CN1284060A - 新的金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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小竹慎二郎
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大谷美和
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Abstract

本发明提供了不仅具有高效金属蛋白酶抑制活性,且飞跃性地提高了口服吸收性等生物利用度或生物活性,作为药物是有用的化合物,其制备中间体及其制备方法。下面通式(Ⅰ)[式中,R1表示氢或羟基保护基,R2表示氨或氨基保护基,R3,R7和R8表示氢,羟基,烷基等,R4表示烷基,芳基烷基等,R5和R6可相同或不同,表示氢,烷基,环烷基等,R9表示氢,羟基,氨基等]所示化合物,或其盐,药物和/或兽药组合物,特别是作为可抑制基质金属蛋白酶类或肿瘤坏死因子－α(TNF－α)转化酶的金属蛋白酶抑制剂是有用的。

Description

新的金属蛋白酶抑制剂
发明所属技术领域
本发明涉及可抑制金属蛋白酶的新的化合物，其制备中间体和它们的制备方法。更优选地，本发明涉及可抑制脊椎动物由来的基质金属蛋白酶类(MMPs)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)-转化酶(TNF-α转化酶)，口服吸收性等生物活性优良的新的化合物，其制备中间体及它们的制备方法。
背景技术
在金属蛋白酶中，基质金属蛋白酶属于含锌的内部蛋白酶，它与结缔组织中的细胞外基质的分解有关。至今为止，已知MMPs中存在十多种MMP，在健康人中这种酶的表达被严密控制，但在阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，胰腺炎，溃疡性结肠炎，口疮性溃疡，自身免疫疾病(包括慢性类风湿性关节炎，克罗恩氏病，与自身免疫疾病相关的贫血)，变形性骨关节炎，牙周病，角膜溃疡，葡萄膜炎，各种水疱症(包括先天性大疱性表皮剥脱，后天性大疱性表皮剥脱，迟发性皮肤卟啉症，类天疱疮，寻常天疱疮)，难治性皮肤溃疡(包括褥疮，在放射线治疗患者身上的皮肤溃疡，糖尿病患者身上的皮肤溃疡，闭塞性动脉硬化患者身上的皮肤溃疡)，骨质疏松症，贝切特氏病，异常血管生长(伴随肿瘤生长，包括淋巴瘤，卵巢癌，肿瘤的转移和侵入)，恶病质，各种感染疾病(包括疟疾，丙型肝炎，HIV感染，结核，败血病)，多发性硬化症，牛皮癣，糖尿病，精神分裂症，抑郁症等情况下，可观察到MMPs的异常增加，人们认为这与细胞外基质的破坏有关。文献[D.brown等，当代眼研究，Current Eye research，12，571(1993)/Y.Okada等，Virchow Archiv B Cell Pathol.，59，305(1990)/W.G.Stetler-Stevenson，癌与转移评论Cancer andMetastasis Reviews，9，289(1990)/H.Birkedal-Hansen等，口腔生物学与医学鉴定性评论Critical Reviews in Oral Biology andMedicine，4(2)，197(1993)]。
一方面，TNF-α作为分子量26k的膜结合型前体被产生，当其向细胞外过度释放时，被认为会引起败血症，慢性类风湿性关节炎等疾病。近年，有报道说能够引起TNF-α释放的酶(即，TNF-α转化酶)是一种金属蛋白酶，其活性可被MMPs抑制剂抑制。[A.J.H.Gearing等，白细胞生物学杂志，Journal of Leukocyte Biology，57，774(1995)，K.M.Mohler等，自然，Nature，370，218(1994)，G.M.NeGeehan等，自然，Nature，370，558(1994)]。
因此，在如上所述疾病的情况下，抑制这些酶的作用可成为有效的治疗手段。现有技术中，作为具有MMPs抑制作用的化合物，已知有磷酸衍生物，异羟肟酸衍生物，含巯基的衍生物和含有羧基的衍生物4类。特别是与异羟肟酸衍生物相关的具有各种骨架的化合物被提案(参见，美国专利第4599361号说明书，欧洲专利申请公开第575844 A2号说明书，美国专利第5412145号说明书，国际公开第92/13831号，美国专利第5183900号说明书，国际公开第94/02447号，欧洲专利申请公开第606046 A1号说明书和英国专利申请公开第2268933A号说明书)，这些化合物，对各种MMPs具有抑制活性。与此相反，在国际公开96/33968号中，公开了明显改善水溶性的化合物，因为在该现有技术中要解决的主要问题是水溶性。
在给药时，例如，注射剂不仅对患者负担大，而且在患者自己服药的准备上及其简易性等方面存在很大问题。另外，与组织分解有关的疾病，多数转为慢性，必须长期服药。因此，认为口服给药是最适合的给药途径。但是，现有技术中的化合物很难适用于这样口服给药，其现状是不能有效地利用这些化合物作为治疗剂。
发明的公开
本发明者从对MMPs具有高抑制活性的异羟肟酸衍生物着眼，为提高其利用性，进行了认真的研究。结果发现了不仅具有高金属蛋白酶抑制活性，且与上述化合物相比具有显著好的口服吸收性等在生物体中的药物利用性或生物活性的提高的新的异羟肟酸衍生物，并完成了本发明。
即，本发明是提供了
[1]下述通式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[式中，R1表示氢，可取代的芳烷基，具有3个取代基的甲硅烷基，四氢吡喃基，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，可取代的烷基，或羟基的保护基，
R2表示氢，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，或氨基的保护基，
R3表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，
R4表示可取代的烷基，或可取代的芳烷基，
R5和R6可相同或不同，表示氢，可取代的烷基，可取代的环烷基，可取代的杂环基，或氨基的保护基，或R5和R6与它们相连的氮原子一起形成可取代的杂环基，
R7表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，
R8表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，
R9表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，
其中，X表示可取代的(C1-C6)亚烷基，或可取代的亚苯基，
Y表示-A-B基团或-B基团，
其中，A表示可取代的(C1-C6)亚烷基，氧，硫，亚氨基，或可取代的(C1-C6)亚烷基亚氨基，
B表示氢，氨基，脒基，亚氨代酰基，可取代的咪唑基，可取代的双膦酰基甲基，或可保护的双膦酰基羟基甲基]；
[2]上述[1]中记载的通式(Ⅰ)化合物，其中，
R1和R2表示氢，
R3表示(C1-C9)烷基，(C3-C7)环烷基取代的(C1-C4)低级烷基，羟基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基甲酰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，可被保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低级酰亚胺基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基，含氧直链或支链(C1-C8)烷基，芳基亚磺酰胺基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，烷基亚磺酰胺基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低级烷基，或羟基取代的(C1-C8)烷基，
R4表示(C3-C9)烷基，羟基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低级烷基，
R5表示(C1-C4)低级烷基，(C3-C7)环烷基，单或二(C1-C4)低级烷基氨基取代的(C1-C4)低级烷基，羧基取代的(C1-C4)低级烷基，羟基取代的(C1-C6)烷基，双膦酰基羟基甲基取代的(C1-C11)烷基，四苄基双膦酰基羟基甲基取代的(C1-C11)烷基，或含氮杂环基，
R6表示氢，
R7表示氢，或(C1-C4)低级烷基，
R8表示氢，或(C1-C4)低级烷基，
R9表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，
其中，X表示(C1-C6)亚烷基，或亚苯基，
Y表示-A-B基团或-B基团，
其中，B表示氢，氨基，脒基，(C1-C4)低级酰亚胺基，可取代的亚氨苄基，双膦酰基甲基，四(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，三(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或(C1-C4)低级烷基取代的咪唑-3-基，
A表示(C1-C4)低级亚烷基，亚氨基，或(C1-C4)低级亚烷基亚氨基；
[3]上述[1]中记载的通式(Ⅰ)化合物，其中，
R1和R2表示氢，
R3表示羟基，甲基，异丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羟基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲酰基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羟基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯亚磺酰胺基甲基苄基，甲亚磺酰胺基甲基苄基，异丁基亚氨基甲基苄基，邻苯二甲酰亚胺基甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亚氨代乙酰基亚氨基戊基，异丁基亚氨基戊基，吡啶甲基亚氨基戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羟辛基，丁氧乙基，异丁氧基乙基，吗啉代丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-味唑烷-1-基)丙基，环己基丙基，或哌啶子基丙基，
R4表示萘甲基，苯基丙基，异丁基，叔丁基，异丙基，或羟基辛基，
R5表示甲基，环丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，2-羧基乙基，2-羟乙基，2-羟基-1，1-二甲基乙基，2-羟基-1-甲基乙基，6，6-双膦酰基-6-羟基己基，四苄基6，6-双膦酰基-6-羟基己基，哌啶基，或吗啉基，
R6表示氢，
R7表示氢，或甲基，
R8表示氢，或甲基，
R9表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，
其中，X表示亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基，或亚苯基，
Y表示-A-B基团或-B基团，
其中，B表示氨基，脒基，亚氨代乙酰基，亚氨代丙酰基，亚氨代苄基，双膦酰基甲基(或双膦酰基次甲基)，四乙基双膦酰基甲基，(或四乙基双膦酰基次甲基)，三乙基双膦酰基甲基(或三乙基双膦酰基次甲基)，四甲基双膦酰基甲基(或四甲基双膦酰基次甲基)，三甲基双膦酰基甲基(或三甲基双膦酰基次甲基)，双膦酰基羟基甲基(或双膦酰基羟基次甲基)，四苄基双膦酰基羟基甲基(或四苄基双膦酰基羟基次甲基)，或2-甲基咪唑-3-基，
A表示亚氨基，亚甲基亚氨基；
[4]药物和/或兽医用组合物，其特征在于，含有选自上述[1]中记载的通式(Ⅰ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物和制药学中可接受的载体；
[5]金属蛋白酶抑制剂，其特征在于，含有选自上述[1]中记载的通式(Ⅰ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物；
[6]上述[5]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是基质金属蛋白酶中的一种，抑制剂是基质金属蛋白酶抑制剂；
[7]上述[5]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶中的一种，抑制剂是TNF-α转化酶抑制剂；
[8]使用上述[1]中记载的通式(Ⅰ)化合物，用于治疗和/或预防与组织分解有关的疾病；
[9]上述[1]中记载的通式(Ⅰ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于，将下述通式(Ⅳ)
Figure 9881337400191
所示的化合物的酯部分转换为含有酰胺键的部分，可分别将R11，R12，R13和R14按照需要转化为目的官能基R3，R4，R5和R9，或将上述通式(Ⅳ)所示化合物，分别将R11，R12，R13和R14按照需要转化为目的官能基R3，R4，R5和R9，然后将其酯部分转换为含有酰胺键的部，[式中，R1～R9具有与上述[1]中记载的相同的定义，
R10表示可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保护基，
R11与上述R3定义相同，或表示保护的羟基，保护的胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，硝基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的(C1-C6)烷基，硝基取代的(C1-C6)烷基，保护的羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羧基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，含有保护的羟基的直链或支链(C1-C8)烷基，或氰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，
R12与上述R4定义相同，或表示保护的羟基取代的(C1-C8)烷基，
R13与上述R5定义相同，或表示保护的羧基取代的(C1-C4)低级烷基，保护的羟基取代的(C1-C4)低级烷基，保护的双膦酰基羟基甲基取代的(C1-C11)烷基，或保护的含氮杂环基，
R14与上述R9定义相同，或表示保护的氨基，保护的羟基，-X-E基团或-X-A-E基团(这里，X和A与前述定义相同，E表示硝基，氰基，氨基，羧基，羟基(C1-C11)烷基，保护的氨基，保护的胍基，保护的脒基，保护的亚氨代酰基，保护的亚氨代苄基，保护的双膦酰基甲基，保护的双膦酰基羟甲基，或保护的(C1-C11)烷基取代的咪唑-3-基)；
[10]上述[9]记载的制备方法，其中上述[9]中记载的通式(Ⅳ)中，
R10表示(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲酰甲基，或2，2，2-三氯乙基，
R11与上述R3定义相同，或表示保护的胍基苯基丙基，保护的氨基苯基丙基，硝基苯基丙烯基，保护的氨基丙基，硝基丙基，保护的羟基苯基丙基，保护的羧基苯基丙基，保护的氨基甲基苯基丙基，保护的胍基甲基苯基丙基，保护的羟基甲基苯基丙基，保护的氨基甲基苄基，氰基苯基丙基，保护的氨基戊基，氰基苄基，保护的羟基辛基，或硝基戊基，
R12与上述R4定义相同，或表示保护的羟基辛基，
R13与上述R5定义相同，或表示保护的2-羧基乙基，保护的2-羟基乙基，保护的2-羟基-1，1-二甲基乙基，保护的2-羟基-1-甲基乙基，或保护的6，6-双膦酰基-6-羟基己基，
R14与上述R9定义相同，或表示保护的氨基，保护的羟基，-X-F基团或-X-A-F基团(这里，X和A与前述定义相同，F表示硝基，氰基，氨基，羧基，羟基甲基，保护的氨基，保护的胍基，保护的脒基，保护的亚氨代乙酰基，保护的亚氨代丙酰基，保护的亚氨代苄基，保护的双膦酰基甲基亚氨基，或保护的双膦酰基羟甲基)；
[11]上述[1]中记载的通式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于，将下述通式(Ⅴ)
Figure 9881337400211
所示的含有异羟肟酸骨架的琥珀酸衍生物和下述通式(Ⅲ)：所示的胺衍生物反应，得到下述通式(Ⅵ)：所示的化合物，根据需要，分别将R11，R12，R13和R14转化为目的官能基R3，R4，R5和R9，[式中，R1～R9与上述[1]中定义相同，R11～R14与上述[9]中定义相同]；[12]下述通式(Ⅵ)所示化合物或其盐；
Figure 9881337400221
[式中，R1，R2，R6～R8与上述[1]中定义相同，R11～R14与上述[9]中定义相同]；
[13]下述通式(Ⅳ)所示化合物或其盐；
Figure 9881337400222
[式中，R6～R8与上述[1]中定义相同，R10～R14与上述[9]中定义相同]；
[14]上述[9]中记载的通式(Ⅳ)所示化合物或其盐的制备方法，其特征在于，使下述通式(Ⅱ)所示的琥珀酸衍生物与下述通式(Ⅲ)所示的胺衍生物反应
Figure 9881337400232
[式中，R6～R8与上述[1]中定义相同，R10～R14与上述[9]中定义相同]；和
[15]下述通式(Ⅲ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。[式中，R6～R8与上述[1]中定义相同，R13和R14与上述[9]中定义相同]。
另-方面，本发明提供了
[16]通式(Ⅰ)表示的化合物，或其立体异构体，及药学上可接受的盐或溶剂化物
[式中，R1表示氢，或羟基保护基，
R2表示氢或氨基保护基，
R3表示氢，羟基，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，
R4表示未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，
R5和R6可相同或不同，表示氢，未取代或取代的(C1-C11)烷基，(C3-C6)环烷基或杂环基，
R7表示氢，羟基，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，
R8表示氢，羟基，未取代或取代的(C1-C6)烷基，未取代或取代的芳基(C1-C6)烷基，
R9表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，
其中，X表示亚烷基，或亚苯基，
Y表示-A-B基团或-B基团，(这里，A表示(C1-C6)亚烷基，亚氨基，或(C1-C6)亚烷基亚氨基，B表示氢，氨基，脒基，亚氨代酰基，未取代或取代的咪唑基，可被保护的双膦酰基甲基，或可被保护的双膦酰基羟基甲基]；
[17]上述[16]中记载的上述通式(Ⅰ)化合物，其中，
R1和R2表示氢，
R3表示羟基，甲基，异丁基，氨基丙基，3-苯基丙基，对胍基苯基丙基，对氨基苯基丙基，对羟基苯基丙基，对羧基苯基丙基，间羧基苯基丙基，对氨基甲基苯基丙基，对胍基甲基苯基丙基，对羟基甲基苯基丙基，对氨基甲基苄基，间氨基甲基苄基，邻氨基甲基苄基，对甲苯亚磺酰胺基甲基苄基，对甲亚磺酰胺基甲基苄基，对异丁基亚氨基甲基苄基，对苯二甲酰亚胺基甲基苄基，苯氧乙基，邻氨基甲基苯基丙基，氨基戊基，亚氨代乙酰亚氨基戊基，异丁基亚氨基戊基，(吡啶-4-基)甲基亚氨基戊基，对甲氧羰基苯基丙基，乙氧基乙氧基乙基，8-羟基辛基，正丁氧乙基，异丁氧乙基，间甲氧羰基苯基丙基，对氨基甲酰基苯基丙基，吗啉代丙基，或哌啶子基丙基，
R4表示异丁基，叔丁基，异丙基，或8-羟基辛基，
R5表示甲基，环丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，2-羧基乙基，2-羟基乙基，2-羟基-1，1-二甲基乙基，2-羟基-1-甲基乙基，6，6-双膦酰基-6-羟基己基，四苄基6，6-双膦酰基-6-羟基己基，哌啶基或吗啉基，
R6表示氢，
R7表示氢，或甲基，
R8表示氢，或甲基，
R9表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，
其中，X表示亚甲基，亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基或亚苯基，
Y中的B表示氨基，脒基，亚氨代乙酰基，亚氨代丙酰基，亚氨代苄基，双膦酰基甲基，四乙基双膦酰基甲基，三乙基双膦酰基甲基，四甲基双膦酰基甲基，三甲基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，2-甲基咪唑-3-基，
Y=-A-B时，A表示亚氨基，亚甲基亚氨基，亚甲基；
[18]金属蛋白酶抑制剂，其特征在于，含有一种或两种以上选自前述通式(Ⅰ)所示化合物，或其立体异构体，及药学上可接受的盐或溶剂化物作为有效成分，可抑制基质金属蛋白酶类(MMPs)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶活性；
[19]金属蛋白酶抑制剂的应用，其特征在于，在与组织分解有关的疾病的预防和/或治疗中，使用含有前述通式(Ⅰ)所示化合物的药物抑制基质金属蛋白类(MMPs)和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶的活性；
[20]通式(Ⅰ)所示化合物或其立体异构体，及药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于，在上述通式(Ⅰ)化合物的制备方法中，
Figure 9881337400261
(ⅰ)使通式(Ⅱ)所示琥珀酸衍生物与通式(Ⅲ)的胺衍生物反应，得到通式(Ⅳ)所示的酯化合物后，分别将R11，R12，R13和R14按照需要转化为目的官能基R3，R4，R5和R9，将酯部分转化为酰胺化合物，或
(ⅱ)使通式(Ⅱ)所示琥珀酸衍生物与通式(Ⅲ)的胺衍生物反应，得到通式(Ⅳ)所示的酯化合物后，将酯部分转化为酰胺化合物，分别将R11，R12，R13和R14按照需要转化为目的官能基R3，R4，R5和R9，
(式中，R1～R9定义同前，
R10表示羧基保护基((C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲酰甲基或2，2，2-三氯乙基)
R11与上述R3定义相同，或表示保护的对胍基苯基丙基，保护的对胍基甲基苯基丙基，保护的对氨基甲基苯基丙基，保护的对氨基甲基苄基，保护的邻氨基甲基苄基，保护的间氨基甲基苄基，保护的氨基戊基，硝基戊基，保护的羟基辛基，保护的对羟基苯基丙基，保护的对氨基苯基丙基，硝基苯基亚丙基，保护的氨基丙基，硝基丙基，
R12与上述R4定义相同，或表示保护的羟基辛基，
R13与上述R5定义相同，或表示保护的2-羧基乙基，保护的2-羟基乙基，保护的2-羟基-1，1-二甲基乙基，保护的2-羟基-1-甲基乙基，保护的6，6-双膦酰基-6-羟基己基，
R14与上述R9定义相同，或表示-X-G基团或-X-A-G基团(这里，X和A与前述定义相同，G表示硝基，氰基，氨基，羧基，羟基甲基，保护的氨基，保护的胍基，保护的脒基，保护的亚氨代乙酰基，保护的亚氨代丙酰基，保护的亚氨代苄基，保护的双膦酰基甲基，保护的双膦酰基羟甲基，)；和
[21]通式(Ⅰ)所示化合物或其立体异构体，及药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，其特征在于，在上述通式(Ⅰ)化合物的制备方法中，
Figure 9881337400281
使含有保护的异羟肟酸骨架的琥珀酸衍生物(Ⅴ)与通式(Ⅲ)的胺衍生物反应，得到通式(Ⅵ)所示的保护的前体后，分别将R11，R12，R13和R14按照需要转化为目的官能基R3，R4，R5和R9，(式中，R1～R9和R11-R14定义同前)。
上述通式(Ⅰ)化合物中，如下式所示，存在如*所示的光学活性的碳原子。因此，应理解，本发明化合物这一概念，不仅包括上述[1]中记载的化合物的几何异构体，立体异构体，光学活性异构体，外消旋体，其互变异构体，还包括它们的代谢衍生物。
在本发明的一个优选方案中，上述化合物(Ⅰ’)中*所示的光学活性碳原子中，可列举的有，(1)和(4)的碳原子是R构型或S构型的化合物，(1)的碳原子是S构型的化合物，以及(3)的碳原子是S构型的化合物。
另一方面，本发明提供了
[22]下述通式(Ⅰ-1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881337400292
[式中，R1～R3，R5，R6和Y与上述[1]中定义相同，其中R3优选氢，羟基，或可取代的芳基(C1-C6)烷基，Y表示-A-B基团时，作为-A-基团中特别优选的基团是(C1-C6)亚烷基亚氨基，或亚氨基，作为-B基团中特别优选的基团是氢，亚氨代乙酰基，亚氨代丙酰基，亚氨代苄基，脒基，或双膦酰基甲基，Y是-B基团时，作为-B基团中特别优选的基团是，亚氨代乙酰基，亚氨代丙酰基，亚氨代苄基，或脒基，Ra表示氢或与上述[1]中记载的取代基X基团中可取代的亚苯基定义相同]；
[23]药物和/或兽医用药物组合物，其特征在于，含有选自上述[22]中记载的通式(Ⅰ-1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物和制药学上可接受的载体；
[24]金属蛋白酶抑制剂，其特征在于，含有选自上述[22]中记载的通式(Ⅰ-1)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物作为有效成分；
[25]上述[24]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是基质金属蛋白酶中的一种，抑制剂是基质金属蛋白酶抑制剂；
[26]上述[24]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶中的一种，抑制剂是TNF-α转化酶抑制剂；和
[27]在与组织分解有关的疾病的治疗和/或预防中，使用上述[24]中记载的通式(Ⅰ-1)化合物。
另一方面，本发明提供了
[28]下述通式(Ⅰ-2)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：[式中，R1～R3，R5，R6和Y与上述[1]中定义相同，“未取代或取代的亚烷基”基团中的取代基与上述[1]中记载的取代基X中定义的可取代的亚烷基中对该取代基的定义相同；]
[29]药物和/或兽医用药物组合物，其特征在于，含有选自上述[28]中记载的通式(Ⅰ-2)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物和制药学上可接受的载体；
[30]金属蛋白酶抑制剂，其特征在于，含有选自上述[28]中记载的通式(Ⅰ-2)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的化合物作为有效成分；
[31]上述[30]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是基质金属蛋白酶中的一种，抑制剂是基质金属蛋白酶抑制剂；
[32]上述[30]中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是肿瘤坏死因子-α(TNF-α)转化酶中的一种，抑制剂是TNF-α转化酶抑制剂；和
[33]在与组织分解有关的疾病的治疗和/或预防中，使用上述[28]中记载的通式(Ⅰ-2)化合物。
另一方面，本发明提供了
[34]上述[15]中记载的通式(Ⅲ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[其中，式中，R6、R7和R8与上述[1]中定义相同，
R13表示氢，可取代的烷基，可取代的环烷基，可取代的杂环基，或氨基的保护基，或与R6和它们共同连接的氮原子一起形成可取代的杂环基，
R14表示羟基，氨基，-X-G基团或-X-A-G基团(这里，X与上述[1]中定义相同，A表示可取代的(C1-C6)亚烷基，氧原子，亚氨基，或可取代的(C1-C6)亚烷基亚氨基，G表示可保护的双膦酰基甲基，或双膦酰基羟甲基]；
[35]上述[34]中记载的通式(Ⅲ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法；
[36]药物和/或兽医用药物组合物，其特征在于，含有选自上述[34]中记载的通式(Ⅲ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物和制药学上可接受的载体；
[37]骨破坏抑制剂，其特征在于，含有选自上述[34]中记载的通式(Ⅲ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的化合物作为有效成分；
[38]骨质疏松症预防和/或治疗剂，其特征在于，含有选自上述[34]中记载的通式(Ⅲ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化舍物的化合物作为有效成分；
[39]在与骨组织分解有关的疾病的治疗和/或预防中，使用上述[34]中记载的通式(Ⅲ)化合物。
由以下的记载，本领域技术人员很容易理解本发明的其它目的，特征，其优秀性和本发明具有的观点。但是，应理解，包括下面记载的以及具体实施例中记载的本发明说明书中记载的内容是举例说明本发明的优选方式，只是用于说明的目的而举例的。在不背离本说明书中公开的本发明的意图和范围条件下，按照下面的记载和从本说明书其它部分的获得的知识，本领域技术人员很容易理解本发明的各种变化和/或改变(或修饰)。本说明书中引用的所有专利文献和参考文献，是为说明的目的而引用的，其作为本说明书的一部分的内容包含在此并应被适当解释。
在本说明书中，用语“和/或”是指，存在(1)合并的接续关系和(2)选择的接续关系两方面的含义，例如“预防和/或治疗”时，包括(1)预防和治疗以及(2)预防或治疗两方面的含义。在其它例子中使用的用语“和/或”同样是指，存在(1)合并的接续关系和(2)选择的接续关系两方面的含义。
实施发明的最佳方式
上述通式化合物，特别是通式(Ⅰ)，(Ⅳ)和(Ⅵ)的化合物中R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R10中，“可取代的烷基”是指，可任意被1个或1个以上的取代基(作为取代基可选如下说明的取代基)取代，可以是直链或支链的，其碳原子数，优选1～20，更优选1～12，特别优选1～9，可列举的有，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基，辛基等。
上述通式化合物，特别是通式(Ⅰ)，(Ⅳ)和(Ⅵ)的化合物中R1，R3，R4，R7，R8和R10中，“可取代的芳烷基”是指，芳基部分和/或亚烷基部分可任意被1个或1个以上的取代基(作为取代基可选如下说明的取代基)取代，芳基部分的碳原子数，优选6～10，更优选6，亚烷基部分的碳原子数，优选1-8，更优选1-4，该亚烷基部分可以是直链或支链的，作为代表的芳烷基，可列举的有，在任意可取代的位置可被取代的苯基取代的(C1-C4)低级烷基(或称为苯基(C1-C4)低级烷基)，例如。苄基，2-或4-硝基苄基，4-甲氧苄基等可任意被取代的苄基，可任意被取代的苯乙基，可任意被取代的苯基丙基(或称为苯基三亚甲基)，萘基丙基(或称为萘基三亚甲基)等。
另外，上述通式(Ⅰ)化合物中R1和R2中，“可取代的烷氧羰基”中的“可取代的烷基部分”是指，选自与上述R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8或R10中的“可取代的烷基”同样的基团，作为该“可取代的烷氧羰基”，可列举的有，例如，叔丁氧羰基等(C1-C6)烷氧羰基。
上述通式(Ⅰ)化合物中R1和R2中，“可取代的芳烷氧羰基”中的“可取代的芳烷基部分”是指，选自与上述“可取代的芳烷基”同样的基团，作为该“可取代的芳烷氧羰基”，可列举的有，例如，苄氧羰基，2-或4-硝基苄氧羰基，4-甲氧苄氧羰基等可任意取代的苄氧羰基和可任意取代的苯乙氧羰基等。
上述通式(Ⅰ)化合物中的R1中，“有三个取代基的甲硅烷基”是指，含有作为该取代基的，可取代的烷基和/或可取代的芳基和/或可取代的芳烷基的甲硅烷基，这些取代基中“可取代的芳烷基”，与上述基团选自相同的基团。另外，该取代基中“可取代的烷基”也选自与上述R1，R3，R4，R5，R6，R7，R8或R10中的“可取代的烷基”同样的基团。
另外，该取代基中“可取代的芳基”与上述R1，R3，R4，R7，R8或R10中的“可取代的芳烷基”中的“芳基部分”选自同样的基团，例如，苯基，萘基等。作为该“具有三个取代基的甲硅烷基”的代表性基团，可列举的有，例如，三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基等三烷基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基等烷基二芳基甲硅烷基等。
上述通式(Ⅰ)化合物中的R5和R6中，“可取代的环烷基”是指，可被1个或1个以上的取代基(作为取代基可选如下说明的取代基)任意取代的，可以是单环或双环等多个环的稠合形式的，其碳原子数，优选3～10，更优选3～7，特别优选3～6的基团，可列举的有，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，[2.2.1]双环庚基等。
上述通式(Ⅰ)化合物中的R5和R6中，“可取代的杂环基”是指，饱和或不饱和的，含有相同或不同的选自氮原子，氧原子，硫原子等的杂原子的，单环或双环等多环稠合的形式，可被1个或1个以上的取代基(作为取代基可选如下说明的取代基)任意取代的。作为该“可取代的杂环基”，例如，可以是5-，6-或7员环，代表性的基团可列举的有，咪唑，吡唑，咪唑啉，咪唑烷，吡啶，嘧啶，苯并咪唑，喹唑啉，蝶啶，嘌呤，1，3-二氮杂革，环乙亚胺，氮杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，四氢吡啶，哌啶，氮杂革，吲哚，喹啉，异喹啉，吗啉，哌嗪等。另外，R5和R6与它们相连的氮原子一起形成“可取代的杂环基”时，这些基团可以是含有氮原子的单环或双环等多个环的稠合形式，可以是饱和或不饱和的，可列举的有，例如，环乙亚胺，氮杂环丁烷，吡咯，吡咯烷，吡啶，四氢吡啶，哌啶，氮杂，吲哚，喹啉，异喹啉，吗啉，哌嗪等。
上述通式(Ⅰ)和通式(Ⅳ)化合物中的R1中的“羟基保护基”或R11和R14中的“保护的羟基”的“保护基”是指，有机合成领域中的技术人员已知的，选自，例如，肽合成，青霉素合成，头孢菌素合成，糖合成等领域中使用的保护基。该“羟基保护基”和该“保护基”，可列举的有，用水处理可除去的基团，氢解可除去的基团，例如，用AlCl3等路易斯酸催化剂可除去的基团，用锌/乙酸可除去的基团，用硫脲可除去的基团，用酸或弱碱可除去的基团等。例如，苄基，2，2，2-三氯乙氧羰基，烯丙氧羰基，2-甲氧乙氧甲基，甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三苯甲基等。作为该基团，可以是任何在生物学即生理条件下(例如，由生物体内酶引起的氧化、还原或水解等生物体内反应)，或化学条件下可形成羟基或可转化为羟基的基团。作为该“羟基保护基”和该“保护基”，可选自，上述“有三个取代基的甲硅烷基”，“可取代的芳烷基”，四氢吡喃基，“可取代的烷氧羰基”，“可取代的芳烷氧羰基”等。
上述通式(Ⅰ)和通式(Ⅳ)化合物中的R2，R5，R6，R11，R14或F中的“氨基保护基”是指，有机合成领域中的技术人员已知的，选自，例如，肽合成，青霉素合成，头孢菌素合成，糖合成等领域中使用的保护基。该“氨基保护基”，可列举的有，氢解可除去的基团，用氟化物可除去的基团，酸可除去的基团。例如，可列举的有，苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，三苯甲基，叔丁氧羰基，例如，甲酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基等可任意被卤素取代的(C1-C6)脂肪族酰基，烯丙氧羰基，2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基等烷氧羰基，烯丙氧羰基，2-甲氧乙氧甲基等。作为该基团，可以是任何在生物学即生理条件下(例如，由生物体内酶引起的氧化、还原或水解等生物体内反应)，或化学条件下可形成游离氨基或质子化氨基或可转化为这些基团的基团。作为该“氨基保护基”，可选自，上述“可取代的烷氧羰基”，“可取代的芳烷氧羰基”，9-芴基甲基氧羰基等。
作为上述“可取代的烷基”，“可取代的芳烷基”，“可取代的芳基，”“可取代的芳烷基”，“可取代的环烷基”，和“可取代的杂环基”中的取代基，可列举的有，上述烷基，上述芳基，羟基，可取代的氨基(例如，氨基，如甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基等N-低级(C1-C4)烷基氨基，如苯基氨基等N-芳基氨基，如吡啶甲基氨基，苄基氨基等芳烷基氨基，例如吗啉代基，哌啶子基，哌嗪子基和N-苯基-哌嗪子基等脂环式氨基，胍基等)，脒基，亚氨代酰基(例如，亚氨代乙酰基，亚氨代丙酰基等低级(C2-C5)链烷酸衍生的基团，亚氨苄基等从(C7-C11)芳香羧酸衍生的基团等)，卤素(例如，F，Cl，Br等)，硝基，低级(C1-C4)烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基等)，低级(C1-C4)烷硫基(例如，甲硫基，乙硫基等)，羧基，低级(C2-C6)链烷酰氧基，低级(C1-C6)烷氧羰氧基，其中的羟基可被保护的膦酰基(作为该保护基，可列举的有，上述“羟基保护基”，“可取代的烷基”，“可取代的芳烷基”，“可取代的芳基”，“可取代的烷氧羰基”，和“可取代的芳烷氧羰基”)等。
上述通式化合物，特别是通式(Ⅰ)和(Ⅳ)化合物中的X，A和B中，作为“可取代的(C1-C6)亚烷基”和“可取代的亚苯基”，以及“可取代的(C1-C6)亚烷基亚氨基”和“可取代的咪唑基”中的取代基，可选自，上述“可取代的烷基”等中作为取代基列举的基团。
上述通式化合物，特别是通式(Ⅰ)和(Ⅳ)化合物中的B中，作为“可被保护的双膦酰基甲基”和“可被保护的双膦酰基羟基甲基”的保护基，可列举的有，上述“羟基的保护基”，“可取代的烷基”，“可取代的芳烷基”，“可取代的芳基”，“可取代的烷氧羰基”，和“可取代的芳烷氧羰基”。
