemž tímto postupem bylo připraveno0,57 gramu jednoho diastereoisomeru benzylhydrogenesteru(čili polovičního benzylesteru) kyseliny 2-/”l(RS)-/** Γ (2,3-dihydro-l, 3-dioxo-l-benz/”d, eZisochinol-2-yl) -me thy lZ( hy droxy) f osf i nyl 7-6-ft alimi d ohexy lZ-2-i s obu ty 1-malonové ve formě šedivě bílých krystalků.
Hmotové spektrum MS : 753 (M + H)+ . (V) Při provádění postupu podle tohoto provedení - 96 bylo 0,2 gramu benzylhydrogenesteru (čili polovičníhobenzylesteru) kyseliny 2-/"l(RS)-/~/“(2,3-dihydro- l,3-dioxo-l-benz/”d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)-fosfinyl?-6-ftalimidohexyl7-2-isobutylmalonovésuspendováno ve 2 mililitrech suchého chloroformu apotom bylo k této reakční směsipřidáno 3 mililitrytrimethylsilylbromidu. Takto získaná reakční směsbyla potom zpracována přídavkem 2 kapek vody a 2kapek 48 %-ního bromovodíku ve formě roztoku v kyse-lině octové. Takto získaný reakční roztok byl potomponechán stát při teplotě místnosti po dobu 3 dní a potombyl nalit do 50 mililitrů vody. Takto získaný produktbyl potom třikrát extrahován dichlormethanem, čímžbyly získány jednotlivé extrakty, které byly potomspojeny a tento spojený podíl extraktů byl potom sušenza pomoci bezvodého síranu horečnatého a potom byltento podíl odpařen. Takto získaný zbytek byl potomrozpuštěn ve směsi 16 mililitrů xylenu a 4 mililitrůn-hexanu, která obsahovala 4 kapky vody, přičemžpotom byla tato reakční směs zahřívána při teplotě 145 °Cpo dobu 4 hodin. Použitá rozpouštědla byla potom odstra-něna odpařením a takto získaný zbytek byl potompřečištěn chroma.tografickým postupem na silikagelupřičemž jako elučního činidla bylo použito směsichloroformu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru240 : 24 : 3 : 2 . Získaný produkt byl potom krystalovánz ethylesteru kyseliny octové, přičemž tímto shora uve-deným postupem bylo získáno 0,09 gramu kyseliny 3-/ / (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e?isochinol-2-yl)-methyl7(hydroxy)fosfinyl7-2-isobutyl-8-ftalimidooktanové(96 % , diastereoisomer 1) ve formě bílého prášku.
Hmotové spektrum MS : 641 (M + Na)+ . - 97 - Příklad 19 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup uvedenýv prvním odstavci příkladu 18, přičemž podle tohotoprovedení bylo z 0,15 gramu kyseliny 3-/“/“(2,3-dihydro- l,3-dioxo-lH-benz/~ d, e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy) -fosfinyl7-2-isobutyl-Q-ftalimidooktanové (diastereoisomer 2)a 0,12 gramu L-2-( terč. bu tyl )gly cinme thylamidu připra-veno 0,197 gramu směsi 1 i 1 diastereoisomerů 2A a 2B,přičemž touto látkou $e N^-/“3(RS)-/”/"(2,3-dihydro-l,3--dioxo-lH-benz/” d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)-fosfinyl7-2-isobutyl-8-ftalimidooktanoyl7-N^,3-dimethyl-L-valinamid ve formě světle žluté pěny.
Hmotové spektrum MS ; 745 (M + H)+ . -···· ·· -· Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem : (1) Podle tohoto provedení bylo 0,5 gramubenzylhydrogenesteru (čili polovičního benzylesteruXkyseliny 2-/~i(RS)-/”/ (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/" d,e7isochinol-2-yl)methyl?(hydroxy)fosfinyl7-6-ftalimidohexylT-2-isobutylmalonové (který byl připravenpostupem podle příkladu 18-(IV) ) suspendováno ve směsiobsahující 40 mililitrů xylenu, 10 mililitrů dioxanua 0,25 mililitrů vody, přičemž takto získaná suspenze bylapotom zahřívána při teplotě 145 °C po dobu 4,5 hodinypod atmosférou dusíku. Takto použitá rozpouštědla bylapotom odstraněna odpařováním a získaný zbytek byl potompřečištěn chromatografickým způsobem na silikagelu zapoužití směsi chloroformu, methanolu,kyseliny octové a vodyv poměru 240 : 24 : 3 : 2 jako elučního činidla. Taktozískaný produkt byl potom vykrystalován z ethylesterukyseliny octové, přičemž bylo získáno 0,44 gramujednoho diastereoisomerů benzylesteru kyseliny - 98 - 3-/ / (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-'oenz/ d,e?isochinol-2-yl)-methyl7(hydroxy)fosfinyl7-2-isobutyl-8-ftalimidooktanovéve formě šedavě bílé pevné látky.
Teplota tání : 144 - 145 °C . ...... (II) - Podle tohoto provedení bylo 0,3 gramubenzylesteru kyseliny 3-/~/_(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7- 2- isobutyl-8-ftalimidooktanové suspendováno ve směsiobsahující 100 mililitrů methanolu a 20 mililitrůdichlormethanu, která obsahovala 0,1 gramu 10 %-níhopaladia na uhlíku. Takto získaná reakění směs bylapotom protřepávána v atmosféře vodíku po dobu 20 hodin,přičemž použitý katalyzátor byl potom odfiltrován azískaný filtrát byl odpařen. Tímto způsobem byl získánzbytek ve formě .gumovitého produktu, který byl potomvykrystalován z ethylesteru kyseliny octové a tímtoshora uvedenýmaostupem bylo získáno 0,2 gramu kyseliny 3- / / (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e7isochinol-2-yl)- methyl7(hydroxy)fosfinyl?-2-isobutyl-8-ftalimidooktanové(95 % diastereoisomeru 2) ve formě bílé pevné látky.Hmotové spektrum MS : 641 (Μ + H) Příklad 20
Podle tohoto příkladu byla směs obsahující 0,1gramu diastereoisomeru 1 a 0,1 gramu diastereoisomeru 2kyseliny 3-/"’/”(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/”d,e7-isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl?-2-isobutyl-7-ftalimidoheptanové a 0,049 gramu methylamidu L-2-(terč.butyl)-glyčinu v 10 mililitrech xylenu zahří^.vána při teplotě 140 °C po dobu 2 hodin. Použitérozpouštědlo bylo potom odpařeno odpařováním, přičemž - 99 - takto získaný zbytek byl potom přečištěn chromatografickýmpostupem na silikagelu za použití směsi chloroformu,methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 240 : 24 : 3 : 2jako elučního-.činidla. Tímto shora uvedeným způsobembylo získáno 0,216 gramu směsi diastereoisomerůΙΑ , 1B , 2A a 2B N2-/“3(RS)-/“/"(2,3-dihydro-l,3-diexo-lH-benz/ d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7- 2-isobutyl-7-ftalimidoheptanoyl7-N^,3-dimethyl-L-valin-amidu ve formě světle žluté pěny.
Analogickým postupem jako je poptup popsaný veshora uvedeném odstavci bylo z 0,278 gramu diastereoisomeru2 kyseliny 3-7’/’(2>3-dihydro-l,3«rdioxo-lH-benz/“d,e7-isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7-2-isobutyl-7-ftalimidoheptanové á 0,068 gramu methylamidu L-2-(terč.butyl)glyčinu získáno 0,242 gramu směsi diastereoi somerů 2A a 2B N2~/""3(SS)-/”Z'"(2,3-dihydro- 1,3-dioxo-lH-benz/” d,e7isochinol-2-ýl)methyl?(hydroxy)-f ošfinyl7-2-isobu tyl-7-ftalimidoheptanoy 17-1^, 3-dimethyl-L-valinamidu ve formě žluté pěny. Výchozí sloučeniny byly připraveny následujícím způsobem :
Analogickým způsobem jako je postup popsaný vpříkladu 18-(1)-(V) byly z dibenzylesteru kyselinymalonové a 5-ftalimidopentanalu připraveny diastereoisomeny1 a 2 kyseliny 3-/”Z"(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz-/”d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl/~2-isobutyl-7-ftálimidoheptánové ve formě bílých pevných látek. Příklad 21 Při provádění postupu podle tohoto provedení bylo
ICO 0,17 gramu směsi 1 : 1 diastereoisomerů 2A a 2BN -/ 3(RS)-/ Z*(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-beňz/ d,e7isochi-nol-2-y 1) methyl7( hy droxy)fosfinyl7-2-i sobu tyl-8-ftal-imidooktanoyl7-N^,3-dimethy1-L-valinámidu, který byl při-praven postupem popsaným v prvním odstavci v příkladu 19,rozpuštěno ve 2 mililitrech ethanolu, který obsahoval0,08 gramu hydrazinhydrátu. Takto připravená reakční směsbyla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu24 hodin a potom byla zfiltrována. Takto získaný filtrátbyl potom odpařen a výsledná takto získaná pěnovítá hmotabyla potom rozdělena mezi destilovanou vodu a ethylesterkyseliny octové. Vodná fáze-byla potom prómyta opakovaně 15 mililitrovými podíly ethylesteru kyselinyoctové a potom byl tento podíl odpařen, přičemž tímtoshora uvedeným postupem bylo připraveno 0,12 gramů směsidiastereoisomerů 2A a 2B N2-/~8-amino-3-/"’/~(2,3-dihydro-1,3-di oxo-lH-benzZ” d,e7i sochinol-2-yl)methyl7-'(hy dr oxy) f osf i nylZ-2-i sobu tyl ok tanoy l7-N^,3-dime thy 1-L-valinamidu ve formě žluté pěny.
Hmotové spektrum MS : 615 (M + H) + . Příklad 22 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 21,přičemž podle tohoto provedení bylo ze 0,245 gramusměsi 1 : 1 diastereoisomerů 1A a 1B N^-Z 3-(RS)-/ / (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benzZ"”d,e7isochinol-2-yl)-methyl7(hydroxy)fosfinyl7-2-isobutyl-8-ftalimidooktanoyl7-W1,3-dimethyl-L-válinámidu získáno 0,18 gramu směsidiastereoisomerů 1A a 18 N -Z 8-amino-3-Z Z (2,3-dihydro-l,3-dioxo -lH-benz/**d,e7isochinol-2-yl)methyl/íhydro — 7 - η —> xy)fosfinyl-2-i sobutyloktanoyl7-N ,3-dime thy1-L-válinámi du - 101 - ve formě žluté pěny.
Hmotové spektrum MS : 615 (M + H)+ . Příklad 23 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickýmzpůsobem jako je postup uvedenýv prvním odstavci v příkladu 10, přičemž podle tohotoprovedení bylo z 0,414 gramu kyseliny 2(R nebo S)-/"* (R)-(benzyloxyformamido)/”/" (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-behz/’d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7-methyl?f4-meth,ylvalerové , která byla připravena postupempodle příkladu 10-(I)-(V) , a 0,552 gramu ^č(S)-methyl-benzylamidu L-2-(těrc.butyl)glyčinu připraveno 0,484gramu N^-/-2(R nebo S)-/"(RJ-íbenzyloxyformamido)/ / (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/T*d,e7isochinol-2-yl)methyl-/” (hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-N^-( c< (S)-methylbenzyD-L-valinamidu ve formě šedavé bílépevné látky.
Hmotové spektrum MS : 769 (M * H) + . Výše uvedený Oc(S)-methylbenzylamid L-2-(terc.-butyl)glycinu, který byl použit ve shora uvedeným postupujako výchozí složka, byl připraven následujícím způsobem : (I) Podle tohoto postupu byl roztok obsahující1,76 gramu' M-benzyloxykarbonyl-L-2-(terc.butyl)glycinuve 30 mililitrech duchého dichlormethanu ochlazen nateplotu -5°C , přičemž potom bylo k tomuto roztokupřidáno 2,8 gramu di(l-benzotriazolyl)karbonátu a0,54 mililitru pyridinu. Takto získaná reakční směs bylapotom promíchávána při teplotě - 5°G po dobu. 2,5 hodiny - 102 - a potom bylo k této reakční směsi přidáno 1,6 gramu(S)- 0c-methylbenzylaminu, přičemž toto přidávání bylo prováděno po kapkách za-současného udržování teploty teakčnísměsi v rozmezí od -5 do 0 °C . Potom byla tato směspromíchávána při teplotě místnosti po dobu přes noc,takto získaný roztok byl potom promyt dvakrát nasycenýmvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, potom dvakrát 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové a nakonecnasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potombylo odstraněno použité rozpouštědlo odpařením, přičemžtakto vzniklý pevný produkt byl potom triturovánn-hexanem a tímto shora uvedeným postupem bylo získáno2,05 gramu N^-(benzyloxykarbonyl)-3-methyl-N1,-( °<h (S) -methylbenzyl)-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky.Teplota tání : 137 - 132 °C . (II) Podle tohoto provedení bylo 0,5 gramu 2 1N -(benzyloxykarbonyl)-*3-methyl-N. -( oh (S)-methylbenzyl)-L-valinamidu zpracováváno analogickým'postupem jako je postupuvedený v příkladu 11 , přičemž podle tohoto provedeníbylo připraveno 0,31 gramu L-2-(terc.butyl)glycin-^<(S)-methylbenzylamidu ve formě bezbarvá gumovité hmoty. - Příklad - -24-
Podle tohoto příkladu bylo postupováno analo-gickým zptisobem jako je postup podle příkladu 33 ,přičemž podle tohoto provedení bylo z 0,1 gramuN^-/’2(R nebo S)-Z (R)-(benzyloxyformamido)/ Z (2,3-dihydro-l,3-dioxo-IH-behz/"d,e7i sochinol-2-yl)me thyl?(hydro-xy)f osfinyl?methyl?-4-methylvaleryl?-3-methyl-N^-( (S)- methylbenzyl)-L-valinamidu bylo připraveno 0,045 gramuhydrobromidu N^-Z~(2(R nebo S)-Z (R)-(amino)/ / (2,3- - 103 - dihydro-1,3-dioxo-lH-benz/ d,e7isochinol-2-yl)metbyl7(hy-droxy)f osf inyl7methyl7-4-methylvaler.yl7-2-methyl-N1-( <x (S)-methylbenzyl-L-valinamidu ve formě šedavé bílépevně látky.
Hmotové spektrum MS : 635 (M + H)+ . Příklad 25 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup popsanýv prvním odstavci v příkladu 18, přičemž podle tohotoprovedení bylo z 0,6 gramu čiastereoisomeru 2racemické kyseliny 2-/”l-7“Z"(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/”d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7-ethyl-4-methylvalero.vé. a 0,45 gramu methylamiduL-2-(terč.butyl)glyčinu připraveno 0,9 gramu surovésměsi diastereoisomerů 2(1) a 2(11) N^-/2-/1-Z/”(2,3 dihydro-1,3-di oxo-lH-benz Γd,e?i sočhinol-2-y1)-methyl7(hy-droxy)fosfinyl7e thyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě šedavé bílé pěny.
Tato směsi diastereoisomerů byla potom zpra-covávána chromatografickým způsobem na silikagelu,přičemž jako ělučního činidla bylo použito směsichloroformu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru120 : 15 : 3 : 2 . Prvním produktem, získaným toutoelucí, bylo 0,12 .gramu isomeru 2(1) ve formě šedavé bílépěny.
Hmotové spektrum MS : 544 (M + H)+ . Výchozí látka byla připravena následujícím způ- sobem : - 104 - (I) Podle tohoto provedení se postupovalo ana-logickým způsobem jako je postup uvedený v příkladu 18-(11)-(111),přičemž podle tohoto provedení byl.p z diethylesteru kyseliny ethylidenmalonové a krystalické kyseliny fosforné připraven diethylesteru kyseliny 2-/"l(RS)-Z Z (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz7 d,e7isochinol-2-yl)methyl7-(hydróxy)fosfinyl7ethyl7isobutylmaíonové ve formě bílépevné látky.
Teplota tání :- 172 - 174 °C . (II) Podle tohoto provedení byl 1 gram diethyl-esteru kyseliny 2-Z~l(RS)-Z~ 7“(2,3-ditydro-l,3-diox©^..... — lH-benz/"d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7-ethyl7-isobutylmalonové rozpuštěn ve směsi obsahující 5 mililitrů koncentrované k/seliny sírové, 5 mililitrů vody a 10 mililitrů-kyseliny octové a takto získaný roztok byl potom zahříván při teplotě 110 °C po dobu 20 hodin. Potom byla tato reakční směs ochlazena a potombyl tento roztok extrahován pětkrát 10 %-ním methanolem vdichlormethanu. Tímto způsobem byly získány extrakty, kterébyly spojeny, přičemž spojený podíl těchto extraktůbyl potom promyt nasyceným roztokem chloridu sodnéhoa potom byl tento podíl odpařen. Takto získaný zbytekbyl potom triturován 20 mililitry ethylesteru kyselinyoctové a takto získaná pevná látka byla odfiltrována. Tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 0,54 gramu .·';směsi diastereoisomerů 1 a 2 kyseliny 2-Z 1-Z Z (2,3-dihydro-1,3-di oxo-lH-benz/"d, e7isochinol-2-yl)methyl7-(hydroxy)fosfinyl7ethyl7-4-methylvalerové ve forměbílé pevné látky. Takto získaná směs byla potom rozdě-lena chromátografickým způsobem na silikagelu za použití-směsi chloroformu, methanolu, kyseliny octové a vody vpoměru 120 : 15 : 3 : 2 jako elučního činidla. Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 75 miligramů - 105 - diastereoisomeru Iracemické kyseliny 2-/~l-/”/“(2,3-dihydro-l,3-dioxc-lH-benz/ d,e7isochinol-2-yl)methyl7-(hydroxyfosfinylZethy1-4-methylvalerové ve forměbílé pevné látky o teplotě tání pohybující se v rozmezíod 192 do 194 °C , a 225 miligramů diastereoisomeru 2racemické kyseliny 2-/“l-Z"/'(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/” d,e?isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7ethyl 4-methylvalerové ve formě bílé pevné látky o teplotě tánív rozmezí od 202 do 204 °C , Příklad 26 Při provádění postupu podle tohoto provedeníbylo 0,13 gramu směsi čtyř áiastereoisomerů Ν^-Ζ’γ-acetoxy-3(ES)-/’ Γ(RS)-/~Γ(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benzZ" d, e7i sochinol-2-yl)methyl7(hydroxy) f osf inylZ-2 (RS)-isobutylheptanoyl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu přidáno do20 mililitrů methanolu s obsahem 0,06 gramu 60 %-níhohydridu sodného v minerálním oleji. Takto získaná reakčnísměs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny, přičemž potom byl použitý methanol odstraněnodpařováním. Takto získaný zbytek byl potom rozpuštěnve 30 mililitrech dichlormethanu a tento roztok bylpotom promyt dvakrát 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkovéa potomdvakrát nasyceným Boztokem chloridu sodného,potom byl tento podíl sušen za pomoci bezvodého síranuhořečnatého· a potom bylo provedeno odpaření tohoto podílu.Takto získaný zbytek byl potom triturován diethyleterem azískaná pevná látka byla potom zfiltrována,přičemžtímto shora uvedeným postupem bylo získáno 0,071 gramuáedavě bílé pevné· látky, která byla potom přečištěnachromatografickým postupem na silikagelu za použitísměsi chloroformu, methanolu, kyseliny octové a vodyv poměru 120 : 15 : 3 : 2 jako elučního činidla. Tímtoshora uvedeným postupem bylo získáno 0,026 gramusměsi diastereoisomerů N -/~3(RS )-/”/"*( 2,3-dihydro- - 106 - 1,3-dioxo-lH-benz/ d,e?isochinol-2-yl)methy l7(hydroxy)-f osfinyl?-7-hydroxy-2(RS)-isobu tylheptanoylZ-N^jj-dimethyl-L-valinámidu ve formě bílé pevné látky.Hmotové spektrum MS : 602 (M + H)+ . Příklad 27 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno vprvním odstavek v příkladu 10, přičemž podle tohoto prove-dení bylo z -0,-283 gramů směsi dvou diastereoisomerůkyseliny 7-acetoxy-3-/’/’(2,3’dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7-2-isobutylheptanové a 0,16 gramu methylamidu L-2-(terc.-butyl)glycinu získáno po přečištění chromatografickýmzpůsobem na silikagelu za použití směsi chloroformu,methanolu, kyseliny octové a vody v poměru 240 : 24 : 3 : 2jako elučního činidla, 0,133 gramu směsi čtyř diastereo-isomerů N^-Z 7-acetosy-3(RS)-/ / (2,3-dihydro-l,3-di οχο-ΙΗ-benz/~d, e7i s ochi nol-2-y1)me thyl?(hy droxy)fo sfi-nyl7-2(RS)-isobutylheptanoyl7-N^,3-dimethýl-L-valinamiduve formě šedavě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 644 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem; (I) Analogickým způsobem jako je postuppopisovaný'v příkladu 13-(1)-(111) byl z 5-benzoyloxy-pentanalu a dibenzylesteru kyseliny malonové připra-ven dibenzylester kyseliny 2-/~5-benzyloxy-l-/~/~(2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-benz/- d,e7i so chinol-2-yl)methyl7-(hydroxy)fosfinyl?pentyl?-2-isobutylmalonové ve formě - 107 - gumovité látky.
