CS201034B2 - Method of producing amino acid - Google Patents
Method of producing amino acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS201034B2 CS201034B2 CS793519A CS351979A CS201034B2 CS 201034 B2 CS201034 B2 CS 201034B2 CS 793519 A CS793519 A CS 793519A CS 351979 A CS351979 A CS 351979A CS 201034 B2 CS201034 B2 CS 201034B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- amino
- acid
- hydroxy
- comparative example
- benzyloxycarbonyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 57
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 18
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical class CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 abstract description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 15
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 abstract description 10
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 abstract description 10
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 3
- SERHXTVXHNVDKA-UHFFFAOYSA-N pantolactone Chemical compound CC1(C)COC(=O)C1O SERHXTVXHNVDKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- -1 nitro, hydroxyl Chemical group 0.000 description 53
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 30
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 15
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 13
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GUYGHSYKYVPHFT-QAPCUYQASA-N N[C@H](CC1=CC=CC=C1)[C@](C(O)=O)(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)O Chemical compound N[C@H](CC1=CC=CC=C1)[C@](C(O)=O)(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)O GUYGHSYKYVPHFT-QAPCUYQASA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical class O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 9
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 7
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical class CC(C)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- LDSJMFGYNFIFRK-VEDVMXKPSA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-VEDVMXKPSA-N 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LDSJMFGYNFIFRK-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUYGHSYKYVPHFT-NNJIEVJOSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C(C(=O)O)([C@@H](CC1=CC=CC=C1)N)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C(C(=O)O)([C@@H](CC1=CC=CC=C1)N)O GUYGHSYKYVPHFT-NNJIEVJOSA-N 0.000 description 3
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000005976 benzyloxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- UPZFLZYXYGBAPL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methyl-1,3-dioxolane Chemical compound CCC1(C)OCCO1 UPZFLZYXYGBAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032126 Aminopeptidase B Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 108090000449 aminopeptidase B Proteins 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 2
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LDSJMFGYNFIFRK-IUCAKERBSA-N (2s,3s)-3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- LDSJMFGYNFIFRK-IENPIDJESA-N (3s)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-IENPIDJESA-N 0.000 description 1
- VWLBJWIPYIYRBM-FIMIILAWSA-N (4ar,5as,8ar,13as,15as,15br)-10,11-dimethoxy-4a,5,5a,7,8,13a,15,15a,15b,16-decahydro-2h-4,6-methanoindolo[3,2,1-ij]oxepino[2,3,4-de]pyrrolo[2,3-h]quinoline-14-one;dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 VWLBJWIPYIYRBM-FIMIILAWSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYAKJVRUNRRUBK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorofuran Chemical compound ClC1=COC(Cl)=C1Cl UYAKJVRUNRRUBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUYGHSYKYVPHFT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxy-4-phenyl-2-phenylmethoxycarbonylbutanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)C(C(=O)O)(C(CC1=CC=CC=C1)N)O GUYGHSYKYVPHFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTRAXZHIRXYYPP-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound CC(N)C(O)C(O)=O QTRAXZHIRXYYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZUMFSKQVVOOV-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-phenylbutan-2-ol Chemical compound CC(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 SMZUMFSKQVVOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 3-anilino-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CNC1=CC=CC=C1 HOJZAHQWDXAPDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylalanine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N Benzyl glycinate Chemical compound NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXYACYYPACQCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010025544 Bleomycin hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102100027058 Bleomycin hydrolase Human genes 0.000 description 1