上述通式化合物，特别是通式(Ⅰ)和(Ⅳ)化合物中的B和E中，作为“酰基亚胺基”(亚氨代酰基)，可列举的有，如上所述的例如亚氨代乙酰基，亚氨代丙酰基等从低级(C2-C5)链烷酸衍生的基团，亚氨苄基等从(C7-C11)芳香族羧酸衍生的基团。
上述通式化合物，特别是通式(Ⅳ)化合物中的R10中，“羧基保护基”是指，有机合成领域中的技术人员已知的，选自，例如，肽合成，青霉素合成，头孢菌素合成，糖合成等领域中使用的保护基。该“氨基保护基”，该“羧基保护基”可使用选自与上述“羟基保护基”中相同的基团，可列举的有，氢解可除去的基团，或用酸或弱碱处理可除去的基团，可使用选自上述“可取代的烷基”，“可取代的芳烷基”，“可取代的芳基”，“可取代的烷氧羰基”和“可取代的芳烷氧羰基”的基团。
上述通式化合物，特别是通式(Ⅳ)化合物中的R11，R12，R13，R14，E和F中，“保护的羟基”，“保护的胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的氨基取代的(C1-C6)烷基”，“保护的羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“保护的羧基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基”，“含有保护的羟基的直链或支链(C1-C8)烷基”，保护的羟基取代的(C1-C8)烷基，“保护的羧基取代的(C1-C4)低级烷基”，“保护的羟基取代的(C1-C4)低级烷基”，“保护的双膦酰基羟基甲基取代的(C1-C11)烷基”，“保护的含氮杂环基”，“保护的氨基”，“保护的胍基”，“保护的脒基”，“保护的亚氨代酰基”，“保护的亚氨代苄基”，“保护的双膦酰基甲基”，“保护的双膦酰基羟甲基”，或“保护的(C1-C11)烷基取代的咪唑-3-基”中的各个保护基，可使用上述“羟基保护基”，“氨基保护基”，和“羧基保护基”中各对应基团。
本发明的式(Ⅰ)化合物可以2个互变异构体的形式存在。另外，本发明化合物，由于式(Ⅰ)化合物存在不对称碳原子，因此存在与这些不对称碳原子相关的立体异构体。本发明包括这些异构体的混合物，和各个立体异构体。本发明的化合物，还可以是对映体，外消旋体，非对映异构体。另外，本发明还可以是溶剂化物，酸加成盐，或在取代基中有羧基和/或有羟基和/或有可取代的氨基的，或它们的衍生物形成的前药。本发明化合物的前药包括可在体内，在代谢作用下，例如，水解，氧化，还原，酯化转移作用，转化为通式(Ⅰ)化合物等，例如包括，酯，醚，酰胺，醇，胺等衍生物。
下面，显示本发明涉及的前述通式(Ⅰ)所示化合物及其制备中间体的合成路线图，进行详细的说明。在下述说明中，对多个化学文献中惯用的方法中，对每-个化合物名称相对，赋予其一个顺序编号，该化合物用具有的该编号表示。首先，就作为中问体是有用的通式(Ⅱ)化合物的制备方法进行说明。
Figure 9881337400391
(上述合成路线中，R10，R11和R12与上述定义相同，R15，R16和R17，可相同或不同，表示羧基保护基，例如，可取代的(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲酰甲基或2，2，2-三氯乙基，D表示卤素等可取代的基团。)
在通式(Ⅶ)的丙二酸二酯作为起始原料的制备作为中间体有用的通式(Ⅱ)化合物的合成路线中，优选其中R11不是氢或羟基的所有情况。
通式(Ⅹ)的化合物，可通过D是卤素的α-卤代羧酸酯(Ⅸ)与通式(Ⅶ)的丙二酸二酯阴离子化后的通式(Ⅷ)化合物反应得到(作为卤素，可列举的有，氟，氯，溴，碘，优选溴)。
作为该丙二酸二酯(Ⅶ)的阴离子化中使用的碱，可列举的有通常反应中使用的碱，例如，碱金属氢化物(例如，氢化钠等)，二异丙基氨基锂(LDA)，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，也可使用碱金属醇化物(例如，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，叔丁醇钾，乙醇钾等)等醇盐类，优选使用氢化钠或叔丁醇钾。
反应溶剂可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，四氢呋喃(THF)等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基乙酰胺(DMAc)等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。
反应温度通常在-78～50℃，优选0～20℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，30分钟～4小时就足够了，通常为1小时～2小时。
接着，在化合物(Ⅷ)与通式(Ⅸ)的α-卤代羧酸酯的反应中，作为反应溶剂，可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常在-10～50℃，优选-5～0℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为2小时～24小时，优选10小时～20小时。
通式(Ⅶ)化合物，可通过将通式(Ⅹ)化合物转化为阴离子体(Ⅺ)后，接着与卤代(C1-C6)烷基(优选碘甲烷等碘化(C1-C6)烷基)，取代的卤代(C1-C6)烷基(优选1-苄氧羰基氨基-3-碘丙烷，1-苄氧羰基氨基-5-碘戊烷，1-四氢吡喃氧-8-碘辛烷，1-乙氧乙氧-2-碘乙烷，1-正丁氧-2-碘乙烷，1-异丁氧-2-碘乙烷，1-苯氧-2碘乙烷，1-四氢吡喃氧-3-碘丙烷等)，卤代链烯基(优选肉桂基溴(C6H5-CH=CH-CH2-Br)，2-甲代-1-烯丙基碘[CH=C(CH3)-CH2-I]等)或取代的卤代链烯基(优选硝基肉桂基溴(O2N-C4H5-CH=CH-CH2-Br)，甲氧羰基肉桂基溴，1-甲氧羰基苯基-3-碘丙烷，氰基肉桂基溴，1-氰基苯基-3-碘丙烷，氰基苄基溴，1-苄氧苯基-3-碘丙烷等)反应后，根据需要氢化制备。
作为通式(Ⅺ)化合物合成中使用的碱，可列举的有，通常在这类反应中使用的碱，例如，可使用LDA，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，碱金属氢化物(例如，氢化钠等)，碱金属醇化物(例如，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，叔丁醇钾，乙醇钾等)等醇盐类，优选乙醇钠。
反应溶剂可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常在-10～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为30分钟～4小时，优选为1小时～2小时。
在接着与烷基卤化物的反应中，反应溶剂可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常在-10～100℃，优选-5～70℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为2小时～48小时，优选10小时～20小时。
接着，在根据需要进行氢化，转化为通式(Ⅻ)化合物的反应中，作为氢化催化剂可使用钯炭等钯类催化剂，铂等催化剂，优选使用钯炭。作为反应溶剂，可使用对催化剂无毒的惰性有机溶剂等，可列举的有，例如，醇类(甲醇，乙醇等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水等，或使用这些溶剂的混合物。优选使用甲醇或乙醇。反应温度通常在0～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～10小时。
通式(ⅪⅡ)化合物可通过通式(Ⅻ)脱酯化制备。R10，R15，R16与前述定义相同，但为获得通式(ⅪⅡ)化合物，优选其中R10是叔丁基，R15和R16是苄基。例如，R15和R16是苄基时，可氢化脱酯。
作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，可使用对催化剂无毒的惰性有机溶剂等，可列举的有，例如，醇类(甲醇，乙醇等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水等，或使用这些溶剂的混合物。优选使用甲醇或乙醇。反应温度通常在0～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～10小时。
在以通式(ⅪⅤ)化合物作为起始原料的制备作为中间体有用的通式(Ⅱ)化合物的合成路线中，优选其中R11是氢或羟基。
通式(ⅩⅤ)的化合物，可通过将通式(ⅪⅤ)的琥珀酸衍生物以(a)在N，N，-二环己基碳化二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)等缩合剂和N，N-二甲基氨基吡啶等碱存在下，与醇类反应，或(b)将式(ⅩⅥ)转化为钠，钾，铯等盐后，与烷基卤化物或苄基卤化物反应或(c)与亚硫酰氯和醇类的复合体反应来制备。
例如，在通式(ⅪⅤ)化合物与亚硫酰氯-醇复合体的反应(c)中，对所使用的醇类没有特别的限制，例如，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，苯酚，苄基醇，苯甲酰甲醇，2，2，2-三氯乙醇等(优选，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，更优选异丙醇)。这些醇还可作为反应溶剂使用。
反应温度通常在-30～10℃，优选-10～0℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为5小时～24小时，优选为10小时～15小时。
通式(ⅩⅥ)化合物可通过将通式(ⅩⅤ)的琥珀酸二酯阴离子化后与甲代烯丙基碘反应后，氢化得到。
作为该琥珀酸二酯(ⅩⅤ)的阴离子化中使用的碱，可列举的有通常反应中使用的碱，例如，碱金属氢化物(例如，氢化钠等)，LDA，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，也可使用碱金属醇化物(例如，甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，叔丁醇钾，乙醇钾等)等醇类，优选使用LDA。反应溶剂可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选THF。反应温度通常在-78～0℃，优选-78～-10℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，30分钟～24小时就足够了，通常为4小时～12小时。
在接着该反应的与甲代烯丙基碘的反应中，作为反应溶剂，可使用惰性有机溶剂，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选THF。反应温度通常在-78～0℃，优选-70～-10℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为2小时～48小时，优选10小时～20小时。
在进一步根据需要氢化，转化为通式(ⅩⅥ)化合物的反应中，作为氢化催化剂可使用钯炭，铂等催化剂，优选使用钯炭。
作为反应溶剂，可使用对催化剂无毒的惰性有机溶剂等，可列举的有，例如，醇类(甲醇，乙醇等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选使用甲醇。反应温度通常在0～50℃，优选10～30℃。
反应时问可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～6小时。
通式(ⅩⅦ)化合物可通过通式(ⅩⅥ)脱酯化制备。例如，R17是异丙基时，可通过碱性水解获得脱酯化。作为在水解中使用的碱，可使用通常反应中作为碱使用的物质，对此没有特别的限制，例如，可使用碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，氢化锂，氢化钠等，优选氢氧化钠，氢氧化钾等。
作为反应溶剂，可以是对反应的进行无妨碍，且可溶解原料的溶剂，对此没有特别的限制，可以是酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，醇类，醚类(例如，乙醚，四氢呋喃，二噁烷等)，水，酮类(例如，丙酮等)，优选醇类，水，二噁烷，丙酮或这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常-20～150℃，优选-10～100℃。反应时间通常为5分钟～36小时，优选10分钟～24小时。
作为合成中间体有用的通式(Ⅱ)化合物，可通过(a)通式(ⅪⅡ)的化合物脱羧，(b)由通式(ⅩⅦ)的二羧酸形成的通式(ⅩⅧ)的酸酐与醇反应制备。
(a)在通式(ⅩⅧ)化合物的脱羧反应中，在三乙胺，N-甲基吗啉，N-乙基吗啉等叔胺存在下反应。作为反应溶剂，可使用惰性有机溶剂，可列举的有，例如饱和烃类(例如，正己烷等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，优选甲苯。
反应温度通常为70～150℃，优选100～120℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等变化，通常为1小时～5小时，优选2小时～3小时。
(b)经由从通式(ⅩⅦ)的二羧酸形成的通式(ⅩⅧ)的酸酐制备中间体(Ⅱ)的反应，例如，可参考[有机化学杂志，J.0rg.Chem.，47，4928(1982)]的方法实施。对与该酸酐反应的醇类，没有特别的限制，可以是，例如，甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，苯酚，苄基醇，苯甲酰甲醇，2，2，2-三氯乙醇等，优选甲醇，乙醇，苄基醇，2，2，2-三氯乙醇。
下面，就中间体(Ⅲ)的制备方法进行说明。
Figure 9881337400451
(在上述合成路线中，R6，R7，R8，R13和R14定义同前，R18，例如可以是叔丁氧羰基(Boc)，苄氧羰基(Z)或取代的苄氧羰基等氨基保护基。)
在中间体(Ⅲ)中，R14是-X-E基团或-X-A-E基团时，E为(a)保护的双膦酰甲基，(b)保护的双膦酰羟基甲基和(c)取代的咪唑甲基的化合物，可分别从E是氨基，羧基和羟甲基的通式(ⅩⅫ)化合物制备。
例如，(a)E是保护的双膦酰甲基时，可使用保护的4’-氨基苯丙氨酸与原甲酸乙酯等甲酸酯和亚磷酸二乙酯等亚磷酸酯反应来制备[参照磷与硫，Phosphorous and Sulfur 11，311(1981)]。
(b)E是保护的双膦酰基羟基甲基时，可将保护的4’-羧基苯丙氨酸转化为酰卤化物后，与三苄基磷酸酯等磷酸酯化合物反应来制备[参照磷，硫，和硅，Phosphorous，Sulfur，and Silicon，113，295(1996)]。
另外，(c)E是取代的咪唑甲基时，可通过将保护的4’-羟基甲基苯丙氨酸甲磺酰化或对甲苯磺酰化后再与咪唑衍生物反应来制备[参照药物化学杂志，J.Med.Chem.，31，2193(1988)]。
(a)在转化为保护的双膦酰甲基时，例如，可将4’-氨基苯丙氨酸与原甲酸乙酯和亚磷酸二乙酯混合加热得到，一般在无溶剂条件下进行。
反应温度通常为100～180℃，优选140～160℃。反应时间可根据使用的原料，反应温度等变化，通常为1小时～8小时，优选1小时～6小时。
(b)在转化为保护的双膦酰基羟基甲基时，可将保护的4’-羧基苯基丙氨酸转化为酰卤化物后，与例如，使用亚硫酰氯或草酰氯与DMF制备得到的氯化二甲基氯甲酰亚铵反应得到。作为反应溶剂，可使用惰性有机溶剂，可列举的有，例如酰胺类(例如，DMF等)，醚类(例如，乙醚等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)。反应温度通常为-20～100℃，优选-5～80℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选10分钟～8小时。
接下来，在向保护的双膦酰羟基甲基转化时，在1当量的质子供体(优选，醇，乙酸等)存在下与三烷基磷酸酯反应。作为反应溶剂可使用惰性溶剂，例如，酰胺类(例如，DMF等)，醚类(例如，乙醚等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)。反应温度通常为-20～100℃，优选-5～50℃。反应时间通常为10分钟～24小时，优选30分钟～8小时。
(c)磺酰化的中间体，可通过将保护的4’-羟基甲基苯基丙氨酸和磺酰化试剂在碱存在下加入得到。作为磺酰化试剂，可列举的有，甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯等烷基磺酰卤化物，芳基磺酰卤化物等，优选，例如甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯等。作为碱，可列举的有，三烷基胺等烷基胺类，吡啶等含氮杂环化合物等，优选三乙胺。作为反应溶剂，可使用惰性溶剂，例如，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，芳香烃类(例如，苯等)，醚类(例如，乙醚等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选二氯甲烷。反应温度通常为-20～50℃，优选-5～20℃。反应时间通常为10分钟～4小时，优选30分钟～2小时。
将所得磺酰化中间体与阴离子化的咪唑衍生物反应，可得到E是取代的咪唑甲基的通式(ⅩⅫ)化合物。在阴离子化反应中，可使用通常反应中使用的物质，例如，碱金属氢化物(例如，氢化钠等)，LDA，双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，碱金属醇化物(例如甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，叔丁醇钾，乙醇钾等)等醇化物类，优选氢化钠。
通式(ⅩⅩ)化合物，是通过向通式(ⅩⅨ)化合物的氨基按照已知方法导入Boc基，Z基，取代的苄氧羰基等保护基制备得到的。
例如，Z基时，在通常使用的碱(例如，碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，氢氧化钠，氢氧化钾等)的存在下，使之与氯苄基甲酸酯反应导入的。
作为反应溶剂，可列举的有，醚类(例如，二噁烷等)，酮类(例如，丙酮等)，水或这些溶剂的混合溶剂。反应温度通常为-20～30℃，优选-5～5℃。反应时间通常为2小时～24小时，优选6小时～15小时。
通式(ⅩⅫ)化合物，是通过将通式(ⅩⅩ)的化合物与通式(ⅩⅪ)的胺化合物按照已知的偶合技术进行反应制备得到的(R6定义同前，优选为氢。R13定义同前，优选为(C1-C4)烷基(更优选甲基)，(C3-C6)烷基(更优选环丙基)，可取代的(C1-C4)烷基(更优选2-N，N-二甲基乙基，保护的2-羧基乙基，保护的2-羟基乙基，保护的2-羟基-1，1-二甲基乙基，保护的2-羟基-1-甲基乙基，保护的6，6-双膦酰-6-羟基己基)或杂环基(更优选哌啶基，吗啉基)。作为使用的缩合剂，可使用DCC，EDC·HCl，N-乙氧羰基-2-乙氧-1，2-二氢喹啉(EEDQ)，1-羟基苯并三唑(HOBT)衍生物，N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二酰亚胺(HONB)衍生物，N-琥珀酰亚胺(HOSu)，与异丁基氧羰基氯，乙氧羰基氯等反应生成碳酸单烷基酯衍生物，二苯基磷酰基叠氮化物等，优选EDC·HCl。反应溶剂可以是不妨碍反应进行，可溶解原料的溶剂，对此没有特别的限制，可列举的有，DMF，DMAc，乙酸乙酯，乙醚，二氯甲烷，氯仿，二噁烷等，优选DMF。
反应温度通常为-20～50℃，优选-15～30℃。反应时间通常为1小时～24小时，优选2小时～15小时。
作为中间体有用的通式(Ⅲ)化合物，可通过除去通式(ⅩⅫ)化合物的氨基保护基制备得到。作为保护基的除去方法，可根据保护基的种类分别使用本领域技术人员已知的方法进行。例如，保护基是Z基时，优选用氢化的方法除去。作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以，对此没有特别的限制，可使用醇类(甲醇，乙醇等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选甲醇。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～6小时。
下面，就中间体(Ⅴ)的制备方法进行说明。
Figure 9881337400481
通式(ⅩⅫⅠ)化合物可通过通式(Ⅻ)化合物脱酯化制备得到。R10，R15，R16定义同前，在所得通式(ⅩⅫⅠ)化合物中，优选R16是2，2，2-三氯乙基，R10和R15是苄基。例如当R10和R15是苄基时，可用氢化脱酯化得到。
作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以，可列举的有，例如醇类(甲醇，乙醇等)，THF，DMF，DMAc或水，可使用它们的混合物，优选THF。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～6小时。
通式(ⅩⅪⅤ)化合物可将琥珀酸衍生物(Ⅱ)在N，N’-二环己基碳化二亚胺(DCC)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)等缩合剂和N，N-二甲基氨基吡啶等碱存在下，与醇类反应制备得到。
对于使用的醇类没有特别的限制，例如可以是甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，叔丁醇，苯酚，苄基醇，苯甲酰甲醇，2，2，2-三氯乙醇等(优选，2，2，2-三氯乙醇)。
反应溶剂可使用惰性有机溶剂，例如可使用饱和烃类(例如，正己烷等)，醚类(例如，THF等)，芳香烃类(例如，苯，甲苯等)酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)优选二氯甲烷。
反应温度通常为-30～30℃，优选-10～20℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度而变化，通常为1小时～24小时，优选3小时～15小时。
通式(ⅩⅩⅤ)的化合物，可通过(a)将通式(ⅩⅪⅡ)化合物脱羧，(b)将通式(ⅩⅪⅤ)化合物部分脱酯化得到。
(a)通式(ⅩⅪⅡ)化合物的脱羧反应，可在惰性溶剂中加热进行。作为惰性有机溶剂，可列举的有，例如，饱和烃类(例如，正己烷等)，芳香烃类(例如，甲苯，苯等)，优选甲苯。反应温度通常为70～150℃，优选100～120℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等而变化，通常为1小时～5小时，优选2小时～3小时。
(b)通式(ⅩⅪⅤ)化合物的部分脱酯化，例如R10是苄基时用氢化，R10是叔丁基时用酸处理达到。
作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以，可列举的有，例如醇类(甲醇，乙醇等)，醚类(例如，THF等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选THF。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～6小时。
作为使用的酸，可使用三氟乙酸(TFA)，在有机溶剂(乙酸乙酯，二噁烷等)中溶解的盐酸溶液等，优选TFA，它可作为溶剂使用。
反应温度通常为-10～50℃，优选0～30℃。
反应时间可根据使用的二酯体(ⅩⅪⅤ)，酸，反应温度等而变化，通常为30分钟～24小时，优选1小时～15小时。
通式(ⅩⅩⅦ)化合物，可通过将半酯体(ⅩⅩⅤ)转化为酰卤化物后，与保护的羟胺(ⅩⅩⅥ)反应制备得到，为了分别选择性除去R1，R2的保护基和R16的保护基，优选R16是2，2，2-三氯乙基。
转化为酰卤化物的反应，可与使用亚硫酰氯或草酰氯与DMF制备得到的氯化二甲基氯甲酰亚铵反应进行。作为反应溶剂，可使用惰性溶剂，可列举的有，例如芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，醚类(例如，乙醚等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选二氯甲烷。反应温度通常为-20～100℃，优选-5～80C。反应时问通常为5分钟～24小时，优选10分钟～8小时。所得中间体，可在碱存在下与保护的羟胺(ⅩⅩⅥ)反应得到。作为反应溶剂，可使用惰性溶剂，可列举的有，例如芳香烃类(例如，苯，甲苯等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，醚类(例如，乙醚等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选二氯甲烷。作为碱，可列举的有，三烷基胺，吡啶等叔胺等，优选三乙胺。反应温度通常为-20～50℃，优选-5～30℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选10分钟～5小时。
通式(Ⅴ)的化合物可通过通式(ⅩⅩⅦ)化合物脱酯化得到。例如，R16是2，2，2-三氯乙基时，将乙酸作为溶剂，用锌处理可除去。反应温度通常为0～50℃，优选5～40℃。反应时间通常为30分钟～15小时，优选1小时～5小时。
下面，就中间体(Ⅳ)，(Ⅵ)和目的化合物(Ⅰ)的制备方法进行说明。
中间体(Ⅳ)，(Ⅵ)和目的化合物(Ⅰ)的合成路线
上述合成路线中，R1～R14各基团，定义同前。
通式(Ⅳ)化合物可使用制备中间体(Ⅱ)和(Ⅲ)按照已知的偶合技术反应制备(R10定义同前，可以是羧基保护基，可列举的有，例如，可取代的烷基，可取代的芳烷基，优选叔丁基，苄基，取代的苄基，苯甲酰甲基，2，2，2-三氯乙基，特别优选叔丁基或苄基。)
作为该反应中使用的缩合剂，可列举的有，例如，DCC，EDC·HCl，EEDQ，HOBT衍生物，HONB衍生物，HOSu衍生物，与异丁氧羰基氯，乙氧羰基氯等反应生成的碳酸单烷基酯衍生物，DPPA等，优选EDC·HCl。
反应溶剂只要不妨碍反应的进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举的有，例如酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，醚类(例如，乙醚，二噁烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)等。
反应温度通常为-20～50℃，优选-15～30℃。反应时间通常为1小时～24小时，优选2小时～15小时。
通式(ⅩⅩⅧ)化合物可通过将通式(Ⅳ)化合物脱酯化接着根据需要将R14转化为所需的官能团R9来制备。例如，叔丁基酯的情况，可通过用三氟乙酸(TFA)，氯化氢溶解于乙酸乙酯或二噁烷中的溶液处理完成脱酯化。
反应温度通常为-10～20℃，优选-5～5℃。反应时间可根据使用的原料，酸，反应温度等而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～15小时。
接着将R14转化为R9或将R11转化为R3的情况，例如，R14是含有保护的氨基的基团，R9是含有亚氨代乙酰基亚氨基的基团时，可通过将氨基脱保护，与乙酰亚胺乙酯(エチルアセィミデ-ト)反应进行转化。
氨基保护基是Boc时，可用TFA处理与叔丁基酯同时除去。另外，是Z基时，可进行氢化脱保护。
作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以，可使用，例如醇类(甲醇，乙醇等)，醚类(例如，THF等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选甲醇。反应温度通常为0～50℃，优选10～30℃。
反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～15小时。
在向脱保护后的氨基导入亚氨代乙酰基时，在通常使用的碱(碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱或三烷基胺，N-甲基吗啉，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱)存在下与乙酰亚胺乙酯进行反应。
反应溶剂只要不妨碍反应的进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举的有，例如酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，醚类(例如，乙醚，二噁烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常为-20～50℃，优选-5～30℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选10分钟～15小时。
同时(ⅩⅩⅨ)化合物，可通过通式(ⅩⅩⅧ)的羧酸与羟基被保护的羟胺按照已知的偶合技术反应制备(作为，羟基保护基，可选自本领域已知的基团，可列举的有，例如，取代或未取代的苄基，三烷基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，四氢吡喃基，叔丁基等，优选苄基。)。
作为使用的缩合剂，可列举的有，例如，DCC，EDC·HCl，EEDQ，HOBT衍生物，HONB衍生物，HOSu衍生物，与异丁氧羰基氯，乙氧羰基氯等反应生成的碳酸单烷基酯衍生物，DPPA等，优选EDC·HCl。反应溶剂只要不妨碍反应的进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举的有，例如酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，醚类(例如，乙醚，二噁烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)。反应温度通常为-20～20℃，优选-15～0℃。反应时间通常为1小时～72小时，优选2小时～48小时。
通式(Ⅵ)化合物可使用制备中间体(Ⅲ)和(Ⅴ)按照已知的偶合技术反应制备(R1，R2定义同前，优选R1是叔丁基，苄基，取代的苄基，Boc基团，特别优选苄基，R2是Boc基团，Z基。)。
作为该反应中使用的缩合剂，可列举的有，例如，DCC，EDC·HCl，EEDQ，HOBT衍生物，HONB衍生物，HOSu衍生物，与异丁氧羰基氯，乙氧羰基氯等反应生成的碳酸单烷基酯衍生物，DPPA等，优选EDC·HCl。
反应溶剂只要不妨碍反应的进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举的有，例如酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，醚类(例如，乙醚，二噁烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)。
反应温度通常为-20～20℃，优选-15～0℃。反应时间通常为1小时～24小时，优选2小时～15小时。
通式(Ⅰ)化合物可通过将通式(Ⅵ)化合物或通式(ⅩⅩⅨ)化合物的羟基，氨基保护基除去，接着，根据需要，将R11转化为R3，R12转化为R4，R13转化为R5，或将R14转化为R9制备得到。
羟基保护基是苄基，氨基保护基是Z基或(C1-Z)时，可在氢化的同时脱保护。
在氢化除去苄基时，作为氢化催化剂，可使用钯炭，铂等催化剂，优选钯炭。作为反应溶剂，只要不毒害催化剂的惰性有机溶剂都可以，可列举的有，例如醇类(甲醇，乙醇等)，酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，乙酸或水，优选甲醇或乙酸。反应温度通常为0～100℃，优选10～50℃。反应时间可根据使用的原料，溶剂，反应温度等而变化，通常为1小时～24小时，优选1小时～15小时。
接着将R14转化为R9的情况，例如，R14是含有保护的氨基的基团，R9是亚氨代乙酰基亚氨基时，可通过将氨基脱保护，与乙酰亚胺乙酯反应进行转化。
在向脱保护的氨基导入亚氨代乙酰基时，在通常使用的碱(碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱或三烷基胺，N-甲基吗啉，吡啶，N，N-二甲基氨基吡啶等有机碱)存在下与乙酰亚胺乙酯进行反应。
反应溶剂只要不妨碍反应的进行，可溶解原料的溶剂都可以，对此没有特别的限制，可列举的有，例如酰胺类(例如，DMF，DMAc等)，酯类(例如，乙酸乙酯等)，醚类(例如，乙醚，二噁烷等)，卤代烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，优选DMF。反应温度通常为-20～50℃，优选-5～30℃。反应时间通常为5分钟～24小时，优选10分钟～15小时。
按照上述方法所得反应产物在反应终了后，可使用常规的分离纯化方法，例如，用水或有机溶剂萃取，浓缩，中和，蒸馏，柱层析和重结晶等方法，可容易地进行分离。
所得化合物可以是其溶剂化物或盐(包括酸加成盐)型，也可以是作为药物或制药学上或生理上允许的酸或碱衍生得到的产物。作为这些盐并不限于下列的盐，可列举的有：与盐酸，氢溴酸，碘酸，硫酸，硝酸，磷酸，高氯酸等无机酸成的盐；根据需要，与乙酸，丙酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，抗坏血酸，乳酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，富马酸，酒石酸，马来酸等有机酸成的盐；与钠，钾，钙，镁等碱金属或碱土金属成的盐，还有与铵等无机碱成的盐，与有机碱类(例如，二甲基胺，二乙基胺等二烷基胺类，三烷基胺类，二苄基胺，乙醇胺，三乙醇胺，吗啉，N-甲基吗啉，吡啶等)成的盐。
另外，这些化合物(Ⅰ)，可按照常规方法与制药学上或生理学上允许的酸或碱成盐，例如，形成盐酸盐，硫酸盐，硝酸盐等与无机酸成的盐，根据化合物不同形成乙酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐等与有机酸成的盐，钠盐，钾盐等与碱金属成的盐，钙盐等与碱土金属成的盐。
本发明所得化合物适用的与组织分解相关的疾病是指，阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，胰腺炎，溃疡性结肠炎，口疮性溃疡，自身免疫疾病(包括慢性类风湿性关节炎，克罗恩氏病，与自身免疫疾病相关的贫血)，变形性骨关节炎，牙周病，角膜溃疡，葡萄膜炎，各种水疱症(包括先天性大疱性表皮剥脱，后天性大疱性表皮剥脱，迟发性皮肤卟啉症，类天疱疮，寻常天疱疮)，难治性皮肤溃疡(包括褥疮，在放射线治疗患者身上的皮肤溃疡，糖尿病患者身上的皮肤溃疡，闭塞性动脉硬化患者身上的皮肤溃疡)，骨质疏松症，贝切特氏病，异常血管生长(伴随肿瘤生长，包括淋巴瘤，卵巢癌，肿瘤的转移和侵入)，恶病质，各种感染疾病(包括疟疾，丙型肝炎，HIV感染，结核，败血病)，多发性硬化症，牛皮癣，糖尿病，精神分裂症，抑郁症等。
如此制备的通式(Ⅰ)化合物及其盐，具有低毒性且优秀的口服吸收性，可强力抑制脊椎动物产生的基质金属蛋白酶类(MMP)活性，和/或强力抑制肿瘤坏死因子-α(TNF-α)-转化酶(TNF-α转化酶)活性，作为对于动物特别是哺乳动物(例如，人，狗，兔子，大鼠等)中的组织等的基质金属蛋白酶类(MMP)抑制剂，和/或肿瘤坏死因子-α(TNF-α)-转化酶抑制剂是有用的。如此制备的本发明化合物(Ⅰ)及其盐，被期望用作与脊椎动物产生的MMPs和/或TNF-α转化酶相关的疾病，例如，阿耳茨海默氏病，帕金森氏病，胰腺炎，溃疡性结膜炎，口疮性溃疡，自身免疫疾病(包括慢性类风湿性关节炎，克罗恩氏病，与自身免疫疾病相关的贫血)，变形性骨关节炎，牙周病，角膜溃疡，葡萄膜炎，各种水疱症(包括先天性大疱性表皮剥脱，后天性大疱性表皮剥脱，迟发性皮肤卟啉症，类天疱疮，寻常天疱疮)，难治性皮肤溃疡(包括褥疮，在放射线治疗患者身上的皮肤溃疡，糖尿病患者身上的皮肤溃疡，闭塞性动脉硬化患者身上的皮肤溃疡)，骨质疏松症，贝切特氏病，异常血管生长(伴随肿瘤生长，包括淋巴瘤，卵巢癌，肿瘤的转移和侵入)，恶病质，各种感染疾病(包括疟疾，丙型肝炎，HIV感染，结核，败血病)，多发性硬化症，牛皮癣，糖尿病，精神分裂症，抑郁症等与组织分解相关的疾病的预防和/或治疗剂。特别是本发明的化合物(Ⅰ)及其盐，不仅对于MMPs和/或TNF-α转化酶有优秀的抑制活性，而且口服给药等时的生物利用度(例如，口服吸收性等)优秀，在与组织分解相关疾病的预防和/或治疗中，另外在防止症状的进一步恶化的应用中，可容易地使用本发明化合物，它作为药物是优秀的。
例如，按照本发明可得到：
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰]-4’氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
N4-[3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-3(R)-异丁基-2-(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰胺·1乙酸盐
N4-[3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-3(R)，2(RS)-二异丁基琥珀酰胺·1乙酸盐