Hmotové spektrum MS : 790 (M + H)+ . (II) Analogickým postupem jako je postup popi-sovaný v příkladu 25-(11) bylo podle tohoto provedeníz 0,625 gramu dibenzylesteru kyseliny 2-/ 5-benzyloxy-l-ΓΓ(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-'oenz/ d,e?isochinol-2-yl)-methyl7(hydroxy)fosfinyl7pentyl7-2-isobutylmalonovézískáno' 0,33 gramu směsi 1 : 1 dvou stereoisomerů kyseliny--7-acetoxy-3-/~/~ (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/~d,e7isochinol-2-yl)methyl7(h,ydroxy)fosfinyl7-2-isobutylheptanové ve forměgumovi tého pro duktu.
Hmotové spektrum MS : 540 (M + Na)+ . ..... Příklad 28 Při provádění postupu podletohoto příkladubyl roztok obsahující 0,3 gramu N^-/~2(R nebo S)-Z /~(RS)-(ethoxy)/"(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e7isochinol-2-yl) me thylTf osf inyl7me thyl7-4-me thylvalerylT-N1,3-dime thyl-L-valinamidu ve směsi tvořené 10 mililitry kyselinytrifluoroctové a 10 mililitry dichlormethanu promíchávánpři teplotě místnosti po dobu přes noc* Použitá rozpouštěd-la byla potom odstraněna odpařováním a takto vzniklýzbytek byl potom triturován směsí isopropanolu a diethyl-eteru. i'akto byla získána pevná látka, kter£ byla odfil-trována a usušena, přičemž postupem podle tohoto příkladubylo získáno 0,195 gramu N*"-Z"2(R nebo 3)-/ / / (2,3-dihydro-1,3-di oxo-lH-benz/-d,e7i sochinol-2-yl)methýlT-(hydroxy) -f osf inyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N\ 3-dime thyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 530 (M + H)+ . - 108 - Výchozí látka byla připravena následujícím způ-sobem : (I) Podle tohoto provedení byla směs obsahující0,3 gramu benzylesteru Kyseliny 2(R nebo S)-/“(ethoxy- ·fosfinyl)-methyl2/-4-methylvalerové a 0,13 gramudiisopropylethylaminu v 10 mililitrech dichlormethanuochlazena na ledové lázni za míchání a pod atmosféroudusíku. Potom byly*do této reakční směsi přidány 2 mili-litry 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazanu a 1 mililitrbis(trimeťhylsilyl)acetamidu, přičemž potom následovalpřídavek 0,3 gramu N-brommethyl-l,8-naftalimidu.
Potom byla chladící lázeň odstraněna a takto získanáreakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnostipo dobu 18 hodin, potom byla tato reakční směs promyta10 %-ní kyselinou sírovou a roztokem chloridu sodného,potom byl tento podíl usušen za pomoci bezvodého síranu - — hořečnatého a nakonec odpařen, přičemž tímto shora uvede-ným způsobem bylo připraveno 0,6 gramu žlutého gumovitéhoproduktu, který byl potom přečištěn mžikovým chromatografic-kým postupem na silikagelu, přičemž jako elučního Činidlabylo použito směsi ethylesteru kyseliny octové a n-hexanuv poměru '3:1. Tímto shora uvedeným postupem bylozískáno 0,15 gramu benzylesteru kyseliny 2(R nebo S)-/“/~(RS)-(ethoxy-)/"(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,eZ-isochinol-2-yl)methyl7fo3finyl?methyl?-4-methylvalerovéve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 522 (M + H)+ . (II) Podle tohoto provedení byl 1 gram benzyl-esteru kyseliny 2(R nebo S)-/"’/“(RS)-(ethoxy)Z”’(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/“d,e7iSóchinol¥2-yl)methyl7-fosfinyl7methyl7-4-methylvalerové suspendován ve směsi 10 mililitrů methanolu a 10 mililitrů ethanolu, která - 109 - obsahovala 6C miligramů 10 %-ního paladia na uhlíku.
Takte připravená směs byla potom přetřepávána v atmosféřevodíku po dobu 24 hodin, přičemž potom bylo použitérozpouštědlo odstraněno odpařením a takto získanýzbytek byl potom triturován diethyleterem. Vzniklápevná látka byla potom zfiltrována a potom byla sušena,přičemž podle tohoto shora uvedeného postupu bylo získáno0,61 gramu 2(R nebo S)-/“/“(RS)-(ethoxy)7~(2,3-dihydro- «·« l,3-dioxo-lH-benz/“d,e7isochinol-2-yl)methyl7fo sfinyl7-methyl-4-methylvalerové kyseliny ve formě bílé pevnélátky.
Hmotové spektrum ?áS : 432 (M + H)+ . (III) Podle tohoto provedení bylo 0,43gramu kyseliny 2(R nebo S)-Z”/’(RS)-(ethoxy)/’(2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-benz/”d,e7isochinol-2-yl)methyl?f os-finyl7methyl7-4-methylvalerové suspendováno v 10 mililitrechdichlormethanu, který obsahoval 0,095 gramu pyridinu.
Takto získaná reakční směs byla potom ochlaaena na teplotu0°C a potom bylo k této re akční směsi přidáno 0,48gramu di(l-benzotriazolyl)karbonátu. Potom byla tato ~ -· reakční směs promíchávána při teplotě 0 °C po dobu1,75 hodiny a potom byl k této směsi přidán roztokobsahující 0,15 gramu L-2-(terc.but,yl)glycinu v 10mililitrech dichlormethanu. Tato reakční směs byla potomponechána ohřát na teplotu místnosti a potom byla promí-chávána po dobu dalších 24 hodin. Takto získaný roztokbyl potom promyt nasyceným roztokem hydrogenuhličitanusodného a 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové a potombyla tato reakční směs odpařena. Tímto způsobem bylzískán zbytek, který byl vyčištěn postupem mžikovéchromatografie na silikagelu, přičemž jako elučníhočinidla bylo použito 3 %-ního roztoku methanolu v dichlor-methanu. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno0,319 gramu N^-/”2(R nebo S)-/"’/”(RS)-ethoxy)/’(2,3- - 110 - dihyčro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e7isochinol-2-yl)methyl7fosfi-nyl7methyl7-4-me thylvalerylT-N1,3-dimethyl-L-valinamiduve formě bílé pěny.
Hmotové spektrum MS : 558 (M + H)+ . Příklad 29 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup v příkladu28, přičemž podle tohoto provedení bylo z 0,436 gramu ►kyseliny 6-/”/"N-<2(R nebo S)-/~/"(RS)-(ethoxy) (2,3-di hy čro -1,3- di oxo -ΙΗ-benz 7""d, e7i so ch ino 1 -2 -yl) me thy 17-fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valyl7amino-hexanové získáno 0,42 gramu kyseliny 6-/""7~N-/~2(R nebo S)Z Z (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benzZ”d,e7isochinol-2-yl)-methyl7( hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvaÍeryl7-3-methyl-L-valyl7aminohexanové ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 630 (M + H)+ . Výchozí látka byla připravena následujícím způ-sobem : (i) Při provádění tohoto postupu byl roztokobsahující 9,04 gramu N-terc.butoxykarbonyl-L-2-(terc.-butyDglycinu ve 200 mililitrech dichlormethanu ochlazen q na teplotu 0 C a potom bylo k tomuto roztoku přidáno 4,52 gramu N-hydroxysukcinimidu. Potom byla tato reakčnísměs promíchána, což probíhalo po dobu 10 minut, a potombylo k této reakční směsi přidáno 8,07 gramu dicyklohexyl-karbodiimidu a takto získaná reakční směs byla potompřimíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 hodin.
Vzniklá pevná látka byla odfiltrována, přičemž filtrátbyl odpařen a získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve 110 - 111 - mililitrech dimethylformamidu. Takto připravený roztokbyl potom přidáván po kapkách za míchání do ledově chladnéhoroztoku obsahujícího 5,14 gramu ó-aminokapronovékyseliny a 4,52 gramu tetramethylguanidinu ve směsi42 mililitrů dimethylformamidu a 17 mililitrů vody*
Takto získaná výsledná reakční směs byla potom ponechának ohřátí na teplotu místnosti a potom byla promíchávánapo dobu dalších 20 hodin. Použitá rozpouštědla bylaodstraněna odpařením a takto získaný zbytek byl potom rozdělen mezi 10 %-ní kyselinu chlorovodíkovou aethylester kyseliny octové. Získaná vodná fáze byla potomextrahována třikrát ethylesterem kyseliny octové aspojené organické roztoky byly potom sušeny za použitíbezvodého síranu hořečnatého a potom byly odpařeny,přičemž tímto způsobem byla získána kyselina ό-Ζ’/’Ν'"-(terč.butyloxykarbonyl)-3~methyl-L-valyl7amino?hexanováve formě bílé pevné látky. (II) Podle tohoto provedení bylo 2,58 gramukyseliny získané shora uvedeným způsobem rozpuštěnove 25 mililitrech suchého tetrahydrofuranu, který obsa-hoval 0,57 gramu benzylalkoholu. K této reakční směsibylo potom přidáno 0,064 gramu Ν,Ν-dimethylaminopyridinua 1,08 gramu dicyklohexylkarbodiimidu a takto připravenáreakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnostipo dobu 20 hodin. Potom byla tato reakční směs zfiltro-vána a takto získaný filtrát byl potom odpařen. Tímtozpůsobem byl získán zbytek, který byl rozpuštěn ve100 mililitrech ethylesteru kyseliny octové, a taktozískaný roztok byl potom promyt 10 %-ním roztokem kyse-liny chlorovodíkové, dále nasyceným roztokem chloridusodného, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodnéhoa roztokem chloridu sodného. Potom byl tento podíl sušenza pomoci bezvodého síranu hořečnatého a potom byl tentoroztok odpařen, čímž byl získán bezbarvý olej, který byl - 112 - potom přečištěn mžikovou chromá tografickou metodou na šili·kagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi -ethylesteru kyseliny octové a n-hexanu v poměru 2:3.Tímto shora uvedeným postupem bylo získáno 1,73 gra- mu benzylesteru kyseliny ó-// N"-(terč.butyloxykarbo- nyl)-3-methyl-L-valyl7aminoZhexanov< ve formě bezbarvé gumo-vité látky. (II) Podle tohoto provedení se postupovalo tak, že 10 mililitrů dioxanu, který byl nasycen chloro-vodíkem, bylo přidáno do roztoku obsahujícího 1,05 gramu
methanu. Takto získaný roztok byl potom promíchávánpo dobu 20 minut a potom byl tento roztok odpařen. límtozpůsobem byl získán zbytek, který byl potom rozpuštěnve 25 mililitrech 1 Sí roztoku kyseliny chlorovodíkovéa tento roztok byl potom promyt diethyleterem. Vodnáfáze byla potom zpracována pevným hydrogenuhličitanémsodným až do nasyceného stavu, přičemž potom byl tentopodíl extrahován třikrát dichlormethanem. Takto získanéjednotlivé extrakty byly spojeny, přičemž spojený podíltěchto extraktů byl potom odpařen a tímto způsobem bylozískáno 0,565 gramu oleje, který 'byl potom přidán kesměsi obsahující 0,729 gramu kyseliny 2(R nebo S)-Z“ Z“ (RS)-(ethoxy)/~2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benzZ" d,e7-i sochinol-2-yl)me thylZfo sfinylZmethylZ-4-methyIvalerové,která byla připravena postupem podle příkladu 28-(11),dále 0,134 gramu pyridinu a 0,716 gramu di(l-benzo-triazolyl)karbonátu, který byl předběžně promíchávánpři teplotě 0 °G po dobu 1 hodiny. Takto získaná reakčnísměs byla potom promíchávána při teplotě místnosti podobu 24 hodin, přičemž potom byla zředěna dichlor-methaném a potom byl tento podíl promyt nasyceným roztokemhydrogenuhliči tanu sodného, 1 M roztokem kyseliny chlorovo- - 113 - vodíkové a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.Potom byla takto získaná dichlormethanová fáze sušenaza pomoci bezvodého síranu horečnatého a potom bylaodpařena, přičemž tímto způsobem byl získán zbytek, kterýbyl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodouna silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použitoethylesteru kyseliny octové. Tímto shora uvedenýmpostupem bylo připraveno 0,65 gramu benzylesterukyseliny 6-ZZ"N-/~2-(R nebo S)-/"Z"(RS)-(ethoxy) (2,3-dihydro-1,3-di oxo-lH-běnz/- d, e7i so chihol-2-y 1) me thýlT-fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valyl7amino-hexanové, která byla potom rozpuštěna v 50 mililitrech·-·-*·-»ethanolu, který obsahoval 0,1 gramu paladia na uhlíku.
Potom byla tato reakční směs protřepána ve vodíkovéatmosféře, což bylo prováděno po dobu 7 hodin, a použitýkatalyzátor byl potom odfiltrován a takto získaný filtrátbyl odpařen, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylopřipraveno 0,436 gramu 6-Z'7-N-/-2(R nebo S)-Z"Z*(RS) -(e thoxy)(2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-béhzZ”d,e7i so chinól-2-yl)-methyl7fósfinyl7methyl27-4-methyl-valeryl7-3-methyl-L-valyl7aminohexanové kyseliny ve formě bezbarvé pěny.
Hmotové spektrum MS : 658 (M + H)+ . Příklad ~ 30 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup popsaný-v příkladu 28 ,- přičemž podle tohoto provedení bylo z0,25 gramu hydrochloridu N-/“2-(R nebo S)-/"/”(RS)-(ethoxy)(2,3-di by dro-1,3-dioxo-lH-benz/" d,e7isochinol-2-ýlmethyl)-fosfinyl7methyl7-4-methyl-valeryl7-3-methyl-N-(5-morfolin-pentyl)-L-válinámidu získáno 0,21 gramu hydrochloriduN-Z“2(R nebo S)-Z"Z"(2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-benz/ d,e7- - 114 - isochinol-2-ylmethyl) (hydroxy)fosfinyl/methyl7-4-methylvale-ryl7-3-methyl-N-(5-morfolinopentyl)-L-valinamidu ve forměbezbarvé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 671 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem i (I) Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyl roztok'obsahu jící 5,31 gramu kyseliny 6-/"/N-(terč.butyloxykarbonyl)-3-methyl-L-valyl7amino7hexanovév suchém tetrahydrofuranu ochlazen na teplotu -30 °Ca potom byl tento roztok zpracováván 2,15 gramu N-ethyl-morfolinu a potom bylo do této reakční směsi po kapkáchpřidáván roztok obsahující 2,54 gramu isobutylesterukyseliny chlormravenčí v 5 mililitrech tetrahydrofuranu.Takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě * -25 °C po dobu 0,25 hodiny a potom bylo k tomutoroztoku přidáno 2,12 mililitru 33 %-ního vodného roztokuhydroxidu amonného. Takto připravené reakční směs bylapotom promíchávána po dobu 3 hodin a potom byla odpa-řena. Takto získaný produkt byl potom extrahovándichlormethanem a získaný extrakt byl potom sušen *-za pomo-ci bezvodého síranu hořečnatého a potom byl tento podíl,odpařen, čímž. bylo získáno 5,44 gramu β-Ζ’Ζ’Ν -(terc.-butyloxykarbonyl)-3-methyl-L-valyl7amino7hexanamiduve formě bumovitého produktu. Tato gumovitá látka byla ---potom rozpuštěna ve směsi acetonitrilu a vody, potombyl tento roztok promícháván a poto$ bylo k tomutoroztoku přidáno 10,25 gramu bis(trifluoracetoxy>) jodbenzenu.Takto připravená směs.byla potom promíchávána v tmavémprostředí po dobu 20 hodin a potom byla nalita do· 5 %-ního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto připra-vený roztok byl potom dvakrát promyt diethyleterem,přičemž tento roztok byl potom zpětně extrahován 5 %-nímroztokem kyseliny chlorovodíkové. Tí^to způsobem byly - 115 - získány kyselé frakce, které byly spojeny a tento spojenýpodíl byl potom zpracován 14,18 gramu pevného hydrogen-uhličitanu sodného, přičemž k tomuto podílu bylo potompřidáno 2,98 gramu benzylesteru kyseliny chlormravenčí*atakto připravená směs byla potom promíchávána přU teplotěméstnosti po dobu 4 hodin. Takto získaný roztok bylpotom extrahován třikrát dichlormethanem, čímž byly získá-ny jednotlivé extrakty a tyto extrakty byly spojeny aspojený podíl těchto extraktů byl potom promyt 50 mililitry1 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodou. Potom byl-tento podíl sušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatéhoa použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno, čímž bylozískáno podle tohoto provedení 6,07 gramu N -(terc.butoxy-karbo ny1)-3-me thy1-N1-/” (5-ben zyloxyfo rmami do)penty17-L-v ali n-amidu ve formě gumovitého produktu. (II) Analogickým způsobem jako je postup uvedenýv příkladu' 29-(111) bylo podle tohoto provedení ze 3,06gramu N -(terc.butoxykarbonyl)-3-methyl-N -Z (5-benzyloxy-formamido)pentyl7-L-valinamidu a 2,198 gramů kyseliny2(R nebo S)-/-/-(RS)-(e thoxy)/’( 2,3-dihydro-l, 3-di oxo-lH-běnzZ" d,e7isochihol-2-yl)methyl7fosfinyl7methyl7-4-methylvale-rové, která byla připravena postupem popsaným v příkladu28-(11), získáno 1,68 gramu N-/“2(R nebo S)-/V“(RS)-(ethoxy)(2,3-dihydro-l, 3-di oxo-lH-benz/"" d,e7isochiňol-2-yl-methyl)f osf inyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-N-/" (5-benzyloxyformamido)pentyl7-L-válinámidu ve formě bezbarvépěny. (III) Při provádění postupu podle tohoto provedeníbylo 0,254 výše uvedené pěny rozpuštěno ve 20 mililitrechethanolu, který obsahoval 0,35 gramu 10 %-ního roztoku kyse-liny chlorovodíkové a 0,05 gramu 10 %-ního paladia nauhlíku. Takto připravená směs byla potom protřepávána vatmosféře vodíku po dobu 6 hodin, přičemž použitý katalyzátor - 116 - byl potom odfiltrován a takto získaný filtrát byl odpařen,čímž byl získán N-/~2(K nebo S)-7~/"’(RS)-(ethoxy)(2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-benz/~d,e7i sochinól-2-ýlmethyl)fos-f inyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-N- (5-aminopentyl) -L-valinamid. Tato látka byla potom rozpuštěna ve směsiobsahující 2 mililitry dichlormethanu a 1,05 gramubis(2-jodethyl)eteru a 0,247 gramu diisopropylethylaminubylo potom přidáno k táto výše uvedené reakční směsi.
Takto získaný reakční roztok byl potom promícháván vtmavém prostředí po dobu 3 dní a potom byl nalit do5 %-ního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Takto získanýroztok byl potom promyt diethyleterem a potom byl zneutra-lizován přídavkem pevného hydrogenuhličitanu sodného. K tomuto podílu byl potom přidán chlorid sodný, přičemžpřidávání bylo prováděno tak dlouho dokud roztok nebylnasycený a takto připravená reakční směs byla potomextrahována třikrát dichlormethanem. ^ímto způsobem bylyzískány extrakty, které byly spojeny a tento spojenýpodíl byl odpařen, čímž byl získán gumovitý podíl, kterýbyl potom vyčištěn mžikovou chromatografickou metodouna silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo ».· použito 6 %-ního methanolu v dichlormethanu. Potombylo k tomuto podílu přidáno několik kapek 2 M roztokukyseliny chlorovodíkové a potom byl-o provedeno odpařenírozpouštědla, čímž bylo získáno 0,131 gramu hydrochloridu4··N-/”2-(R nebo S)-7"Z" (RS)-(ethoxy)(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/” d,e7isóchinol-2-ylmethyl)fosfinyl7methyl7- 4-methylvaleryl7-3-methyl-N-(5-morfolinopentyl)-L-valin-amidu ve formě světle žluté'pěny.
Hmotové spektrum MS : 699 (M + H)+ . Příklad 31 - 117 - Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup uvedenýv prvním odstavci v příkladu 28, přičemž podle tohotoprovedení bylo ze 0,317 gramu hydrochloridu 5-/ / N-/”2(R nebo S)-/ /"(RS)-(ethoxy)(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/”d,e7isochinol-2-ylmethyl)fosfinyl7methyl7-4-methyl-valeryl7-3-methyl-L-valyl7amino/pentyl aminu připraveno0,298 gramu hydrochloridu 5-/ /"N-Z 2(R nebo 5)-/ /”(2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-benz/ d,e7isochinol-2-ylmethyl)-(hydroxy) f o sfinyl7me thyl7-4-me thylval eryl7-3-me thy 1-L-valyl7amino7pentylaminu ve formě bílé pevné látky.Hmotové spektrum MS : 601 (M + H)+ . Příklad 32 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je postupuvedený v prvním odstavci v příkladu 28, přičemž podletohoto provedení bylo ze 0,5 gramu diéthylesterukyseliny /”/”n-Z”2(R nebo S)-/”/”(RS)-(ethoxy) (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/” d,e7isóchinol-2-yl)methyl7-fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valyl7amino-methyl7fosfonové připraveno 0,318 gramu die thy le sterukyseliny /”/ N-/”2(R nebo S)-Z / / / (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/”d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfi-nyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-vályl7aminomethyl7-fosfonové ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : nad 120 °C (za rozkladu).