- GUYGHSYKYVPHFT-CRAIPNDOSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@](C(=O)O)([C@@H](CC1=CC=CC=C1)N)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)[C@](C(=O)O)([C@@H](CC1=CC=CC=C1)N)O GUYGHSYKYVPHFT-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- WCKFCIPNEWAAFH-DOMZBBRYSA-N C(CCC)OC(=O)[C@@](C(=O)O)([C@@H](CC1=CC=CC=C1)N)O Chemical compound C(CCC)OC(=O)[C@@](C(=O)O)([C@@H](CC1=CC=CC=C1)N)O WCKFCIPNEWAAFH-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-Glutamic acid Natural products OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N L-ethionine Chemical compound CCSCC[C@H](N)C(O)=O GGLZPLKKBSSKCX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VGJLVMKDJDPBND-UHFFFAOYSA-N NC(C(=O)O)(CCCCC)Cl Chemical compound NC(C(=O)O)(CCCCC)Cl VGJLVMKDJDPBND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ORRFEHQKEUMQKF-UHFFFAOYSA-N OCCNS(=O)=O Chemical class OCCNS(=O)=O ORRFEHQKEUMQKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- OICQSNDEFNCEAE-UHFFFAOYSA-N [2-(aminodiazenyl)phenyl]methanediazonium Chemical class NN=NC1=CC=CC=C1C[N+]#N OICQSNDEFNCEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKTDQTGMXUHPIF-UHFFFAOYSA-N [Na].S(O)(O)=O Chemical compound [Na].S(O)(O)=O UKTDQTGMXUHPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethyl acetate Chemical compound CC(O)=O.CCOC(C)=O UGAPHEBNTGUMBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- VWUBGABLTZAUKP-PPHPATTJSA-N benzyl (2S)-2,5-diamino-5-oxopentanoate hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VWUBGABLTZAUKP-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- MBRRYUQWSOODEO-GFCCVEGCSA-N benzyl (2r)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBRRYUQWSOODEO-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical class C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- YLAVUQNVEIEBOX-PYUWXLGESA-N benzyl (3r)-3-amino-2-cyano-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound C([C@@H](N)C(O)(C#N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YLAVUQNVEIEBOX-PYUWXLGESA-N 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N carbonic acid monoamide Natural products NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N cyclopentene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC1 PYRZPBDTPRQYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N diisobutylaluminium hydride Substances CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000007772 electrode material Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002050 hydrofluoric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- OBGLKIIPIZLFRH-UHFFFAOYSA-K magnesium sodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O.OC([O-])=O OBGLKIIPIZLFRH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N methyl (2s)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CCSC MEVUPUNLVKELNV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 125000006178 methyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N n-[4-[chloro(difluoro)methoxy]phenyl]-6-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1h-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C1[C@H](O)CCN1C1=NC=C(C(=O)NC=2C=CC(OC(F)(F)Cl)=CC=2)C=C1C1=CC=NN1 VOVZXURTCKPRDQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)N)=CC=C21 JVXXKQIRGQDWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZBCXYOPFGAGJK-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxy hydrogen carbonate Chemical compound OC(=O)OOCC1=CC=CC=C1 HZBCXYOPFGAGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N tiracizine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(C(=O)CN(C)C)C2=CC(NC(=O)OCC)=CC=C21 KJAMZCVTJDTESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nové aminokkseliny obecného vzorce I
Ri—CH—CH—COOH
II (I)
NH2 OH kde R1 je alkyl s 1 ai 4 atomy uhlíku, cyklopentylmethyy, cyklohexylmethyy, cyklohepttylmethyl nebo skupina vzorce ry(CH2)nkde Rg je atom vodíku, chloru, methyl, nitroskupina, hydroxyl nebo aminoskupina a n je 0 nebo 1.
Tyto sloučeniny jsou použitelné jako výchozí sloučeniny pro přípravu sloučenin inhibujících aminoopeptidasu B, leucimminopeptidasu a bleomyccn-hydrolasu, zvyšujících protinádorovou účinnost bleomycinu a majících pro^tioplod^L^ující účinnost, obecného vzorce II
2 1 2'1'
Ri—CH—CH—CO—NH—CH—COOH(II)
III
NH2 OH R3* kde Rj a Rg maj význam uvedený výše, a
R-j je substituent vybraný ze skupiny zahrnující atom vodíku, alkyl s 1 ai 6 atomy uhlíku, hydroxyalkyl s 1 ai 2 atomy uhlíku, alkoxymethyl s 2 ai 3 atomy uhlíku, alkylthiomethyl s 2 ai 3 atomy uhlíku, karboxamidoalkyl s 1 ai 2 atomy uhlíku a karboxyalkyl s 2 ai 3 atomy uhlíku.