N4-[3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-3(R)-异丁基-2(R或S)-甲基琥珀酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰]-4’-[四甲基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰]-4’-[三甲基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1钠盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰]-4’-[四乙基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰]-4’-[三乙基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1钠盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟乙基)酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(2-羟乙基)酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰]-L-鸟氨酸N-环丙基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-[2-羟基-1(RS)-甲基乙基]酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(哌啶-1-基)酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-羟基琥珀酰]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰]-Ne-亚氨代丙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-[3-(4’-胍基苯基)丙基]琥珀酰]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-4’氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(p-氨基甲基苄基)琥珀酰]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(p-氨基甲基苄基)琥珀酰]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[p-(p-甲苯亚磺酰胺基甲基)苄基]琥珀酰]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(p-苯二甲酰亚胺基甲基苄基)琥珀酰]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(p-甲磺酰胺基甲基苄基)琥珀酰]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(m-氨基甲基苄基)琥珀酰]-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2-苯氧乙基)琥珀酰]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-环己基丙基)琥珀酰]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-(2-萘基甲基)-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(o-氨基甲基苄基)琥珀酰]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(m-异丙基亚氨基甲基苄基)琥珀酰]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(o-氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[5-(亚氨代乙酰基亚氨基)戊基]琥珀酰]-L-丙氨酸N-甲基酰胺
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[5-(异丙基亚氨基)戊基]琥珀酰]-L-丙氨酸N-甲基酰胺
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[5-(吡啶-4-基甲基亚氨基)戊基]琥珀酰]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(p-甲氧羰基苯基)丙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[2-(2-乙氧乙氧)乙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(p-羧基苯基)丙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(8-羟基辛基)琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2-正丁氧乙基)琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2-异丁氧乙基)琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(m-甲氧羰基苯基)丙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(p-羟基苯基)丙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(吗啉-4-基)丙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(m-羟基苯基)丙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(哌啶-1-基)丙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰]-Ne-亚氨苄基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
N4-[3-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丁基琥珀酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-L-叔亮氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(p-胍基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺
Na-[4-(羟基氨基)-3(S)-异丁基-2(R或S)-(8-羟基辛基)琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧基乙基)酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧基乙基)酰胺·1乙酸盐
N4-[2-氨基-2-甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-羟基琥珀酰]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟乙基)酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(p-氨基苯基)丙基]琥珀酰]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺·3乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)酰胺·1乙酸盐
N4-[3-氨基-2，2-二甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
N4-[2-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-L-丝氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-O-(β-D-吡喃葡萄糖)-L-丝氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
N4-[4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)-1(S)-甲基氨基甲酰基丁基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·1乙酸盐
N4-[2-氨基-2-甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(p-胍基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
N4-[3-氨基-2，2-二甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(p-胍基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
N4-[2-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(p-胍基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-[3-(p-胍基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖)-L-丝氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-[3-(p-胍基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-O-(β-D-吡喃葡萄糖)-L-丝氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
N4-[4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)-1(S)-甲基氨基甲酰基丁基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(p-胍基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(p-氨基甲酰基苯基)丙基]琥珀酰]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(RS)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
N4-[2-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基乙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(p-氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐等化合物，对MMPs和/或TNF-α转化酶有优秀的抑制活性，而且与现有技术的化合物相比其口服给药生物利用度有飞跃性的提高。因此，这些化合物在与组织分解相关疾病的中很容易适用，且可期待它成为具有治疗和/或预防效果的有用的化合物。
另外，本发明所得化合物中，含有可保护的膦酰基作为其官能团的那些化合物，被期望显示破骨抑制活性，因此可有望作为骨质疏松症等的预防和/或治疗剂，用于骨组织分解相关疾病的预防和/或治疗。
下面，就本发明化合物的生物活性测定方法，剂型，给药量等进行说明。本发明涉及的通式(Ⅰ)所示化合物对人成纤维细胞胶原酶(在组织破坏中涉及的金属蛋白酶)的抑制活性，可按照Y.Murawaki等的方法[肝病学杂志，Journal of Hepatology，18，p328-334(1993)]进行测定，另外，对人成纤维细胞基质溶素的抑制活性，可按照S.S.Twining的方法[分析生物化学Anal.Biochem，143，p30(1984)]的方法进行试验。这些试验的结果，作为试验例与其测定方法-起在后面叙述。
作为药物使用时，化合物(Ⅰ)或其盐，可采用口服给药，局部给药，或非口服给药等，根据目的可采用任何给药形式(包括吸入法，或直肠给药)，可以药物组合物或制剂(例如，粉末剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊剂，注射剂，糖浆剂，乳剂，酏剂，悬浮剂，溶液剂，凝胶调整品等)的形式使用，其中至少含有本发明的-个化合物单独或与药学上可接受的载体，助剂，赋形剂，补形剂和/或稀释剂混合使用。
药物组合物可使用常规方法进行制剂化。
作为口服给药的固体给药剂型，可列举的有，上述粉末剂，颗粒剂，丸剂，胶囊剂等。在上述剂型中，活性成分化合物与至少-种添加物，例如，蔗糖，乳糖，纤维素糖，甘露糖醇，マルチト-ル，葡聚糖，淀粉，琼脂，藻酸盐，壳多糖，壳聚糖，果胶，黄蓍胶，阿拉伯胶，明胶，胶原，酪蛋白，白蛋白，合成或半合成聚合物和甘油酯等混合。这样的剂型物中，如通常那样，还可含有如下的添加物，可列举的有，例如，惰性稀释剂，硬脂酸镁等润滑剂，对羟基苯甲酸酯类，山梨酸等防腐剂，抗坏血酸，α-生育酚和半胱氨酸等抗氧化剂，崩解剂，粘合剂，增稠剂，缓冲剂，甜味剂，矫臭剂，香味剂等。片剂和丸剂还可进一步包衣肠溶衣制备。
代表性的，口服给药的片剂和胶囊剂可制成单次给药量形式，可使用常规方法，含有如下所述的添加剂。片剂，可按照常规制药实施例中已知的方法被包衣。(1)糖浆，阿拉伯胶，明胶，山梨醇，黄蓍胶或聚乙烯基吡咯烷酮等作为粘合物质的常用赋形剂，(2)乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇或甘氨酸等填充剂，(3)例如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇或硅胶等片剂润滑剂，(4)马铃薯淀粉等崩解剂或十二烷基硫酸钠等可接受的润湿剂。
口服给药的液体制剂，例如，可含有本领域通用的惰性稀释剂，例如水等，代表性的可形成水性或油性悬浮液，溶液，乳液，糖浆或酏剂形式，另外，也可提供在使用前加入水或其它合适的赋形剂使其恢复液体状的干燥生成物。
这类液体制剂还可含有，悬浮剂，例如，山梨醇，糖浆，甲基纤维素，葡萄糖浆，明胶，氢化食用脂肪；乳剂，例如，卵磷脂，脱水山梨醇一油酸酯或阿拉伯胶；(包括食用油)的非水赋形剂，例如，扁桃油，分馏椰子油，甘油，丙二醇或乙醇等油状酯；防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸等常用添加剂，另外，根据需要还可含有常用的调味剂，或着色剂。
口服给药的1次给药量为含有约1mg～10g，优选约10mg～1g的通式(Ⅰ)化合物的药物。给药量要根据对象的疾病，症状，给药对象，给药方式等变化，另外，虽然合适的1日给药量根据患者的状态有很大变化，但在对哺乳动物，例如对成人给药时，一般内服量为1kg体重0.01～500mg，优选1Kg体重0.1～300mg的通式(Ⅰ)化合物。
某特定患者的给药量，要考虑年龄，体重，一般健康状态，性别，饮食，给药时间，给药方式，排泄速度，药物组合使用，患者当时进行治疗的疾病程度，以及考虑其它必要因素来决定。
向皮肤的局部施用的药物，可制成适当的灭菌水或非水赋形剂的溶液或悬浮液。作为添加剂，可列举的有，例如，亚硫酸氢钠或乙二胺四乙酸二钠等缓冲剂；乙酸或硝酸苯汞，苯扎氯铵，氯己定等含有杀菌剂或抗真菌剂的防腐剂，和ヒプロメルロ-ズ等增稠剂。作为局部给药的药量，要根据使用部位的大小而变化，对于眼用一次给药(一只眼)的使用量为，通式(Ⅰ)化合物在0.01～100mg范围内。
活性成分也可使用灭菌的介质经非口服途径给药。在本说明书中，非口服包括皮下注射，静脉内注射，肌肉内注射，腹腔内注射或点滴法等。注射用制剂，例如，无菌注射用水性悬浮剂或油性悬浮剂，可使用适当的分散剂或湿化剂以及悬浮化剂按照本领域已知的方法配制。无菌注射用试剂，还可以是，例如，水溶液等非毒性的可非口服给药的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。作为可使用的载体或可接受的溶剂，可列举的有，水，林格氏溶液，等渗食盐水等。另外，无菌不挥发性油也可用作溶剂或或悬浮化溶剂。为此，可使用任何非挥发性油或脂肪酸，包括天然的或合成的或半合成的脂肪性油或脂肪酸，以及天然的或合成的或半合成的单或二或三甘油酯。
直肠给药的栓剂，可通过将药物与适当的非刺激性赋形剂，例如，可可豆脂或聚乙二醇类在常温为固体在肠道温度为液体，在直肠内可溶解释放出药物的物质混合制备。
药物，可根据所用赋形剂和浓度，悬浮于赋形剂或溶解于其中。局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂等辅助药物，也可溶解于赋形剂中。在变形性骨关节炎和慢性类风湿性关节炎等关节炎的治疗中使用时，本发明化合物可采用口服给药或向患病关节的关节内注射给药。对于70kg的哺乳动物1日给药量为，通式(Ⅰ)化合物在0.001mg～6g的范围。
本发明还涉及含有一个或多个本发明前述组成成分填充的一个或多个容器的医药上允许的包装(和/或容器或包装体)以及工具包(试剂盒)。这样的产物，与(单一或多个)容器一起，有按照政府关于医药或生物学产品的制造，使用或销售的规定进行指示的说明书(文件)，还可附加有显示与对人给药用的制品的制造，使用或销售相关的政府机关的认定的说明书(附加文件)。
实施例
下面，用实施例，即制备例，试验例和制剂例对本发明进行更详细的说明，本发明并不限于这些例子中。除非另外有详细的记载，这里全部的实施例可使用本领域技术人员已知的标准技术实施，或用可实施方案实施，这都是本领域技术人员熟知的。在本发明实施例(制备例等)中使用的下述缩写符号具有下列意义。
DMF；N，N-二甲基甲酰胺，EDC；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，HOBT1；1-羟基苯并三唑，TEA；三乙胺，THF；四氢呋喃，Et；乙基，Boc；叔丁氧羰基，Bn；苄基，Me；甲基，Cl-Z；2-氯苄氧羰基，Z；苄氧羰基，tBu；叔丁基，Tce；2，2，2-三氯乙基，Na；钠。制备例1
Na-叔丁氧羰基-Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物1)向Na-叔丁氧羰基-Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸(10.0g，26.3mmol)溶于DMF(50ml)中，在-15℃搅拌下，向其中依次加入盐酸甲胺水溶液[2.13g(31.5mmol)/5ml]HOBT(3.55g，26.3mmol)，EDC(6.04g，31.5mmol)和TEA(4.39ml，31.5mmol)。在-15℃搅拌1小时，接着在室温搅拌15小时后，减压蒸除溶剂。加入AcOEt(200ml)，分别依次用饱和食盐水，1N盐酸，饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水各2次分液洗涤。有机层用无水MgSO4干燥后，减压蒸除溶剂，得到白色固体状的标题化合物(8.20g，20.8mmol，收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.3-1.9(15H、s+m、C(CH3)3+CH(CH2)3)、2.73(3H、d、J=4.7HZ、NH-CH3) 3.30(2H、m、-OC(=O)NH-CH2)、4.12(1H、m、NH-CH-CO)、5.08(2H、s、O-CH2-Ph)、5.60(1H、m、NH)、6.61(1H、m、NH)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。制备例2
Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺(化合物2)
使用Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸和4-氨基吗啉，按照制备例1的同样操作(除去用1N盐酸分液洗涤)，得到白色固体状的标题化合物(收率50％)。熔点：181-185℃，Rf值：0.25(氯仿∶甲醇=20∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.4(9H、s、C(CH3)3)、2.6-2.7(4H、m、N-CH2×2)、2.9-3.2(2H、m、C6H4-CH2)、3.4-4.0(4H、m、O-CH2×2)、4.21(1H、m、NH-CH-CO)、5.09 and 5.19(2H、m、NH×2)、7.3-7.6(4H、m、芳香族-H)。制备例3
Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺(化合物3)
使用Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸和N，N-二甲基乙二胺，按照制备例2的同样操作，得到白色固体状的标题化合物(收率50％)。熔点：61℃，Rf值：0.26(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.3-1.9(15H、s+m、C(CH3)3+CH(CH2)3)、2.21(6H、sx2、N-CH3×2)、2.40(2H、m、CH3-N(CH3)2)、3.09(2H、m、NH-CH2-CH2-N)、3.32(2H、m、-OC(=O)NH-CH2-)、4.13(1H、m、NH-CH-CO)、4.66(1H、m、NH)、5.10(2H、s、O-CH2-Ph)、5.60(1H、m、NH)、6.61(1H、m、NH)、7.3-7.4(5H、m、芳香族-H)。制备例4
Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(哌啶-1-基)酰胺(化合物4)
使用Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸和1-氨基哌啶，按照制备例2的同样操作，得到白色固体状的标题化合物(收率83％)。熔点：128-131℃，Rf值：0.17(氯仿∶甲醇=20∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.2-1.8(21H、s+m、C(CH3)3+CH(CH2)3+-(CH2)3-of piperidine)、2.7-3.1(6H、m、N-CH2+N-CH2×2)、3.98(1H、m、NH-CH-CO)、4.62 and 4.86(2H、m、NH×2)、5.10(2H、s、O-CH2-Ph)、6.27(1H、m、NH)、7.3-7.4(5H、m、芳香族-H)。制备例5
Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物5)
使用Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸和甲胺盐酸盐，按照制备例1的同样操作，得到白色固体状的标题化合物(收率84％)。熔点：165-167℃，Rf值：0.55(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.38(9H、s、C(CH3)3)、2.75(3H、d、J=4.8Hz、NH-CH3)、3.02 and 3.18(1H each、m、C6H4-CH2)、4.34(1H、m、NH-CH-CO)、5.08(1H、m、NH)、6.08(1H、m、NH)、7.2-7.6(4H、m、芳香族-H)。制备例6
Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(2-羟基-1(RS)甲基乙基)酰胺(化合物6)
使用Na-苄氧羰基-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸和DL-2-氨基-1-丙醇，按照制备例1的同样操作，得到白色固体状的标题化合物(收率87％)。熔点：115-116℃，Rf值：0.096(氯仿∶甲醇=20∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.14(3H、d、J=6.6Hz、CH-CH3)、1.30-1.90(15H、s+m、C(CH3)3+CH(CH2)3)、3.08(2H、m、NH-CH2)、3.25(1H、m、CH-CH3)、3.47 and 3.64(1H each、m、CH2-OH)、4.11(1H、m、NH-CH-CO)、4.73(1H、m、OH)、5.08(2H、s、O-CH2-Ph)、5.78(1H、m、NH)、6.42 and 6.56(2H、m、NH×2)、7.35(5H、m、芳香族-H)。制备例7
Na-叔丁氧羰基-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺(化合物7)
使用Na-叔丁氧羰基-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸和盐酸甲胺，按照制备例1的同样操作，得到白色固体状的标题化合物(收率92％)。熔点：141-143℃，Rf值：0.22(氯仿∶甲醇=20∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.41(9H、s、C(CH3)3)、1.57(2H、m、CH2-CH2-CH2)、1.77(2H、m、CH-CH2-)、2.75(3H、d、J=4.7Hz、NH-CH3)、3.17 and3.35(1H each、m、NH-CH2)、4.18(1H、m、NH-CH-CO)、4.9-5.3(4H、m、O-CH2-Ph+NH×2)、6.42(1H、m、NH)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。制备例8
Na-叔丁氧羰基-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸N-环丙基酰胺(化合物8)
使用Na-叔丁氧羰基-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸和环丙基胺，按照制备例1的同样操作，得到白色固体状的标题化合物(收率95％)。熔点：146-147℃，Rf值：0.27(氯仿∶甲醇=20∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.48(2H、m、CH2 of cyclopropyl)、0.74(2H、m、CH2 of cyclopropyl)、1.43(9H、s、C(CH3)3)、1.56(4H、m、CH-(CH2)2-)、2.69(1H、m、CH of cyclopropyl)、3.16 and 3.37(1H each、m、NH-CH2)、4.14(1H、m、NH-CH-CO)、5.09(2H、m、O-CH2-Ph)、5.02 and 5.22(1H each、m、NH×2)、6.60(1H、m、NH)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。制备例9
Na-叔丁氧羰基-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸N-甲基酰胺(化合物9)
使用Na-叔丁氧羰基-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸和甲基胺，按照制备例1的同样操作，得到白色固体状的标题化合物(收率96％)。熔点：154-156℃，Rf值：0.35(氯仿∶甲醇=20∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.44(9H、s、C(CH3)3)、1.71(4H、m、CH-(CH2)2-)、2.44(3H、d、J=4.8Hz、NH-CH3)、3.80 and 4.10(2H、m、NH-CH2)、4.20(1H、m、NH-CH-CO)、5.1-5.3(4H、m、O-CH2-Ph×2)、5.72(1H、m、NH)、6.55(1H、m、NH)、7.3-7.5(10H、m、芳香族-H)、9.33 and 9.43(2H、m、NH×2)。制备例10
2(S)-叔丁氧羰基氨基-4-N1，N2-二苄氧羰基胍基丁酸N-甲基酰胺(化合物10)
将4-氨基-2(S)-叔丁氧羰基氨基丁酸N-甲基酰胺(15.2g，65.7mmol)溶解于DMF(300ml)中，向其中加入TEA(9.16ml，65.7mmol和1H-吡唑-N，N’-双(苄氧羰基)羧基脒(29.8g，78.8mmol)，在室温搅拌15小时。加入AcOEt(1000ml)，分别依次用饱和食盐水，1N盐酸，饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水各两次分液洗涤。有机层用无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，所得反应混合物用柱层析纯化(硅胶：800g，苯：AcOET=5∶1～3∶2的混合溶剂作为洗脱液)，得到白色固体状的标题化合物(17.2g，48％)。熔点：128℃，Rf值：0.68(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.40(9H、s、C(CH3)3)、1.8-2.0(2H、m、CH-(CH2)-)、2.60(3H、d、J=4.8Hz、NH-CH3)、3.17 and 3.82(1H each、m、NH-CH2)、4.13(1H、m、NH-CH-CO)、5.09 and 5.19(2H each、m、O-CH2-Ph×2)、5.64(1H、m、NH)、6.55(1H、m、NH)、7.2-7.4(11H、m、NH+芳香族-H)、8.24 and 8.60(2H、m、NH×2)。制备例11
Na-苄氧羰基-L-4’-[四乙基双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物11)
将Na-苄氧羰基-L-4’-氨基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(3.00g，9.16mmol)，原甲酸乙酯(1.83ml，11.0mmol)和亚磷酸二乙酯(4.72ml，36.6mmol)的混合物在140～160℃搅拌2小时。减压蒸除未反应的亚磷酸二乙酯和反应生成的EtOH，将反应混合物用柱层析纯化(硅胶：500g，CH2Cl2∶MeOH=40∶1～20∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到淡黄色固体状的标题化合物(3.97g，71％)。熔点：126-128℃，Rf值：0.44(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.0-1.4(12H、m、CH2-CH3×4)、2.70(3H、d、J=4.8Hz、NH-CH3)、2.92(2H、brd、J=6.8Hz、C6H4-CH2)、3.8-4.5(10H、m、CH2-CH3×4+NH-CH-CO+P-CH-P)、5.07(2H、s、O-CH2-Ph)、5.40(1H、m、NH)、5.90(1H、m、NH)、6.5-7.2(4H、m、C6H4)、7.2-7.6(10H、m、芳香族-H+NH)。制备例12
Na-苄氧羰基-L-4’-[四甲基双(膦酰基)甲基亚氨基]苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物12)
使用Na-苄氧羰基-L-4’-氨基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(115g，350mmol)，原甲酸乙酯(78g，530mmol)和亚磷酸二甲酯(154g，1.40mol)，按照制备例11的同样操作，得到淡黄色固体状的标题化合物(157g，80％)。熔点：150-153℃，Rf值：0.41(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CD3OD)δppm；2.67(3H、s、NH-CH3)、2.73 and 2.98(1H each、m、C6H4-CH2)、3.73-3.78(12H、m、O-CH3×4)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)、4.6-4.7(1H、m、P-CH-P)、5.02(2H、s、O-CH2-Ph)、6.7-7.1(4H、m、C6H4)、7.2-7.3(5H、m、芳香族-H)。制备例13
Na-叔丁氧羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物13)
使用Na-叔丁氧羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸和甲基胺，按照制备例1的同样操作，得到白色固体状的标题化合物(收率94％)。熔点：109-110℃，Rf值：0.48(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.3-1.9(15H、s+m、C(CH3)3+CH-(CH2)3-)、2.80(3H、d、J=4.8Hz、NH-CH3)、3.20(2H、m、NH-CH2)、4.04(1H、m、NH-CH-CO)、4.95 and 5.14(1H each、m、NH×2)、5.21(2H、s、O-CH2-C6H4)、6.21(1H、m、NH)、7.2-7.5(4H、m、芳香族-H)。制备例14
Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧乙基)酰胺(化合物14)
使用Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸和O-苄基氨基乙醇，按照制备例1的同样操作，得到白色固体状的标题化合物(收率90％)。熔点：99-102℃，Rf值：0.55(氯仿∶甲醇=20∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.39(9H、s、C(CH3)3、3.03 and 3.16(1H each、m、C6H4-CH2)、3.4-3.5(4H、m、NH-CH2-CH2-O)、4.33(1H、m、NH-CH-CO)、4.46(2H、s、O-CH2-Ph)、5.01(1H、m、NH)、6.22(1H、m、NH)、7.2-7.6(9H、m、芳香族-H)。制备例15
Na-叔丁氧羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸N-(2-苄氧乙基)酰胺(化合物15)
使用Na-叔丁氧羰基-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸和O-苄基氨基乙醇，按照制备例1的同样操作，得到白色固体状的标题化合物(收率99％)。
熔点：69-71℃，Rf值：0.60(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；1.2-1.9(15H、s+m、C(CH3)3+CH-(CH2)3-)、3.18(2H、m、NH-CH2)、3.4-3.6(4H、m、NH-CH2-CH2-O)、4.04(1H、m、NH-CH-CO)、4.51(2H、s、O-CH2-Ph)、4.93 and 5.12(1H each、m、NH×2)、5.21(2H、s、C(=O)O-CH2-C6H4)、6.44(1H、m、NH)、7.2-7.5(9H、m、芳香族-H)。制备例16
3(RS)-叔丁氧羰基-6-苯基-2(R)-异丁基己酸(化合物16)
a)2(R)-溴-4-甲基戊酸苄基酯(化合物16-a)
将2(R)-溴-4-甲基戊酸(28.5g，146mmol)，苄基醇(18.1ml，175mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.90g，14.6mmol)溶解于二氯甲烷(140ml)中，在冰冷却搅拌下，向其中加入EDC(35.6g，175mmol)。在冰冷却下搅拌1小时，然后在室温搅拌-夜后，分别依次用水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水各2次分液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，用柱层析纯化(硅胶：700g，正己烷∶AcOEt=40∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到无色油状物的标题化合物(32.0g，77％)。比旋光度[α]D=+31.8°(C=1.0，MeOH)，Rf值：0.48(AcOEt∶正己烷=1∶5)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.9(6H、2×d、J=6.5Hz、CH(CH3)2)、1.67(1H、m、(CH3)2CH)、1.90(2H、m、(CH3)2CH-CH2)、4.30(1H、t、J=7Hz、-CH-Br)、5.2(2H、s、CH2-Ph)、7.32(5H、s、芳香族-H)。
b)3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基琥珀酸二苄基酯(化合物16-b)
将丙二酸苄基叔丁基酯(24.9g，99.6mmol)溶解于DMF(60ml)中，在0℃搅拌下，分批加入叔丁醇钾(13.4g，120mmol)。在室温搅拌1小时后，再冷却至0℃，用1小时滴加入化合物16-a(28.4g，99.6mmo1)的DMF(60ml)溶液。在5℃搅拌15小时后，加入AcOEt(2L)，分别依次用饱和食盐水，1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水各2次分液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，剩余物用柱层析纯化(硅胶：750g，正己烷∶AcOEt=20∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到无色油状物的标题化合物(40.0g，89％)。比旋光度[α]D=+16.7°(C=1.0，MeOH)，Rf值：0.56(AcOEt∶正己烷=1∶5)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.82(6H、2×d、J=10Hz、CH(CH3)2)、1.15-1.8(12H、2×s+m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3)、3.2(1H、m、CH2-CH-CO)、3.7(1H、m、CO-CH-CO)、5.1(4H、m、CH2-Ph×2)、7.32(10H、s、芳香族-H)。