Hmotové spektrum MS : 666 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem : - 118 - (I) Podle tohoto provedení bylo postupem analo-gickým jako je postup popsaný v příkladu 28-(1)-(11) · z hydrochloridu diethyl(aminomethyl)fosfonátu' a N-benzyloxykarbonyl-L-2-(terč.butyl)glycinu připravendiethylester kyseliny ^N-(3-methyl-L-va:iyl)aminomethyl?-fosfonové ve formě gumovitého materiálu. (II) Podle tohoto provedení se postupovaloanalogickým způsobem jako je postup popsaný v příkladu29-(111) , přičemž podle tohoto provedení bylo z 1,1gramu diethylesteru /"N-(3-methyl-L-valyl)aminomethyl7-fosfonové kyseliny a 1,5 gramu kyseliny 2(H nebo S)-/ Z’(RS)-(ethoxy)/'(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e7-isochinol-2-yl)methyl7fosfinyl7methyl7-4-methylvalerovépřipraveno 1,6 gramu diethylesteru kyseliny 2(R nebo S)-/""/" (PS)-(ethosy)(2,3-dihydro-l,3-di oxo -ΙΗ-benzZ“ d, e7i sochi nol-2-yl)methyl7fosfinyl7methyl7- 4-methylvaleryl7-3-methyl-L-vályl7aminomethyl7f osfonovéve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 694 ’ (M + H)+ . Příklad 33 Při provádění postupu podle tohoto příkladubylo 0,5 gramu diethylesteru kyseliny /"Z”W-/~2(R nebo S)/ Z (RS)-(ethoxy)(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/d,e7-isochinol-2-yl)methyl7fosfinyl7methyl7-4-me thylvalerylZ- 3-methyl-L-valyl7aminomethyl7fosfonové rozpuštěnov 15 mililitrech 45 %-ního roztoku bromovodíku vkyselině octové. Po 3 hodinách byla tato směs podrobenaodpařování, přičemž byl získán zbytek, který byl potomznovu odpařován celkem čtyřikrát z toluenu. Takto získanýzbytek byl potom triturován diethyleterem a získanápevná látka byla odfiltrována, přičemž tímto shora uvede- - 119 - ným postupem bylo připraveno 0,35 gramu kyseliny Z Z N-Z"2(R nebo S))-Z Z / / (2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benž/"d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfinyl7-methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valyl7aminomethyl7-fosfonové ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání : nad 150 °G (za rozkladu).
Hmotové spektrum MS : 610 (M + H)+ . Příklad 34 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem §ako je postuppopisovaný v prvním odstavci v příkladu 10, přičemžpodle tohoto provedení bylo z 0,51 gramu kyseliny2(R nebo S)-/"(S)-/“/”(6-benzyloxy-l,3-dihydro-l,3-dioxo-lH'benz/"d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)fosfi-nyl7(benzyloxyformamido)methyl7-4-methylválerové a 0,32gramu 3-methyl-N1-(3-morfolinopropyl)-L-valinamidupřipraveno po přídavku chlorovodíku 0,416 gramu hydro-chloridu N Z“2(R nebo S)-Z""(R)-Z~Z (6-benzyloxy-2,3-dihydro-l,3-dioXo-lH-benzZ”d,e7isochinol-2-yl)methyl7-(hydroxy)fosfinyl7(benzyloxyformamido)methyl7-4-methylvale-řyl7-3-methyl-N1'-(3-morfolinopropyl)-L-valinamidu ve forměžluté pevné látky.
Hmotové spektrum MS ;: 898 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem : (I) Podle tohoto provedení bylo postupovánoanalogickým způsobem jako je postup popsaný v příkladu23-(1)-(11) , přičemž z N-benzyloxykarbonyl-L-2-(terc.- - 120 - butyDglycinu a 4-(3-aminopropyl)morfolinu byl připraven 3-methyl-N -(3-morfolinopropyl)-L-valinamid. (II) Podle tohoto provedení se postupovalo analo-gickým způsobem .jako je postup popsaný v příkladu 14,přičemž podle tohoto-provedení bylo z 4-benzyloxy-N-brommethyl-l,8-naftalimidu a 2(S nebo S)-/”(R)~(benzyloxy-formami do)(hydroxyfosfinyl)me thyl7-4-methylvalerovékyseliny, která byla připravena stejným způsobem jakoje postup podle příkladu 14-(11), připravena kyselina2(R nebo S)-/“(R)-/ Z”(6-benžyloxy-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-běnz/ d,e?isochinol-2-ýl)methyl7(hydróxy)fosfinyl7benzyl-oxyformamido)methyl7-4-methylvalěrová ve formě žluté pevné .látky.
Hmotové spektrum MS : 659 (M + H)+ . Příklad 35 Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem jako je postup v příkladu 11 , přičemž podle tohoto provedení tylo z 0,75 gramu hydrochloridu Νώ-/”2-(Κ nebo S)-/ (R)-/ /”(6-benzyloxy-2,3- dihydro-l,3-dioxo-lH-běnz/ d,e7isochinol-2-yl)methyl7- (hy dr oxy)fos fi nyl7-(benzy1oxyfo rmami do) me thyl7-4-me thyl- v aleryl7-3-methyl-N^-(3-morfoli noprony1)-L-v ali námi du — * 2 — — připraveno 0,596 gramu hydrochloridu N -/ 2(R nebo S)-/ (R)-(amino)/ /"(2,3-dihydro-6-t^ydroxy-l,3-dioxo-lH-benz/ d,e7-i so chinol-2-yl)me thyl7(hydroxy)fo sfinyl7methy l?-4-me thyl-valeryl7<)-me thy 1-1^-( 3-morf olinopropyl)-L-valinamiduve formě žluté pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 674 (M + H)+ . - 121 - Příklad 36 Při provádění postupu podle tohoto provedení ·~· se postupovalo stejným způsobem jako je postup popsanýv prvním odstavci v příkladu 10 , přičemž podle tohotopříkladu bylo z 0,349 gramu kyseliny 2(R nebo S)-Z Z Z Z (5-brom-2,3-dihydro-ó-hydroxy-l,3-dioxo-lH-benz/~č,e?i so- chinol-2-yl)methyl?(hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methyl- — Ť — valerové a 0,l8 gramu 3-methyl-N -(3-morfolinpropyl)-L-valinamidu připraveno po přídavku chlorovodíku 0,532 gramuhydrochloridu N^-/”2(R nebo S)-Z Z Z (5-brom-2,3-d.ihýdro-6-hydroxy-l,3-dioxo-lH-benzZ"" d,e7isochinbl-2-yl7methyl7-(hyčroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-N^-mor-folinopropyl)-L-válinámidu ve formě žluté pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 737 (M + H)+ . Příklad 37 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup popisovanýv prvním odstavci v příkladu 10 , přičemž podle tohotopříkladu bylo z 0,051 gramu 2(R nebo S)-Z Z Z (6-benzyl-oxy-2,3-dihydro-1,3-di oxo-iH-benz /~d,e?i so chi nol-2-yl)me thyl?-(hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvalerové kyseliny a0,055 miligramu (což odpovídá 2 ekvivalentům) 3-methyl-N^-(3-morfolinpropyl)-L-valinsmidu připraveno po přídavkuchlorovodíku 0,081 gramu hydrochloridu N^-Z^CR nebo S)-ΓZ”.Z"(6-benzyloxy-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benžZ d,e7isochi-nol-2-yl7methyl7(hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7- 3-methyl-N1-(3-morfolinpropyl)-L-valinamidu ve formě světležluté pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 749 (M + H)+ . - 122 - Příklad 38 · Při provádění postupu podle tohoto příkladu byla suspenze obsahující 0,354 gramu kyseliny 2(R nebo S)- /_/ Z (2,3~dihyčro-6-hydroxy-l,3-dioxo-lH-behzZ d,ě7- i sochinol-2-yl)methyl?(hydro xy)fosfinyl7methyl?-4-methyl- valerové a 0,217 gramu 3-methyl-N1-(3-morfolinpropyl)-L- valinamidu ve směsi 25 mililitrů toluenu, 5 mililitrů 3-methyl-3-pentanolu a ' 0,32 mililitru N-ethylmorřolinu zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Takto získaný roztok byl potom ochlazen, použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařováním a takto získaný zbytek byl potom přečištěn postupem chromatogra- fického zpracování ha silikagelu, přičemž jako elučního - činidla bylo použito směsi chloroformu, methanolu, kyseliny octové a vody v poměru- 60* : 18 : 2 : 3 . Tímto shora popsaným postupem a‘po přídavku kyseliny chlorovodíkovéo bylo připraveno 0,301 gramu hydrochloridu N -2(R nebo S)-/"/ Z’(2,3-dihydro-6-hydroxy-l,3-dioxo-lH-benzZ d,e7-i so chihol-2-yl)methyl? (hydroxy)fosfinyl7-methy1^7-4-methylvaleryl7-3-methyl-N^-(3-morfolinylpropyl)-L-valin-amidu ve formě žluté pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 659 (M + H)+ . Příklad 39 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je postup popsa-ný v příkladu 11 , přičemž podle tohoto provedení byloz 0,775 gramu hydrochloridu N^-2(R nebo S)-Z”Z~Z”(6-benzyloxy-2,3-di hydro -1,3-dioxo -IH-benzZ" d, e?i sochinol-2-yl)methyl?(hydroxy)fosfinyl?methyl?-4-methylvaleryl7-3-methyl-N^-morfolinpropyD-L-valinamidu připraveno 0,6 gramuhydrochloridu N^-2(R nebo S)-/z Z”Z”(2,3-dihydro-6-hydroxy- - 123 - 1,3-dioxo-lH-benz/” d,e7isochinol-2-yl)methyl?(hydroxy)fosfi-nyl7methyl7-4-metliylvaleryl7-3-methyl-N1-(3-morfolin-propyl)-L-válinámidu ve formě žluté pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 659 (M + H)+ . Příklad 40 Při provádění postupu podle tohoto příkladu .sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup popisovanýv příkladu 38 , přičemž podle tohoto provedení bylo z0,59 gramu kyseliny 2(R nebo S)-/”/“/“(6-benzyloxy-2,3-dihydro-1,3-di oxo-lH-benzZ" a, e7i so chinol-2-yl) me thyl7(hydroxý-fosfinyl7methyl7-4-methylvalerové a 0,38 gramu kyseliny 4-/"(3-methyl-L-valyl)amino7máselné kyseliny připraveno0,775 gramu kyseliny 4-/”/"*N^-/"2(R nebo S)-/ // (6-benzyl-oxy-2,3-di hydro -1,3-di οχο-ΙΗ-benz Γ d, e7i so chinol-2 -ýl) me thyl7-(hydroxy)fosfinyl7methyl/-4-methylvaleryl?-3-methyl-L-valyl7-amino7máselné kyseliny ve formě světle žluté pevné látky.Hmotové spektrum MS : 708 (M + H)+ . Příklad 41 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je postuppopisovaný v příkladu 38 , přičemž podle tohoto provedeníbylo z 0,51 gramu kyseliny 2(R nebo S)-/~/’Z*(6-benzyl-oxy-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-běnz/” d,e7isochinol-2-yl)-methýl7(hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvalerové a 0,38-gramu benzylesteru kyseliny /'4-/~(3-methyl-L-valyl)amino7-propylTkarbamové připraveno Ο,βΐβ gramu benzylesterukyseliny C^~CCN2-/”2(R nebo S)-Z’/”Z"/"’(6-benzyloxy-2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/” d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydroxy)- - 124 - fosfinyl/methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valyl7amino7-propylTkarbamové ve formě světle žluté pevné látky.
Hmotové spektrum KS : 813 (M + H) Příklad 42 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je to uvedeno vpříkladu 11 , přičemž podle tohoto provedení bylo z0,8 gramu kyseliny 4-/~/~N2-/“2(R nebo S)-/~Γf (6-benzyloxy-2,3-dihydro-1, 3-di oxo-ΙΗ-benz/~d,e 7i sochi nol-2-yl)-methyl7( hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valyl7amino7máselné připraveno 0,57 gramu kyseliny 4-/ /~N2-/ 2(R nebo 3)-/~/"/”(6-hydroxy-2,3-dihydro-1,3-di oxo-l^-benz/” d,e7isochinol-2-yl)methyl7(hydrosy)fosfinyl7-methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valyl7amino7más&amp;lné veformě žluté pevné látky. '
Hmotové spektrum MS : 618 (M + H)+ . Příklad 43 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je to uvedeno vprvním odstravci v příkladu 1, přičemž podle tohoto provedeníbylo z 0,223 gramu N -/ 2(R)-/ (benzyloxykarbamoyl)methyl?- 4-methylvaleryl7-3-methyl-N^-(3-mórfolinopropyl)-L-valinamidupřipraveno 0,12 gramu N2-/’2(R)-/-(hydroxykarbamoyl)methyl7- 4-methylvaleryl7-3-methyl-N^-(3-morfólinopropyl)-L-valin-amidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOL) : 4,20 (s, 1H), 3,70 (t, 4H, J=5,5), - 125 - 3,23 (t, 2H, J=7,5K 2.95 (φ, 1H), . 2,54 (br.s , 4H), 2,45 (t, 2H, J=9), 2,33 (dd, 2H, J=14,9), 2,18 (dd, 2H, J=14,7), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,63 - 1,42 (m, 2H), 1,25 - 1,13 (m, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,92 (d, 3H,'J=ó), 0,87 (d, 3H, J=6). Hmotové spektrum MS : 429 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem :
Podle tohoto provedení se postupovalo analogickýmzpůsobem jako je poetup popsaný v příkladu 1-(1)-(11),přičemž z 1,109 gramu 4-terc.butylesteru kyseliny2(R)-isobutyljantarové a 1,264 gramu 3-methyl-N·1"- ------ (3-morfolinopropyl-L-valinamidu bylo připraveno 1,128 gramuN^-/”2 (R) -/”(benzyloxykarbamoyl)-methyl7-4-methylvaleryl?- 3-methýl-N^-(3-morfolinopropyl)-L-valinamidu ve formě bílépěny.
Hmotové spektrum MS : 519 (M + H)+ . Příklad 44 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 6,3 gramu N^-/"2(R nebo S)-(karboxy)-4-fenylbutyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu , což je isomer 1,který byl připraven stejným způsobem jako je uvedeno vpříkladu 45-(1)-(Γ7) , a 4,5 gramu o-(terč.butyldimethyl-silyDhydroxylaminu rozpuštěno v 70 mililitrech suchéhodimethylformamidu a takto získaný roztok byl potom ochlazenna teplotu 0 °C za míchání a pod atmosférou dusíku. takto připravené reakční směsi bylo potom přidáno 3,75 gramu - 126 hydroxybenzotriazolu, 3,0 mililitry N-methylmorfolinua 4,13 gramu hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a takto připravená reakční směsbyla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a potombyla tato reakční směs promíchávána po dobu přes noc.Použité rozpouštědlo bylo potom- odstraněno odpařováním,čímž byl získán zbytek, který byl potom zpracován 200mililitry 5 %-ního vodného roztoku hydrogenuhličitanusodného. Takto získaný produkt byl potom extrahovántřikrát ethylesterem kyseliny octové a takto byly získá-ny jednotlivé extrakty, které byly potom spojeny, a tentospojený podíl extraktů byl potom promyt 5 %-nímvodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5 %-nímvodným roztokem kyseliny citrónové a nasyceným vodnýmroztokem chloridu sočného. Potom byl tento podíl usušenbezvodým síranem hořečnatým a použité rozpouštědlo bylopotom odstraněno odpařováním a takto získaný zbytek byltriturován za pomoci směsi ethylesteru kyseliny octovéa diethyleteru. Pevná látka byla potom odfiltrována ausušena, přičemž podle tohoto postupu bylo získáno 4,6gramu N -/ 2(R)-/ 1(R neboS)-(hydroxykarbamoyl)-4-fenylbutyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinámiduve formě bílé pevné látky. NIvíR (MeOD) 8,14 ,(d, změna, 1H, J=9),7,Ϊ8 (m, 2H), 4.20 (d, 1H, J=9), 2,64 (m, 1H), 2.21 - 2,13 (m, 1H), 1,41 - 1,28 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,80 (d, 3H, J=ó), 7,95 (m, změna,1H), 7,09 (m, 3H), 2,67 (d, 3H, J=5), 2,58 - 2 ,47 (m, 2H), 1,65 - 1 ,45 (m, 4H), 1,08 - 1 ,00 (m, 1H), 0,85 (<3, 3H,J=6),
Hmotově spektrum MS 434 (M + H)+ . - 127 - Příklad 45 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je popsáno vprvním odstavci v příkladu 1 , přičemž podle tohoto pro-vedení bylo z 0,19 gramu N^-/~2(R)-/”l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-4-fenyl^utyl?methylváleryl7-N^,3-methyl-L-valinamidu připraveno 0,115 gramu -/"2(R)-/ l-(h.ydroxykarbamoyl)-4-fenylbutyl7-4-methylvalerylZ-N^jJ-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílépevné látky.
Hmotové spektrum MS : 434 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícímzpůsobem : (I) Podle tohoto provedení bylo 0,048 gramu60 %-ního hydridu sodného přidáno k promíchávánému roztokuobsahujícímu 0,45 gramu 1,2-dibenzylesteru a 1-terc.-butylesteru kyseliny 4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylové-v 10 mililitrech duchého dimethylformamidu pod atmosféroudusíku. Takto připravená reakční směs byla potom promí-chávána po dobu 0,75 hodiny při teplotě 0 °C a potom podobu 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Takto získaná reakčnísměs byla potom znovu ochlazena na teplotu 0 °C a potombylo přidáno 0,236 gramu cinnamylbromidu. Potom byla·tato reakční směs ponechána pomalu ohřát na teplotumístnosti a potom byl tento roztok promícháván přiteplotě místnosti po dobu 2 dní. Takto získaná reakčnísměs byla potom nalita do 5 %-ního roztoku kyselinycitrónové ve vodě a získaný produkt byl potom extrahovánčtyřikrát diethyleterem. Tímto způsobem byly získányjednotlivé extrakty, které byly spojeny a tento spojenýpodíl byl potom promyt vodou a roztokem chloridu sodného 128 - a tento podíl byl potom sušen za pomoci bezvodého síranuhorečnatého * Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněnoodpařováním a získaný zbytek byl potom přečištěnmžikovou chromatografickou metodou na silikagelu,přičemž jako elučního činidla bylo použito směsihexanu a eteru v poměru 9:1. Tímto shora uvedenýmpostupem bylo získáno 0,542 gramu 1,2-dibenzylesterua 1-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-l-(3-fenylprop-2-en-l-yl)-1,1,2(R)-pentantrikarboxylové ve formě bezbar-vého oleje. ΚΛ . - · »ť>
Hmotové spektrum MS : 571 (M + H) + . (II) Podle tohoto provedení bylo 2,5 gramu 1,2-čibenzýl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-l-(3-fenyl-prop-2-en-l-yl)-1,1,2(R)-pentantrikarboxylové rozpuštěno ve 100 mililitrech methanoitu, který obsahoval.....- 0,55 ,gramu 10 %-ního paladia na aktivním uhlí jakokatalyzátoru. Takto připravená směs byla potom protřepávánav atmosféře vodíku tak dlouho, dokud neustala spotřebavodíku. 'Takto získaný katalyzátor byl potom odfiltrována použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařováním,přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo získáno1,94 gramu l-terc-butyl-4-methylesteru kyseliny 1-(3-fenylprop-l-yl)-1,1,2(R)-pentantrikarboxylové veformě bezbarvé gumovité hmoty. Tento materiál byl potomrozpuštěn ve 120 mililitrech toluenu, který obsahoval0,6 gramu N-methylmorfolinu. Takto získaná reakční směs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem při teplotě ...... varu po dobu 5,5 hodiny, potom byla tato směs ochlazenaa takto získaný roztok byl potom promyt dvakrát kyseli-nou citrónovou a jednou nasyceným vodným roztokem chloridusodného, přičemž potom byl tento podíl usušen za pomocibezvodého síranu hořečnatého a potom bylo provedenoodpaření. Takto získaný zbytek byl potom přečištěn - 129 mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito směsi hexanu adiethyleteru v· poměru 10 : 1 . Po počátečním eluování, kdy bylo odděleno 0,524 gramu *anhydřidu odpovídající výchozí dikyseliny, bylo podle tohoto provedení získáno 0,74 gramu 4-terd.butyl-2(R)-isobutylesteru kyseliny 3-/ (S nebo S)-(3-fenylprop-l-yl)?jantarové, což je isomer 1, ve formě bezbarvé gumovité látky, a dále 0,126 gramu směsi isomerů 1 a 2 ve formě ,gumovité látky. (III) Při provedění postupu podle tohoto provedení bylo analogickým způsobem jako je postuppopisovaný v příkladu 1-(I) ze 0,741 gramu 4-terc.butyl2(R)-isobutylesteru kyseliny 3-/”(R nebo S)-(3-fenyl-
bylo rozpuštěno ve směsi obsahující 28 mililitrů dichlormethanu a 4 mililitry kyseliny trifluoroctové a taktopřipravený roztok byl potom promícháván při teplotěmístnosti po dobu 6 hodin. Použitá rozpouštědlo bylopotom odstraněno odpařováním a takto získaný zbytek byl ·potom znovu odpařen ze směsi methanolu a ethylesterukyseliny octové. Po dalším odpaření z ethylesteru kyseliny-octová byl takto získaný zbytek triturován diethyleterem,přičemž tímto shora uvedeným způsobem bylo získáno 0,7
methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu, což je isomer 1, - 130 - ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 419 (M + H)+ . (V) Podle tohoto provedení se postupovalo ana-logickým způsobem jako .je postup podle příkladu l-(III),přičemž zde bylo z 0,228 gramu N2-/~2(P)-l(P nebo S)-(kar-boxy) -4-fenylbutyl7-4-methylvaleryl7-N^, 3-dimethyl-L-valinamidu a 0,077 gramu o-benzylbydroxylaminuzískáno 0,192 gramu N2-7~2(R)-/ i(R nebo 3)-(benzyl-oxykarbamoyl)-4-fenylbutyl?-4-methylvalerylZ-N1,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pěny.