Ze sloučenin obecného vzorce II, se (2S, 3R)-3-£aninoo--hyCdooy-4-fenyCbbjaaooCl(S S-le-. ucin nazývá bestatin, a může se připravit ze iivného média houby, prodTuckuící bestatin néleiející k aktinomycetčm. Tato nová sloučenina má výše uvedenou fyziologickou účinnost. 201034
Ainokyselina nebo její deriváty obecného vzorce I se může připravit kyselou hydrolýzou derivátů nitrilu obecného vzorce III
R-—CH—CH—CN 1 I | (III) nh2 OH kde R má význam uvedený výše nebo derivátů nitrilu s chráněnou aminoskupinou.
Jako typické příklady derivátů nitrilů obecného vzorce III lze jmenovat dril kyseHny 3-amino-2-hydrkχsprkpionové, nitril kyseliny 3-aiino-2-hydrkxy-5-iethylhlxaokvé, nitril kyseliny 3-aiino-2-hydro:QyЗ-flnylprkpikOkvél nitril kyseliny fenylmáselné,·nitril kyseliny 3-a!nino-2-hydro)χy·4-fenyliiselné, nitril kyseliny 3-amino-2-hydrkJqy440-c^h.orflOyliáselné, nitril kyseliny 3-aiino-2-hydro:χ'-4-p-meehlSfenyliiselcé, nitril kyseliny p-iethoэχrS‘enylInissené, nitril kyseliny p-hydro^yfenylmáselné a nitril kyseliny 3-amino-2-hydrk:χf-4-p-blnzylkxyfenyliáselné.
Pro chránění aminoskupiny se může použít kterákoli skupina pro chránění aminoskupiny, jak jsou známé z chemie peptidů.
Jako výhodné příklady acylových skupin ke chránění aminoskupiny je možno uvést skupiny foímylovou, acetyl^ovou, tгi:fUkoraceSyOovku, benzoylovou skupinu, popřípadě substituovanou; jako příklady chránících skupin uretl-umového typu pro aminoskupiny je možno uvést případně substiuuovénou benzyloxykarbonylkvou skupinu, alkozykarbonylovou skupinu s 2 až 7 atomy Vilíku, a cyklkalkkxykarbonylkvku skupinu.
Jako výhodné příklady dalších chránících skupin, použitelných pro chránění aminoskupiny, je možné ·uvést arylsulfocylkvé skupiny, případně substituované, ftalyoovou skupinu, o-nitrof erylsullnnylovku skupinu nebo tri-yyoovou skupinu.
Při provádění hydrolýzy podle vynálezu se může pouuít kterákooi z kyselin, které se obvykle používají při hydrolýze nitrilů. Jako příklady anorganických kyselin přicházejí v úvahu kyselina chlorovodíková, bromovodíková nebo sírová, jako příklady organických kyselin lze uvést alkylsulfonové kyseliny, jako kyselina mm tluai sulfonová, etlaceulfonová, dále a^ls^o^ové kyseliny, jako je kyselina benzensulfonová a tklulcsulfonkvá.
Koncentrace těchto kyselin se může pohybovat v jakémkooiv rozmění, pokud je vhodné pro hydrolýzu obvyklých nitrilů. Ale koncentrace nad 1 N je možno označit vždy za výhodné.
V případě slouCenin s chráněnou aminoskupinou, které se špatně rozpouušějí ve vodných roztocích kyselin, je možno přidat · organické rozpouštědlo, mísi-telné s vodou, jako je tetra^draf^an, dioxan, nižší alkoholy, aceton, dimethylformamid, dimethylacetímid a dimethylsulfoxid. Zvýší se tím rozpustnost slouCenin ve vodných suspenzích.