c)3(RS)-叔丁氧羰基氨基-3-肉桂酰基-2(R)-异丁基琥珀酸二苄基酯(化合物16-c)
将化合物16-b(9.49g，20.9mmol)溶解于DMF(100ml)中，在室温搅拌下，小量逐步加入60％氢化钠(1.0g，25.1mmol)。在室温搅拌2小时后，再冷却至0℃，小量逐步加入肉桂酰溴(5.35g，27.2mmol)，在5℃搅拌15小时。减压蒸除溶剂后，加入AcOEt(500ml)，分别依次用饱和食盐水，1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水各2次分液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，剩余物用柱层析纯化(硅胶：700g，正己烷∶AcOEt=20∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到无色油状物的标题化合物(10.9g，91％)。Rf值：0.34(AcOEt∶正己烷=1∶9)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-2.1(12H、m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3)、2.8(2H、bd、J=5.4Hz、CH2-CH=CH)、3.0-3.3(1H、m、CH2-CH-CO)、5.0-5.2(4H、m、CH2-O×2)、6.1-6.4(2H、m、CH2-CH=CH)、7.1-7.5(15H、m、芳香族-H)。
d)3(RS)-叔丁氧羰基-6-苯基-2(R)-异丁基己酸(化合物16)
将化合物16-c(4.2g，7.36mmol)溶解于乙醇(35ml)中，加入10％钯炭(50％湿体，1.3g)后，在氢气流中室温剧烈搅拌7小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙醇，向残渣中加入N-甲基吗啉(0.81ml，7.36mmol)和甲苯(50ml)，回流2小时。将反应液分别依次用1N盐酸，饱和食盐水各2次分液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，剩余物用柱层析纯化(硅胶：150g，氯仿∶甲醇=200∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到无色油状物的标题化合物(1.1g，43％)。Rf值：0.60(氯仿∶甲醇∶乙酸=95∶5∶3)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.88(6H、bd、J=5.7Hz、CH(CH3)2)、1.0-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2、+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.4-2.8(4H、m、CH-CO×2+CH2-Ph)、7.0-7.4(5H、m、芳香族-H)。制备例17
3(RS)-叔丁氧羰基-5-甲基-2(R)-异丁基己酸(化合物17)
使用化合物16-b和甲代烯丙基碘，按照制备例16-c，d的同样方法进行操作，得到淡黄色油状物的标题化合物(总收率52％)。Rf值：0.23(AcOEt∶正己烷=1∶4)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.90(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.0-1.3(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.4-1.8(13H、S+m、CH2-CH(CH3)2×2+C(CH3)3)、2.5-2.7(2H、m、CH-CO×2)。制备例18
2(R)-[1(RS)-(叔丁氧羰基)乙基]-4-甲基-戊酸(化合物18)
使用化合物16-b和甲基碘，按照制备例16-c，d的同样方法进行操作，得到淡黄色油状物的标题化合物(总收率79％)。Rf值：0.28(氯仿∶甲醇=20∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.91(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.3(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.4-1.8(11H、S+m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.59and 2.73(2H、m、CH-CO×2)。制备例19
3(R)-羧基-5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)己酸-N-苄氧基-N-苄氧羰基酰胺(化合物19)
a)5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)-3(R)-2，2，2-三氯乙氧羰基-己酸-N-苄氧基-N-苄氧羰基酰胺(化合物19-a)
将5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)-3(R)-2，2，2-三氯乙氧羰基-己酸(1.00g，2.27mmol)溶解于CH2Cl2(20ml)中，在氮气氛围下冷却至0℃。用注射器加入DMF(5滴)，草酰氯(217μl，2.49mmol)，在0℃搅拌20分钟。在氮气氛围下保持0℃的同时，将该溶液滴加入O-苄基-N-苄氧羰基羟基胺(640mg，2.49mmol)，TEA(1.04ml，7.47mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中，将反应液在室温搅拌15小时。将反应液分别依次用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水各2次分液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，剩余物用柱层析纯化(硅胶：40g，正己烷∶AcOEt=10∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到无色油状物的标题化合物(1.1g，43％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.3(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.9(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.53(2H、m、CH2-CH2-Ph)、2.84(1H、m、CH-CO)、3.83(1H、m、CH-CO)、4.66(2H、s、CH2-CCl3)、4.88(2H、s、O-CH2-Ph)、5.26(2H、s、C(=O)O-CH2-Ph)、7.0-7.4(15H、m、芳香族-H)。
b)3(R)-羧基-5-甲基-2(RS)-(3-苯基丙基)己酸-N-苄氧基-N-苄氧羰基酰胺(化合物19)
将化合物19-a(800mg，1.21mmol)溶解于乙酸(30ml)中，加入锌粉(2.80g，36.0mmol)，在室温搅拌2.5小时。滤除锌粉，蒸除乙酸后，加入AcOEt。将AcOEt溶液分别依次用饱和食盐水，1N盐酸，饱和食盐水各2次分液洗涤，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，剩余物用柱层析纯化(硅胶：50g，正己烷∶AcOEt=5∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到无色油状物的标题化合物(430mg，68％)。Rf值：0.37(AcOEt∶正己烷=1∶2)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.3(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.9(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-CH2-Ph)、2.55(2H、m、CH2-CH2-Ph)、2.92(1H、m、CH-CO)、3.91(1H、m、CH-CO)、4.87(2H、s、O-CH2-Ph)、5.26(2H、s、C(=O)O-CH2-Ph)、7.0-7.4(15H、m、芳香族-H)。制备例20
3(RS)-叔丁氧羰基-6-[4’-(N1，N2-二苄氧羰基胍基)苯基]-2(R)-异丁基己酸(化合物20)
a)3(RS)-叔丁氧羰基-3-(4’-硝基肉桂酰基)-2(R)-异丁基琥珀酸二苄基酯(化合物20-a)
使用化合物16-b和4-硝基肉桂酰基溴，按照制备例16-c的同样方法进行操作，得到黄色油状物的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.5(12H、s+m、(CH3)2CH-CH2+C(CH3)3)、2.90(2H、m、CH2-CH=CH)、3.21(1H、m、CH-CO)、5.03 and 5.14(2H each、s×2、O-CH2-Ph×2)、6.3-6.5(2H、m、CH2-CH=CH)、7.2-7.4(12H、m、芳香族-H)、8.1(2H、m、芳香族-H)。
b)3(RS)-叔丁氧羰基-3-[3-(4’-氨基苯基)丙基]-2(R)-异丁基琥珀酸(化合物20-b)
将化合物20-a(4.50g，7.31mmol)溶解于乙醇(100ml)中，向其中加入5％钯炭(50％湿体，2.59)后，在氢气流中室温剧烈搅拌2小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙醇，得到无色油状物的标题化合物(定量)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-C6H4)、2.49(2H、m、CH2-C6H4)、2.7-3.5(1H、m、CH-CO)、6.7-7.1(4H、m、芳香族-H)。
c)3(RS)-叔丁氧羰基-6-[4’-(N1，N2-二苄氧羰基胍基)苯基]-2(R)-异丁基己酸(化合物20)
将化合物20-b(2.98g，7.31mmol)溶解于DMF(30ml)中，加入TEA(3.10ml，21.9mmol)和1H-吡唑-N，N’-双(苄氧羰基)羧基脒(3.32g，8.77mmol)，在40℃搅拌15小时。将反应液减压浓缩，溶解于AcOEt(100ml)中，分别依次用1N盐酸，饱和食盐水各2次分液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂，剩余物用柱层析纯化(硅胶：400g，CHCl3∶MeOH=200∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到无色油状物的标题化合物(1.03g，21％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.8(16H、m、(CH3)2CH-CH2+C(CH3)3+CH2-CH2-CH2-C6H4)、2.4-2.7(4H、m、CH2-C6H4+CH-CO×2)、5.1-5.3(4H、m、O-CH2-Ph×2)、7.10(2H、m、NH×2)、7.2-7.5(14H、m、芳香族-H)。制备例21
3(R)-羧基-2(S)-羟基-5-甲基己酸甲酯(化合物21)
向3(R)-羧基-2(S)-羟基-5-甲基己酸(440mg，2.31mmol)中加入无水三氟乙酸(4ml)，在0℃搅拌4小时。蒸除溶剂，向残渣中加入甲醇(4ml)，在0℃搅拌2小时，蒸除甲醇，用柱层析纯化(硅胶：35g，氯仿∶甲醇=20∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到无色油状物的标题化合物(344mg，73％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.94(6H、d、J=5.0Hz、CH(CH3)2)、1.3-2.0(16H、m、(CH3)2CH-CH2)、2.8-3.2(1H、m、CH-CO2H)、3.82(3H、s、OCH3)、4.29(1H、d、J=3.5Hz、HO-CH)、6.6(2H、brm、OH+CO2H)。制备例22
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物22)
a)Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1盐酸盐(化合物22-a)
将化合物1(8.20g，20.8mmol)溶解于冰冷却下的4N HCl(AcOEt溶液，100ml)中，在同温下搅拌45分钟。将反应液减压浓缩，向残渣中加入Et2O(100ml)，过滤析出的结晶，减压下干燥，得到白色结晶状的标题化合物(定量)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；1.3-1.8(6H、m、CH(CH2)3)、2.70(3H、s、NH-CH3)、3.27(2H、m、-OC(=O)NH-CH2)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)、5.05(2H、s、O-CH2-Ph)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
b)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1盐酸盐(化合物22-b)
将化合物22-a(6.86g，20.8mmol)溶解于DMF(26ml)-CH2Cl2(60ml)中，在-15℃下搅拌，依次加入化合物18(4.60g，18.8mmol)，HOBT(3.40g，24.9mmol)，EDC(4.77g，24.9mmol)和TEA(2.89ml，20.8mmol)。在-15℃搅拌1小时，进-步在室温搅拌15小时后，减压蒸除溶剂。向剩余物中加入AcOEt(200ml)，分别依次用饱和食盐水，1N盐酸，饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水各2次分液洗涤。有机层用无水MgSO4干燥后，减压蒸除溶剂，所得反应混合物用柱层析纯化(硅胶：200g，氯仿∶甲醇=40∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到白色固体状的标题化合物(6.87g，70％)。Rf值：0.55(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.3-1.9(17H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.7(5H、d+m、J=4.7Hz、NH-CH3+CH-CO×2)、3.2-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)、5.10(2H、s、O-CH2-Ph)、6.5(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NH×2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
c)Na-[4-羟基-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物22-c)
向化合物22-b(3.4g，6.54mmol)中加入冰冷却的95％三氟乙酸(含有5％水，20ml)，在5℃搅拌4小时。将反应液减压浓缩，加入Et2O，在室温搅拌1小时后，过滤析出的固形物，干燥，得到无色玻璃状的标题化合物(3.0g，99％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.3(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.3-1.8(8H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3)、2.49(1H、m、CH-CO)、2.75(4H、m、NH-CH3+CH-CO)、2.94(2H、m、CH2-NH)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)、5.12(2H、s、O-CH2-Ph)、6.5(1H、m、NH)、7.0-7.1(2H、m、NH×2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
d)Na-[4-(N-苄氧氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物22-d)
将化合物22-c(2.0g，4.31mmol)溶解于甲醇(40ml)中，加入5％钯炭(50％湿体，1.0g)后，在氢气流中室温剧烈搅拌3.5小时。滤除催化剂后，减压蒸除溶剂。将所得残渣溶解于DMF(40ml)，冷却至0℃后，向其中加入TEA(1.93ml，13.8mmol)和乙酰亚胺乙酯盐酸盐(577mg，4.53mmol)。
在室温搅拌15小时后，冷却至0℃，依次加入HOBT(612mg，24.9mmol)，O-苄基羟胺盐酸盐(1.38g，8.62mmol)，EDC(1.65g，8.62mmol)和TEA(1.20ml，8.62mmol)。在室温搅拌15小时后，减压蒸除溶剂。将该反应物用DIAIONHP-20(三菱化学；200ml，0-70％甲醇水溶液洗脱)和用柱层析纯化(硅胶：70g，氯仿∶甲醇∶乙酸=10∶2∶1-5∶2∶1的混合溶剂作为洗脱液)，加入水(30ml)进行冷冻干燥，得到白色无定型粉末状的标题化合物(1.0g，49％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3Cl)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.1(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.2-1.9(8H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.18(3H、s、C-CH3)、2.55(1H、m、CH-CO)、2.73(4H、m、NH-CH3+CH-CO)、3.0-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.36(1H、m、NH-CH-CO)、4.89(2H、s、O-CH2-Ph)、7.2-7.4(5H、m、芳香族-H)。
e)Na-[4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物22)
将化合物22-d的化合物(1.0g，2.10mmol)溶解于乙酸(10ml)中，向其中加入5％钯炭(50％湿体，1.0g)后，在氢气流中室温剧烈搅拌2.0小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙酸。向所得残渣中加入Et2O(20ml)，过滤析出的结晶，得到白色结晶状的标题化合物(889mg，95％)。熔点：161-165℃，Rf值：0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.43(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：386
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.1(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.3-1.9(8H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.24(4H、s+m、C-CH2+CH-CO)、2.55(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、m、NH-CH3)、3.22(2H、m、CH2-NH)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)。制备例23
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物23)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物23-a)
使用化合物5和化合物18，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(收率80％)。熔点：160-164℃，Rf值：0.60(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.9(9H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.2-1.5(12H、m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.41(2H、m、CH-CO×2)、2.73(3H、m、NH-CH3)、3.0-3.4(2H、m、C6H4-CH2)、4.12(1H、m、NH-CH-CO)、6.27 and 6.58(1H each、m、NH×2)、7.33-7.59(4H、m、芳香族-H)。
b)Na-[4-(N-苄氧氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物23-b)
向化合物23-a(36.9g，85.9mmol)中加入冰冷却的95％三氟乙酸(含有5％水，20ml)，在5℃搅拌2小时。将反应液减压浓缩，加入Et2O，在室温搅拌1小时后，过滤析出的固形物，干燥。
将所得固形物溶解于DMF(300ml)，冷却至-15℃后，依次加入HOBT(13.9g，103mmol)，O-苄基羟基胺盐酸盐(20.6g，129mmol)，EDC(19.7g，103mmol)和TEA(18.0ml，129mmol)。在室温搅拌15小时后，将反应混合液滴加入水(2L)中，过滤析出的结晶。所得结晶依次用1N盐酸，10％Na2CO3水溶液，水，Et2O洗净，减压干燥，得到白色晶体状的标题化合物(39.2g，95％)。Rf值：0.42和0.47(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm；0.5-1.0(10H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.2-1.5(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.0 and 2.34(1H each、m、CH-CO×2)、2.73(3H、m、NH-CH3)、2.98 and 3.19(1H each、m、C6H4-CH2)、3. 59(1H、m、NH-CH-CO)、4.63(1H、m、NH)、4.86(2H、m、O-CH2-Ph)、7.13(1H、m、NH)、7.3-7.6(9H、m、芳香族-H)。
c)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物23)
将化合物23-b(10.0g，20.8mmol)溶解于乙酸(90m1)中，向其中加入5％钯炭(50％湿体，1.0g)后，在氢气流中室温剧烈搅拌16小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙酸。将所得残渣中溶解于入水(80ml)中，冷冻干燥。将该粗产物用反相柱层析纯化(富士Silysia化学Chromatorex ODS-1020T：500g，0％-4％甲醇/0.1％乙酸水溶液作为洗脱液)，冷冻干燥，得到白色固体状的标题化合物(6.7g，71％)。熔点：223-226℃，Rf值：0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.52和0.60(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.68(3H、m、CO-CH-CH3)、0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.93(3H、s、CH3CO2H)、2.57(2H、m、CH-CO×2)、2.66(3H、m、NH-CH3)、2.89-3.30(2H、m、C6H4-CH2)、4.04(2H、m、CH2-NH2)、4.67(1H、m、NH-CH-CO)、7.35(4H、m、芳香族-H)。制备例24
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物24)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基]-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸N-甲基酰胺(化合物24-a)
使用化合物9和化合物17，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.1-1.3(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.4-2.0(17H、s+m、CH2-CH(CH3)2×2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.6(2H、m、CH-CO×2)、2.72(3H、d、J=4.8Hz、NH-CH3)、3.6-3.9(2H、m、CH2-NH)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、s×2、O-CH2-Ph×2)、7.0(1H、m、NH)、7.2-7.5(11H、m、芳香族-H+NH)、8.3 and 8.5(2H、m、NH×2)。
b)Na-[4-(N-羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物24)
使用化合物24-a，按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率60％)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.0-1.2(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.3-1.9(8H、m、CH2-CH(CH3)2×2+(CH2)2-CH2-NH)、1.96(3H、s、CH3CO2H)、2.4-2.6(2H、m、CH-CO×2)、2.72(3H、s、NH-CH3)、3.6-3.9(2H、m、CH2-NH)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)。制备例25
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物25)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ng，Ng-二苄氧羰基-L-精氨酸N-甲基酰胺(化合物25-a)
使用化合物9和化合物18，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(收率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.3(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-2.0(15H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.2-2.7(5H、d+m、J=4.8Hz、NH-CH3+CH-CO×2)、3.6-4.6(3H、m、CH2-NH+NH-CH-CO)、5.14 and 5.23(4H、s×2、O-CH2-Ph×2)、6.5-7.1(3H、m、NH×3)、7.2-7.5(10H、m、芳香族-H)、9.5(1H、m、NH)。
b)Na-[4-(N-羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物25)
使用化合物25-a，按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色无定型粉末状的标题化合物(总收率53％)。Rf值：0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.47(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1，FABMS(M-+1)：373
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(6H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.2-2.6(2H、m、CH-CO×2)、2.73(3H、s、NH-CH3)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.26(1H、m、NH-CH-CO)。制备例26
N4-[3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-3(R)-异丁基-2(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰胺·1乙酸盐(化合物26)
a)[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)]琥珀酸N-[3-N1，N2-二苄氧羰基胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基-正丙基]酰胺(化合物26-a)
使用化合物10和化合物16，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(收率55％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.87(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(18H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+C(CH3)3)、2.1-2.8(7H、d+m、J=4.8Hz、NH-CH3+CH-CO×2+CH2-Ph)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.45(1H、m、+NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、m、O-CH2-Ph×2)、7.0(1H、m、NH)、7.2-7.5(16H、m、芳香族-H+NH)、8.4 and 8.6(2H、m、NH×2)。
b)N4-[3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-3(R)-异丁基-2(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰胺·1乙酸盐(化合物26)
使用化合物26-a，按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率51％)。熔点：143-149℃，Rf值：0.38(氯仿∶甲醇∶乙酸∶5∶2∶1)，0.62(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++2)：464
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.87(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.9(9H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph)、2.2-2.8(7H、s+m、NH-CH3+CH-CO×2+CH2-Ph)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.25(1H、m、+NH-CH-CO)、7.1-7.3(5H、m、芳香族-H)。制备例27
N4-[3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-3(R)，2(RS)-二异丁基琥珀酰胺·1乙酸盐(化合物27)
a)[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-异丁基]琥珀酸-N-[3-N1，N2-二苄氧羰基胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]酰胺(化合物27-a)
使用化合物10和化合物17，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(收率22％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(12H、m、CH(CH3)2 x 2)、1.1-1.3(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.4-1.9(15H、s+m、CH2-CH(CH3)2×2+CH2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.6(2H、m、CH-CO×2)、2.71(3H、d、J=4.8Hz、NH-CH3)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.40(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、m、O-CH2-Ph×2)、7.1(1H、m、NH)、7.2-7.5(11H、m、芳香族-H+NH)、8.4 and 8.6(2H、m、NH×2)。
b)N4-[3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-3(R)，2(RS)-二异丁基琥珀酰胺·1乙酸盐(化合物27)
使用化合物27-a，按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率18％)。熔点：165-167℃，Rf值：0.27(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.66(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：401
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.75 and 0.8-0.9(13H、m、CH(CH3)2×2+CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.9(6H、m、CH2-CH(CH3)2× 2+CH2-CH2-NH)、1.95(3H、s、CH3CO2H)、2.4-2.6(2H、m、CH-CO×2)、2.73(3H、s、NH-CH3)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)。制备例28
N4-[3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-3(R)-异丁基-2(R或S)-甲基琥珀酰胺·1乙酸盐(化合物28)
a)[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基]琥珀酸N-[3-N1，N2-二苄氧羰基胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]酰胺(化合物28-a)
使用化合物10和化合物18，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(收率25％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-2.1(13H、s+m、CH2-CH(CH3)2、+CH2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.1-2.8(5H、d+m、J=4.8Hz、CH-CO×2+NH-CH3)、3.2and 3.6(1H each、m、CH2-NH)、4.45(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(4H、m、O-CH2-Ph×2)、7.1(1H、m、NH)、7.2-7.5(11H、m、芳香族-H+NH)、8.4 and 8.6(2H、m、NH×2)。
b)N4-[3-胍基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-3(R)-异丁基-2(R或S)-甲基琥珀酰胺·1乙酸盐(化合物28)
使用化合物28-a，按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率65％)。熔点：135-139℃，Rf值：0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.49(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：359