Hmotové spektrum MS : 524 (M + H)+. Přiklad 46 Při .provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako ,je postup popsa-ný v prvním odstavci v příkladu 1, přičemž podle tohotoprovedení bylo z 0,135 gramu N2-/~2(R)-/~(fí nebo S)-(benzyl) (benzyloxykarbamoyl)me thyl7-4-methylvaleryl7-N ,3-dimethyl-L-valinamidu získáno 0,097 gramuN -/ 2(R)-7 1(R nebo S)-benzyl)(hydroxykarbamoyl)methyl?-4-methýlvalerýl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné 1 .átky. NMR (MeOL) « • 7,28 - 7,07 (m, 5H), 4,34 (s, 1H), 2,89 - 2,63 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,62 - 1,48 (m, 1H), 1,47 - 1 ,34 (m, 1H), 1,18 - 1,07 (m, 1H), 1,04 (s, 9H), 0,91 (d, 3K, J= 6), 0,84 (d, 3H, J=6),
Hmotové spektrum MS : 406 (M + H)+ . - 131 - Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem :
Podle tohoto provedení se postupovalo analogic-kým způsobem jako je postup popsaný v příkladu 45-(I-V),přičemž podle tohoto postupu bylo z 2,0 gramů 1,2-diben-zyl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-1,1,2(P)-pentantrikarboxylové a 0,53 mililitru benzylbromidupřipraveno 0,77 gramu N -/ 2(R)-/ (R nebo S)-(benzyl)-(benzy loxykarbamoy Dme thyl7-4-me thyl valeryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé' pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 496 (M + H)+ . Příklad 47
Podle tohoto příkladu se postupovalo analo-gickým způsobem jako je postup popsaný v prvním odstavciv příkladu 1, přičemž podle tohoto provedení byloz 0,135 gramu N -/_2(R)-Z’l(R nebo S)-Ooenzyloxykarbamoyl) -4-(methoxykarbonyl)butyi7-4-methylvaleryl7-N\3-dimethyl-L-valinamidu připraveno 0,10 gramu N -/~2(R)-/ l(R nebo S)(hydroxykarbamoyl)-4-fmethoxykarbonyl)butyl7-4-methyl-valeryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevnélátky. NMR (MeOD) • * 4,25 (s, 1H) t 3,62 (s, 3H) J 2,74 - 2,62 (m, 4H), 2,28 (2H, t, JO, 2,21 - 2,11 (m, 1H), 1,70 - 1,29 (m, 6H), 1,12 - 1,04 (m, 1H), 1,02 (s, 9H) 0,89 Cd, 3H, J=6), 0,83 (d, 3H, J=6).
Hmotové spektrum MS : 416 (M + H)+ . - 132 - Výchozí sloučenina byla připravena následujícímzpůsobem : Při tomto postupu se postupovalo analogickým způ-sobem jako je uvedeno v příkladu 45-(1)-(V) , přičemžpodle tohoto provedení bylo z 1,82 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-l,l,2(R)-pentantri-karboxylové a 0,8 gramu methylesteru kyseliny 4-brom-krotonové získáno 0,37 gramu ^-Z"2(S)-/”l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-4-(methoxykarbonyl)butyl?-4-methylva-lerylZ-řP", 3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevnélátky.
Hmotové spektrum SÍB : 506 (M + H)+ . Příklad 48 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup popsanýv prvním odstavci v příkladu 1, přičemž podletohotoprovedení bylo z 0,135 gramu N -/~2(R)-/~1(R nebo S)-(benzyloxykarb amoyl) -2-f talimi doe thylT-4-me thylvaleryl?-N ,3-dimethyl-L-valinamidu připraveno 0,07 gramuN^-/“2(R)-/"l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimido-ethyl/-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu veformě bílé pevné látky. NMR (MeOD) * • 7,88 - 7,75 (m, 4H), 4,08 (dd, 1H , J= =14,10) 2,93 - 2,75 (m, 2H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,18 - 1,09 (m, 1H), 0,93 (d, 3H, 'J=6), 4,33 (s, 1H), 3,57 (dd , 1H, J=14,4), 2,74. (s, 3H), 1,52 -1,. 37 (m, 1H), 1,08 (s, 9H), 0,85 (d, 3H, J =6), - 133 -
Hmotové spektrum MS : 475 (M + H) + . Výchozí sloučenina byla připravena následujícímzpůsobem : (I) Podle tohoto provedení se postupovalo analo-gickým způsobem jako je postup popsaný v příkladu 45-(1)-(17)přičemž podle tohoto provedení bylo z 1,82 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylové a 0,96 gramu N-brommethylftalamidupřipraveno 0,73 gramu N2-/'’2(R)-/"*l(R nebo S)-(karboxy)- 2.-f t alimi doe thy l?-4 -me thy 1 vale ry l7-N^, 3-di me thy 1-L-vali námi duve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 460 (M + H) + . (II) . Podle tohoto provedení se postupovalo analo-gickým způsobem jako v postupu podle příkladu l-(III),přičemž podle tohoto provedení bylo z 0,17 gramu'N2-/”2(R)-/’l(R nebo S)-(karboxy)-2-ftalimidoethyl7-4-methylvalerylZ-^^-dimethyl-L-valinamidu a 0,061 gramuo-benzylhydroxylaminu připraveno 0,161 gramu N4"-/”2 (R) -/”l(R ůebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl7- 4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílépevné látky.
Hmotové spektrum MS : 565 (M + H)+ . Příklad 49 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako v příkladu 44 ,přičemž podle tohoto provedení bylo ze 6,44 gramuN2-/"’2(R)-/~l(R nebo S)-(karboxy)-2-ftalimidoethyl7-4-me thylvaleryl 7-17^, j-dime thy 1-L-valinamidu připraveno - 134 - 4,74 gramu N^-Z 2(R)-Z l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethylZ-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valin-amidu ve formě bílé pevné látky. Příklad 50 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je to uvedeno v prvním odstavci v ořikladu 1 , ořičemž podle tohoto 2 - provedení bylo ze 0,115 gramu směsi isomerů N -Z 2(R)-Z~ l-(benzyloxykarbamoyl)butyl?-4-methylvaleryl?-N^,3- - - _ 2 _ dimethyl-L-valinamidu připraveno 0,06 gramu K -Z 2(ΡΟ-Ζ l-(hydroxykarbamoyl)butyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinámidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 358 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícímzpůsobem : ......
Podle tohoto provedení se postupovalo analo-gickým způsobem jako je popsáno v příkladu 45-(I)-(V),přičemž podle tohoto provedení byl z 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-l^l,2(R)-pentantrikarboxylové a allylbromidu připraven N -Z~2(R)-Z 1-íbenzyl-oxykarbo ny1)bu ty17-4-me thylvale rylZ-N1, 3 -di me thy1-1-valinamid ve formě směsi isomerů. Příklad 51 Při prováděni postupu podle tohoto příkladu bylopostupováno analogickým způsobem jako je popsáno v prvnímodstavci v příkladu 1 , přičemž podle tohoto provedení - 135 - bylo z 0,198 gramu N -/^2(^)-/^1(2 nebo S)-(benzyloxykarbampyl)-2-(2,6-dimethylf enyl) ethyjy^-methylvalerylZ-řP·, 3-di methyl -L-váli námi du připraveno 0,139 gramuN^-/”2(R)-1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-(2,6-dime thylfenyl)ethyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) : 6,92 (s, 3H), 3,11 (dd, 1H, J=14,l2), 2,72 (s, 3H), 2,52 - 2,43 (m, 1H), 1,61 - 1,50 (m, 1H), 1,17 - 1,08 (m, 1H), 0,93 (d, 3H, J=6),
Hmotové spektrum MS : 434 4,32 (s, 1H), 2,92 - 2,82 (m, 1H), 2,64 (dd, 1H, J=14,3),2,27 (s, 6H), 1,48 - 1,33 (m, 1H),1,07 (s, 9H), 0,83 (d, 3H, J=6), (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícímzpůsobem : .....—
Podle tohoto provedení se postupovalo analogic-kým způsobem jako v příkladu 45-(1)-(V) , přičemž podletohoto provedení byl&amp; z 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesterukyseliny 4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylátu a2,6-dimethylbenzylbromidu získán N^-/ 2(R)-/”l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(2,6-dimethylfenyl)ethyl?-4-methyl-valerylZ-N^jJ-dimethyl-L-valinamid ve formě bílé pevnélátky.
Hmotové spektrum MS : 524 (Μ + H) Příklad 52
Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým - 136 - způsobem .jako je uvedeno v prvním odstavci v příkladu 1,přičemž podle tohoto provedení bylo z 0,18 gramuN4·-/ 2(R)-/"*2-(4-ethylfeny-l) —1(-P nebo 3)-(benzyloxy-karbamoyl) e thyl7-4-met’nylvaleryl?-N1,3-dime thyl-L-valin-amidu připraveno 0,132 gramu N2-/"2(R)-Z 2-(4—ethyl-fenyl)-l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-ethyl7-4-methyl-valerylZ-N1,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevnélátky. Ní® (MeOB) • 7,18 - 6,96 (m, 4H), 2,84 - 2,70 (m, 5H), 2,44 - 2,35 (m, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 1H), 1,17 - 1,05 (m, 1H), 0,90 (d, 3H, J= 6), 4,33 (s, 1H) > 2,65 - 2, ,52 (m, 3H), 1,58 - i, ,50 (m, 1H), 1,18 (t, 3H, J=7), 1,04 (s, 9H) Ϊ 0,84 (<3, 3H, J=6), (M + H)+ .
Hmotové spektrum MS : 434 Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem :
Podle tohoto provedení se postupovalo analogic-kým způsobem jako v příkladu 45-(1)-(V) , přičemž podletohoto provedení byl z 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesterukyseliny 4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylové a4-ethylbenzylbromidtt připraven N -/ 2(R)-/2-(4-ethyl-fenyl)-l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)ethyl?-4-methyl-valeryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 524 (Μ + H) Příklad 53
Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým - 137 -
Způsobem jako je to uvedeno v prvním odstavci postupu podle příkladu 1, přičemž podle tohoto provedení byloo z .0,1 gramu M -/*2(R)-l(R nebo S)-benzyloxykarbamoyl)- 3-methylbutyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamiduzískáno 0,057 gramu n2-/"2(R)-/”i(R nebo S)-(hydroxy-karbamoyl-)-3-methylbutyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) • • 4,35 (s, 1H) i 4,70 (s, 3H), 4,68 - 4,57 (m, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 1H), 1,75 - 1,29 (m, 4H), 1,14 - 0,95 (m, 11H), 0,91 - 0,78 (m, 12H).
Hmotové spektrum MS ; 372. (M * H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem :
Podle tohoto provedení se postupovalo analogickýmzpůsobem jako je uvedeno v příkladu 45-(1)-(V) ,přičemž podle tohoto provedení byln zl,2-dibenzyl-l-terc-butylesteru kyseliny 4-methyl-l,l,2(R)-pentantri-karboxylové a methallylbromidu získán N^-/”2(R)-/ 1(Rnebo S) -(benzyloxykarbamoyl)-3-methylbutyl7-4-methylvaleryl7-n\ 3-di mé thyl-L-váli námi d ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 462 (M / H)+ · Příklad 54 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsěbem jako je to uvedeno vprvním odstavci příkladu 44, přičemž podle tohoto prove-dení bylo z 0,127 gramu N^-/ 2(R)-/”l(R nebo S)-(karboxy) 5. - 128 - 2-(1-naftyl)e thyl/-4-methylvsieryl/-N“,2-diaethylpřipraveno 0,023 gramu IC-/ 2(PO-/ 1(E nebo 3)-karbamoyl)-2-(1-naftyl)ethyl7-4-methylvaleryl7-N^ L—váli námihydroxy- dimethyl-L-valinaaidu ve for; bílé oevné l&amp;tk"· HIíR (ríeCL) 7,95 (a, 1H) *7 1H) í 7,71 (d, 1H, T_U — 7), 7,52 - 7 5 2 j (a, 4H), 4,46 (s, 1H) J 5,16 (t, 1H, J=12), -7 j vs> - 2,88 (a, 1H) , 2,77 (s, 3H) 5 2,75 - 2,62 (a, 2H), 1,62 - 1 (a, 2H), 1,21 -1,10 (m, 1H) , ' 1,08 (s, 9H) > 0,95 (a, 3H, J= 6) 0,85 (d, 2H, U = ó). Hmotové spek tru : 456 (M + HV • ?hozí sloučen zla připravena následují zoůsobea. Při provádění postupu podle tohoto provedení sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup v příkladu45-(l)-(IV) , přičemž zde byl» z 1,2-dibenzyl-l-ter-c.-butýlesteru kyseliny 4-methyl-l,1,2(R)-pentantrikarboxylovéa z 1-(brommethyl)naftalenu připraven Nc-/ 2(P)-1(R nebo Skarboxy)-2-(1-naftyl) e th.yl7-4 -methyl val eryl?-N^, 3-dime thyl-1valinamid ve formě bílé pevné látky.
Hmotové soektrum MS : 441 (M + H)+ . 55 Při orovádění postuou podle tohoto oříkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako v postupu oodlepříkladu 45-(I)-(V) , přičemž podle tohoto orovedení byl z 1,2-čibenzýl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methylpentsntrikarboxylove a 2-(brommethyl)naftalenu a za -1,1,2( :OUŽÍ tí - 139 - 0-(terc.butyldifenylsilyDhydroxylaminu v odstavci (V)tohoto postupu připraven N^-/ 2(R)-/ (R nebo S)-t e r c. bu tyl čife ny1si1oxykarb am oy 1) -2 - (2 -naf ty 1) e thy 17-A-methylvalerylZ-N^Ú-dimethyl-L-valinamid ve formě bílepevné látky.
Hmotové spektrum -M5 : 694 (M + H)+ . V dalším postupu bylo 0,102 gramu N~-/ 2(R)-/ 2(R nebo S)-(terč.butylóifenylsilylcxykarbamcyl)-2-(2-ns.f tyl) ethyl7-4-ínethylvaleryl7-K^, 3-di me thyl-L-valinamidu rozpuštěno ve 3 mililitrech suchého tetrahy-drofursnu a potom bylo přidáno 0,15 mililitrů 1M roztokufluoridu tetrabutylamonného v tetrahydrofuranu. Potombyla takto připravená re akční směs promíchávána přiteplotě místnosti po dobu 1 hodiny a potom byla taktopřipravené směs nalita do 1M roztoku kyseliny chlorovodí-kové a takto získaný produkt byl potom extrahovánněkolikrát ethylesterem kyseliny octové. Tímto způsobembyly získány extrakty, které byly potom spojeny aspojený podíl těchto extraktů byl potom promyt 1M roztokemkyseliny chlorovodíkové a potom nasyceným roztokemchloridu sodného. Potom byl tento podíl sušen za pomocibezvodého síranu horečnatého a potom bylo použitérozpouštědlo odstraněno odpařováním a získaný zbytek bylpotom triturovén diethyleterem. Tímto shora uvedenýmpostupem bylo získáno 0,049 gramu N -/ 2(R)-/ l(R) neboS)-(hydroxykarbamoy1)-2-(2-nafty1)ethyl7-4-me thylvaleryl/-n\3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) • 7,76 (m, 3H) 7,57 (s, 1H) , 7,42 (m,. 2H) 7,26 (dd , 1H, J=7,2), 4,39 (s, 13) > '3 n - , lU < t, 1H, J=12), 2,92 - 2,79 (m, 2H), 2,73 (s, "<'p·) 2, ól - 2,49 (m, 1H), 1,65 - 1 ,52 (:í, lit), 1,90 - 1,37 (m, li i), 1,19 _ i ,09 U, 1H), - 140 - 1,07 (s, 9H),
0,85 (d, 3H, J=6),Hmotové spektrum MS 0,92 (d, 3H, J=6), : 456 (M + H) + . Příklad 56 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je postuppopisovaný v prvním odstavci v příkladu 44, přičemžpodle tohoto provedení bylo z 0,27 gramu N -/ 2(R)-Z"l-(R nebo S)-(karboxy)-(2,3-dihydro)-l,3-dioxo-lH-benz/“ djeZLsochinol-S-yDethylZ^-methylválerylZ-N^jS-dime thylL-valinamidu připraveno 0,055 gramu N^-/~2(R)-/~2-(2,3-dihydro~l,3-dioxo-lH-benz/”d,e7isochinol-2-yl)-l(R nebo S)-(hy droxykařbamoyl)ethylT-4-methylvalerylZ-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) • • 7,99 ‘(a, 2H, J=7,5), 7,75 (t, 2H, J=7,5), 4,42 (s, 1H) 3,03 - 2,93 (m, 1H), 2,74 (s,3H) 1,53 - 1,38 (m, 1H), 1,10 (s, 9H) > 0,85 (d, 3H, J=6). 8,28 (d, 2H, J=7,5), 4,72 (dd, lHý <J=14,1Q),4,02 (dd, 1H, J=14,4),2,90 - 2,80 (m, 1H),-1,70 - 1,57 (m, 1H), 1,23 - 1,14 (m, 1H), 0,94 (d, 3H,J=6),
Hmotové spektrum MS : 525 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícímzpůsobem :
Podle tohoto provedení se postupovalo analogic-kým způsobem jako je postup podle příkladu 45-(1)-(17),přičemž podle tohoto provedení byl z 1,2-dibenzyl-l- - 141 - terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-l, 1,2(R)-(karboxy) —(2,3-dipentantrikarboxylátu a N-(brommethyl)-naftalimidupřipraven N^-/ 2(R)-/’2(R)-/"'l(R nebo S)-(karboxy)-(2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benzZ’d,e7isochinol-2-yl)ethyl7- 4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamid ve formě bílépevné látky.