V případě použití chránící skupiny, pak se tato chránící skupina hydrolý- zou za vzniku elektrodních látek, přidává se látka vázající kati^ty, jako je odso!.
Teplota při hydrolýze se může pohybovat v jakémkooi rozmezí od teploty místnooti až do teploty varu reakCní síÍsí pod zpětrým chladičem. Při izolaci oCekávané aIninokoseliny z reakCní směsi se může pouužt kterýkoli z obvyklých postupů pro takovou izolaci.
Naapíklad, provvád-li se hydrolýza působením těkavé kyseliny, pak se nadbytek použité kyseliny může кdítrшlit zahuštěním reakCní směsi za sníženého tlaku, a potom se zbytek· rozpustí ve vodě a roztok se neutralizuje vodným roztokem báze až do dosažení ieoelektreokélk bodu.
Dále se do reakCní síísí přidá, je-li to žádouuí, aceton, míháno! nebo ethano!, tím vykkystaluje slouCenina obecného vzorce I, která se potom oddiltruje. Nebo v jiném případě při pouužtí netěkavé kyseliny se reakCní směs zředí vodou tak, že je méně než 1 N na kyseH nu a roztok se prolije iontoměničovou pryskyřicí silně kyselé povahy, tak, že se na iontoměničové pryskyřici adsorbuje požadovaná aminokkřeeina. Ta se potom eluuje z iontoměničové pryskyřice těkavou bází, jako je amoonak, zředěný vodou a roztok se zahustí za sníženého tlaku. Je-li to třeba, přidává se aceton, methanol nebo ethanol, čímž se napomáhá krystalizaci produktu, tj. sloučeniny obecného vzorce I, která se potom ocdiltruje.
Při právě uvedené reakci se získá za pouuití derivátu Xjnntrilu jako výchozí sloučeniny (2RS, 3R)-aminnoksseina; se (S)-niiril, .získá se (2RS, 3S)-aminokx-slina
Při pocítí derivátu (RS)-nítrilu se takto získá (2RS, 3RS)-^^iino0yselina.
Získané sloučeniny obecného vzorce I se mohou pouužt v surovém stavu jako výchozí látky při dále uvedeném postupu. Tak například kyselina 3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanová, která je výchozí látkou pro přípravu bestatinu, je ve formě (2S, 3R). Takže se zřetelem na získání této sloučeniny je třeba štěpit kyselinu (2RS, 3R j3-amini)-2-hyaro5χr—4-fenχlbutanon vou na složku (2S, 3R)- a (2R, 3R)-.
Ky-slina (2RS, 3R)-3-emino-2-hydro)χ—4-fenylbutanová se rozdělí na optické isomery v eth—lesteru kyseliny octové tak, že se diastereoisoier, který se získá nejprve benzyloxykarЬопп—ací (2RS, 3R)-3-amino-2-hyaro3x-4-fen-lbutanové kyseliny převede na kyselinu benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)-3-amino-2-hydro:xr-4-fenylbutanovou a z této látky se potom připraví sůl brucinu.
Přesněji řečeno se za zahřívání v ethyl.esteru kyseliny octové rozpuutí kyselina benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)-3-amino-22-y—do>x—-4fenylbutanová a odpooídající ekvivalent brucinu, případně malý nadbytek této látky, a roztok se filtruje, pokud je to třeba.
Při chladnutí nebo chlazení filtrátu se vyloučí kr-stal-, které se oddilt^jí a pokud je to třeba, opakuje se překrystalování z ethylesteru kyselin- octové, až se získá opticky čistá sůl brucinu s kyselinou benzylox—karbony—.-(2S, 3R)“3-amino-2-hydro:x—-4fenylbutanovou. Obvyklým zpracováním této soli brucinu se dále získá opticky čistá kyselina benzylox—karbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydrox—--4fenylbutanová.