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(4H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH2-NH)、1.95(3H、s、CH3CO2H)、2.2-2.6(2H、m、CH-CO×2)、2.72(3H、s、NH-CH3)、3.6-3.8(2H、m、CH2-NH)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)。制备例29
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物29)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺(化合物29-a)
使用化合物7和化合物18，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到无色油状物的标题化合物(收率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.3(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(15H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.5-2.7(2H、m、CH-CO×2)、2.72(3H、d、J=4.8Hz、NH-CH3)、3.2-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)、5.09(2H、s、O-CH2-Ph)、6.4-6.7(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NH×2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
b)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物29)
使用化合物29-a，按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色无定型粉末状的标题化合物(总收率28％)。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.7(6H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH)、1.88(3H、s、CH3CO2H)、2.4-2.7(5H、m、CH-CO×2+NH-CH3)、2.85(2H、m、CH2-NH)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)。制备例30
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物30)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物30-a)
使用化合物13和化合物16，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到无色油状物的标题化合物(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(21H、s+m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+C(CH3)3+CH2CH(CH3)2)、2.4-2.6(4H、m、CH-CO×2+CH2-Ph)、2.77(3H、m、NH-CH3)、3.18(2H、m、CH2-NH)、4.32(1H、m、+NH-CH-CO)、4.91(1H、m、NH)、5.22(2H、n、O-CH2-C6H4)、6.28 and 6.4(2H、m、NH×2)、7.1-7.4(9H、m、芳香族-H)。
b)N4-苄氧-N4-苄氧羰基-N1-[5-苄氧羰基氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基戊基]-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰胺(化合物30-b)
使用化合物1和化合物19，按照制备例22-a的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(收率52％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(12H、m、CH-(CH2)3+(CH2)2-CH2-Ph+CH2CH(CH3)2)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.73(3H、d、J=4.8Hz、NH-CH3)、3.11-3.3(2H、m、CH2-NH)、3.90(1H、m、CH-CO)、4.08(1H、m、NH-CH-CO)、4.80(2H、m、O-CH2-Ph)、5.09 and 5.26(4H、s×2、C(=O)O-CH2-Ph×2、6.5(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NH×2)、7.0-7.4(2OH、m、芳香族-H)。
c)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺(化合物30-c)
使用化合物30-a，按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，(只是在催化氢化中使用甲醇)，得到白色固体状的标题化合物(总收率70％)。熔点：181-182℃，Rf值：0.46(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.56(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.7-1.0(7H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.7(12H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH2+(CH2)-CH2-Ph)、2.3-2.7(m、NH-CH3+CH-CO×2+CH2-Ph+CH2-NH2)、4.18(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.3(5H、m、芳香族-H)。
另外，使用化合物30-b，按照制备例23-c的同样方法进行操作(只是在催化氢化中使用甲醇)，同样得到标题化合物(收率82％)。
d)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-Ne亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物30)
将化合物30-c(3.78g，8.42mmol)溶解于DMF(100ml)，冷却至0℃后，加入，TEA(2.41ml，17.3mmol)和乙酰亚胺乙酯盐酸盐(1.13g，8.84mmol)，在0℃搅拌30分钟，在室温搅拌1小时。减压蒸除DMF，所得残渣用反相柱层析纯化(富士Silysia化学Chromatorex ODS-1020T：200g，4％-20％甲醇/0.1％乙酸水溶液作为洗脱液)，冷冻干燥，得到白色固体状的标题化合物(2.50g，54％)。熔点：119-124℃，Rf值：0.29(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.60(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++2)：492
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2、1.0-1.1(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(12H、m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+CH2CH(CH3)2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.19(3H、s、C-CH3)、2.5-2.6(4H、m、CH-CO×2+CH2-Ph)、2.72(3H、s、NH-CH3)、3.20(2H、m、CH2-NH)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.3(5H、m、芳香族-H)。制备例31
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-4’-[四甲基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物31)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-4’-[四甲基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物31-a)
将化合物12(3.10g，5.56mmol)溶解于MeOH(100ml)中，向其中加入10％钯炭(50％湿体，3.1g)后，在氢气流中室温剧烈搅拌1.5小时。滤除催化剂后，减压蒸除溶剂。将所得油状物溶解于DMF(60ml)中，在-15℃下搅拌，依次加入化合物18(1.36g，5.56mmol)，HOBT(900mg，6.67mmol)，EDC(1.28g，6.67mmol)和TEA(775μl，5.58mmol)。在-15℃搅拌1小时，接着在室温搅拌15小时后，减压蒸除溶剂。向其中加入AcOEt(200ml)，分别依次用饱和食盐水，1N盐酸，饱和NaHCO3水溶液，饱和食盐水各2次分液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残渣用柱层析纯化(硅胶：130g，氯仿∶甲醇=20∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到淡黄色油状物的标题化合物(1.49g，41％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.2(9H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.8(11H、m、CH2-CH(CH3)2+C(CH3)3)、2.3-2.5(2H、m、CH-CO×2)、2.72(3H、m、NH-CH3)、2.95(2H、m、C6H4-CH2)、3.80(12H、m、O-CH3×4)、4.12(1H、m、NH-CH-CO)、4.58(1H、m、P-CH-P)、 5.90、6.17 and 6.36(3H、m、NH×3)、6.61-7.07(4H、m、芳香族-H)。
b)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-4’-[四甲基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物31)
使用化合物31-a按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率为42％)。熔点：204-208℃，Rf值：0.52(氯仿∶甲醇∶乙酸∶5∶2∶1)，0.63(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++2)：610
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6(3H、d、J=6.9Hz、CO-CH-CH3)、0.72 and 0.79(6H、d each、J=6.6 and 6.3Hz、CH(CH3)2)、0.9 and 1.1-1.5(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.98 and 2.38(1H each、m、CH-CO×2)、2.57(3H、s、NH-CH3)、2.6-2.9(2H、m、C6H4-CH2)、3.67(12H、m、O-CH3×4)、4.46(2H、m、NH-CH-CO+P-CH-P)、6.6-7.0(4H、m、芳香族-H)。制备例32
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-4’-[三甲基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1钠盐(化合物32)
将化合物31-b(1.18g，1.94mmol)溶解于MeOH(15ml)中，冷却至0℃，向其中滴加入2N氢氧化钠水溶液(9.7ml)，在室温搅拌15小时。将反应液再次冷却至0℃后，用6N盐酸将其调至pH7后，蒸除溶剂。所得残渣用反相柱层析纯化(富士Silysia化学Chromatorex ODS-1020T：50g，1％-10％甲醇水溶液作为洗脱液)，冷冻干燥，得到白色固体状的标题化合物(263mg，22％)。熔点：235-240℃，Rf值：0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.46(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.71(3H、d、J=6.6Hz、CO-CH-CH3)、0.81 and 0.88(6H、d each、J=6.6 and 6.3Hz、CH(CH3)2)、1.02 and 1.2-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.08 and 2.48(1H each、m、CH-CO×2)、2.66(3H、s、NH-CH3)、2.7-3.0(2H、m、C6H4-CH2)、3.48(3H、m、O-CH3×4)、3.70and 3.75(6H、m、O-CH3×2)、4.07(1H、m、NH-CH-CO)、4.54(1H、m、P-CH-P)、6.6-7.1(4H、m、芳香族-H)。制备例33
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-4’-[四乙基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物33)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-4’-[四乙基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物33-a)
使用化合物11和化合物18，按照制备例31-a的同样方法进行操作，得到黄色油状物的标题化合物(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.1(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.2-1.35(12H、m、CH2-CH3×4)、1.43(9H、s、C(CH3)3)、1.6-1.9(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.3-2.5(2H、m、CH-CO×2)、2.69(3H、m、NH-CH3)、2.95-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、4.0-4.3(9H、m、CH2-CH3×4+NH-CH-CO)、4.55(1H、m、P-CH-P)、5.77、6.19 and 6.41(1H each、m、NH×3)、6.6-7.1(4H、m、芳香族-H)。
b)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-4’-[四乙基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺
使用化合物33-a按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率为16％)。熔点：185-189℃，Rf值：0.68(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.83(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++2)：666
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.62(3H、d、J=6.9Hz、CO-CH-CH3)、0.72 and 0.79(6H、d each、J=6.6 and 6.3Hz、CH(CH3)2)、0.9(1H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(12H、m、CH2-CH3×4)、1.2-1.5(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.0(1H、m、CH-CO)、2.38(1H、m、CH-CO)、2.59(3H、m、NH-CH3)、2.6-2.9(2H、m、C6H4-CH2)、3.9-4.1(8H、m、CH2-CH3×4)、4.45(2H、m、NH-CH-CO+P-CH-P)、6.6-7.0(4H、m、芳香族-H)。制备例34
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-4’-[三乙基双(膦酰基)甲基亚氨基]-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1钠盐(化合物34)
使用化合物33-b(1.18g，1.94mmol)，按照上述制备例32的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率32％)。熔点：215-220℃，Rf值：0.31(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.60(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.75(3H、d、J=6.6Hz、CO-CH-CH3)、0.82 and 0.88(6H、d×2、J=6.6 and 6.3Hz、CH(CH3)2)、0.9-1.6(12H、m、CH2-CH(CH3)2+CH2-CH3×3)、2.11 and 2.49(1H、m、CH-CO×2)、2.65(3H、s、NH-CH3)、2.7-3.0(2H、m、C6H4-CH2)、3.84 and 4.0-4.2(6H、m、CH2-CH3×3)、4.53(2H、m、NH-CH-CO+P-CH-P)、6.6-7.1(4H、m、芳香族-H)。制备例35
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟基乙基)酰胺·1乙酸盐(化合物35)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基]-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧乙基)酰胺(化合物35-a)
使用化合物14和化合物17，按照制备例22-a的同样方法进行操作，得到无色玻璃状的标题化合物(收率58％)。熔点：64-67℃，Rf值：0.38(氯仿∶甲醇=20∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.9(12H、m、CH(CH3)2×2)、0.9-1.1(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.2-1.6(13H、m、C(CH3)3+CH2-CH(CH3)2×2)、2.32and 2.48(1H each、m、CH-CO×2)、3.10(2H、d、J=7.2Hz、C6H4-CH2)、3.3-3.6(4H、m、NH-CH2-CH2-O)、4.45(2H、s、O-CH2-Ph)、4.66(1H、m、NH-CH-CO)、6.12 and 6.33(1H each、m、NH×2)、7.2-7.6(9H、m、芳香族-H)。
b)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟基乙基)酰胺·1乙酸盐(化合物35)
使用化合物35-a按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率为46％)。熔点：196-198℃，Rf值：0.45(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.49(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：465
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.8(6H、m、CH(CH3)2)、0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.1(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.8-1.7(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.93(3H、s、CH3CO2H)、2.16 and 2.47(1H each、m、CH-CO× 2)、2.98 and 3.10(1H each、m、C6H4-CH2)、3.23 and 3.50(m、NH-CH2-CH2-O)、4.03(2H、s、CH2-NH2)、4.67(1H、m、NH-CH-CO)、7.38(4H、m、芳香族-H)。制备例36
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(2-羟基乙基)酰胺·1乙酸盐(化合物36)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸N-(2-苄氧乙基)酰胺(化合物36-a)
使用化合物15和化合物16，按照制备例22-a的同样方法进行操作，得到无色蜡状的标题化合物(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.84(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(22H、m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+C(CH3)3+CH2CH(CH3)2)、2.3-2.7(4H、m、CH-CO×2+CH2-Ph)、3.15(2H、m、CH2-NH)、3.4-3.6(4H、m、NH-CH2-CH2-O)、4.36(1H、m、NH-CH-CO)、4.51(2H、m、O-CH2-Ph)、4.91(1H、m、NH)、5.21(3H、s+m、-C(=O)O-CH2-C6H4)、6.44(1H、m、NH)、7.0-7.5(14H、m、芳香族-H)。
b)Na-[4-(苄氧氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-Ne-2-氯苄氧羰基-L-赖氨酸N-(2-苄氧乙基)酰胺(化合物36-b)
使用化合物36-a(3.83g，4.92mmo1)，按照制备例23-b的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(收率为69％)。熔点：158-165℃，Rf：0.67(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.09(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(12H、m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+CH2CH(CH3)2)、2.22(1H、m、CH-CO)、2.4-2.7(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、3.12(2H、m、CH2-NH)、3.2-3.6(4H、m、NH-CH2-CH2-O)、4.4-4.5(3H、m、CH2-O-CH2-Ph+NH-CH-CO)、4.8-4.9(2H、m、NH-O-CH2-Ph)、5.1-5.2(3H、m、NH+-C(=O)O-CH2-C6H4)、6.9-7.3(22H、m、芳香族-H+NH×3)。
c)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-赖氨酸N-2-苄氧乙基酰胺·1乙酸盐(化合物36-c)
将化合物36-b(2.60g，3.10mmol)溶解于乙酸(30ml)中，加入5％钯炭(50％温体，1.5g)后，在氢气流中室温剧烈搅拌2.5小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙酸。向所得残渣中加入Et2O(50ml)，过滤析出的结晶，得到白色结晶状的标题化合物(1.14g，86％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.95(12H、m、(CH2)3-CH3-NH+(CH2)2-CH2-Ph+CH2CH(CH3)2)、1.98(3H、s、CH3CO2H)、2.18(1H、m、CH-CO)、2.57(3H、m、CH-CO+CH2-Ph)、2.90(2H、m、CH2-NH)、3.2-3.4 and 3.63(4H、m、NH-CH2-CH2-O)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.3(5H、m、芳香族-H)。
d)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(2-羟基乙基)酰胺·1乙酸盐(化合物36)
将化合物36-c(1.31g，2.43mmol)溶解于DMF(50ml)中，冷却至0℃后，向其中加入TEA(1.10ml，7.86mmol)和乙酰亚胺乙酯盐酸盐(360mg，2.92mmol)。将反应液在0℃搅拌30分钟后，蒸除溶剂。将该反应混合物用反相柱层析纯化(富士Silysia化学ChromatorexODS-1020T：50g，0.1％-7％甲醇/0.1％乙酸水溶液作为洗脱液)，冷冻干燥，得到白色固体状的标题化合物(881mg，63％)。熔点：118-121℃，Rf值：0.22(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.48(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：520
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH+CH2-CH2-CH2-Ph)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.23(3H、s、C-CH3)、2.4-2.6(4H、m、CH2-Ph+CH-CO×2)、3.1-3.3(m、NH-CH2-CH2-OH+CH2-NH)、3.58(2H、m、CH2-OH)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.3(5H、m、芳香族-H)。制备例37
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-L-鸟氨酸N-环丙基酰胺·1乙酸盐(化合物37)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Nd-苄氧羰基-L-鸟氨酸N-甲基酰胺(化合物37-a)
使用化合物8和化合物18，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到无色油状物的标题化合物(收率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.48(2H、m、CH2 of cyclopropyl)、0.7-0.9(8H、m、CH2 of cyclopropyl+CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(15H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH+C(CH3)3)、2.4-2.7(3H、m、CH of cyclopropyl+CH-CO×2)、3.2-3.4(2H、m、CH2-NH)、4.31(1H、m、N-CH-CO)、5.07(2H、s、O-CH2-Ph)、6.4-6.7(1H、m、NH)、7.0-7.2(2H、m、NH×2)、7.2-7.5(5H、m、芳香族-H)。
b)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-L-鸟氨酸N-环丙基酰胺·1乙酸盐
使用化合物37-a按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率为35％)。熔点：185-192℃，Rf值：0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.46(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：357
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.45(2H、m、CH2 of cyclopropyl)、0.7-0.9(8H、m、CH2 of cyclopropyl+CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.7(6H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)2-CH2-NH)、1.89(3H、m、CH3CO2H)、2.4-2.7(3H、m、CH of cyclopropyl+CH-CO×2)、2.86(2H、m、CH2-NH)、4.26(1H、m、NH-CH-CO)。制备例38
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物38)
使用化合物22-b按照制备例36-b，c的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率为48％)。熔点：173-177℃，Rf值：0.14(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.42(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：345
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.02(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.7(8H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH2)、1.87(3H、m、CH3CO2H)、2.21 and 2.54(1H each、m、CH-CO×2)、2.68(3H、s、NH-CH3)、2.85(2H、m、CH2-NH2)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)。制备例39
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-[2-羟基-1(RS)-甲基乙基]酰胺·1乙酸盐(化合物39)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-[2-羟基-1(RS)-甲基乙基]酰胺(化合物39-a)
使用化合物6和化合物18，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到无色油状物的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(7H、m、CH(CH3)2+CH-CH3×2)、1.3-2.0(26H、s×2+m、C(CH3)3×2+CH3-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH)、2.4-2.6(2H、m、CH-CO×2)、3.08(2H、m、CH2-NH)、3.4-3.6(3H、m、NH-CH2-CH2-OH)、4.04(1H、m、NH-CH-CO)、4.43(1H、m、OH)、4.85(1H、m、NH)、6.8-7.1(2H、m、NH×2)。
b)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-[2-羟基-1(RS)-甲基乙基]酰胺·1乙酸盐(化合物39)
向化合物39-a(8.50g，16.0mmol)中加入冰冷却的95％三氟乙酸(含有5％水，70ml)，在5℃搅拌30分钟，再在室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，向其中加入Et2O，在室温搅拌1小时后，过滤析出的固体，干燥得到白色固体状的羧酸化合物(6.01g，79％)。
将其溶解于DMF(60ml)中，冷却至0℃后，向其中加入TEA(6.90ml，49.7mmol)和乙酰亚胺乙酯盐酸盐(2.18g，17.6mmol)，在室温搅拌30分钟。将该反应液再次冷却至0℃后，依次加入HOBT(2.38g，17.6mmol)，O-苄基羟胺盐酸盐(5.38g，33.7mmol)，EDC(4.61g，24.1mmol)和TEA(4.70ml，33.7mmol)。在室温搅拌15小时后，减压蒸除溶剂。将该反应混合物用DIAIONHP-20(三菱化学；500ml，10-100％甲醇水溶液洗脱)和用柱层析纯化(硅胶：150g，氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1和甲醇∶乙酸=1∶1的混合溶剂作为洗脱液)，将洗脱液减压浓缩。所得残渣溶解于乙酸(100ml)中，向其中向其中加入5％钯炭(50％湿体，3.0g)后，在氢气流中室温剧烈搅拌1.5小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙酸，将所得残渣溶解于水中，进行冷冻干燥，得到白色无定型粉末状的标题化合物(2.55g，32％)。
熔点：118-127℃，Rf值：0.13(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.39(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：430
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(7H、m、CH(CH3)2+CH-CH3×2)、1.2-2.0(11H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH+CH3CO2H)、2.20(3H、s、C-CH3)、2.57(2H、m、CH-CO×2)、3.2-3.5(m、 CH2-NH2+NH-CH2-CH2-OH)、3.91(1H、m、NH-CH-CO)。制备例40
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(哌啶-1-基)酰胺·1乙酸盐(化合物40)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(哌啶-1-基)酰胺(化合物40-a)
使用化合物4和化合物18，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到淡黄色油状物的标题化合物(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.9(32H、s×2+m、C(CH3)3×2+CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH+-(CH2)3-of piperidine)、2.4-2.6(2H、m、CH-CO×2)、2.6-3.1(6H、m、CH2-N-CH2+ CH2-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)、5.13(1H、m、NH)、6.41 and 6.57(2H、m、NH×2)。
b)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(哌啶-1-基)酰胺·1乙酸盐(化合物40)
使用化合物40-a(3.80g，6.85mmol)，按照制备例39-b的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率16％)。熔点：155-162℃，Rf值：0.21(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.48(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：455
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.1(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-2.0(17H、s+m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH+-(CH2)3-of piperidine+CH3CO2H)、2.0-2.3(5H、m、CH-CO×2+C-CH3)、2.3-2.7(4H、m、CH2-N-CH2)、3.1-3.3(2H、m、CH2-NH)、4.21(1H、m、NH-CH-CO)。制备例41
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物41)