Hmotové spektrum MB : 570 (M + H)+ . Příklad 57 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako v prvním odstavciv příkladu 1, přičemž podle tohoto provedení bylo z0,15 gramu N^-/"’2(R)-/~2-benzamido-l(R) nebo S)-benzyl-oxykarbamoyl) ethyl7-4-methylvaleryl7-W·1·, 3-dimethyl-L-valinamidu připraveno 0,112 gramu N^-Z”2(R)-/"2-benzamičo1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl7-4-methýlvaleryl7- N , 3-dime thy 1-L-valinami du ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) : 7,77 Cm, 2H), 7,56 - 7,40 Cm, 3H), 4,28 (s, 1H), 3,60 - 2,46 (m, 2H), 2,86 -2,76 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,70 - 2,58 (m, 1H), ' 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,50 - 1,36 (m, 1H), 1,20 - 1,08 Cm, 1H), 1,04 (s, 9H), 0,92 (d, 3H), J=6,5 , 0,85, J=6,5) . Hmotové spektrum MS : 449 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem : (I) Podle tohoto provedení byl roztok obsahující0,226 gramu N^-Z”2(R)-Z"l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)- - 142 - 2-f talimidoethylZ-á-methylvalerylZ-N^jT-dimeth.yl-L-valin-amidu v 5 mililitrech methanolu zpracován 8 mililitry0,33 M rozteku hydrazinhydrátu v methanolu. Takto získanáreakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnostipo dobu přes noc a použité rozpouštědlo bylo potomodpařeno. Takto získaný zbytek byl potom promíchávánspoleěněse 4 mililitry směsi chloroformu, methanolu, kyselinyoctové a vody v poměru 120 : 15 : 3 : 2 , přičemž potombyl nerozpuštěný podíl pevných látek odfiltrován. Tímto způsobem byl získán filtrát, který byl přečištěnchromatografickým postupem na silikagelu, přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi chloroformu, methanolu,kyseliny octové a vody v poměru 120 : 15 : 3 : 2 . ·
Potom byly frakce obsahující produkt odpařeny apotom znovu odpářeny několikrát v přítomnosti toluenuza účelem odstranění vody a kyseliny octové. Tímtoshora uvedeným zoůsobem bylo připraveno 0,203 gramuN -Z 2(H)-Z 2-amino-l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-ethyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu veformě bílé pevné látky. NMR (MeOD) : 7,50 - 7,33 (m, 5H), 4,93 (m, 2H), 4,23 (s, 1H), 3,03 (dd, 1H, J=14,9), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 1,58 - 1, 47 (m, 1H), 1,45 - 1,29 (m, 1H), 1,10 - i, 02 (m, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,88 (d, 3H, J=7), 0,84 (d, 3H, J=ó) . (II) Při provádění postupu podle tohoto pro-vedení bylo 0,2 gramu N~-Z 2(R)-Z 2-amino-l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl) ethylZ^-methylvalerylZ-N1,3-dimeth.yl-L-valinamidu rozpuštěno v 5 mililitrech suchéhodimethylformamidu, který obsahoval 0,05 gramu T\T-methyl-morfolinu. Takto získaný reakční roztok byl potom - 143 - ochlazen na teplotu G °C a potom bylo k této reakční směsipřidáno 0,077 gramu benzoylchloridu. Potem byla taktozískaná reakční směs promíchávána při teplotě místnostipo dobu 20 hodin a potom byla tato směs nalitado 5 %-ního vodného roztoku hydrogenuhliči tanu sodného·,přičemž takto získaný produkt byl potom extrahovánethylesterem kyseliny octové. Tímto způsobem získaný extraktbyl potom promyt 5 %-ním vodným roztokem kyseliny citró-nové a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, potombyl tento podíl sušen za pomoci bezvodého síranuhorečnatého a potom byl odpařen. Takto získaný zbytekbyl potom přečištěn postupem mžikové chromát ogr af i e nasilikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použitoethylesteru kyseliny octově. Tímto způsobem bylozískáno 0,145 gramu N^-/*2(R)-/ 2-benzamido-l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)ethyl7-4-methylvalerylZ-N1,3-dimethy1- L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) : 7,80 (m, 2H), 7,59 - 7,42 (m, 3H), 7,33 - 7,19 (m, 5H), 4,86 (a, 1H,'J=12), 4,70 (d, 1H,'J=12), 4,28 (s, 1H), 3,61 - 3,46 (m, 2H), 2,88 - 2,77 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 1,60 - 1,48 (m, 1H), 1,46 - 1,31 (m, 1H), 1,11 - 0,96 (m, 10H), 0,90 (a, 3H, J=6),. 0,83 (d, 3H,'J=6). Příklad 58 . Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno vpříkladu 57-(1) , přičemž podle tohoto provedenípo zpracování takto získaného produktu chlorovodíkem zaúčelem přípravy hydrochloridu bylo z 0,1 gramu - 144 N“·-/ 2(R)-/ 1(R nebo S)-'(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimido-ethyl7-4-methylvaleryl7-N ,á-dimethyl^L-valinamidu získáno0,08 gramu hydrochloridu Nc-/ 2(R)-(2-amino-l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl7-4’-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl- L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) : 4,24 , 1H), 3,23 (dd, 1H, J-l2,5 2,92 (dd, 1H, J=12,5, 3), 2,84 - 2,76 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,61 - 2,53 (m, 1H), 1,66 - 1,55 (m, 1H), 1,20 - 1,12 (m, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,89 (d, 3H, J=6), 0,85 Cd, 3H, J=6), Hmotové spektrum MS : 345 (M + H)+ . Příklad 59 Při provádění postupu podle tohoto provedeníse postupovalo analogickým způsobem .jako je uvedenov prvním odstavci v příkladu 1 , přičemž podle tohotoprovedení bylo z 0,105 gramu N -/~2(R)-/ 2-acetamido-1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)ethyl7-4-methylvaleryl7-N^jj-dimethyl-L-valinamidu připraveno 0,08 gramuN2-/’2(R)-/-2-acetamido-l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-ethyl7-4-methylvaleryl?-N1,3-čimethyl-L-vaiinamidu ve formě • bílé pevné látky. N2AR (MeOD) : 4,16 (s, 1H), 3,29 (dd. , 1H , J=14, 3,14 (dd, 1H, J=14,9), 2,66 - 2, ,57 (m, 4H) 2,42 - 2,33 (m, 1H), 1,80 (s, 3H) 1,51 - 1,43 (m, 1H), 1,36 - 1, ,25 (m, 1H) 1,04 - 0,95 (m, 1H), 0,93 (s, 9H) i 0,80 (d, 3H, -J=6), 0,74 (d, 3H, J=6), Hmoto ivé spektrum MS : 387 (M + H)+ . - 145 - Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem :
Podle tohoto provedení se postupovalo analogickýmzpůsobem jako je postup podle příkladu 57-(11) ,přičemž podletohoto postupu bylu z N^-Z 2(R)-/ 2-amino-1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)ethyl7-4-methylvaleryl?-N1, j-dimethyl-L-valinamidu a anhydridu kyseliny octovépřipraven Νώ-/’2(Κ)-/ 2-acetamido-l(R nebo 3)-(benzyloxy-karbamoyl)ethyl7-4-methylvaleryl 7-N1,3-dimethyl-L-valin-amidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 477 (M + H) + . Příklad 60 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno ·v prvním odstavci v příkladu 1 , přičemž podle.tohotoprovedení bylo z 0,18 gramu N^-/ 2(R)-/ l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-2-(morfolino)ethyl7-4-méthylvaleryl7-IL, 3-dime thyl-L-válinámidu připraveno 0,11 gramuUČ-/~2(R)-Z~l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-morfolino)-ethyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) : 4,23 (s, 1H), 2,74 (t, 1H, J=l2), 2,63 (dt, 1H, J=10,4), 2,27 - 2,20 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 1H), 1,14 - 1,05 (m, 1H), 0,86 (d, 3H,'J=6),
Hmotové soektrum MS : 415 3,60 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,53 - 2,42 (m, 3H), 2,14 (dd, 1H, J=14,’3,5 ),1,42 - 1,30 (m, 1H), 1,01 (s, 9H), 0,82 (d, 3H, J=6), (M + H) + . - 146 - Výchozí sloučeninabyla připravena následujícímzpůsobem :
valinamidu, 0,25 gramu Ν,Ν-diisopropylethylaminu a0,5 mililitru bis(2-jodethyl)eteru ve 4 mililitrechdimethylformamidu ponechána stát při teplotě místnostipo dobu 3 dní v tmavém prostředí. Takto získanáreakční směs byla potom nalita do vody a potom bylaextrahována ethylesterem kyseliny octové. Takto získanýethylacetátový extrakt byl potom postupme promyt vodou,vodným roztokem thiosíranu sodného, vodou a nasycenýmroztokem chloridu sodného. Potom byl tento roztoksušen za pomoci bezvodého síranu horečnatého a potombyla tato reakční směs odpařena. Potom byla provedenatriturace diethyleterem, přičemž podle tohoto provedení (benzyloxykarbamoyl)-2-(morfolino)ethyl7-4-methylvaleryl?-
61 Při provádění postupu podle tohoto příkladu bylo 0,04 gramu monohydrátu hydroxidu litného přidáno2 do roztoku, který obs-ahe-v-al 0,141 gramu N -Z 2(R)-Z~1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-ftalimidoethyl7-4-méthylvaleryl7-W'L,3-dimethyl-L-valinamidu ve směsi4 mililitrů methanolu a 3 mililitrů vody. Potom byla tatoreakční směs ponechána stát po dobu 15 minut a potombyla tato reakční směs nalita do 1 M roztoku kyselinychlorovodíkové a takto získaný roztok byl potom extrahován - 147 - opakován?: ethyle sterem kyseliny octové, který obsahoval5 % methanolu. 1‘ímto způsobem byly získány jednotlivéextrakty, které byly spojeny a tento spojený podíl bylpotom promyt vodou a potom byl odpařen. Potom byla prověděna triturace takto získaného zbytku diethyleterem,přičemž tímto způsobem bylo připraveno 0,121 gramuN^-Z 2(R)-/“2-karboxybenzamido)-l(R nebo S)-(hydroxy-ka rb amoy 1) e thy 17-4 -me thy 1 v al e ry l7-N.\ 3 -di me t hy 1 -L- valin lamidu ve formě bílá pevné látky • NMR (MeOD) • 7,98 (dd, 1H, J=7,5, 2), 7,59 (dt, 1H- J=7,5, 2), 7,52 (dt, lHt 7,5, 2), 7,44 (dd, 1H, J=7,5 2), 4,28 (s, 1H), 3,55 (dd, 1H, J=14;6. ,5), 3,45 (dd, 1H, J=14,4), 2,95 - 2,87 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), .......-...... 2,70 -2,62 (m, 1H), 1,63 -1,54 (m, 1H), 1,44 - 1,34 (m, 1H), 1,15 - 1,06 (m, 1H), 1,03' (s, 9H), 0,88 (dd, 1H, J=6), 0,84 (dd, 1H, J=6), Hmoto ivé spektrum MS : 493 (M + H)+ • Pří klad ......62
Pri provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je popsáno vprvním odstavci v příkladu 1, přičemž podle tohoto pro-vedení bylo z 0,11 gramu N -/"2(S)-/ ' 1(R nebo S)-(benzy loxykarbamoy 1) -2- (3-karboxypropi onami d) eth.yl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu Dřipraveno0,075 gramu N -/ 2(R)-Z 2-(3-karboxypropionamido)-1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl7-4-methylvaleryl7-N\3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) : 4,23 (s, 1H), 3,39 - 3,21 (m, 2H), - 148 - 2,77 -2,69 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J=7), 2,49 - 2,37 (m, 3H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,42 , 1321 (m, 1H), 1,12 - 1,03 (m, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,86 (d, 3H, J=6), 0,81 (d, 3H, J=6), Hmotové spektrum MS : 445 (Μ + H) Výchozí sloučenina bylapřipravena následujícím způsobem :
Podle tohoto provedení se postupovalo analogic-kým způsobem jako v Dostupu podle příkladu 57-(H), o - _ přičemž podle tohoto provedení byl z N -/ 2(5)-/ 2- amino-l(R nebo - S) -(benzyloxykarbonyl)ethyl?-4-methyl- valeryl?-N^,3-dimethyl-L-valinamidu a anhydridu kyseliny~ 2 - - jantarové připraven N -/ 2(5)-/ 1(5 nebo S)-(benzyloxy-karbonyl)-2^3-karboxypropionamid)ethyl7-4-methýlvaleryl7-N ,3-dimethýl-L-valinamid ve formě bílé pevné látky.Hmotové spektrum MS : 535 (M + H)+ . Příklad 63 Při provádění postupu podle tohoto příkladubylo postupováno analogickým způsobem jako je to uvedenov prvním odstavci v příkladu 1, přičemž podle tohotoprovedení bylo z 0,15 gramu N -/**2(5)-/~l(5 nebo S)- (benzyloxykarbamoyl)-2-sukcinimidoethyl7-4-methylvaleryl7- 1 “ ~ W ,3-dimethyl-L-valinamidu připraveno 0,11 gramuN -/ 2(5)-/ l-(5 nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-sukcinimido--eth.yl7-4-methylvaleryl7-N^, 3-dimethyl-L-valinamidu ve forměbílé pevné látky. NM5 (MeOD) : 3,88 (dd, 1H, J=14,10), 3,37 (dd, 1H, J=14,4), 2,30 (dt, 1H, J=14,‘3,5 ),2,65 (m, 5H), 1,46 - 1,35 (m, 1H), 1,03 (s, 9H), 0,82 (d, 3H, J=6),
Hmotová spektrum -mS : 42? Výchozí sloučeninazpůsobem : 149 - 2, 72 (s, 3H) 1, 60 - 1,51 (m, 1H), 1, 14 - 1,05 (m, 1H), 0, 38 (d, 3H, 'J=6), (H + H)+ . b.yla připravena následujícím Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyl roztok obsahující 0,318 gramu N2-/"*2(R)-Z l(R nebo S)(benzyloxykarbonyl)-2-(3-karboxypropionamido)ethyl7-4-methylvaleryl7-N^y3-dimethyl-L-valinamidu v 6 mililitrechsuchého dimethylformamidu zpracováván'postupně přídavkem0,09 gramu hydroxybenzotriazolu, 0,09 gramu N-methyl-morfolinu a 0,144 gramu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbmodiimiču. Takto získaná reakční směs bylapotom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20hodin a potom byla nalita do 5 %-ního vodného roztokuhydrogenuhličitanu sodného. Takto získaný produkt bylpotom extrahován ethylesterem kyseliny octové a získanýextrakt byl po-tom promyt 5 %-ním roztokem kyselinycitrónové a potom nasyceným roztokem chloridu sočného.Potom byl tento podíl usušen za pomoci bezvodého síranuhořečnatého a potom bylo použité rozpouštědlo odstraněnoodpařením, přičemž byl získán zbytek, který byl potompřečištěn mžikovou chromato.grafickou metodou nasilikagelu,přičemž jako elučního činidla bylo použito 5 %-níhomethanolu v dichlormethanu. Tímto shora uvedeným postuoembylo připraveno 0,16 gramu N -Z 2(S)-Z l(R nebo S)~ (benzyloxykarbamoyl)-2-sukcinimidoethyl7-4-methyl-valerylZ-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevnélátky.
Hmotové spektrum 95 : 517 (M + H)+ . - 150 - Příklad 64 Při provádění postupu-podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem .jako je postup popsaný......-- v prvním odstavci v příkladu 1 , přičemž při tomto pro-vedení bylo z 0,12 gramu ^-/”2(11)-/ l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-4-(karboxy)butyl7-4-me thylvaleryl7-N^,3- dimethyl-L-valinamidu ořipraveno 0,088 gramu 2 - - N —Z 2(R)-Z 4-karboxy-l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-butyl?-4-me thylvalerylZ-N^o-dimethyl-L-valinamiduve formě bílé pevné látky NMR (MeOD) : 4,14 (s, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 4H), 2,12 (t, 2H, J=7), 2,10- 2,02 (m, 1H), 1,58 - 1,22 (m, 6H), 1,02 - 0,93 (m, 1H), 0,91 (s, 9H), 0,78 (d, 3H, J=6), 0,73 (d, 3H,. J=6),
Hmotové spektrum LZB : 402 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem :
Podle tohoto provedení byla směs obsahující0,09 gramu N^-Z"2(R)-Z”l(S nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-4-(methoxykarbonyl)butyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu, 0,012 gramu monohydrátu hydroxidu sodného,0,55 mililitru tetrahydrofuranu a 0,36 mililitru vodypromíchávána při teplotě místnosti po dobu 3 dní.Použitý tetrahydrofuran byl potom odpařen a takto získanýzbytek byl potom zředěn ethylesterem kyseliny octovéa potom byl promyt dvěma podíly 0,5 M roztoku kyselinychlorovodíkové a potom nasyceným roztokem chloridusodného. Potom byl tento podíl usušen bezvodým síranemhořečnatým a použité rozpouštědlo bylo odstraněno - 151 - odpařením a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno0,078 gramu Ν2-Ζ~2(Η)-/"*2(Η)-Ζ”ΐ(Η n~bo 3)-(benzyl-oxykarbamoyl)-4-(karboxy) butylZ-^-methylvalerylZ-N1,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 492 (M + H)+ . Příklad 65 Při provádění postupu podle tohoto příkladu se postupovalo analogickým způsobem .jako ,je postup popsaný v prvním odstavci v příkladu 1, přičemž podle tohoto provedení bylo z 0,094 gramu směsi isomerů obsahující 0,094 gramu N^-/~2(R)-Z l-(benzyloxykarbamoyl)· 4-í1-pyrrolidinyl)-butyl7-4-methylvaleryl7-Ni,3-dimethyl-— 2 — — L-valinamidu připraveno 0,066 gramu N -/ 2(R)-Z 1-(hydroxykarbamoyl)-4-(1-pyrrolidinyl)butyl7-4-methyl-valeryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě šedavé bílépevné látky jako směsi diastereoisomerů.
Hmotové spektrum MS 441 (Μ + H) Výchozí- sloučenina byla připravena následujícím způsobem (X) Podle tohoto provedení bylo postupovánoanalogickým způsobem jako je postup uvedený v příkladu45-(1), přičemž podle tohoto postupu bylo z 5,0 gramu1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylové a 3,3 gramu propargylbromidupřipraveno 5,58 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesterukyseliny 4-methyl-l-(prop-2-in-l-yl)-l,l,2(R)-pentan-trikarboxylátu ve formě bezbarvého oleje.
Hmotové spektrum MS : 493 (M + H)+ . - 152 - (II) Podle tohoto provedení byla směs obsahu-jící 0,501 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyse-liny 4-methyl-I-(prop-2-in-l-yl)-1,1,2(R)-pentantrikarboxylove, 0,17 mililitru pyrroličinu, 0,083 gramu parafor-maldehydu, 0,39 mililitru ledové kyseliny octové a 0,004 gramu chloridu mědného v 7 mililitrech dioxanupromíchávána při teplotě místnosti a pod atmosféroudusíku po dobu 15 minut a potom byla tato reakčnísměs zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičem podobu 2 hodin. Takto získaná reakční směs byla potompromíchávána při teplotě místnosti po dobu dalších2 hodin a potom byla odpařena, přičemž takto získanýzbytek byl potom· rozdělen mezi vodu a dichlormethan.
Hodnota pH vodná fáze byla potomupravena na 10 přídav-kem hydroxidu" amonného a dichlormethanová vrstva bylapotom oddělena. Takto získaná vodná fáze byla potomextrahována třemi podíly dichlormethanu a tímtozpůsobem byly získány jednotlivá extrakty, které bylyspojeny a tento spojený podíl byl potom promyt vodou,potom byl sušen za pomoci bezvodého síranu horečnatéhoa potom byl odpařen, přičemž tímto způsobem byl získánhnědý olej, který byl potom přečištěn mžikovou chromato-grafickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního - - ~činidla bylo použito směsi ethyle steru kyseliny octovéa hexanu v poměru 4:1. Tímto shora uvedeným postupembylo připraveno 0,489 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butyl-esteru kyseliny 4-methyl-l-(4-pyrrolidinylbut-2-in-l-yl)-l,l,2(R)-pentantrikarboxylátu ve formě bezbarvého oleje.Hmotové spektrum MS : 576 (M + H)+ . (III) Při provádění postupu podle tohoto pro-vedení se postupovalo analogickým způsobem jako jepostup popsanýv příkladu 45-(II)-(V), přičemž podletohoto postupu byl-z 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesterukyseliny 4-methyl-l-(4-pyrrolidinbut-2-in-l-yl)- - 153 - 2- l,l,2(R)-pentantrikarboxylové připraven N -/ 2(R)-Z 1-(benzyloxykarbamoyl)-4-(1-pyrrolidinyl)butyl?-4-me thyl-valerylZ-N^j-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevnélátky jako směs diastereoisomerů.
Hmotové spektrum .MS : 531 (M + H)+ . Příklad 66 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup popsanýv prvním odstavci v příkladu 44, přičemž podle tohotopostupu bylo z 0,14 gramu N^-/"2-(R)-Z"1(R nebo S)-(karboxy)-6-fenylhexyl7-4-methylvalérylZ-N1,3-dimethyl-L-valinaraidu připraveno 0,046 gramu N -/~2(R)-/"l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-6-fenylhexylZ-4-methylvalerylZ-N1,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) : 7.24 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 2,3 (m, 1H),2,17-2,09 (m, 1H),1,42 - 1,13 (m, 6H),0,98 (s, 9H),
0,83 (d, J=6),Hmotové spektrum MS 7,13 (m,. 3H), 2,69 (s, 3H), 2,55 (t, 2H, J=7),1,64 - 1,45 (m, 4H>,1,10-1,02 (m, 1H),0,88 (d, 3H, J=6), 462 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícímzpůsobem : (I) Podle tohoto provedení se postupovalo ana-logickým způsobem jako je po3tup popsaný v příkladu 45-(1),přičemž podle tohoto postupu bylo ze 7,28 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl- 54 - l,l,2(R)-pentantrikarboxylové a 3,83 gramu allylbromiduzískáno 7,234. gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesterukyseliny 4-me thyl-1-(prop-2-en-l-yl)-1,1,2(R)-pentan-trikarboxylové ve formě bezbarvého oleje.
Hmotové spektrum MS : 495 (M + H)+ . (II) Při provádění postupu podle tohoto pro-vedení byla směs obsahující 1,23 gramu 1,2-dibenzyl-li-teře.butylesteru kyseliny 4-methyl-l-(prop-2-en-l-yl)-1,1,2(R)-pentantrikarboxylové, 3 mililitry 1 %-ního -vodného roztoku oxidu osmičelého, 2,44 gramu jodistanusodného, 15 mililitrů diethyleteru a 15 mililitrů vodypromíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. K takto získané reakční směsi bylo potom přidáno 3,25 gramujodistanu sodného a takto získaná reakční směs bylapotom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.Tímto způsobem byla získána eterová vrstva, která bylaoddělena, a vodná vrstva byla potom extrahovánačiethyleterem. Potom byly eterové vrstvy spojenya tento spojený podíl byl potom opakovaně promýván5 %-ním vdčným roztokem kyseliny askorbové a potomnasyceným roztokem chloridu sodného. Potom byl tentopodíl sušen za p-omoci-síranu horečnatého a získaný roztokbyl potom odpařen, čímž byl získán zbytek, který bylpotom přečištěn postupem mžikové chromatografie nasilikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použitosměsi hexanu a diethyleteru v poměru 8:1. Tímtoshora uvedeným postupem bylo získáno 0,955 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny l-(formyl-methyl)-4-methyl-1,1,2(R)-pentantrikarboxylové veformě bezbarvého oleje.
Hmotové spektrum MS : 497 (M + H)+ . (III) Podle tohoto provedení se postupovalo - 155 - tak, že směs obsahující 0,496 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny l-(.formylmethyl)-4-methyl-l,l,2(R)-pentan-trikarboxylové, dále 0,176 gramu uhličitanudraselného a 0,576 gramu 3-fenylpropyltrifenylfosfo-niumbromidu v 8 mililitrech suchého tetrahydrofuranubyla zahřívána při teplotě varu pod zpětným chladičema pot atmosférou dusíku po dobu 3 dní. Použitérozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením a reakčnísměs byla potom promíchávána společně s diethyleterem.
Takto získaný pevný podíl byl potom oddělen odfiltrováníma takto získaný filtrát byl potom odpařen. Tímto způ-sobem byl získán zbytek, který byl potom přečištěn mžiko-vou chromátografickou metodou na silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito směsi hexanu aethylesteru kyseliny octové v poměru 6:1. Tímtoshora uvedeným postupem bylo získáno 0,397 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl- 1-(5-fenyl-pent-2-en-l-yl)-1,1,2(R)-pentantrikarboxylovéve formě bezbarvého oleje. (IV) Při provádění postupu podle tohotoprovedení še postupovalo analogickým způsobem jako jeuvedeno v příkladu 45 (II)-(IV) , přičemž podle tohotoprovedení byly z 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesterukyseliny 4-methyl-l-(5-fenyloent-2-en-l-yl)-1,1,2(R) -pentantrikarboxylové připraven N -/ 2(R)-/ l(R? nebo S)-(karboxy)-6-fenylhexyl7-4-methyIvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 447 (M + H)+ . Příklad 67 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je to uvedeno - 156 - v prvním odstavci v přikladu 44 , přičemž podle tohoto pro-2 — — " vedení bylo z 0,15 .gramu N -/ 2(R)-/ 4-acetoxy-l(R nebo S)(karboxy )butyl?-é-methylvalsryl?-N\ 3-dimeth.yl-L-valin-ámidu připraveno 0,043 gramu Ní'-/”2CR)-/""4-acetoxy-l-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)butyl?-4-methylvaleryl?- N^,3-dimethyl-L-valinamidu v NMR (MeOD) : 4,22 (s, 1H), 2,68 - 2,60 Cm, 4H), 1,93 Cs, 3H), 1,36 - 1,26 (m, 1H), 0,96 (s, 9H), 0,77 Cd, 3H, J=7).