Jinak se může čistá kyselina benzy—.ο:χ—^1^--(2) 3R)-3-aminno22hy-dc»y--4feny—butanová připravovat takto:
Doztok soli brucinu a kyselin— benzyloxykarbony—,-(2), 3R)“3-aminn-2-hydro5X—-4-fenylbutanové . v ethylesteru kyselin— octové, obsιahlSící malé minoství kyselin— benzylox-karbonyl— (2S, 3R)-3-aInino-2-hřdroxy-4-fenylbutanové se zbaví brucinu protřepáváním se zředěným roztokem chlorovodíkové kyselin—, potom se vrstva eth—lesteru k—s<elin·— octové v—suší delh—ddatačním činidlem, jako je bezvodý síran sodný, a filtrát se zahltí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v malém množtví ethyl-esteru kyselin— octové. Přidáním petr-lethers se vyloučí krystalky a filtrací tohoto poddlu se získá čistá kyselina benzyl-:χrkkrboon—-(2R, 3)-3namino-2-hydro)χ—44fenylbutanová.
Bylo zjištěno, že (2), 3R)-foima kyseliny . benzyl-χ/karboon—-3-amini>o2“hh—dO}χ’-n-fenylbutanové je méně rozpustná v organických rozpouštědlech než -apooídaaící (2S, 3Rjforma.
Kysslina benzylo:χJУckrbooyl-(2RS, 3R)-3-aminno2-hydroxx-4-fenylbutanová se rozpuutí nejprve v rozpouštědle za teplot— místnooti nebo za zahřívání a přidáním dalšího rozpouštědla, které rozpuštěnou látku ier-zpo-ιSší, se vysrážejí krystal—, které je možno oiddlit filtrací. A je-li to třeba, pak se tento postup opakuje, až se tím získá opticky čistá kyselina benzyloxykarbo-yS-(2R, 3R)·-3-aminn-2-hydroxχ—4-fenylbutanová.
Jako prvé rozpouštědlo, ve kterém se zmíněná látka rozpo^ší, se může pouužt některý z nižších alkoholů, jako ' je meehanol, ethanol a propano!, dále některý z etherů, jako je dietá—lether, aits-or-oχlether, tetrahsar-furan a aioxan, posléze látk— ze skupiny esterů', jako je methylester nebo ethylester kyseliny octové, ketonů, jako je aceton a methylethylketon, halogenovaných derivátů uhlovodíků, jako je meehylenchlorid a chloroform, amidů, jako je dimethylformamid a dimetУylacetεrid a konečné některý z nitrilů, jako je například
Jako druhé rozpouštědlo, kteým se prvé ředí za vysrážení produktu) lze uvést uhlovodíkové frakce z ropy, jako je petrolether, benzin a ligroin, dále aromatické uhlovodíky, jako je benzen a toluen, alkany jako je pentan a hexan, dále cykloalkany, jako je cyklopentan a cyOlohexan. Za použití postupu s diastereoSoomery a bruoinem je možno získat z filtrátu nečistou kyselinu benzyloxikarbonyl-(2S, 3R)-3-aminoo2-hydrooχr-4-ftnylbutanovou, a čištěním je možno z této látky získat opticky čistou kyselinu (2S, 3R)-3-aminno221hrldooxi-4fenylbutanovou.
Kyiseina benzyloχykarbonnl·3-amino-2-hydroxyl4-fenllbutanová, která se používá při výše uvedeném štěpení na optické antipody, se může syntetizovat za pouští postupu podle Schottena a Baumanna reakcí kyseliny (2RS, 3R)-3-amino-2-Jh/droox-4-fenylbutamové s benzyloxykarbonylchloridem za přítomno ti báze, nebo za přítomrooti terciárního aminu, jako je tri ethylem^ nebo N-m a v tom případě se použije jako benzyloxykarbony lační činidlo benzyloxykarbonylační činidlo benzyloJχlorronynlp-nnttofennlesttr, benzyloxykorbonnlazid, >
benzyloxykaгboonl-N-ihrldOoχluUcCnnmiditttr a benzyl-S-karbonyl^, 6-dirttУyl-2-rerkaptopyšmidin v rozpouutědle, jímž je směs dioxanu, tetrihydrofuranu, acetonntrilu nebo formamidu s vodou.