使用实施例23-a的化合物，按照制备例22-c，d，e的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(总收率10％)。熔点：144-151℃，Rf值：0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.46(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：434
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(9H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.0-1.1(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.6(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.09(1H、m、CH-CO)、2.25(3H、s、C-CH3)、2.47(1H、m、CH-CO)、2.70(3H、m、NH-CH3)、 2.92 and 3.07(2H、m、C6H4-CH2)、4.41(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.64(1H、m、NH-CH-CO)、7.2-7.4(4H、m、芳香族-H)。制备例42
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺·1乙酸盐(化合物42)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺(化合物42-a)
使用化合物2和化合物18，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.2(3H、m、CO-CH-CH3)、1.3-1.7(12H、s+m、C(CH3)3+CH2-CH(CH3)2)、2.3-2.6(2H、m、CH-CO×2)、2.6-2.8(4H、m、CH2-N-CH2)、2.9-3.3(2H、m、C6H4-CH2)、3.77(4H、m、CH2-O-CH2)、4.62(1H、m、NH-CH-CO)、6.47(2H、m、NH×2)、7.3-7.6(4H、m、芳香族-H)。
b)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-L-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺·1乙酸盐(化合物42)
使用化合物42-a，按照制备例22-c，d，e的同样方法进行操作，得到白色无定型粉末状的标题化合物(总收率10％)。FABMS(M++1)：505
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CO-CH-CH3)、1.3-1.7(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.25(3H、s、C-CH3)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO×2+CH2-N-CH2)、2.9-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、3.75(4H、m、CH2-O-CH2)、4.02(2H、m、NH-CH2)、4.52(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.3(4H、m、芳香族-H)。制备例43
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-羟基琥珀酰基]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物43)
a)Na-[3(S)-羟基-2(R)-异丁基-4-甲氧琥珀酰基]-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-甲基酰胺(化合物43-a)
使用化合物5和化合物21，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，然后使用氯仿-正己烷进行再固化，得到白色固体状的标题化合物(1.36g，50％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.7-1.1(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.4-3.5(6H、d+m、J=4.8Hz、NH-CH3+CH-CO+CH2-C6H4)、3.80(3H、s、OCH3)、4.24(1H、m、NH-CH-CO)、4.4-4.7(1H、m、HO-CH-CO)、6.35(1H、m、NH)、6.76(1H、m、OH)、7.4-7.6(5H、m、芳香族-H+NH)。
b)Na-[4，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰基]-L-4’-氰基苯基丙氨酸N甲基酰胺(化合物43-b)
将化合物43-a(1.95g，5.0mmol)溶解于甲醇(20ml)，在0℃搅拌的同时，加入2N氢氧化钠水溶液(10ml，20mmol)。搅拌2小时后，减压蒸除甲醇，使用6N盐酸将反应液调至pH2。将目的物用AcOEt(10ml×2)萃取，用饱和食盐水洗净后，有机层用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，所得残渣用柱层析纯化(硅胶：30g，氯仿∶甲醇=5∶1～2∶1的混合溶剂作为洗脱液)，得到白色固体状的标题化合物(1.61g，86％)。熔点：172-173℃，Rf：0.52(氯仿∶甲醇∶乙酸∶5∶2∶1)
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.79(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.3(1H、m、CH(CH3)2)、1.5-1.6(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.6-2.8(4H、s+m、NH-CH3+CH-CO)、3.01 and 3.33(m、C6H4-CH2)、4.14(1H、d、NH-CH-CO)、4.65(1H、m、J=5.4Hz、HO-CH-CO)、7.4-7.6(4H、m、芳香族-H)。
c)Na-[4，3(S)-二羟基-2(R)-异丁基琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1盐酸盐(化合物43-c)
将化合物43-b(500mg，1.33mmol)溶解于DMF(10ml)-浓盐酸(550μl，6.66mmol)中，向其中加入5％钯炭(50％湿体，500mg)后，在氢气流中室温剧烈搅拌15小时。滤除催化剂后，减压蒸除DMF。向所得残渣中加入AcOEt进行固化，过滤，得到白色固体状的标题化合物(479mg，82％)。
1H-NMR(D2O)δppm；0.64(6H、m、CH(CH3)2)、0.9-1.4(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、2.4-2.6(4H、s+m、NH-CH3+CH-CO)、2.89 and 3.05(1H each、m、C6H4-CH2)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.4-4.7(2H、m、HO-CH-CO+NH-CH-CO)、7.1-7.3(4H、m、芳香族-H)。
d)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-羟基琥珀酰基]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物43)
将化合物43-c(330mg，0.79mmol)溶解于DMF(10ml)中，冷却至0℃后，向其中加入TEA(342μl，2.45mmol)和乙酰亚胺乙酯盐酸盐(110mg，0.87mmol)。在0℃搅拌30分钟，再在室温搅拌30分钟后，在0℃依次加入HOBT(120mg，0.87mmol)，O-苄基羟基胺盐酸盐(260mg，1.66mmol)，EDC(230mg，1.19mmol)和TEA(230μl，1.66mmol)。在4℃搅拌2小时后，减压蒸除溶剂，残渣用柱层析纯化(硅胶：20g，氯仿∶甲醇∶乙酸=80∶10∶5～甲醇∶乙酸=1∶1的混合溶剂作为洗脱液)。将所得纯化物溶解于乙酸(20ml)中，向其中加入5％钯炭(50％湿体，300mg)后，在氢气流中室温剧烈搅拌2小时。滤除催化剂后，减压蒸除乙酸，向所得残渣中加入AcOEt(20ml)，过滤析出的固体，得到白色固体状的标题化合物(250mg，64％)。Rf值：0.16(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.50(亚丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++1)：436
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.83(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.97(3H、s、CH3CO2H)、2.25(3H、s、C-CH3)、2.6-2.8(4H、s+m、NH-CH3+CH-CO)、2.9-3.3(2H、m、C6H4-CH2)、4.03(2H、s、CH2-NH)、4.4-4.6(2H、m、NH-CH-CO+HO-CH-CO)、7.28(4H、m、芳香族-H)制备例44
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二-甲基氨基乙基)酰胺·2乙酸盐(化合物44)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-Ne-叔丁氧羰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二-甲基氨基乙基酰胺(化合物44-a)
使用化合物3和化合物16，按照制备例31-a的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物(收率69％)。熔点：102-105℃，Rf值：0.38(氯仿∶甲醇=10∶1)
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.86(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(31H、m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+C(CH3)3×2+CH2CH(CH3)2)、2.22(6H、s×2、N-CH3×2)、2.3-2.7(6H、m、CH-CO×2+CH2-Ph+CH2-N(CH3)2)、3.09(2H、m、NH-CH2-CH2-N)、3.32(2H、m、OC(=O)NH-CH2)、4.38(1H、m、NH-CH-CO)、4.65(1H、m、NH)、6.42 and 6.55(1H each、m、NH×2)、7.1-7.3(5H、m、芳香族-H)。
b)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺·2乙酸盐(化合物44)
使用化合物44-a(2.21g，3.41mmol)，按照制备例39-b的同样方法进行操作，得到白色无定型粉末状的标题化合物(总收率为12％)。熔点：95-101℃，Rf值：0.082(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.14(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M++2)：548
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.87(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(13H、m、(CH2)3-CH2-NH+(CH2)2-CH2-Ph+CH2CH(CH3)2)、1.95(6H、s×2、CH3CO2H×2)、2.21(3H、s、C-CH3)、2.4-2.7(4H、m、CH-CO×2+CH2-Ph)、2.92 and2.95(6H、s each、N-CH3×2)、3.2-3.4(4H、m、NH-CH2-CH2-N)、3.5-3.7(2H、m、NH-CH2)、4.15(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.3(5H、m、芳香族-H)。制备例45
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-甲基琥珀酰基]-Ne-亚氨代丙酰基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(化合物45)
使用化合物22-b，按照22-c，d，e的同样方法进行操作，(但使用亚氨代丙酸乙酯盐酸盐代替亚氨代乙酸乙酯盐酸盐)，得到白色固体状的标题化合物(总收率42％)。熔点：113-119℃，Rf值：0.15(氯仿∶甲醇∶乙酸∶5∶2∶1)，0.47(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)，FABMS(M-+1)：400
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.1(4H、m、CO-CH-CH3+CH(CH3)2)、1.27(3H、m、CH2-CH3)、1.3-1.9(8H、m、CH2-CH(CH3)2+(CH2)3-CH2-NH)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.2-2.6(4H、m、CH2-CH3+CH-CO×2)、2.70(3H、m、NH-CH3)、3.21(2H、m、CH2-NH)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)。制备例46
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-[3-(4’-胍基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐(化合物46)
a)Na-[4-叔丁氧-2(R)-异丁基-3(RS)-[3-[p-(N1，N2-二苄氧羰基胍基)苯基]丙基]琥珀酰基]-Ne-苄氧羰基-L-赖氨酸-N-甲基酰胺(化合物46-a)
使用化合物7和化合物20，按照制备例22-a，b的同样方法进行操作，得到无色油状物的标题化合物(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm；0.86(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.9(20H、s+m、(CH2)2-CH2-NH+(CH2)2-CH2-C6H4+C(CH3)3+CH2CH(CH3)2)、2.2-2.8(7H、m、CH2-C6H4+CH-CO×2+NH-CH3)、2.9-3.5(2H、m、CH2-NH)、4.47(1H、m、NH-CH-CO)、5.0-5.3(6H、m、CH2-Ph×3)、6.4-6.7(2H、m、NH×2)、7.0-7.2(2H、m、NH×2)、7.2-7.5(16H、m、芳香族-H+NH)。
b)Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-[3-(4’-胍基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-鸟氨酸-N-甲基酰胺·2乙酸盐(化合物46)
使用化合物44-a，按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，得到白色无定型粉末状的标题化合物(总收率为25％)。Rf值：0.04(氯仿∶甲醇∶乙酸=5∶2∶1)，0.34(正丁醇∶AcOH∶水=4∶1∶1)。FABMS(M++1)：492
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.86(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.8(11B、m、(CH2)2-CH2-NH2+(CH2)2-CH2-C6H4+CH2CH(CH3)2)、1.89(6H、s×2、CH3CO2H)、2.17(1B、m、CH-CO)、2.5-2.9(8H、s+m、CH2-C6H4+CH2-NH+CH-CO+NH-CH3)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.3(4H、m、芳香族-H)。制备例47
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用化合物5和化合物16，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：497。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.1(7H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.6(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.10(1H、m、CH-CO)、2.3-2.5(3H、m、CH2-Ph+CH-CO)、2.63(3H、s、NH-CH3)、2.8-3.1(2H、m、C6H4-CH2)、3.93(2H、m、CH2-NH2)、4.58(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.4(9H、m、芳香族-H)。制备例48
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(对氨基甲基苄基)琥珀酰基]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
使用4-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和化合物7，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M+)：436。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.9(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.84(6H、s、CH3CO2H×2)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.5-3.0(8H、m、NH-CH3+CH2-NH2+CH-CO+C6H4-CH2)、3.95(2H、m、C6H4-CH2-NH2)、4.34(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。制备例49
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(对氨基甲基苄基)琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
使用4-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和化合物5，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：498。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.90(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.4(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.84(6H、s、CH3CO2H×2)、2.07(1H、m、CH-CO)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.64(3H、m、NH-CH3)、2.81 and 3.06(1H each、m、C6H4-CH2)、3.2(m、C6H4-CH2)、3.93(2H、m、CH2-NH2)、4.77(1H、m、NH-CH-CO)、6.84、7.05 and 7.1-7.3(8H、m、芳香族-H)。制备例50
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[对-(对甲苯磺酰胺基甲基)苄基]琥珀酰基]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用4-[对-(对甲苯磺酰胺基甲基)苯基]-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和化合物9，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M+)：632。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.1(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.8(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.39(1H、m、CH-CO)、2.43(3H、s、C6H4-CH3)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.18(2H、m、CH2-NH)、3.93(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.38(1H、m、NH-CH-CO)、7.01、7.21、7.36 and 7.71(2H each、m、芳香族-H)。制备例51
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(对苯二甲酰亚胺基甲基苄基)琥珀酰基]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用4-(对苯二甲酰亚胺基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和化合物9，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：608。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.85(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.39(1H、m、CH-CO)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.16(2H、m、CH2-NH)、4.39(1H、m、NH-CH-CO)、4.75(2H、s、C6H4-CH2-N)、7.05 and 7.23(2H each、m、芳香族-H)、7.7-7.9(4H、m、芳香族-H)。制备例52
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(对甲苯磺酰胺基甲基苄基)琥珀酰基]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用4-(对甲苯磺酰胺基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和化合物9，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.85(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、1.96(3H、s、CH3-SO2)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.26(2H、m、CH2-NH)、4.28(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.39(1H、m、NH-CH-CO)、7.05 and 7.14(2H each、m、芳香族-H)。制备例53
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(间氨基甲基苄基)琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用4-(间苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：393。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.36(3H、d、J=7.2Hz、CH-CH3)、1.4-1.7(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.42(1H、m、CH-CO)、2.6-2.9(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、4.03(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.40(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。制备例54
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2-苯氧乙基)琥珀酰基]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用5-苯氧-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基戊酸和化合物9，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：479。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.10(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.85(8H、m、CH2-CH2-O+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH6CO2H)、2.45(1H、m、CH-CO)、2.65(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、NH-CH3)、3.15(2H、m、CH2-NH)、3.8-4.0(O-CH2)、4.34(1H、m、NH-CH-CO)、6.88 and 7.23(2H each、m芳香族-H)。制备例55
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(3-环己基丙基)琥珀酰基]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-环己基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物9，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：484。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.6-1.8(33H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3-C5H11+CH-(CH2)2+CH3CO2H)、1.99(1H、m、CH-CO)、2.49(1H、m、CH-CO)、2.55(3H、d、J=4.4Hz、NH-CH3)、3.00(2H、m、CH2-NH)、4.20(1H、m、NH-CH-CO)、8.05 and 8.23(1H each、m、NH×2)。制备例56
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-(2-萘基甲基)-3(R或S)-(3-苯基丙基)琥珀酰基]-L-精氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-苯基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-(2-萘基甲基)己酸和化合物9，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M-+1)：562。
1H-NMR(CD3OD)δppm；1.2-1.8(8H、m、CH-(CH2)2×2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.3-3.1(11H、m、CH-CO×2+CH2-Ph+CH2-Naphthyl+CH2-NH+N-CH3)、4.08(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.9(12H、m、芳香族-H)。制备例57
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(邻氨基甲基苄基)琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用4-(邻苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基丁酸和Na-丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M+)：393。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.09(1H、m、CH(CH3)2)、1.38(3H、d、J=4.7Hz、CH-CH3)、1.60(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.53(1H、m、CH-CO)、2.65-2.95(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、4.13(2H、s、CH2-NH2)、4.42(1H、m、NH-CH-CO)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。制备例58
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(RS)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：421。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.93(1H、m、CH(CH3)3)、1.17(3H、d、J=7.0Hz、CH-CH3)、1.2-1.6(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.80(3H、s、CH3CO2H)、2.06(1H、m、CH-CO)、2.4-2.55(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.62(3H、s、NH-CH3)、3.92(2H、s、CH2-NH2)、4.20(1H、m、NH-CH-CO)、7.11 and 7.21(2H each、m、芳香族-H)。制备例59
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(间异丙基亚氨基甲基苄基)琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
将化合物53(400mg，0.884mmol)，丙酮(154mg，2.65mmol)和甲醇(8ml)的混合物在冰浴中冷却的同时，加入氰基硼氢化钠(67mg，1.07mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。减压蒸除甲醇后，将剩余物溶解于5％乙酸，用反相柱层析纯化(富士Silysia化学ChromatorexODS-1020T：259，1％-5％甲醇/0.1％乙酸水溶液作为洗脱液)，冷冻干燥，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：435。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.08(1H、m、CH(CH3)2)、1.36(9H、m、CH-CH3+NH-CH(CH3)2)、1.55(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.22(1H、m、CH-CO)、2.6-2.9(6H、m、CH-CO+NH-CH3+C6H4-CH2)、3.37(1H、m、NH-CH(CH3)2)、4.14(2H、s、CH2-NH2)、4.40(1H、m、NH-CH-CO)、7.15-7.4(4H、m、芳香族-H)。制备例60
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(邻氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-(邻苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和Na-叔丁氧羰基-L-丙氨酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：421。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm；0.7-1.0(7H、m、CH(CH3)2)、1.13(3H、d、J=6.9Hz、CH-CH3)、1.1-1.6(6H、m、CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.81(3H、s、CH3CO2H)、2.06(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(m、CH-CO+C6H4-CH2+NH-CH3)、3.70(2H、s、CH2-NH2)、4.23(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.2 and7.32(4H、m、芳香族-H)、7.63 and 8.16(1H each、m、NH×2)。制备例61
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：479。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.92(6H、s、CH3CO2H×2)、2.19(1H、m、CH-CO)、2.45-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.72(3H、s、NH-CH3)、2.91(2H、m、CH2-NH2)、4.06(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)、7.22 and 7.35(2H each、m、芳香族-H)。制备例62
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[5-(亚氨代乙酰基亚氨基)戊基]琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺
将Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(5-氨基戊基)琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐(200mg，0.48mmol)溶解于DMF(6ml)中，冷却至0℃后，向其中加入TEA(200ml，1.44mmol)和乙酰亚胺乙酯盐酸盐(124mg，1.01mmol)，搅拌2小时。减压蒸除DMF，剩余物溶解于5％乙酸水溶液中，用反相柱层析纯化(富士Silysia化学Chromatorex ODS-1020T：25g，蒸馏水/0.1％乙酸水溶液作为洗脱液)，冷冻干燥，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：400。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.04(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(13H、m、CH-(CH2)4+CH-CH3+CH2-CH(CH3)2)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.20(3H、s、C-CH3)、2.54(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、NH-CH3)、 3.19(2H、m、CH2-NH)、4.34(1H、m、NH-CH-CO)。制备例63
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[5-(异丙基亚氨基)戊基]琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺
使用Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(5-氨基戊基)琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐，按照制备例59的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：401。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.25-1.8(19H、m、NH-CH(CH3)2+CH-(CH2)4+CH-CH3+CH2-CH(CH3)2)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.56(1H、m、CH-CO)、2.60(3H、s、N-CH3)、2.96(2H、m、CH2-NH)、3.36(m、NH-CH(CH3)2)4.35(1H、m、NH-CH-CO)制备例64
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[5-(吡啶-4-基甲基亚氨基)戊基]琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(5-氨基戊基)琥珀酰基]-L-丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐，按照制备例59的同样方法进行操作，(不过使用4-吡啶基醛代替丙酮)，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：450。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.7(13H、m、CH-(CH2)4+CH-CH3+CH2-CH(CH3)2)、1.93(3H、s、CH3CO2H)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.54(1H、m、CH-CO)、2.71(3H、s、N-CH3)、2.87(2H、m、CH2-NH)、4.02(2H、m、NH-CH2-Pyridyl)、4.40(1H、m、NH-CH-CO)、7.47 and 8.55(2H each、m、芳香族-H)。制备例65
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(对甲氧羰基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-(对甲氧羰基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：508。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.04(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH3-CH(CH3)2)、1.91(6H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.53(1H、m、CH-CO)、2.63(2H、m、C6H4-CH2)、2.71(3H、s、N-CH3)、2.89(2H、m、CH2-NH2)、3.88(3H、s、-CO2CH3)、4.24(1H、m、NH-CH-CO)、7.26 and 7.90(2H each、m、芳香族-H)。制备例66
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺
使用5-(2-乙氧基乙氧基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基戊酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：448。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.20(3H、t、J=7.0Hz、CH2-CH3)、1.3-1.9(10H、m、CH-(CH2)3、+CH-CH2+CH2-CH(CH3)2)、2.32(1H、m、CH-CO)、2.58(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.92(2H、m、CH2-NH2)、3.2-3.4(8H、m、O-CH2×4)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)。制备例67
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(对羧基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺
将化合物65碱性水解，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：493。
1H-NMR(D2O-NaOD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.95-1.7(13H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+CH2-NH2)、2.6-2.8(5H、m、N-CH3+C6H4-CH2)、4.02(1H、m、NH-CH-CO)、7.26 and 7.81(2H each、m、芳香族-H)。制备例68
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(8-羟基辛基)琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用11-(四氢吡喃基氧)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)异丁基十一酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：459。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.9(22H、m、CH-(CH2)7+CH-(CH2)3+CH2-CH(CH3)2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.56(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.91(2H、m、CH2-NH2)、3.53(2H、t、J=6.5Hz、CH2-OH)、4.31(1H、m、NH-CH-CO)。制备例69
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2-正丁氧乙基)琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用5-(正丁氧)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基戊酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M+1)：432。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(9H、m、CH(CH3)2+CH2-CH3)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(14H、m、CH-CH2+CH-(CH2)3+(CH2)2-CH3+CH2-CH(CH3)2)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.29(1H、m、CH-CO)、2.58(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.91(2H、m、CH2-NH2)、3.2-3.4(m、O-CH2×2)、4.31(1H、m、NH-CH-CO)。制备例70
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-(2-异丁氧乙基)琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用5-(异丁氧)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基戊酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：431。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.9(11H、m、CH-CH2+CH-(CH2)3+O-CH2-CH+CH2-CH(CH3)2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.30(1H、m、CH-CO)、2.58(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.92(2H、m、CH2-NH2)、3.13(2H、d、J=6.6Hz、O-CH3-CH)、3.2-3.4(m、O-CH2)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)。制备例71
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(间甲氧羰基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-(间甲氧羰基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M++1)：508。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.06(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.5-2.8(6H、m、CH-CO+N-CH3+CH2-NH2)、2.91(2H、m、C6H4-CH2)、3.90(3H、s、-CO2CH3)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)、7.39 and 7.82(2H each、m、芳香族-H)。制备例72
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(对羟基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-(对苄氧苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：465。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.04(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(12H、m、CH-(CH2)2+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.17(1H、m、CH-CO)、2.35-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.71(3H、m、N-CH3)、2.88(2H、m、CH2-NH2)、4.25(1H、m、NH-CH-CO)、6.67 and 6.94(2H each、m、芳香族-H)。制备例73
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(吗啉-4-基)丙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-吗啉代-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M+)：458。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.02(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.5-3.0(12H、m、CH-CO+N-CH2×3+N-CH3+CH2-NH2)、3.74(4H、m、O-CH2×2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)。制备例74
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-(3-(苯基丙基)琥珀酰基]L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-苯基-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：436。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.9(11H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)3+CH-(CH2)2)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.38(1H、m、CH-CO)、2.4-2.65(3H、m、CH-CO+CH2-C6H5)、2.72(3H、m、N-CH3)、2.89(2H、m、CH2-NH2)、4.27(1H、m、NH-CH-CO)、7.0-7.3(5H、m、芳香族-H)。制备例75
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(间羧基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
将化合物71碱性水解，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M++1)：494。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.01(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.96(3H、s、CH3CO2H)、2.13(1H、m、CH-CO)、2.49(1H、m、CH-CO)、2.55-2.85(5H、m、N-CH3+C6H4-CH2)、2.84(2H、m、CH2-NH2)、4.11(1H、m、NH-CH-CO)、7.26 and 7.73(2H each、m、芳香族-H)。制备例76
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(哌啶-1-基)丙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
使用6-(哌啶-1-基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：457。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(18H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH-(CH2)3-CH2-NH2+N-CH2-(CH2)3)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.18(1H、m、CH-CO)、2.57(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.7-3.1(8H、m、N-CH2×3+CH2-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)。制备例77
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-Ne-亚氨苄基-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用化合物18和化合物22-a，按照制备例22的同样方法进行操作，(但使用苯甲酰亚胺甲酯代替乙酰亚胺乙酯)，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M+)：448。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、0.94(3H、d、J=7.0 Hz、CH-CH3)、1.01(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(8H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3)、1.80(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.48(1H、m、CH-CO)、2.64(3H、s、N-CH3)、3.35(2H、m、CH2-NH2)、4.26(1H、m、NH-CH-CO)、7.4-7.7(5H、m、芳香族-H)。制备例78
Na-[3-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丁基琥珀酰胺·2乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-4-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：450。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.75-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.07(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(6H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2)、1.85(6H、s、CH3CO2H×2)、1.8-2.1(2H、m、CH-CH2)、2.18(1H、m、CH-CO)、2.52(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.69(3H、s、N-CH3)、2.88(2H、m、CH2-NH2)、3.99(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.36(1H、m、NH-CH-CO)、7.17 and 7.29(2H each、m、芳香族-H)。制备例79
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-叔-亮氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和Na-叔丁氧羰基-L-叔-亮氨酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。P124数据2FABMS(M++1)：464。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、0.94(9H、s、C(CH3)3)、1.02(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.7(6H、m、CH3-CH(CH3)2+CH-(CH2)2、1.88(3H、m、CH3CO2H)、2.14(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.65(3H、s、N-CH3)、4.00(2H、s、CH2-NH2)、4.18(1H、m、NH-CH-CO)、7.16 and 7.28(2H each、m、芳香族-H)。制备例80
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物7，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：465。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.85(12H、m、CH3-CH(CH3)2+CH-(CH2)3+CH-(CH2)2、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.5-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.72(3H、s、N-CH3)、2.89(2H、s、CH2-NH2)、4.01(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.29(1H、m、NH-CH-CO)、7.22 and 7.31(2H each、m、芳香族-H)。制备例81
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(对胍基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
使用6-[对-(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基]-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物7，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M+)：506。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.85(6H、m、CH(CH3)2)、O.99(1H、m、CH(CH3)2)、1.15-1.8(10H、m、CH3-CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2)、1.81(6H、s、CH3CO2H×2)、2.12(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.67(3H、s、N-CH3)、2.82(2H、s、CH2-NH2)、4.22(1H、m、NH-CH-CO)、4.26(2H、s、C6H4-CH2-NH)、7.0-7.2(4H、m、芳香族-H)。制备例82
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺
使用6-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物1’按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：514。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.03(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.9(18H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH-(CH2)3)+C(CH3)2、2.11(1H、m、CH-CO)、2.54(1H、m、CH-CO)、2.72(3H、s、NH-CH3)、2.87(3H、s、N-CH3)、3.00(2H、t、J=7.5Hz、CH2-NH2)、3.42(2H、t、J=6.1Hz、CH2-N)、4.30(1H、m、NH-CH-CO)。制备例83
Na-[4-(羟基氨基)-3(S)-异丁基-2(R或S)-(8-羟基辛基)琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用10-四氢吡喃氧-2(RS)-[1-(S)-叔丁氧羰基-3-甲基丁基]癸酸和化合物1，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M++1)：460。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.85(22H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)3+CH-(CH2)7)、1.91(3H、s、CH3CO2H)、2.29(1H、m、CH-CO)、2.41(1H、m、CH-CO)、2.73(3H、s、N-CH3)、2.90(2H、t、J=7.6Hz、CH2-NH2)、3.52(2H、m、CH2-OH)、4.31(1H、m、NH-CH-CO)。制备例84
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧基乙基)酰胺·1乙酸盐
使用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧羰基乙基)酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：493。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.75-1.1(14H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.2-1.6(4H、m、CH2-CH(CH2)2×2)、1.97(3H、s、CH3CO2H)、1.9-2.2(3H、m、CH-CO+CH2-CO2H)、2.52(1H、m、CH-CO)、2.99(2H、m、CH2-C6H4)、3.25-3.4(m、NH-CH2)、4.02(2H、m、C6H4-CH2-NH2)、4.53(1H、m、NH-CH-CO)、7.32(4H、m、芳香族-H)。制备例85
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羧基乙基)酰胺·1乙酸盐
使用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-苄氧羰基乙基)酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M+)：534。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.9(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.0-1.1(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.3-1.7(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.94(3H、s、CH3CO2H)、2.0-2.3(6H、m、CH-CO+CH2-CO2H+C-CH3)、2.52(1H、m、CH-CO)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.2-3.4(m、NH-CH2)、4.38(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.55(1H、m、NH-CH-CO)、7.28(4H、m、芳香族-H)。制备例86
N4-[2-氨基-2-甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基戊酸和2-(RS)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：450。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3×2+CH-(CH2)2)、1.91(6H、S、CH3CO2H×2)、2.31(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.65(3H、s、N-CH3)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.72(1H、m、NH-CH-CO)、7.17 and 7.29(2H each、m、芳香族-H)。制备例87
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-甲基琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(吗啉-4-基)酰胺·1乙酸盐
使用化合物2和化合物18，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M+)：464。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.62、0.71 and 0.80(3H each、m、CH(CH3)2×2+CH-CH3)、0.91(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.5(2H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.81(3H、s、CH3CO2H)、2.01(1H、m、CH-CO)、2.39(1H、m、CH-CO)、2.5-2.6(4H、m、N-CH2×2)、2.8-3.0(2H、m、CH2-C6H4)、3.61(4H、m、O-CH2×2)、3.93(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.48(1H、m、NH-CH-CO)、7.29(4H、m、芳香族-H)。制备例88
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(S)-羟基琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用化合物43-b，按照制备例23-b，c的同样方法进行操作，(但是除去使用三氟乙酸的脱叔丁基反应)，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：395。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.87(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.6(3H、m、CH2-CH(CH3)2)、1.98(3H、s、CH3CO2H)、2.6-2.8(4H、s+m、N-CH3+CH-CO)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.93(2H、m、CH2-NH2)、4.4-4.6(2H、m、NH-CH-CO+HO-CH-CO)、7.30(4H、m、芳香族-H)。制备例89
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基]-4’-氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺·2乙酸盐
使用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M++1)：493。1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.02(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.3-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.16(1H、m、CH-CO)、2.4-2.55(7H、s+m、N-CH3×2+CH-CO)、2.71(2H、m、CH2-N)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.3-3.5(2H、m、NH-CH2)、4.03(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.60(1H、m、NH-CH-CO)、7.38(4H、m、芳香族-H)。制备例90
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(R或S)-二异丁基琥珀酰基]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺·2乙酸盐
使用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺，按照制备例22的同样方法进行操作，
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(13H、m、CH(CH3)2+CH(CH3)2)、0.95-1.1(1H、m、CH(CH3)2)、1.4-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.91(6H、s、CH3CO2H×2)、2.16(1H、m、CH-CO)、2.24(3H、s、C-CH3)、2.37(6H、s、N-CH3×2)、2.4-2.5(3H、m、CH-CO+CH2-N)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.2-3.4(m、NH-CH2)、4.40(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.60(1H、m、NH-CH-CO)、7.31(4H、m、芳香族-H)。制备例91
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟基乙基)酰胺·2乙酸盐
使用化合物14和化合物17，按照制备例22的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.6-0.9(13H、m、CH(CH3)2+CH(CH3)2)、1.00(1H、m、CH(CH3)2)、1.3-1.6(4H、m、CH2-CH(CH3)2×2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.24(3H、s、C-CH3)、2.46(1H、m、OH-CO)、2.9-3.1(2H、m、CH2-C6H4)、3.2-3.6(m、NH-CH2-CH2-OH)、4.40(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.65(1H、m、NH-CH-CO)、7.31(4H、m、芳香族-H)。制备例92
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(对氨基苯基)丙基]琥珀酰基]-Ne-亚氨代乙酰基-L-赖氨酸N-(2-N’，N’-二甲基氨基乙基)酰胺·3乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丁基己酸和化合物3，按照制备例22的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：563。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.95(6H、m、CH(CH3)2)、1.09(1H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(12H、m、CH2-CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH-(CH2)3)、1.96(9H、s、CH3CO2H×3)、2.21(3H、s、C-CH3)、2.3-2.6(4H、m、CH-CO×2+CH2-C6H4)、2.76(6H、m、N-CH3×2)、2.9-3.5(m、CH2-NH2+NH-CH2-CH2-N)、4.13(1H、m、NH-CH-CO)、6.64、6.89、7.07and 7.41(1H each、m、芳香族-H)。制备例93
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)，3(RS)-二异丁基琥珀酰基]-4’-亚氨代乙酰基亚氨基甲基-L-苯基丙氨酸N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)酰胺·1乙酸盐
使用化合物17和Na-叔丁氧羰基-L-4’-氰基苯基丙氨酸N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)酰胺，按照制备例22的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：535。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.7-0.95(12H、m、CH(CH3)2×2)、1.0-1.1(2H、m、CH(CH3)2×2)、1.1-1.8(10H、m、C(CH3)2+CH2-CH(CH3)2×2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.24(3H、s、C-CH3)、2.46(1H、m、CH-CO)、3.0-3.4(2H、m、CH2-C6H4)、3.4-3.6(2H、m、CH2-OH)、4.41(2H、s、C6H4-CH2-NH)、4.62(1H、m、NH-CH-CO)、7.31(4H、m、芳香族-H)。制备例94
N4-[3-氨基-2，2-二甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-4-苄氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：464。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3×2+CH-(CH2)2)、1.89(6H、s、CH3CO2H×2)、2.27(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.6-2.8(5H、s、CH2-NH2+N-CH3)、4.00(2H、s、C6H4-CH2-NH2)、4.70(1H、m、NH-CH-CO)、7.17 and 7.29(2H each、m、芳香族-H)。制备例95