Hmotové spektrum MS : 416 ( Výchozí sloučeninazpůsobem : formě bílé pevné látky. 4,02 - 3,63 (m, 2H), 2,2 (dt, 1H, J=ll,’3,5 ),1,65 - 1,37 Cm, 5H), 1,06 - 0,98 Cm, 1H), 0,84 Cd, 3H, J=7), M + H)+ . byla připravena následujícím CD Podle tohoto provedení se postupovalo tak,že roztok obsahující 2,47 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.-butylesteru kyseliny 4-methyl-l-Cprop-2-en-lyl)-l,l,2(R)-pentantrikarboxylové v 5 mililitrech suchého diethyleteru byl ochlazen na tepltu 0 °C a potombylo k této reakční směsi přidáno 0,325 mililitrumonochlorboranmethylsulfidového komplexu. Takto získanáreakční směs byla potom promíchávánapri teplotě místnostipo dobu 2 hodin,přičemž podom byla tato reakční směsochlazena na teplotu 0 °C a potom bylo k této reakčnísměsi přidáno 0,5 mililitrů vody, 2,3 mililitru 1,5 Mvodného roztoku hydroxidu sodného a 2,3 mililitru30 T-ního vodného roztoku peroxidu vodíku. Taktozískaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti po dobu 3 hodin a potom byla okyselena5 %-ním vodným roztokem kyseliny citrónové. Takto získaný - 157 - produkt byl potom extrahován diethyleterem a získaný extraktbyl potom prorayt nasyceným roztokem chloridu sodného,potom byl tento podíl sušen za pomoci bezvodého síranuhorečnatého a potom byl odpařen. Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom přečištěn mžikovouchromátografickou metodou na silikagelu, přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesterukyseliny octové v poměru 5:1. Tímto shora uvedenýmzpůsobem bylo připraveno 1,093 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny l-(3-hyóroxypropyl)-4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylové ve formě bezbarvého oleje.Hmotové spektrum MS : 513 (M + H) + . (III) Podle tohoto provedení se postupovalotak, že roztok obsahující 1,069 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny l-(3-hydroxypropyl)-4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylové v 10 mililitrechpyridinu při teplotě 0 °C zpracováván 0,643 gramuanhydridu kyseliny octové. Takto získaná směsbyla potompromíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 hodina potom byla odpařena. Takto získaný zbytek byl potomrozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a tento roztok bylpotom promyt 1 M kyselinou chlorovodíkovou a nasycenýmvodným roztokem hydroxidu sodného a potom byl tento podílsušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého. Použitérozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařením a tímtoshora uvedeným postupem bylo připraveno 1,155 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny l-(3~acetoxy-propyl)-4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylové ve forměoleje. (IV) Podle tohoto provedení se postupovaloanalogickým způsobem jako je to popsáno v postupupodle příkladu 45 (I)—(IV) , přičemž podle tohoto provedení - 158 - byl z 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny l-(acetoxyoropyl)-4-methyl-l,1,2(R)-pentántrikarboxylové připravenΜ4"-/ 2(R)-Z 4-acetoxy-l(R nebo S)-(karboxy)butyl/-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum 1E 401 (·! + H)+ . Příklad 68 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je to uvedenov prvním odstavci v příkladu 1, přičemž podle tohoto .provedení bylo z 0,058 gramu N2-/ 2(R)-/ l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-4-hydroxybutyl7-4-methylvaleryl7-H1,3-dimethyl-L-valinamidu připraveno 0,027 gramuW2-/*2(R)-/’4-hydroxy-l(H nebo S)-(hydroxýkarbamoyl)butylz-4-methylvaleryl7-N'1,3-dimethyl-L-valinamidu ve forměbílé pevné látky. NMR (MeOD) : 4,25 (s, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,16 (dt, 1H, J=li; 3,5),1,12 - 1,04 (m, 1H), 0,88 (d, 3H, J=6),
Hmotové spektrum RE : 374 3,46 (t, 2H, -J=6), 2.67 (dt, 1H- J=li; 4), 1.67 - 1,31 (m, 6H),1,01 (s, 9H), 0,83 (d, 3H, J=6), (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem : (I) Bodle tohoto provedení se postupovalo analo-gickým způsobem jako je postup popsaný v příkladu 1 (III),přičemž podle tohoto provedení byl. z N -/ 2(R)-Z 4-acetoxy-l(R nebo S)-(karboxy)butyl7-4-methylvaleryl7- - 159 1 2- -N ,3-dimethyl-L-valinamidu připraven N -/ 2(R)-Z 4-acetoxy1(R nebo S) -benzyloxykarbamoyl)butyl7-4-methylvaleryl7-N^jj-dimethyl-L-valinamidm ve formě bílé pevné látky. (II) Při provádění postupu podle tohoto postupubylo postupováno analogickým způsobem jako je uvedeno vposledním odstavci v příkladu 64 , přičemž podle tohoto provedení bylo s 0,1 gramu N^-/. 2(R)-Z 4-acetoxy-1(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)butyl7-4-methylvaleryl7-n\3-dimethyl-L-valinamidu připraveno 0,058 gramuN^-/“2(R)tZ (R nebo S)-benzyloxykarbamoyl)-4-hydroxy-butyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu veformě bílé pevné látky. NMR (MeOD) * • 7,46 (m, 2H) ř 7,37 (m, 3H), 4,88 (m, 2H) 4,23 (s, 1H), 3,44 (t, 2H, J=7), 2,74 - 2,65 (m, 4H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,63 - 1,55 (m, 1H), 1,50 - 1,29 (m, 6H), 1,04 - 0,95 (m, 10H), 0,87 (d, 3H, J=7), 0,82 (d, 3H, J=7). Příklad 69 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je to uvedeno vprvním odstavci v příkladu 44 , přičemž podle tohotoprovedení bylo z 0,1 gramu N -/ 2(R)-/ 1(R nebo S)-(karboxy)-3-ftalimidopropyl7-4-methyIvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu připraveno 0,060 gramu N -/ 2(R)-/ 1-(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-3-ftalimidopropyl7-4-methylvaleryl/-N,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílépevné látky. -160 - NMR (MeOB) 7,87 - 7,76 (m, 4K), 4,20 (S, 1H) > 3,68 - 3,51 (m, 2H), 2,74 - 2,65 (m, 4H), 2,22 (dt, 1H , J=10, 3,5), 2,05 - 1,93 (m, 1H), 1,85 - 1,75' (m, 1H), 1,54 - 1,45 ( iil, 1H), 1,41 - 1,29 (m, 1H), 1,13 - 1,04 (m, 1H), 1,06 (s, 9H) í 0,86 (d, 3H, J= 6) , 0,81 (d, 3H, J=6), ,
Hmotové spektrum MS : 489 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem : (I) Podle tohoto provedení bylo 8,2 mililitru1M roztoku boranu v tetrahydrofuranu přidáno k roztoku,který obsahoval 4,055 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny l-(formylmethyl)-4-methyl-l,1,2(S)-pentantri-karboxylové ve 40 mililitrech suchého tetrahydrofuranu.Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu5 minut a potom byla tato reakční směs okyselena 5 %-nímvodným roztokem kyseliny citrónové a potom byl tentopodíl extrahován dvakrát ethylesterem kyseliny octové. 'Tímto způsobem byly získány extrakty, které byly spojeny atento spojený podíl-byl potom promyt nasyceným roztokemchloridu sodného, přičemž potom byl tento podíl sušen zapomoci bezvodého síranu hořečnatého a potom byl odpařen.Tímto způsobem byl získán zbytek, který byl potom přečištěnmžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemžjako elučního činidla bylo použito směsi hexanu aethylesteru kyseliny octové. Tímto shora uvedeným postupembylo získáno 2,518 gramu 1,2-dibenzyl-l-tsrc.butylesterukyseliny 1-(hydroxymethyl)-4-methyl-l,1,2(P)-pentan-trikarboxylové ve formě bezbarvého oleje. (II) Podle tohoto provedení se postupovalo tak, - 161 - že 2,911 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny 1-(hydroxymethyl)-4-methy1-1,2,2(R)-pentantrikarboxylové,3,04 gramu trifenylfosfinu a 1,755 gramu ftalimiduv 50 mililitrech suchého tetrahydrofuranu bylo ochlazenona teplotu 0 °C a k této reakční směsi bylo potompřidáno 2,047 gramu diethylazodikarboxylátu. Taktozískaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotěmístnosti a pod atmosférou dusíku po dobu 20 hodin.
Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněno odpařeníma takto získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovouchromátograflckou metodou na silikagelu, přičemž jakoelučního činidla bylo použito směsi hexanu a ethylesterukyseliny octové v poměru 5:1. Tímto shora uvedenýmpostupem byl’o získáno 3,001 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc. -butylesteru kyseliny 4-methyl-lp(2-ftalimidoethyl)-1,1,2(R)-pentantrikarboxylové ve formě bezbarvého gumovitéhomateriálu. (III) Podle tohoto provedení bylo postupovánoanalogickým způsobem jako je postup popsaný v příkladu45-(II)-(IV) , přičemž podle tohoto provedení bylaz 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-l-(2-ftalimidoethyl)-1,1,2(R)-pentantrikarboxylové získánΝ2-/”2(Η)-/” 1(R nebo S)r(karboxy)-3-ftalimidopropyl?-4-metbyl7-N\3-dimethyl~L-valinamid ve formě bílé pevnélátky.
Hmotové spektrum MS : 474 (M + H)+ . Příklad 70 Při provádění postupu podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je postuppopsaný v prvním odstavci v příkladu 1, přičemž podle - 162 tohoto provedení bylo z 0,075 šramu směsi 1 : 1 isoaerůN -/ 2(R)—1(benzyloxykarbamoyl)-2-methylpropyl7-4-me thy Iv ale ry 17-N \ .3 -d ime t by 1 -1-v a li námi du bylo připraveno0,041 gramu N -/ 2(R)-l-(hydroxykarbsmoyl)-2-methylpropyl 4-methylvaleryl7-N^",3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílépevné látky.
Hmotové spektrum MS : 353 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem (I) Podle tohoto provedení se postupovaloanalogickým způsobem jako je uvedeno v příkladu 45-(1),přičemž podle tohoto provedení b.yl z l-benzyl-4-terc.-butylesteru kyseliny 3-terc.bu.toxykarbonyl-2(R)isobutyl-jantarové a isopropyljodidu připraven l-benzýl-4-terc.-butylester kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2(R)-isobutyl- 3-isopropyljantarové ve formě oleje.
Hmotové spektrum 463 (M + H)+ . (II) Podle tohoto provedení se postupovalo analgickým způsobem jako je to popsáno v příkladu 2-(111),přičemž podle tohoto provedení byl z l-benzyl-4-terc.-butylesteru kyseliny 3-terc.butoxykarbonyl-2(R)~isobutyl-jantarové připraven l-benzyl-2(R)-isobutylester kyseliny3-(RS)-isopropyljantarové ve formě bezbarvého oleje.Hmotové spektrum MS : 306 (M)+ . (III) Při provádění postupu podle, tohoto prove-dení bylo 0,19 gramu l-benzyl-2(R)-iso butylesterukyseliny 3-(RS)-isopropyljantarové rozpuštěno v 5 milili-trech dichlořmethanu a takto získaný roztok byl potomochlazen na teplotu -70 °C. X této reakční směsi bylopotom přidáno 5 mililitrů isobutenu a potom následoval - 163 - přídavek dvou kapek koncentrované kyseliny sírové. Nádobapoužitá pro tuto reakci byla potom tČ3nš uaavřenaa obsažená reakcní směs byla potom promíchávána po dobu3 dní při teplotě místnosti. Takto získaná reakcní směsbyla potom nalita do 5 %-ního vodného roztoku hydrogen-uhličitanu sodného a takto získaný produkt byl potomextrahován čtyřikrát diethyleterem. Tímto způsobem bylyzískány čtyři extraktové podíly, které byly spojeny a tentospojený podíl byl potom promyt 5 %-ním vodným roztokemhydrogenuhliči tanu sodného a potom nasyceným vodným rozto-kem chloridu sočného. Takto získaný roztok byl potomsušen za pomoci bezvodého síranu hořečnatého a potombyl odpařen a získaný zbytek byl potom přečištěn mžikovouchromá to grafickou metodou na silikagelu za použití směsihexanu a diethyleteru v poměru 8:1 jako elučníhočinidla. Tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno0,134 gramu l-benzyl-4-terc.butylesteru kyseliny2(P)-isobutyl-3-(RS)-isopropyljantarové ve formě bezbarvéhoOleje.
Hmotové spektrum MS : 363 (M + H) + . (IV) Podle tohoto provedení se postupovalotak, že 0,134 gramu l-benzyl-4-terc.butylesteru kyseliny2(P)-isobutyl-3-(PS)-isopropyljantarové bylo rozpuštěnov'10 mililitrech'methanolu, který obsahoval 0,08 gramu10 %-ního paladia na uhlíku. Takto připravená reakcnísměs byla potom protřepávána ve vodíkové atmosféře po dobu8 hodin, přičemž použitý katalyzátor byl potom odfiltrována použité rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením a tímtoshora uvedeným způsobem byl připraven 4-terc.butyl-2(H)-isobutylester kyseliny 3-(PS)-isopropyljantarové ve forměbezbarvého gumovitého produktu.
Hmotové spektrum M3 : 273 (M + H) + . - 164 - (V) Podle tohoto provedení se postupovalo analogiekým způsobem jako je uvedeno v příkladu 1 (I)-(IIl) ,přičemž při tomto postupu byl z 4-terc.butyl-2(R)-isobutyl-esteru kyseliny 3-(RS)-isopropyljantarové připravenasměs 1 : 1 isomerů N -/ 2(R)-l-(benzyloxykarbamoyl)-2-methylpropyl?-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-válinámiduve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 399 (M + H)+ . Příklad. 71
Podle tohoto příkladu se postupovalo analogic-kým způsobem jako je uvedeno v prvním odstavci v příkladu 1,přičemž podle tohoto provedení bylo.z 0,115 gramuN2-/~2(R)-/~2-(4-bifenylyl)-l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-ethyl7-4-methylvaleryl/-N\ 3-dimethyl-L-valinamidubylo získáno 0,065 gramu N2-/"2(R)-/ 2-(4-bifenylyl)-1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-ethyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevné látky. NMR (MeOD) : 7,60 - 7,17 (m, 9H), 4,36 (s, 3H), 2,94 - 2,68 (m, 6H), 2,53 - 2 ,42 (m, 1H), 1,63 - 1,52 (m, 1H), 1,50 - 1 ,33 (m, 1H), 1,19 - 1,08 (m, 1H), 1,07 (s, 9H), 0,94 (d, 3H, J=6), 0,85 (d, 3H, J=6), Hmotové spektrum MS : 482 ( M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícímzpůsobem :
Podle tohoto provedení bylo postupováno analogic-kým způsobem jako je popsáno v příkladu 45-(1)-(V) ,přičemž podle tohoto postupu byl z 1,2-dibenzyl-l-terc.- - 165 - butylesteru kyseliny 4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylovéa z 4-fenyibenzylbromidu připraven N -/ 2(R)-Z 2-(4-bifenylyl)-l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)ethyl7-4-methyl-valerylT-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bílé pevnélátky.
Hmotové spektrum SáS : 572 (M + H)+ . Příklad 72
Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickýmzpůsobem jako je uvedeno v prvním odstavci v příkladu 1,přičemž podle tohoto provedení bylo z 0,155 gramuN^-Z 2(R)-Z 2-(3-bifenylyl)-l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-ethyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu připraveno0,105 gramu N2-Z 2(R)-Z~2-(3-bifenylyl)-l(R nebo S)-Chydroxy-karbamoyl>-ethyl7-4-methylváleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamiduve formě bílé pevné látky. NMR (MeOL) : 7,58 (m, 2H), 7,46 - 7 ,28 (m, 6H), T,05 (m, 1H), - 4,34 (s, 1H) t 2,98 - 2,68 (m, 6H), 2,54 2,43 (m, 1H), 1,62 - 1,52 (m, 1H), 1,49 - 1 or? Cm, 1H), 1,23 - 1,10 (m, 1H), 1,07 (s, 9H) 0,93 (d, 3H, J=6H), 0,85 <<3, 3H, J=6H),
Hmotové spektrum MS ; 482 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem.
Podle tohoto postupu se postupovalo analogickýmzpůsobem jako je to popsáno v příkladu 45 (I)-(V) ,přičemž podle tohoto provedení byl z 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylové - 166 a 3 -fenylbenzyl bromidu připraven N~-/~2(H)-7~2-(3-bifenylyl) -1(R nebo S) - (benzyloxykarbamoyl) ethyl7-4-methýlvale-ryl7-ří\ 3-dimethyl-L-vslinamidu ve formě bílé pevnélátky.
Hmotové spektrum MS : 572 (M + H)+ . Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo stejným'způsobem jako je popsáno v prvnímodstavci v příkladu 1, přičemž podle tohoto provedeníbylo z 5,52 gramu N -/ 2(R)-/ l(S)-(benzyloxykarbamoyl)-ethyl7-4-methylvaleryl7-N^^3-dimethyl-L-valinamidupřipraveno 3,92 gramu N^-/ 2(R)-7 1-(S)-(hydroxykarbamoyl)ethyl7-4-methylvaleryi7-n\ 3-dimethyl-L-valinamidu ve forměšedavé bílé pevné látky. NMR (CD^OD). : 4,27 (s, 1H), 2,32 - 2,2 (m, 1H), 1,43 - 1,28'(m,lH), 1,02 (s, 9H), 0,83 (d, 3H, J=5),
Hmotové soektrum MS 2,72 - 2,62 (m, 4H),1,58 - 1,45 (m, 1H),1,13 - 1,05 (m, 4H),0,89 (d, 3H, J=5), 330 (Μ + H) Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem (I) Podle tohoto provedení bylo 400 gramůD-leucinu rozpuštěno v 5 litrech vody, která obsahovala296 mililitrů koncentrované kyseliny sírové a tentoroztok byl potom ochlazenu na teplotu - 2°C. Potom byldo tohoto roztoku přidán roztok 421 gramu dusitanu sod-ného v 1,25 litru vody, přičemž tento přídavek byl prováděn - 167 - pomalým způsobem za současného udržování teplot;/ na -2 °G.Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána přiteploto 0 °C po dobu 1,5 hodiny a potom byla tatoreakční směs ponechána ohřát na teplotu místnosti, cožbylo prováděno po dobu přes noc. Takto získaná reakčnísměs byla potom extrahována třikrát ethylesterem kyselinyoctové. Tímto způsobem byly získány organické extrakty,které byly spojeny a spojený podíl těchto organickýchextraktů byl potom promyt chloridem sodným (roztok),potom byl tento roztok sušen bezvodým síranem horečnatýma potom byl odpařen, přičemž podle tohoto provedení bylopřipraveno 168 gramu kyseliny D-leucinové ve formě světležlutého oleje.
Takto získaná vodná fáze, připravená shora uvedenýmpostupem, byla potom ochlazena na teplotu -2 °C a potombyla zpracovávána dusitanem sodným ve stejném množství astejným způsobem nako to bylo uvedeno ve výše uvedenémodstavci, přičemž tímto způsobem bylo získáno dalších222 gramů kyseliny D-leucinové ve formě žlutého oleje(celkový výtěžek 390 gramů). (II) Podle tohoto provedení bylo 278 gramůbenzylbromidu přidáno k míchanému roztoku, který obsahoval215 gramů kyseliny D-leucinové a 246 gramů triethylaminuve 2,5 litrech ethylesteru kyseliny octové. Takto připravenásměs byla potom zahřívána pod zpětným chladičem po dobu5 hodin, přičemž potom byla ochlazena a odfiltrována zaúčelem odstranění hydrobromidu triethylaminu. Takto získanýfiltrát byl potom promyt dvakrát 2 M roztokem kyselinychlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanusodného a potom nasyceným roztokem chloridu sodného. Získaný organický extrakt byl potom sušen pomocí síranuhořečnatého a potom byl odpařen, čímž bylo připraveno225 gramů benzylesteru kyseliny D-leucinové ve forměžluté kapaliny. - 168 - (III) Při provádění postupu podle tohoto provedeníbyl roztok obsahující 177 .gramu benzylesteru kyselinyD-leucinové a 69,5 gramu pyridinu v 500 mililitrech čichlořmethanu přidán k promíchávanému roztoku obsahujícímu248 gramů · anhydridu kyseliny trifluormethansulfonovév 1 litru dichlormethanu, přičemž toto přidávání byloprováděno po dobu 1,5 hodiny při teplotě 0 °C. Taktopřipravená směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °Gpo dobu přes noc a potom byla promyta dvakrát vodou,potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného apotom nasyceným roztokem solanky. Takto získaný organickýextrakt byl potom sušen za pomoci bezvodého síranu horeč-natého a potom byl tento podíl odpařen, čímž bylo získáno258 gramů hnědého oleje. Tento produkt byl potom zpracovánmžikovým chromatografickým postupem na silikagelu zapoužití 2 %-ního ethylesteru kyseliny octové v hexanujako elučního činidla . Tímto shora uvedeným postupembylo vyrobeno 223 gramu benzylesteru kyseliny 2-(R)-trifluormethansulfonyl-4-methylvalerové ve formě žlutéhooleje.