AAkoOiv výše uvedené štěpení na optické antipody je popsáno s přihlédnutím ke kyselině 3-arino-2-lhrdroxχl4-fenylbutannvé, může se podobný postup popřípadě poušt pro další aminokyseliny.
Dále je uveden postup pro přípravu bestatinu a příbuzných sloučenin vzorce II za použití sloučenin vzorce I podle vynálezu.
AAinnnolstina obecného vzorce II se kondenzuje se sloučeninou obecného vzorce IV \H9—CH—COOH , 2 I (IV) R3 kde Rg má význam uvedený výše za pouští postupu, který se obvykle používá O řazení aminokyselin v chemii peptidů, a potom se odstraní chránící skupiny, kterých bylo případně použito - je-li to nutno- Oe chránění funkčních skupin, které neměly účast na vlastní reakci.
Jako typické příklady aminonolsein je možno uvést glycin, alanin, kyselinu 2-arinnbutanovou, valin, norvalin, leucin, norleucin, isoleucin, terc.-leucin, kyselinu 2-aminohhppenovou, kyselinu 2-amino-5-rethylhtxannvnu, kyselinu 2-aminooktanovou, kyselinu 2-amino-órethylhtptanovou, serin, threonin, allothrennin, cystein, hnmooylSein, asparagin, glutcmin, O-mrttylesrin, О-еНгу^ег^, O-prooplserin, me^t^l.oi^^n, ethionin, kyselinu asparagovnu, kyselinu glutrnovou, fenylglycin, p-reehooχУeenlβlycin, fenylalanin, tyrosin, p-mmtho3x16^1811nin a p-nitrofenylalanin.
Mezi způsoby kondenzace aminokkislini obecného vzorce I s aminoOoislinou obecného vzorce IV patří karbodiimidový postup za pouuití buč. diciklohexilkarbodimidu nebn 1-ethyl-3-(3-diretУylarinoppoppl)-karbodiiridu. Dále se může poušt azidového postupu za pouští Opseeiny dusité nebo jejího alOplesteru, postup smíšených anhydridů za pouští ethilesteru Oyseeiny chlormavenčí nebo isobutplesteru kyseliny ehlorm^t^i^e^e^nč, způsob za pouští aktivních esterů, jako je 0уипг1Уу1 česen, vinylester, fenylester, popřípadě substituovaný, thiofenylester nebo N-hyldroχΊSιUoУnnmidiotSer, dále postup s O-acylУydroxylarinoddriváter, jako je O-acylacetoxim nebo O-acylciOlohexanonoxim, a postup s N-acylderiváty za pouští karbonyliiiriiazolů.
Z organických rozpouštědel použitelných při výše uvedené reakci je možno jmenovat ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, estery, jako je ethylester nebo methyleter kyseliny octové, dále ketony, jako je aceton nebn methyl ethplketon, halogenované deriváty uhlovodíků, jako je methylenchlorid nebo chloroform, amidy, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid a nitrily, jako jt acetoniirrl.
V případě kondenzace aminokkieliny obecného vzorce I s chráněnou aminoskupinou a aminokyseliny obecného vzorce IV s nechráněnou karboxylovou skupinou a za pobití postupů aktivních esterů se může jako rozpouštědlo použit směs vody a rozpouštědla mísit-elného s vodou za přínornonti organické báze, jako je hydrogeeuhUčitan sodný nebo oxid hořečnatý, nebo za přítom^ti organického terciárního aminu, jako je trtelhylmiu nebo N-шrthhlmrnffOiu.