N4-[2-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：436。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(4H、m、CH(CH3)2+CH-CH3)、1.2-1.8(4H、m、CH-(CH2)2)、1.88(6H、s、CH3CO2H×2)、2.21(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C4H4-CH2)、2.66(3H、s、N-CH3)、3.2-3.4(m、CH-NH2)、4.00(2H、s、CH2-NH2)、4.65(1H、m、NH-CH-CO)、7.21(4H、m、芳香族-H)。制备例96
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和Na-叔丁氧羰基-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：753。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、 H(CH3)2)、1.1-1.2(17H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH3CO-×4)、1.90(3H、s、CH3CO2H)、2.30(1H、m、CH-CO)、2.4-2.75(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.78(3H、s、N-CH3)、3.78(2H、m、CH2-O)、3.95-4.6[7H、m、NH-CH-CO+CH2-NH2+2-H、5-H and 6-H(glucopyranosyl)]、4.9-5.35[3H、m、1-H、3-H and 4-H(glucopyranosy1)]、7.20(4H、m、芳香族-H)。制备例97
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
将化合物96水解，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：586。
1H-NMR(D2O)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.7(5H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2)、1.78(3H、s、CH3CO2H)、2.15(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.70(3H、s、N-CH3)、3.43[1H、m、5-H(glucopyranosyl)]、3.5-4.0[7H、m、CH2-O+2-H、3-H、4-H and 6-H(glucopyranosyl)]、4.00(2H、m、CH2-NH2)、4.32(1H、m、NH-CH-CO)、5.25[1H、m、l-H(glucopyranosyl)]、7.18(4H、m、芳香族-H)。制备例98
N4-[4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)-1(S)-甲基氨基甲酰基丁基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·1乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-味唑烷-1-基)戊酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M+)：575。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(15H、s+m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2+C-CH3×2)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.67(3H、s、N-CH3)、2.89(3H、s、N-CH3)、3.56(2H、t、J=6.3Hz、N-CH2)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.38(1H、m、NH-CH-CO)、7.20(4H、m、芳香族-H)。制备例99
N4-[2-氨基-2-甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(对胍基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
使用3(RS)-叔丁氧羰基-6-[对-(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基]-2(R)-异丙基己酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：492。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3×2+CH-(CH2)2)、1.89(6H、s、CH3CO2H×2)、2.27(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.72(3H、s、N-CH3)、4.21(1H、m、NH-CH-CO)、4.26(2H、s、C6H4-CH2-NH)、7.0-7.2(4H、m、芳香族-H)。制备例100
N4-[3-氨基-2，2-二甲基-1(RS)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(对胍基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
使用3(RS)-叔丁氧羰基-6-[对-(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基]-2(R)-异丙基己酸和2(RS)-叔丁氧羰基氨基-4-苄氧羰基氨基-3，3-二甲基丁酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：506。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.85-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(11H、m、CH(CH3)2+C-CH3×2+CH-(CH2)2)、1.90(6H、s、CH3CO2H×2)、2.31(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.6-2.8(5H、s、CH2-NH2+N-CH3)、4.22(1H、m、NH-CH-CO)、4.28(2H、s、C6H4-CH2-NH)、7.1-7.4(4H、m、芳香族-H)。制备例101
N4-[2-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基丙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(对胍基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
使用3(RS)-叔丁氧羰基-6-[对-(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基]-2(R)-异丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：478。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(4H、m、CH(CH3)2+C-CH3)、1.3-1.7(4H、m、CH-(CH2)2)、1.90(6H、s、CH3CO2H×2)、2.34(1H、m、CH-CO)、2.4-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.73(3H、s、N-CH3)、3.2-3.4(m、CH-NH2)、4.28(1H、m、NH-CH-CO)、4.33(2H、s、CH2-NH2)、7.19(4H、m、芳香族-H)。制备例102
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-[3-(对胍基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
使用3(RS)-叔丁氧羰基-6-[对-(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基]-2(R)-异丙基己酸和Na-叔丁氧羰基-O-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：795。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-2.1(17H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2+CH3CO-×4)、1.89(3H、s、CH3CO2H)、2.35(1H、m、CH-CO)、2.4-2.7(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.80(3H、s、N-CH3)、3.76(2H、m、CH2-O)、4.0-4.6[7H、m、NH-CH-CO+CH2-NH2+2-H、5-H and 6-H(glucopyranosyl)]、4.9-5.3[3H、m、1-H、3-H and 4-H(glucopyranosy1)]、7.1-7.3(4H、m、芳香族-H)。制备例103
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(R或S)-[3-(对胍基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-L-丝氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
将化合物102水解，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：628。
1H-NMR(D2O)δppm；0.7-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.0-1.7(5H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2)、1.80(3H、s、CH3CO2H)、2.17(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.71(3H、s、N-CH3)、3.41[1H、m、5-H(glucopyranosyl)]、3.5-4.0[7H、m、CH2-O+2-H、3-H、4-H and 6-H(glucopyranosyl)]、4.2-4.4(3H、m、C6H4-CH2-NH2+NH-CH-CO)、5.26[1H、m、1-H(glucopyranosyl)]、7.20(4H、m、芳香族-H)。制备例104
N4-[4-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)-1(S)-甲基氨基甲酰基丁基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(对胍基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·1乙酸盐
使用3(RS)-叔丁氧羰基-6-[对-(N1，N2-二苄氧羰基胍基甲基)苯基]-2(R)-异丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-5-(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)戊酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M+)：617。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.8(15H、s+m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2+C-CH3×2)、1.92(3H、s、CH3CO2H)、2.23(1H、m、CH-CO)、2.45-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.70(3H、s、N-CH3)、2.89(3H、s、N-CH3)、3.56(2H、t、J=6.3Hz、N-CH2)、4.01(2H、s、CH2-NH2)、4.3-4.4(3H、m、C6H4-CH2-NH+NH-CH-CO)、7.18(4H、m、芳香族-H)。制备例105
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丁基-3(R或S)-[3-(对氨基甲酰基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-赖氨酸N-甲基酰胺·1乙酸盐
将化合物65(300mg，0.592mmol)与28％的氨水(30ml)混合，在室温搅拌10天。将反应混合物浓缩后，溶解于0.1N乙酸中，用反相柱层析纯化(富士Silysia化学Chromatorex ODS-1020T：259，1％-20％甲醇/0.1％乙酸水溶液作为洗脱液)，冷冻干燥，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M++1)：493。
1H-NMR(CD3OD)δppm；0.8-0.9(6H、m、CH(CH3)2)、1.05(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(12H、m、CH-(CH2)3+CH-(CH2)2+CH2-CH(CH3)2)、1.92(6H、s、CH3CO2H)、2.20(1H、m、CH-CO)、2.53(1H、m、CH-CO)、2.65(2H、m、C6H4-CH2)、2.71(3H、s、N-CH3)、2.86(2H、t、J=7.7Hz、CH2-NH2)、4.21(1H、m、NH-CH-CO)、7.25 and 7.78(2Heach、m、芳香族-H)。制备例106
Na-[4-(羟基氨基)-2(R)-异丙基-3(RS)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]琥珀酰基]-L-鸟氨酸N-甲基酰胺·2乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和化合物7，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。FABMS(M++1)：451。
1H-NMM(DMSO-d6)δppm；0.85-0.86(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.9(15H、m、CH(CH3)2+CH-(CH2)2×2+CH3CO2H×2)、3.83(2H、s、CH2-NH2)、7.0-7.3(4H、m、芳香族-H)。制备例107
N4-[2-氨基-1(S)-甲基氨基甲酰基乙基]-N1-羟基-2(R或S)-[3-(对氨基甲基苯基)丙基]-3(R)-异丙基琥珀酰胺·2乙酸盐
使用6-(对苄氧羰基氨基甲基苯基)-3(RS)-叔丁氧羰基-2(R)-异丙基己酸和2(S)-叔丁氧羰基氨基-3-苄氧羰基氨基丁酸N-甲基酰胺，按照制备例23的同样方法进行操作，得到白色固体状的标题化合物。  FABMS(M++1)：422。
1H-NMR(CD3OD)δppm ；0.8-1.0(6H、m、CH(CH3)2)、1.1-1.2(1H、m、CH(CH3)2)、1.2-1.8(4H、m、CH-(CH2)2)、1.9(6H、s、CH3CO2H×2)、2.28(1H、m、CH-CO)、2.4-2.6(3H、m、CH-CO+C6H4-CH2)、2.68(3H、s、N-CH3)、4.02(2H、s、Ph-CH2-NH2)、4.3(1H、m、NH-CH-CO)、7.21(4H、m、芳香族-H)。试验例1
胶原酶抑制活性测定
按照Y.Murawaki等的方法[肝病学杂志Journal of Hepatology，18，P.328-334(1993)]测定本发明化合物和对照化合物对人纤维细胞胶原酶的抑制活性。将原胶原酶在35℃与2mM氨基苯基醋酸汞保温2小时进行活化。使用荧光标记的牛Ⅰ型胶原作为底物测定抑制活性。向含有0.4M氯化钠，10mM氯化钾的50mM Tris-盐酸缓冲液，PH7.5中的底物(0.5mg/ml)溶液中，加入活化的胶原酶。将所得溶液在35℃保温2小时。加入80mM O-菲咯啉停止底物的酶消化，再加入将猪胰弹性硬蛋白酶溶解于上述Tris-盐酸缓冲液中形成的25μg/ml溶液，在37℃保温10分钟。向所得中溶液中加入含有70％乙醇，0.67M氯化钠的170mM Tris-盐酸缓冲液，PH9.5。在3000g离心20分钟使未消化的底物沉淀。收集上清液，在激发波长495nm，测定波长520nm测定萤光强度，求出抑制活性。IC50是指减少50％的酶单独切断底物所需化合物的浓度。测定结果如表1所示。另外，对照化合物1是N-[4-(N-羟基氨基)-2(R)-正丙氧甲基-3(S)-异丙硫甲基琥珀酰基]-O-甲基-L-酪氨酸-N-甲基酰胺，参考美国专利第5442110号说明书合成的。
表1对MMP-1的抑制活性(IC50值、nM)
Figure 9881337401421
Figure 9881337401422
试验例2
基质溶素抑制活性测定
按照Twining的方法[分析生物化学Anal.Biochem.，143，P.30，(1984)]测定本发明化合物和对照化合物对人纤维细胞基质溶素的抑制活性。将原基质溶素在37℃与20μg/ml从纤维蛋白溶酶一起保温2小时进行活化后。加入2.8mg/ml二异丙基氟化磷酸酯停止反应。使用萤光标记的酪蛋白作为底物测定抑制活性。向含有10mM的氯化钙的50mMTris-盐酸缓冲液，PH7.8中的底物(1mg/ml)溶液中，加入活化的基质溶素。将所得溶液在37℃保温2小时。加入5％三氯乙酸停止物的酶消化，在3000g离心20分钟使未消化的底物沉淀。收集上清液，加入0.5M Tris-盐酸缓冲液，PH8.5，在激发波长495nm，测定波长520nm测定萤光强度，求出抑制活性。IC50是指减少50％的酶单独切断底物所需试验化合物的浓度。测定结果如表2所示。与所有对照化合物具有相同立体构型的异构体，与相应的对照化合物比较都显示出强的抑制活性。
表2对MMP-3的抑制活性(IC50値、nM)
Figure 9881337401441
Figure 9881337401442
试验例3
TNT-α产生抑制作用测定
向人单核细胞性白血病细胞株U937[使用加入5％胎牛血清(免疫生物研)的RPMI 1640(日水制药)在37℃，5％CO2培养器中培养后，转移至多孔板中，每孔注入1×106个/1ml后，在10-7M佛波醇-12肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(和光纯药)存在下培养一夜。分化为巨噬细胞样的细胞]中单独加入大肠杆菌0127：B8脂多糖(Sigma)0.1μg/ml或与本发明化合物同时加入，在37℃，5％CO2培养器内培养6小时。培养完成后，收集培养物在3000rpm离心10分钟，分离的上清液用纯化水稀释，使用TNT-α测定试剂盒(Genzyme)测定(表3)。另外，对照化合物2是N2-[3S-羟基-4-(N-羟基氨基)-2R-异丁基琥珀酰基]-L-叔-亮氨酸-N1-甲基酰胺，参考GB 2268934A合成。
表3对TNF-α转化酶的抑制活性(IC50値、nM)
Figure 9881337401461
试验例4
大鼠口服吸收性试验
将本发明化合物溶解于注射用蒸馏水中，对大鼠(Lewis系，雄性，体重约200g)以100mg/kg口服给药。从该药后30分钟开始至4小时，每隔一段时间从大鼠眼底采集血液进行离心处理(3000rpm，10分，4℃)，作为血浆样品。将每个血浆样品200μl用超滤单元(Centrifree-MPS-3，排阻分子量30000：Amicon Corp.，Beverly MA)在1500G，超滤3分钟。将该滤液10μ1，与1.5mM APMA活化的纯化兔MMP-3 20μl，合成底物溶液(MocAc-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2，肽研究所)60μl混合，在37℃反应2小时。向其中加入3％乙酸水溶液900μ1使反应停止。测定所得溶液的荧光强度(激发波长325nm，测定波长393nm)，通过改变本发明化合物的浓度制成的标准曲线计算出大鼠血浆样品中的化合物浓度。从所得数值，计算出使用化合物给药后从30分钟至4小时在剂量血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC0.5-4)。
表4化合物的剂量血浆浓度-时间曲线下的面积(AUC0.5-4)试验例5
急性毒性试验
将本发明化合物溶解于注射用蒸馏水，得到浓度10mg/ml。将该溶液从小鼠尾静脉以10mg/kg注入小鼠，观察小鼠的状态8天。使用本发明的所有化合物(制备例22～46)进行试验的小鼠，既没有死亡也没有体重减少。
下面，显示含有本发明通式(Ⅰ)化合物的药物制剂。制剂例1(软膏剂)按照常规方法可制备含有下面成分的软膏剂。A；   成分          用量
白凡士林        93g
液体石蜡        5g
化合物51        2g
总量            100gB；   成分          用量
白凡士林        94g
纯化羊毛脂      5g
化合物47        1g
总量            100gC；   成分          用量
白凡士林        96g
化合物56        4g
总量            100g制剂例2(滴眼剂)按照常规方法可制备含有下面成分的滴眼剂。A；   成分            用量
化合物23           2g
氯化钠           0.33g
灭菌纯化水        适量
总量             100mlB；   成分            用量
化合物36           5g
氯化钠           0.26g
无水磷酸二氢钠   0.56g
无水磷酸氢二钠   0.28g
0.002％苯扎氯铵   适量
总量             100mlC；   成分            用量
化合物25           1g
氯化钠           0.33g
无水亚硫酸钠     0.10g
灭菌纯化水       适量
总量             100mlD；  成分            用量
化合物55          1g
氯化钠           0.33g
灭菌纯化水       适量
总量             100ml制剂例3(注射剂)按照常规方法可制备含有下面成分的注射剂。A；    成分            用量
化合物81            1g
注射用蒸馏水       适量
总量               100mlB；    成分            用量
化合物82            2g
氯化钠             0.9g
注射用蒸馏水       适量
总量               100mlC；    成分            用量
化合物58            1g
无水磷酸二氢钠     28mg
无水磷酸氢二钠     167mg
氯化钠             0.9g
注射用蒸馏水       适量
总量               100ml制剂例4(片剂)按照常规方法可制备含有下面成分的片剂。A；    成分          每片的含量
化合物9            100mg
乳糖               98mg
玉米淀粉           46mg
羟丙基纤维素       2mg
硬脂酸镁           4mg
总量          250mlB； 成分      每片的含有量
化合物23      50mg
乳糖          120mg
玉米淀粉      15mg
羟丙基纤维素  4mg
羧甲基纤维素钙10mg
硬脂酸镁      1mg
总量          200ml制剂例5(颗粒剂)按照常规方法可制备含有下面成分的颗粒剂。
 成分          用量
化合物74       2g
乳糖          1.85g
玉米淀粉      1.1g
羟丙基纤维素  50mg
总量           5g制剂例6(胶囊剂)按照常规方法可制备含有下面成分的胶囊剂。
成分           用量
化合物80      100mg
乳糖          35mg
玉米淀粉      60mg
硬脂酸镁      5mg
总量          200g
下面的符号在本发明说明书和权利要求书中分别具有下面的定义。Na=NαNe=NεNd=NδNg=NgNw=Nω
产业上的可利用性
本发明提供的化合物，例如通式(Ⅰ)的化合物，显示金属蛋白酶抑制活性，且对MMPs和/或TNF-α转化酶具有优良的抑制活性，与现有技术的化合物相比在生物利用度上有飞跃性的提高。因此这些化合物在对与组织分解相关疾病适用时，可得到优良的效果，且可获得所期望的治疗和/或预防效果。本发明除了前述说明和实施例中详细地记载以外的其它形式，很明显是可实施的。因此，参考上述指导，本发明可有多种可变的形式，这些都包括在本发明附属的权利要求书中。

Claims (15)

1、下述通式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
[式中，R1表示氢，可取代的芳烷基，具有3个取代基的甲硅烷基，四氢吡喃基，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，可取代的烷基，或羟基保护基，
R2表示氢，可取代的芳烷氧羰基，可取代的烷氧羰基，9-芴基甲氧羰基，或氨基保护基，
R3表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，
R4表示可取代的烷基，或可取代的芳烷基，
R5和R6可相同或不同，表示氢，可取代的烷基，可取代的环烷基，可取代的杂环基，或氨基保护基，或R5和R6与它们相连的氮原子一起形成可取代的杂环基，
R7表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，
R8表示氢，羟基，可取代的烷基，或可取代的芳烷基，
R9表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，
其中，X表示可取代的(C1-C6)亚烷基，或可取代的亚苯基，
Y表示-A-B基团或-B基团，
其中，A表示可取代的(C1-C6)亚烷基，氧，硫，亚氨基，或可取代的(C1-C6)亚烷基亚氨基，
B表示氢，氨基，脒基，酰亚胺基，可取代的咪唑基，可保护的双膦酰基甲基，或可保护的双膦酰基羟基甲基]。
2、权利要求1中记载的通式(Ⅰ)化合物，其中，
R1和R2表示氢，
R3表示(C1-C9)烷基，(C3-C7)环烷基取代的(C1-C4)低级烷基，羟基，氨基取代的(C1-C6)烷基，苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，氨基甲酰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，可被保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷氧羰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，(C1-C4)低级亚氨代酰基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，芳基甲基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基亚氨基取代的(C1-C6)烷基，含氮杂环基取代的(C1-C4)低级烷基，含氧直链或支链(C1-C8)烷基，芳基亚磺酰胺基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，烷基亚磺酰胺基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，芳氧基取代的(C1-C4)低级烷基，或羟基取代的(C1-C8)烷基，
R4表示(C3-C9)烷基，羟基取代的(C3-C8)烷基，或可取代的芳基(C1-C4)低级烷基，
R5表示(C1-C4)低级烷基，(C3-C7)环烷基，单或双(C1-C4)低级烷基氨基取代的(C1-C4)低级烷基，羧基取代的(C1-C4)低级烷基，羟基取代的(C1-C6)烷基，双膦酰基羟基甲基取代的(C1-C11)烷基，四苄基双膦酰基羟基甲基取代的(C1-C11)烷基，或含氮杂环基，
R6表示氢，
R7表示氢，或(C1-C4)低级烷基，
R8表示氢，或(C1-C4)低级烷基，
R9表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，
其中，X表示(C1-C6)亚烷基，或亚苯基，
Y表示-A-B基团或-B基团，
其中，B表示氢，氨基，脒基，(C1-C4)低级亚氨代酰基，可取代的亚氨代苄基，双膦酰基甲基，四(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，三(C1-C4)低级烷基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或(C1-C4)低级烷基取代的咪唑-3-基，
A表示(C1-C4)低级亚烷基，亚氨基，或(C1-C4)低级亚烷基亚氨基。
3、权利要求1中记载的通式(Ⅰ)化合物，其中，
R1和R2表示氢，
R3表示羟基，甲基，异丁基，氨基丙基，苯基丙基，胍基苯基丙基，氨基苯基丙基，羟基苯基丙基，羧基苯基丙基，氨基甲酰基苯基丙基，氨基甲基苯基丙基，胍基甲基苯基丙基，羟基甲基苯基丙基，氨基甲基苄基，甲苯亚磺酰胺基甲基苄基，甲亚磺酰胺基甲基苄基，异丁基亚氨基甲基苄基，邻苯二甲酰亚胺基甲基苄基，苯氧乙基，氨基戊基，亚氨代乙酰基亚氨基戊基，异丁基亚氨基戊基，吡啶甲基亚胺戊基，甲氧羰基苯基丙基，乙氧乙氧乙基，羟辛基，丁氧乙基，异丁氧基乙基，吗啉代丙基，(3，4，4-三甲基-2，5-二氧-咪唑烷-1-基)丙基，环己基丙基，或哌啶子基丙基，
R4表示萘甲基，苯基丙基，异丁基，叔丁基，异丙基，或羟基辛基，
R5表示甲基，环丙基，2-(N，N-二甲基氨基)乙基，2-羧基乙基，2-羟乙基，2-羟基-1，1-二甲基乙基，2-羟基-1-甲基乙基，6，6-双膦酰基-6-羟基己基，四苄基6，6-双膦酰基-6-羟基己基，哌啶基，或吗啉基，
R6表示氢，
R7表示氢，或甲基，
R8表示氢，或甲基，
R9表示氢，羟基，氨基，或-X-Y基团，
其中，X表示亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基，或亚苯基，
Y表示-A-B基团或-B基团，
其中，B表示氨基，脒基，亚氨代乙酰基，亚氨代丙酰基，亚氨代苄基，双膦酰基甲基，四乙基双膦酰基甲基，三乙基双膦酰基甲基，四甲基双膦酰基甲基，三甲基双膦酰基甲基，双膦酰基羟基甲基，四苄基双膦酰基羟基甲基，或2-甲基咪唑-3-基，
A表示亚氨基，亚甲基亚氨基或亚甲基。
4、药物和/或兽医用组合物，其特征在于，含有选自下述通式(Ⅰ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物和制药学中可接受的载体：
Figure 9881337400051
[式中，R1～R9与权利要求1中定义相同]。
5、金属蛋白酶抑制剂，其特征在于，含有选自下面通式(Ⅰ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物：
Figure 9881337400061
[式中，R1～R9与权利要求1中定义相同]。
6、权利要求5中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是基质金属蛋白酶中的-种，抑制剂是基质金属蛋白酶抑制剂。
7、权利要求5中记载的抑制剂，其特征在于，金属蛋白酶是肿瘤坏死因子-α(TNf-α)转化酶中的一种，抑制剂是TNF-α转化酶抑制剂。
8、使用权利要求1中记载的通式(Ⅰ)化合物，用于治疗和/或预防与组织分解有关的疾病。
9、下面通式(Ⅰ)所示化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法，
其特征在于，将下述通式(Ⅳ)
Figure 9881337400071
所示的化合物的酯部分转换为含有酰胺键的部分，可分别将R11，R12，R13和R14按照需要转化为目的官能基R3，R4，R5和R9，或将上述通式(Ⅳ)所示化合物，分别将R11，R12，R13和R14按照需要转化为目的官能基R3，R4，R5和R9，然后将其酯部分转换为含有酰胺键的部分，
[式中，R1～R9与权利要求1中定义相同，
R10表示可取代的烷基，可取代的芳烷基，或羧基保护基，
R11与上述R3定义相同，或表示保护的羟基，保护的胍基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，硝基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的(C1-C6)烷基，硝基取代的(C1-C6)烷基，保护的羧基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羟基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的胍基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的氨基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羟基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，保护的羧基取代的(C1-C4)低级烷基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，含有保护的羟基的直链或支链(C1-C8)烷基，或氰基取代的苯基(C1-C4)低级烷基，
R12与上述R4定义相同，或表示保护的羟基取代的(C1-C8)烷基，
R13与上述R5定义相同，或表示保护的羧基取代的(C1-C4)低级烷基，保护的羟基取代的(C1-C4)低级烷基，保护的双膦酰基羟基甲基取代的(C1-C11)烷基，或保护的含氮杂环基，
R14与上述R9定义相同，或表示保护的氨基，保护的羟基，-X-E基团或-X-A-E基团(这里，X和A与前述定义相同，E表示硝基，氰基，氨基，羧基，羟基(C1-C11)烷基，保护的氨基，保护的胍基，保护的脒基，保护的酰亚胺基，保护的亚氨代苄基，保护的双膦酰基甲基，保护的双膦酰基羟甲基，或保护的(C1-C11)烷基取代的咪唑-3-基)]。
10、权利要求9中记载的制备方法，其中权利要求9中记载的通式(Ⅳ)中，
R10表示(C1-C6)烷基，苄基，取代的苄基，苯甲酰甲基，或2，2，2-三氯乙基，
R11与R3定义相同，或表示保护的胍基苯基丙基，保护的氨基苯基丙基，硝基苯基亚丙基，保护的氨基丙基，硝基丙基，保护的羟基苯基丙基，保护的羧基苯基丙基，保护的氨基甲基苯基丙基，保护的胍基甲基苯基丙基，保护的羟基甲基苯基丙基，保护的氨基甲基苄基，氰基苯基丙基，保护的氨基戊基，氰基苄基，保护的羟基辛基，或硝基戊基，
R12与R4定义相同，或表示保护的羟基辛基，
R13与R5定义相同，或表示保护的2-羧基乙基，保护的2-羟基乙基，保护的2-羟基-1，1-二甲基乙基，保护的2-羟基-1-甲基乙基，或保护的6，6-双膦酰基-6-羟基己基，
R14与R9定义相同，或表示保护的氨基，保护的羟基，-X-F基团或-X-A-F基团(这里，X和A与前述定义相同，F表示硝基，氰基，氨基，羧基，羟基甲基，保护的氨基，保护的胍基，保护的脒基，保护的亚氨代乙酰基，保护的亚氨代丙酰基，保护的亚氨代苄基，保护的双膦酰基甲基亚氨基，或保护的双膦酰基羟甲基)。
11、选自下面通式(Ⅰ)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的制备方法：
Figure 9881337400091
其特征在于，将下述通式(Ⅴ)
Figure 9881337400092
所示的含有异羟肟酸骨架的琥珀酸衍生物和下述通式(Ⅲ)：所示的胺衍生物反应，得到下述通式(Ⅵ)：
Figure 9881337400101
所示的化合物，根据需要，分别将R11，R12，R13和R14转化为目的官能基R3，R4，R5和R9[上述式中，R1～R9与权利要求1中定义相同，R11～R14与权利要求9中定义相同]。
12、下述通式(Ⅵ)所示化合物或其盐：[式中，R1，R2，R6～R8与权利要求1中定义相同，R11～R14与权利要求9中定义相同]。
13、下述通式(Ⅳ)所示化合物或其盐；
Figure 9881337400111
[式中，R6～R8与权利要求1中定义相同，R11～R14与权利要求9中定义相同]。
14、下面通式(Ⅳ)所示化合物或其盐的制备方法：
Figure 9881337400112
其特征在于，使下述通式(Ⅱ)所示的琥珀酸衍生物
Figure 9881337400113
与下述通式(Ⅲ)所示的胺衍生物反应，[式中，R6～R8与权利要求1中定义相同，R10～R14与权利要求9中定义相同]。
15、下述通式(Ⅲ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure 9881337400122
[式中，R6～R8与权利要求1中定义相同，R13和R14与权利要求9中定义相同]。
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