Rf = 0,52 (10 % ethylester kyseliny octové/hexan) . (IV) Podle tohoto provedení byl roztok obsa-hující 147 gramů benzylesteru kyseliny t-butylmalonovéve 150 mililitrech Ν,Ν-dimethylf ormamidu přidáván pokapkách k míchané suspenzi obsahující 14,9 gramuhydridu sodného ve 800 mililitrech Ν,Ν-dimethylformamidu,přičemž toto přidávání bylo prováděno po dobu 30 minut.
Takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotěmístnosti po dobu 1 hodiny dokud neustalo pěnění. Taktozískaný roztok byl potom ochlazen na teplotu 0 °C apotom byl zpracováván roztokem obsahujícím benzylesterkyseliny 2-(R)-trifluormethansulfonyl-4-methylvalerové ve 750 mililitrech suchého dichlormethanu. Takto získanýroztok byl potom promícháván při teplotě 0 °C po dobu - 169 1 hodiny a potom byl promícháván při teplotě místnosti podobu přes noc. Použité rozpouštědlo bylo potom odstraněnoodpařením a takto získaný zbytek byl potom rozpuštěnve 2 litrech dichlormethanu. Tento roztok byl potompromyt vodou, potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanusodného a potom roztokem chloridu sodného. Tímto způsobembyl získán organický extrakt, který byl potom sušenbezvodým síranem hořečnatým, přičemž tímto shora uve-deným způsobem bylo připraveno 276 gramu žlutého oleje.Tento produkt byl potom přečištěn mžikovou chromatografickoumetodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidlabylo použito 5 %-ního ethylesteru kyseliny octové vhexanu, a tímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 230,5 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesteru kyseliny 4-methyl-l,l,2-(S)-pentantrikarboxylové ve formě bezbarvéhooleje. (V) Podle tohoto provedení byl roztok obsa-hující 17,05 gramu 1,2-dibenzyl-l-terc.butylesterukyseliny 4-methyl-l,l,2(R)-pentantrikarboxylové ve212 mililitrech isopropanolu hydrogenován v přítomnosti 5,2 gramu 10 %-ního paladia na aktivním uhlí. Tentopoužitý katalyzátor byl potom odstraněn odfiltrováním atakto získaný filtrát byl potom zpracován 10,36 mililitrupiperidinu a 43,7 mililitru 40 %-ního vodného roztokuformaldehydu. Takto získaná směs byla potom promíchávánapři teplotě místnosti po dobu 4 dní, přičemž potombyl tento roztok odpařen do sucha a takto získaný zbytek bylpotom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové. Taktozískaný roztokbyl potom promyt 5 %-ním roztokem kyselinycitrónové a nasyceným roztokem chloridu sodného a potombyl sušen bezvodým síranem hořečnatým. Použité rozpouštědlobylo potom odstraněno odpařováním a takto získaný olejbyl potom přečištěn mžikovou chromatografickou metodouna silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito - 170 - 1,5 %-ního methanolu. v dichlormethanu, atímto shora uvede-ným postupem bylo připraveno 7,98 .gramu 4-terc.butyl-2(R)-isobutyl-3-methylensukcinátu ve formě oleje.
Hmotové soektrum MS : 243 (M + H)+ . / (VI) Podle tohoto provedení byl roztok obsa-hující 7,92 gramu 4-terc.butyl-2(R)-isobutyl-3-methylen-sukcinátu ve 400 mililitrech ethylesteru kyseliny octovéhydrogenován v přítomnosti 790 miligramů 10 %-níhopaladia na aktivním uhlí. Použitý katalyzátor byl potomodstraněn odfiltrováním a objem takto získaného filtrátubyl potom snížen na 70 mililitrů. Tento roztok bylpotom zahříván při teplotě 70 °C a potom byl zpracovánpřídavkem o mililitrů dicyklohexylaminu. Získaný pevnýpodíl byl potom rozpuštěn ve 150 mililitrech ethylesterukyseliny octové a takto připravený roztok byl potomponechán ochladit, což bylo prováděno po dobu přes noc.Pevný podíl byl potom odfiltrován, promyt malým množstvímsuchého diethyleteru a potom byl rekrystalován jednou z ethylesteru kyseliny octové. Takto získaný roztok bylpotom promyt dvakrát 0,5 M roztokem kyseliny sírové,potom vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného.Organická vrstva byla potom sušena za pomoci bezvodéhosíranu hořečnatého a potom bylo provedeno odpaření, přičemžtímto shora uvedeným postupem bylo připraveno 3,32 gramu4-terc.butyl-2(R) -isobutyl-3(S)-methylsukci nátu.
Hmotové spektrum MS : 245 (M + H)+ . (VII) Podle tohoto provedení se postupovaloanalogickým způsobem jako je to popsáno v příkladu 1-(1)-(111) , přičemž podle tohoto postupu bylo ze 3,32 gramu 4-terc.butyl-2(R)-isobutyl-3(S)-methylsukci-nátu připraveno 5,52 gramu N*"-/”2(S)-/"l(S)-(benzyloxy-karbamoyl)ethylZ-4-me thylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu - 171 - ve formě bílépevné látky.
Hmotové spektrum MS : 420 (Μ + H) Příklad 74 Při provádění postupu podle tohoto příkladusepostupovalo analogickým způsobem jako je to popsánov prvním odstavci v příkladu 44 , přičemž podle tohotoprovedení bylo ze 1,34 gramu N<‘,-/’2(R)-/~l(RS)-(karboxy)- 5-f talimidopentyl7-4 -methyl valerylŽ-N^^-dimethyl-L-valinamidu , který byl připraven analogickým postupem jakoje postup podle příkladu 45-(I)-(IV), připraveno 0,42gramu ^-/“ŽCíD-Z^I-ÍR nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-5-ftalimidopentyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamiduve formě bílé pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 517 (M + H)4* , NMR (CD-jOD) : 8,07'(d, 1H, J=10) 7,95 (m, 1H), 7,84 - 7,75 (m, 4H), 4,24 (m, 1H), 3,59 (t, 2H, J=7), 2,7 - 2,63 (m, 4H), 2,13 (m, 1H), 1,68 - 1,54 (m, 3H), 1,52 - 1,46 (m, 1H), 1,4 - 1,28 (m, 3H), 1,24 - 1,13 (m, 1H), 1,09 - 1,02'(m, 1H), 1,00 (s, 9H), 0,85 (d, 3H, -J=6), 0,80 (d, 3H, J=6). Příklad 75 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je postup uvedenýv prvním odstavci v příkladu 1, přičemž podle tohoto prove-dení bylo ze 125 miligramů hydrochloridu N2-/ 2(R)-/ (R nebo 3) - 172 - amino (benzyloxykarbamoyl Jme tfcylZ-4-methylvaleryl7-N^, 3 -dime thy]L-valinamidu , který byl připraven postupem analogickýmjako je postup popsaný v příkladu 45-(1)-(7), získáno62 miligramů, hydrochloridu N -Z 2(R)-Z (R nebo 8)-(amino) (hydroxykarbamoyl)methyl?-4-methylvaleryl7-N\ 3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bledě žluté pevné látky.Hmotnostní spektrum MS : 331.2345 . Příklad 76
Podle tohoto příkladu se postupovalo analogickýmzpůsobem jako je uvedeno v prvním odstavci v příkladu 1,přičemž podle tohoto provedení bylo ze 60 miligramůN^-Z~2(R)-Z”(R nebo 3)-(benzyloxykarbamoyl)(2-fenacetylamido)-methylZ-é-methylvalerylZ-N1,3-dimethyl-L-valinamidu, kterýbyl připraven analogickým způsobem jako je postup popsanýv příkladu 45-(1)-(7), připraveno 46 miligramůN^-Z 2(R)-Z (R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)(2-fenacetylamido)-methyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu ve forměbledě žlutě zbarvené pevné látky.
Hmotové spektrum MS : 449 (M + H)+ , NMR (CD^OD) : 7,32 - 7,20 (m, 5H), - 4,45 (d, 1H, •J= 3), 4,23 (s, 1H) > 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,07 - 2,90 (m, lil), 2,72 (s, 3H) » 1,52 - 1,26 (m, 3H), 1,21 - 1,02 (m, 1H), 0,98 (s, 9H) 0,86 - 0,78 J 6H). Příklad 77 Při provádění postupu podle tohoto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno v prvním - 173 - odstavci v příkladu 1, přičemž podletohoto provedení byloze 200 miligramů kyseliny 4-/ / N-2(R)-(benzyloxy-karbámoylme thyl) -4-me thylvalery l7-3-methyl-L-valyl?amí no7-máselné kyseliny, která byla připravena analogickým způso-bem jako je uvedeno v postupu podle příkladu 1-(1)-(111),připraveno 162 miligramů kyseliny 4-/ / N-2(R)-(hydroxy-karbamoylmethyl)-4-methylvaleryl?-3-methyl-L-valyl7-amino/máselné ve formě bílého prášku.
Hmotové spektrum MS : 388 (M + H)+ , NMR (CD-,0D) • • 7,83 (d, 1H, J=9), 3,26 - 3,15 (m, 2H) 2,35 - 2,26 (m, 3H) 1,83 - 1,74 (m, 2H) 1,24 - 1,14 (m, 1H) 0,92 (d, 3I-I, . J=7), 4,22 (m, 1H), 2,98 - 2,90 (m, 1H), 2,20 - 2,13 (m, 1H), 1,62 - 1,42 (m, 2H)·, 1,0 ( :s, 9H), 0,86 (d, 3H, J=7). Příklad 78 Při provádění postupu podle tohoto provedeníse postupovalo analogickým způsobem jako je uvedeno vprvním odstavci v příkladu 1, přičemž podle tohotoprovedení bylo ze 200 miligramů meth.yl-4-/ / N-2(R)-/"’(benzyloxykarbamoyl)methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-l-valyl7amino7máselnanu, který byl připraven analogickýmzpůsobem jako je postup popsaný v příkladu 1-(1)-(111) ,hžxžsexx připraveno 156 miligramů inethyl-4-/”/”N-/~ 2(R)-/~(hydroxykarbamoyl)methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valyl7amino7máselnanu ve formě šedavé bíléhoprášku. NMR (CB-,θυ) : 4,22 (s/lH), 3,66 (s, 3H) , 3,26 - 3,13 (m, 2H), 2,98 - 2,39 (m, 1H), - 174 2,38 - 2,26 (m, 3H), 1,62 - 1,42 (m, 2H), 1,0 (s, 9H), 0,86 (d, 3H, J=8). 1,35 - 1,711,22 - 1,130,91 (d, 3K "Příklad 79 Při provádění postupu, podle tohoto příkladuse postupovalo analogickým způsobem jako je postuppopsaný v prvním odstavci v příkladu 1, přičemž podletohoto provedení bylo ze 200 miligramů 4-Z Z N-Z 2(R)-Z" (bensyloxykarbamoyl)methyl7-4-methylvaleryl7-3-methyl-L-valyl7amino7-N-methylbutyramidu, který byl připravenanalogickým způsobem jako je postup uvedený v příkladu 1-(1)-(III) , připraveno 139 miligramů 4-Z Z N-Z 2(K)-Z (hydřoxykarbamoyl)methyl7-4~methylvaleryl?-3-methyl-L-valylZamino-N-methylbutyramidu ve formě šedavé bílépevné látky. NMR (CIXOD) : 4,19 (s, 1H), 3,0 -2,89 (m, 1H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,23 - 1,14 1,0 (s, 9H),0,86 (d, 3H, J=8). 3,25 - 3,10 (m, 2H), 2,62 (s, 3H) 2,22 - 2,15 (m, 3H), 1,62 - 1,41 (m, 2H) , 0,91 (d, 3H, J= Příklad 80 Při provádění postupu podletohto příkladu sepostupovalo analogickým způsobem jako je to uvedeno v orvním odstavci voříkladu 1, ořiěemž podle tohoto 1 '' 2 - -provedení bylo z 0,165 gramu N -Z 2(R)-Z 1(R nebo 3) - 175 - (benzyloxykarbamoyl) -4-(.karbamoyl)butyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamidu připraveno 0,11 gramuNa-/"2(R)-4-karbamoyl-l(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-butyl-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu veformě bílé pevné látky. NI© (MeOD) : 4,15 (s, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,58 (dt, 1H, J=U,3), 2,12 - 2 ,02 (m, 3H), 1,58 -1,45 (m, 4H), 1,33 4 1 ,13 (m, 2H), 1,02 - 0,93 (m, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,78 (d, 3H,'J=6), 0,73 (d, 3H, J=-6), Hmotové spektrum MS : 401 (M + H)+ . Výchozí sloučenina byla připravena následujícím způsobem :
Podle tohoto provedení se postupovalo ták, žesměs obsahující 0,177 gramu N^-/*2(R)-/ l(R nebo S)-(benzyloxykarbamoyl)-4-(karboxy)butyl7-4-me thylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamidu, 0,062 gramu amonné soli 1-hydroxybenzotriazolu, . 0,05 mililitru N-methylmorfolinua 0,078 gramu hydrochloridu l-(3-dimethylaminppropyl)-3-ethylkarbmdiimidu v 5 mililitrech suchého dimethyl-formamidu byla promíchávána po dobu 1 hodiny při teplotě0 °C a potom po dobu dalších dvou dnů při teplotěmístnosti. Takto získaný roztok byl potom nalit dovodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaný pro-dukt byl čtyřikrát extrahován ethylesterem kyselinyoctové. Takto získané extrakty byly spojeny a tentospojený podíl ethylacetátových extraktů byl potom promytpostupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného,potom 1 M roztokem kyseliny chlorovodíkové, potomnasyceným roztokem chloridu sodného, potom byl tento podílsušen za pomoci bezvodého síranu sodného a potom bylodpařen, přičemž tímto shora uvedeným postupem bylo - 176 - 2 - připraveno 0,166 gramu N -/ 2(P)-/ 1(H nebo S)-(benzyl-oxykarbamoyl )-4-( karboxy) buty17-4-methyl vale ryl ?-N“, 3-dimethyl-L-valinamidu ve formě bezbarvého gumovitéhoproduktu.
Hmotové spektrum MS : 491 (M + H)+ . V následujících příkladech budou ilustroványpříklady farmaceutických prostředků, které obsahují derivátyaminokyselin podle uvedeného vynálezu.
Příklad A
Podle tohoto příkladu byly běžným způsobem při-praveny tablety, přičemž tyto tablety obsahovaly následujícísložky :
Složka množství v , tabletě derivát aminokyseliny 10,0 mg laktoza 125,0 mg kukuřičný škrob 75,0 mg mastek 4,0 mg stearát hořečnatý 1,0 mg celková hmotnost 215,0 mg
Příklad B
Podle tohoto příkladu byly připraveny kapsle obsa-hující následující složky, přičemž tyto kapsle byly připrave-ny rovněž běžným způsobem : - 177 -
Složka množství v jednékapsli derivát aminokyseliny 10,0 mg laktoza 165,0 mg kukuřičný škrob 20,0 mg mastek 5,0 mg
Hmotnost náplně do kapsle 200,0 mg

Claims (21)

  1. - 178 -
    R1 ve kterém znamená A skupinu C - nebo (a) HO-HN^
    - 179 - . představuje vodík, aminoskupinu, chráněnouaminoskupinu, acylaminoskupinu nebo nižší alkylovou skupinu,která je případně substituována arylovou skupinou, hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, aminoskupinou,chráněnou aminoskupinou, acylaminoskupinou, maleinimido-skupinou, sukcinimidoskupinou, naftalinů dovou skupinou, 2,3-dihydro-1,3-dioxo-lH-benz/~d,e7i sochinol-2-ylovouskupinou, karboxyskupinou, chráněnou karboxyskupinou,karbamoylovou skupinou, mono(nižší alkyl)karbamoylovouskupinou, diCnižší alkyl)karbamoylovou skupinou,di(nižší alkyl)aminovou skupinou, karboxy-nižší alkanoyl-aminovou skupinou, pyrrolidinovou skupinou nebo morfolino-vou skupinou, 2 R1" představuje atom vodíku nebo nižší alkylo-vou skupinu, která je případně substituována arylovouskupinou^, aminovou skupinou, chráněnou aminovou skupinou,diínižší alkyl)aminovou skupinou, guanidinovou skupinou,karboxylovou skupinou, chráněnou karboxylovou skupinou,karbamoylovou skupinou, monoínižší alkyl)karbamoylovouskupinou, di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou,di(nižší alkoxy)fosfinylovou skupinou, dihydroxyfosfinylo-vou skupinou, pyrrolidinovou skupinou, pip eridi novou-skupinou nebo morfolinovou skupinou , znamená atom vodíku nebo nižší alkylovouskupinu, která je případně substituována hydroxyskupinou,chráněnou hydroxyskupinou, aminovou skupinou nebochráněnou aminovou skupinou, 4 R představuje atom vodíku, hydroxyskupinu,nižší alkoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, a 5 R znamená atom vodíku nebo halogenu ,a farmaceuticky přijatelné soli odvozené od těchto sloučenin - 130 -
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 , ve které znamená R1 atom vodíku, aminoskupinu, acetylaminovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, která je připadne substituována hydroxyskupinou, chráněnou hydroxyskupinou, aminovou skuuinou nebo chráněnou aminovou skupinou, a2 R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu,která je případně substituována arylovou skupinou,aminovou skupinou, chráněnou aminovou skupinou, acetyl-aminovou skupinou, di(nižší alkyl)aminovou skupinou,guanidinovou skupinou, karboxylovou skupinou, chráněnoukarboxylovou skupinou, di(nižší alkoxy)fosfinylovou skupinou,dihydroxyfosfinylovou skupinou, pyrrolidinovou skupinou,piperidinovou skupinou nebo morfolinovou skupinou.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 ,ve které znamená R1 atom vodíku, aminovou skupinu, acetylaminovou skupinu,benzyloxykarbonylaminovou skupinu nebo nižší alkylovouskupinu, kteráje případně substituována aminovou skupinou,fenylovou skupinou, ftalimidivou skupinou, sukcinimidivouskupinou, karboxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou,morfolinovou skupinou, hydroxyskupinou nebo acetoxy-skupinou.'
  4. 4. Sloučenina podle nároku 3 , ve které znamená atom vodíku, aminovou skupinu, acetylaminovou skupinu,benzyloxykarbonylaminovou skupinu, methylovou skupinu, 5-aminopentylovou skupinu, 4-ftalimidobu tylovou skupinu, 5-ftalimidopentylovou skupinu, 5-hydroxypentylovouskupinu, 5-acetoxypentylovou skupinu, aminomethylovouskupinu, ftalimidomethylovou skupinu, sukcinimidomethy-lovou skupinu, benzylovou skupinu, 3-fenylpropylovou - 181 skupinu, 3-karboxypropylovou skupinu, 3-methoxykarbonyl-propylovou skupinu, benzoylaminomethylovou skupinu,morfolinomethylovou skupinu, acetylaminomethylovou sku-pinu, 2-ftalimidoethylovou skupinu, 3-hydroxypropylovouskupinu nebo 3-acetoxypropylovou skupinu.
  5. 5. Sloučeniny podle některého z nároků 1 - 4 , ve kterých znamená2 R nižší alkylovou skupinu, která je připadne substituovanáaminovou skupinou, arylovou skupinou, guanidinovou skupi-nou, karboxyskupinou, di(nižší alkoxy)fosfinylovou skupinou,dihydroxyfosfinylovou skupinou nebo morfolinovou skupinou.
  6. 6. Sloučeniny podle nároku 5 , ve kterých zna-mená R2 methylovou skupinu, 4-aminobutylovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu, 5-karboxypentylovou skupinu,diethoxyfosfinylmethylovou skupinu, dihydroxyfosfinyl-methylovou skupinu nebo 5-morfolinopentylovou skupinu.
  7. 7. Sloučeniny podle některého z nároků 1 - 6 ,ve kterých znamená atom vodíku, hydroxymethylovou skupinu, 2-aminoethy-lovou skupinu nebo 4-aminobutylovou skupinu. O S. Sloučenina podle nároku 7 , ve které RJpředstavuje atom vodíku.
  8. 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 - 8 ,ve které znamená R^ atom vodíku, hydroxyskupinu nebobenzyloxyskupinu.
  9. 10. Sloučenina podle nároku 9 , ve kterépředstavuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
  10. 11. Sloučenina podle některého z nároků 1 - 10 , 5 ve které R představuje atom vodíku nebo bromu. 12. N -Z (R)-Z hydroxykarbamoylmethylZ-4-methyl-valeryl7-N^,3-dimethy1-L-valinámi d. 13. N2-/"2(R nebo S)-/~1 (S)-(hy droxy karbanoyl)ethyl?4-methyIvaleryl7-W^,3-dimethyl-L-valinamid (isomer 2). 14. N2-/"/"*2(R nebo S)-/'/'/~(5-brom-2,3-dihydro- 6-hydroxy-l,3-dioxo-lH-benzZ” d,e7isochinol-2-yl)methyl7-(hydroxy)fosí*inyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamid. 15. N2-Z*2(R nebo S)-Z~Z (R)-(amino)Z (5-brom- 2,3-dihydro-o-hydroxy-1,3-dioxo-lH-benz/’ d,e7isochinol-2-yl)-methyl7(hydro^)f osfinyl7methyl7-4-meth.ylvaleryl7-N1,3-dimethyl-L-valinamid. 16. N2-Z~2(R nebo S)-Z Z (R)-(amino)/”(2,3-dihydro-6-hydroxy-1,3-dioxo-lR-benzZ“d,e7isochinol-2-yl)-methyl7(hydroxy)fosfinyl7methyl7-4-methylvaleryl7-N1,3-dimethylL-valinamid. 17. N2-Z“2(R)-Z”l(R nebo 2-ftalimidoethyl7-4-methylvaleryl7-N S) - (hy droxykarb amoy 1) -1,3-di me thyl-L-válinámi d. - 133 - 2 — 18. N -/“2(3)-/*1(3 nebo S)-(hydro^ykarbamoyl)-4-(methoxykarbonyl)butyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dimethyl-L-valinamid.
  11. 19. Νώ-Λ2(3)-./“ΐ(3 nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-4-f enylbutyl7-4-me thylvalerylZ-N1,3-dimethyl-L-valinamid. 20. N^-/“2(R)'/~1(R nebo S)-(hydroxykarbamoyl)-2-sukcinimidoethyl7-4-methylvaleryl7-N^,3-dime thyl-L-valin-amid.
  12. 21. Kyseliny obecného vzorce II
    H10 ve kterém znamená atom vodíku, chráněnou aminoskupinu,acylaminovou skupinu nebo nižší alkylovou skupinu, kteráje případně substituována arylovou skupinou, chráněnouhydroxyskupinou, chráněnou aminovou skupinou, acylamino-vou skupinou, maleinimidovou skupinou, sukcinimidivouskupinou, naftalimidovou skupinou, 2,3-dih.ydro-l,3-dioxo-lH-benz/~d,e?isochinol-2-ylovou skupinou, chráněnou - 134 - karboxyskupinou, karbamoylovou skupinou, mono (nižší alkyl)-karbamoylovou skupinou, či(nižší alkyl)karbamoylovouskupinou, či(nižší alkyl)aminovou skupinou, karboxy-nižší alkanoylaminovou skupinou, pyrrolidinovouskupinou nebo morfolinovou skupinou, a 20 R znamená atom vodíku nebo nižší alkylevou skupinu, která .je případně substituována arylovou skupinou,chráněnou aminovou skupinou , di(nižší alkyl)aminovouskupinou, chráněnou karboxylovou skupinou, karbamoylovouskupinou, mono(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou,di(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou, di(nižší alkoxy)-fosfinylovou skupinou, pyrrolidinovou skupinou, piperidino-vou skupinou nebo morfolinovou skupinou.
  13. 22. Sloučeniny obecného vzorce IV
    (IV) ve kterém znamená ,20 A1 benzyloxyformamido skupinu, má stejný význam jako v nároku 21, a Rd^ má libovolný význam ze skupiny významů pro R uvedený v nároku 21 nebo představuje nitroguanidinovou .- 185 - skupinu.
    ve kterém znamená : 4. 5 R a R mají stejný význam jako v nároku 1 , R^O má stejný význam jako v nároku 21, a R*^ představuje atom vodíku nebo nižší alkylovouskupinu, která je případně substituována chráněnou hydroxy-skupinou nebo chráněnou aminoskupinou.
  14. 24. Sloučeniny obecného vzorce VII - 186 -
    ve kterémv nároku 1 , a6 R představuje nižší alkylovou skupinu.
  15. 25. Sloučeniny obecného vzorce IX ve kterém mají
    10
    stejný význam jako v nároku 2l. -187-
  16. 26. Sloučeniny podle libovolného nároku 1 - 20pro použití jako terapeuticky účinných látek.
  17. 27. Sloučeniny podle libovolného nároku 1-20pro použití při kontrole nebo prevenci degenerativníchkloubních onemocnění nebo při léčení invazivních tumorů,atherosklerozy nebo roztroušené sklerózy.
  18. 28. Způsob přípravy sloučenin podle kteréhokolivz nároků 1-20, vyznačující se tím,že tento postup zahrnuje : (a) reakci kyseliny obecného vzorce II HOOC
    20 - NH - ít (II) ve kterém znamená R·^ atom vodíku, chráněnou aminoskupinu, acyl-aminovou skupinu, nebo nižší alkylovou skupinu, která jepřípadně substituována arylovou skupinou, chráněnouhydroxyskupinou, chráněnou aminoskupinou, acylaminovouskupinou, maleinimidovou skupinou, sukcinimidovouskupinou, naftalimidovou skupinou, 2,3-dihydro-l,3-dioxo-lH-benz/-d,e?isochinol-2-ylevou skupinou, chráněnou 188 karboxyskupí nou, karbamoylevou skupí nou , mono/nižδí alkyl) ~karbamoylovou skupinou, di (nižší alkyl)karbamoylovouskupinou, di(nižší alkyl)aminovou skupinou, karboxy-nižší alkanoylaainovou skupinou, pyrrolidinovou skupinounebo morfolinovou skupinou, a R“ oředstavuje atom vodíku nebo nižší alkylovouskupinu, která je případně substituována arylovou skupinou,chráněnou aminovou skupinou, di(nižší alkyl)aminovouskupinou, chráněnou karboxylovou skupinou, karbamoylovouskupinou, mono(nižší alkyl)karbamoylovou skupinou,diCnižší alkyl)karbamoylovou skupinou, di(nižší alkoxy)-fosfinylovou skupinou, pyrrolidinovou skupinou, piperi-dinovou skupinou nebo morfolinovou skupinou, se sloučeninou obecného vzorce III h2n - OZ (III) ve které znamená Z atom vodíku, tri(nižší alkyl)silylovouskupinu nebo difenyKnižší alkyl)silylovou skupinu,a v případě potřeby odštěpení eventuálně přítomné difenyl(nižšíalkyl)silylové skupiny v reakčním produktu,nebo (b) katalytickou hydregenaci sloučeniny obecnéhovzorce IV
    - 189 ve kterém znamená : benzyloxyformamidovou skupinu, 10 R .má stejný vyznám jako bylo uvedeno výše vtomto nároku, a R^^ má libovolný význam ze skuDiny významů oro 20 " R uvedený výše v tomto nároku nebo představuje nitroguanidinovou skupinu, (c) reakci aminové sloučeniny obecného vzorce V (V) co - NH - R' 20 20 ve kterém má R stejný význam jako bylo uvedeno výše vtomto nároku, s kyselinou obecného vzorce VI
    R· (VI) - 190 - ve kterém znamená ^4 n 5 a R mají stejn- ' význam jako bylo uvedeno v nároku 1 , R10 má stejný význam jako bylo uvedeno výše v tomto nároku, a Ru° představuje atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, která je případně substituována chráněnou bydroxy-skupinou nebo chráněnou aminovou skupinou, nebo (d) zpracovávání sloučeniny obecného vzorce VII
    1 2 7 4 =; ve kterém mají R , R , R”' , R a P/ stejný významjako v nároku 1 , a R° představuje nižší alkylovou skupinu, kyselinou nebo halogentri(nižší alkyl)silanem,nebo (e) reakci sloučeniny obecného vzorce VIII - 191 -
    4 5 ve kterém mají R a R stejný význam jako je uvedeno vnároku 1 , a 30 R má stejný význam jako bylo uvedeno výše v tomto nároku, se sloučeninou obecného vzorce IX
    CO - NH - R' 20 (IX) ve kterém mají R^ a R^°výše v tomto nároku, stejný význam jako bylo uvedeno nebo - 192 - bromaci sloučeniny obecného vzorce rcmnu ooecn^r.o vzorce íb) představuje hy droxyskupinu a R' nebo zn-amena atom vodíku, (g) odštěpení chránící skupiny nebo chránícíchskupin ze sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R^ představuje chráněnou amino skupinu nebo nižší alkýlovouskupinu substituovanou chráněnou hydroxyskupinou nebo chráněnouaminovou skupinou a/nebo R^ představuje nižší alkylovouskupinu substituovanou chráněnou aminovou skupinou nebochráněnou karboxylovou skupinou a/nebo R“· představujenižší alkylovou skupinu substituovanou chráněnou hydroxy-skupinou nebo chráněnou aminovou skupinou, nebo (h) zpracovávání sloučeniny obecného vzorce i , vekterém R^ představuje di (nižší alkoxy)fosfinyl-(nižšíalkyl)ovou skupinu kyselinou nebo halogentri(nižší alkyl) -silanem, nebo L,1 (i) acylaci sloučeniny obecného vzorce 1 , ve kterémRx představuje aminovou skupinu nebo amino-nižší alkylovouskupinu, nebo (j) otevřeni kruhu u sloučeniny obecného vzorce 1 ,ve kterém R1 znamená ftalimido-(nižší alkyl)ovou skupinunebo sukcinimido-(nižší alkyl)ovou skupinu, a (k) v případě potřeby převedení sloučeniny obecnéhovzorce I takto získané na farmaceuticky přijatelnou sůl.
  19. 29. Způsob podle nároku 28 , v y z n s - 193 - se tím, že se sloučenina podle nároku 2 zpracovávápodle provedení (b) , (c) , (d) , (e) , (f) , (g) , (h) , (i) a/nebo (k) .
  20. 30. Léčivo, zejména pro kontrolu nebo prevenci degenerativnícb kloubních onemocnění nebo pro léčeníinvazivních tumorů, atherosklerózy nebo roztroušené sklerózy ,vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1-20 a terapeutickypřijatelnou nosičovou látku.
  21. 31. Použití sloučeniny podle některého z nároků1 - 2c pro přípravu léčiva pro kontrolu nebo prevencidegenerativnícb kloubních onemocnění nebo pro léčení' invaziv-ních tumorů, atherosklerozy nebo roztroušené sklerózy. Zastupuje : JULr. Ing. ífilan Hořejš - 195 -
CS92201A 1991-02-01 1992-01-23 Amino acid derivatives, process of their preparation and use CS20192A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919102194A GB9102194D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Amino acid derivatives
GB919123162A GB9123162D0 (en) 1991-02-01 1991-10-31 Amino acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS20192A3 true CS20192A3 (en) 1992-08-12

Family

ID=26298370

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS92201A CS20192A3 (en) 1991-02-01 1992-01-23 Amino acid derivatives, process of their preparation and use

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5304549A (cs)
EP (1) EP0497192A3 (cs)
JP (1) JPH04352757A (cs)
AU (1) AU658387B2 (cs)
BG (1) BG60794B2 (cs)
CA (1) CA2058797A1 (cs)
CS (1) CS20192A3 (cs)
FI (1) FI920420A7 (cs)
HU (2) HUT60466A (cs)
IE (1) IE920339A1 (cs)
IL (1) IL100770A0 (cs)
IS (1) IS3805A (cs)
MY (1) MY108260A (cs)
NO (1) NO920417L (cs)
NZ (1) NZ241409A (cs)
RO (1) RO107934B1 (cs)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6197819B1 (en) * 1990-11-27 2001-03-06 Northwestern University Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers
FI923494A0 (fi) * 1990-12-03 1992-08-03 Celltech Ltd Peptidylderivat.
JPH07503016A (ja) * 1992-01-15 1995-03-30 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 変形防止剤としての置換されたホスフィン酸含有ペプチジル誘導体
JP3348725B2 (ja) * 1992-04-07 2002-11-20 ブリティッシュ バイオテック ファーマシューティカルズ リミテッド ヒドロキサム酸ベースのコラゲナーゼとサイトカイン阻害剤
GB9215665D0 (en) * 1992-07-23 1992-09-09 British Bio Technology Compounds
GB9223904D0 (en) * 1992-11-13 1993-01-06 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
WO1995004033A1 (en) * 1993-08-02 1995-02-09 Celltech Limited Succinamide derivatives, processes for their preparation and their use as gelatinase and collagenase inhibitors
US5594106A (en) * 1993-08-23 1997-01-14 Immunex Corporation Inhibitors of TNF-α secretion
US5470834A (en) * 1993-10-06 1995-11-28 Florida State University Sulfoximine and suldodiimine matrix metalloproteinase inhibitors
US5455262A (en) * 1993-10-06 1995-10-03 Florida State University Mercaptosulfide metalloproteinase inhibitors
US6037472A (en) 1993-11-04 2000-03-14 Syntex (U.S.A.) Inc. Matrix metalloprotease inhibitors
CZ290145B6 (cs) * 1994-01-20 2002-06-12 British Biotech Pharmaceuticals Limited Inhibitory metaloproteinázy
EP0664284A1 (en) * 1994-01-21 1995-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing carboxamides
GB9401129D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 British Bio Technology Hydroxamic acid derivatives as metalloproteinase inhibitors
FI962905L (fi) * 1994-01-22 1996-07-19 British Biotech Pharm Metalloproteinaasi-inhibiittoreita
GB2300188B (en) * 1994-01-22 1998-07-01 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5514716A (en) * 1994-02-25 1996-05-07 Sterling Winthrop, Inc. Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives, process for their preparation and use thereof
GB9411088D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Hoffmann La Roche Hydroxylamine derivatives
GB9423914D0 (en) * 1994-11-26 1995-01-11 British Biotech Pharm Polyether derivatives as metalloproteinase inhibitors
US5919940A (en) * 1995-01-20 1999-07-06 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
GB9507799D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
US5917090A (en) * 1995-06-30 1999-06-29 British Biotech Pharmaceuticals Ltd. Matrix metalloproteinase inhibitors
GB9513331D0 (en) * 1995-06-30 1995-09-06 British Biotech Pharm Matrix metalloproteinase inhibitors
AU2986295A (en) * 1995-07-19 1997-02-18 British Biotech Pharmaceuticals Limited N-(amino acid) substituted succinic acid amide derivatives as metalloproteinase inhibitors
ES2164264T3 (es) 1995-11-23 2002-02-16 British Biotech Pharm Inhibidores de metaloproteinasas.
US5710322A (en) * 1996-03-29 1998-01-20 Hoffmann-La Roche Inc. Optically active iminocarboxylic acid derivatives
GB9613547D0 (en) * 1996-06-27 1996-08-28 Pharmacia Spa Matrix metalloproteinase inhibitors
DK0923585T3 (da) * 1996-07-18 2002-07-01 Pfizer Phosphinatbaserede inhibitorer af matrixmetalloproteinaser
US6462023B1 (en) 1996-09-10 2002-10-08 British Biotech Pharmaceuticals, Ltd. Cytostatic agents
WO1998011063A1 (en) 1996-09-10 1998-03-19 British Biotech Pharmaceuticals Limited Cytostatic hydroxamic acid derivatives
US6953788B1 (en) 1996-09-19 2005-10-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-mercaptoacetylamino-1,5-substituted-2-oxo-azepan derivatives useful as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6500983B2 (en) 1996-10-02 2002-12-31 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives
EP0887077A1 (de) * 1997-06-27 1998-12-30 Roche Diagnostics GmbH Verwendung von Azulenderivaten als Metalloproteaseinhibitoren
US6235787B1 (en) * 1997-06-30 2001-05-22 Hoffmann-La Roche Inc. Hydrazine derivatives
GB9715030D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
WO1999031052A1 (fr) * 1997-12-12 1999-06-24 Fuji Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Nouveaux inhibiteurs de metalloproteinases
EP0922702A1 (de) * 1997-12-13 1999-06-16 Roche Diagnostics GmbH Neue Azulenderivate und diese enthaltende Arzneimittel
US6239151B1 (en) 1998-06-26 2001-05-29 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds as inhibitor of tumor necrosis factor alpha release
GB9826153D0 (en) 1998-11-27 1999-01-20 Hoffmann La Roche Hydrazine derivatives
KR100442223B1 (ko) 1998-12-11 2004-07-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 티엔에프-알파 억제제로서의 환형 히드라진 유도체
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
JP2001055327A (ja) * 1999-06-11 2001-02-27 Fuji Chemical Industries Ltd 新規なヒドロキサム酸誘導体を含む医薬
CO5210860A1 (es) 1999-10-01 2002-10-30 Hoffmann La Roche Nuevos derivados de pirimidina-2,4,6-triona
US6797820B2 (en) 1999-12-17 2004-09-28 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Succinate compounds, compositions and methods of use and preparation
EP1306367B1 (en) 2000-07-19 2007-07-18 Mitsubishi Pharma Corporation Sulfonic acid derivatives of hydroxamic acids and their use as medicinal products
US6716845B2 (en) 2001-03-30 2004-04-06 Hoffmann-La Roche Inc. Barbituric acid derivatives
AR036053A1 (es) 2001-06-15 2004-08-04 Versicor Inc Compuestos de n-formil-hidroxilamina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas
CA2446931A1 (en) 2001-06-15 2002-12-27 Vicuron Pharmaceuticals Inc. Pyrrolidine bicyclic compounds
US7087418B2 (en) 2001-12-19 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Pichia pastoris formate dehydrogenase and uses therefor
JP2009506098A (ja) * 2005-08-31 2009-02-12 セレンティス リミテッド 黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）のコロニー形成を特徴とする炎症性皮膚症状を治療するためのオーレオリシン阻害剤の使用
WO2007141029A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-13 Helmholtz Zentrum München Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Specific protease inhibitors and their use in cancer therapy
AU2010251967B9 (en) * 2009-05-28 2014-04-03 Novartis Ag Substituted aminopropionic derivatives as neprilysin inhibitors
BRPI1015069A2 (pt) 2009-05-28 2019-09-24 Novartis Ag compostos derivados de aminobutíricos substituidos como inibidores de neprilisina, uso dos mesmos, composição farmacêutica, combinação e método para inibição de atividade endopeptidase neutra.
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
HUE028051T2 (hu) * 2010-12-15 2016-11-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Neprilizin inhibitorok
WO2014126972A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Novartis Ag Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as nep inhibitors with improved in vivo efficacy
DK2956464T3 (en) 2013-02-14 2018-07-16 Novartis Ag Substituted bisphenyl-butane phosphonic acid derivatives as NEP (neutral endopeptidase) inhibitors
CN106831473B (zh) * 2017-02-22 2019-07-16 江西瑞雅药业有限公司 3-酰胺基-4-(2’-烷氧基-4-联苯基)丁酸衍生物及其制备方法、药物组合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4743587A (en) * 1985-09-10 1988-05-10 G. D. Searle & Co. Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
DK77487A (da) * 1986-03-11 1987-09-12 Hoffmann La Roche Hydroxylaminderivater
ZW23187A1 (en) * 1986-12-15 1988-06-29 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
GB8629876D0 (en) * 1986-12-15 1987-01-28 Hoffmann La Roche Phosphinic acid derivatives
FR2609289B1 (fr) * 1987-01-06 1991-03-29 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux composes a activite d'inhibiteurs de collagenase, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composes

Also Published As

Publication number Publication date
FI920420A7 (fi) 1992-08-02
HUT60466A (en) 1992-09-28
NO920417D0 (no) 1992-01-31
US5304549A (en) 1994-04-19
IL100770A0 (en) 1992-09-06
AU658387B2 (en) 1995-04-13
CA2058797A1 (en) 1992-08-02
BG60794B2 (bg) 1996-03-29
IS3805A (is) 1992-08-02
EP0497192A2 (en) 1992-08-05
EP0497192A3 (en) 1993-01-13
HU9200253D0 (en) 1992-04-28
NO920417L (no) 1992-08-03
JPH04352757A (ja) 1992-12-07
AU1025792A (en) 1992-08-06
NZ241409A (en) 1994-06-27
MY108260A (en) 1996-08-30
IE920339A1 (en) 1992-08-12
HU211308A9 (en) 1995-11-28
RO107934B1 (ro) 1994-01-31
FI920420A0 (fi) 1992-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS20192A3 (en) Amino acid derivatives, process of their preparation and use
EP0049605B1 (en) Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids, salts thereof, pharmaceutical compositions containing the derivatives or salts, and the production of the same
US4885283A (en) Phosphinic acid derivatives
EP0320118B1 (en) Peptides with collagenase inhibiting activity
HUT53879A (en) Improved process for producing decahydro-isoquinoline derivatives
EP0331921A1 (en) Renin inhibitors containing alpha-heteroatom amino acids
FR2663336A1 (fr) Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
EP0307303B1 (fr) [(Pyrimidinyl-2)-aminoalkyl]-1 pipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5750555A (en) Bis-indolyl maleinimide or indolopyrrolo carbazole containing an amino acid as PKC inhibitors
CS621585A2 (en) Method of analynprolinone derivatives production
CZ52893A3 (en) 1-£2-(arylsulfonylamino)-1-oxoethyl|piperidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JPH01294692A (ja) ジペプチド化合物およびその調製方法
EP0335483A2 (en) Condensed imidazole derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
JPH0665207A (ja) ビフェニルメチル基によってｎ−置換されたイミダゾリン、それらの製造、およびそれらを含有する薬学的組成物
WO1999031052A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de metalloproteinases
US6391866B1 (en) (α-aminophosphino) peptides derivative and compositions containing same
US6797720B2 (en) 1,3,4-oxadiazoline derivative and an agent comprising its derivative as active ingredient
JPH09118662A (ja) 尿素誘導体
PT97281A (pt) Processo para a preparacao de novos derivados contendo fosforo
DK172553B1 (da) Annellerede azepinonderivater og fysiologisk uskadelige salte deraf, deres anvendelse samt farmaceutisk præparat
JPS61251657A (ja) 抗高血圧性誘導体類
TW200520755A (en) Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
JPH01294691A (ja) ジペプチド化合物およびその調製方法
TW203008B (cs)