Ze vzniklého produktu se mohou odstrannt případné chránící skupiny použitím postupů, obvyklých v chemii peptidů, jako je katalytická hydrogenace na paladitm, zimádeněni v alkaícckám prostředí, acidolysa působením bromovodíku v kyselině octové, reakce s kyselinou rrilšoonocnovnh, s chlorovodíkem v dioxanu, tetrahydrofuranu nebo ethyl-esteru kyseliny octové, reakce s kapalným fluorovodíkem, lydrazinolysa působením hydraziuh nebo reakcí se sodíkem v kapalném amonna.ku. Získá se tím očekávaná sloučenina obecného vzorce II.
*·
V .* · ·
Derivát nitrid obecného vzorce III, který se používá při postupu podle · vynálezu jako výchozí látka, se může syntetizovat redukcí alfa-emiuoкylseiul, jejíž aminoskupina je . chráněna e karboxylová skupina převedena do funkce amidové skupiny, a to reakcí se. sekundárním · aminem za teploty pod 0 °C a ^^rrdrSder kovu v etheru, jako je diethllelher'‘nebn tttгahldrnfhrau; vzniká aminoaldehyd s chráněnou aminoskupinou. Ten se převede na adukt s lydrogeeiiřičituner sodným, a potom se provede další reakce s kyanidem alkalického kovu nebo přímo s kyanovodíkem za vzniku kyanhydridu nebo 3-aminio--^hlrrnynitrrlh.
Jako příklady výhodných sekundárních aminů je možno uvést aziridin,
N-mrthllaanliu, karbazol, 3,5-di^m^-th^lpy;razol a imidazol. Jako pří; lady výhodných lydridů kovů lze jmenovat hydrid ИПпП^И!^, li1hhшldiaCno:^yfahmiuilmhydrid, l:Lhnumtr^:^ak^<^xyalhminiurlhrllrid a uarrh’m-bis-(--me1no}ye1hoxy)ahmliniIm1ydrid.
Jako · příklad chránící skupiny pro amino skup inu je možno uvést kterou^o! z chránících skupin, které se obvykle použžvají v chemii peptidů. S výhodou je možno používat clránicícl skupin urethanového typu, především pak je výhodnou skupinou benzyloKykarbonylová chránící skupina.
Podle druhého možného způsobu se chrání aminoskupina v nižším alkyl-esteru alfa-minokyseliny vhodnou chránící skupinou, jako je některá z výše jmenovaných, načež se redukuje produkt s chráněnou aminoskupinou za teploty pod -40 °C v prostředí aromatického uhlovodíku, jako je toluen nebo benzen nebo některý z etherů, jako je dietlyíLetler nebo tetríhldrnfuran působením hydridu kovu, jako je hydrid lliilinonoSuý, diisobhtylahmlinhгmlydrid nebo uatrhιm-bis-( 2-retlnxyerlnxy)alhminn.urlydrid za vzniku aminoaldehydu, s chráněnou arinnskupinou.
Zpracovává--i se takový aminoaldehyd, jak je to uvedeno výše, získá se tím 3-amino-2-1^027^^11.
Fyziologické účinnooti bestatinu a ndponídsjícíc1 sloučenin obecného vzorce II se stanovují takto:
a) Inlibiční účinnost proti arini)oseSidkse B
Testovací postup:
Byl modifikován způsob, který popssai V. K. Hopusu, K. K. Mak kmen, G. G. Glenner v Arch. Biochem. Biophys. 114, 557 (1966). Ke směsi 0,3 ml 1 mM roztoku beta-naftylmidu arg^imu a 1,0 ml 0,1 M hldrochlnridové1n tris-puftu (pH 7,0) se za přítomiunti resnovínléhn produktu nebo bez této látky přidá 0,7 ml destilovené vody, a vše se zahřívá 3 minuty na 37 °C.
б
Reakce se zahájí přidáním 0,2 ml roztoku aminopeptidasy B, připraveného použitím chromatografie na sefadexu RG 100, jak to popsal Hopusu a spol. (viz výše).
Po 30 minutách uchovávání za teploty 37 °C se přidá 0,6 ml 1,0 M acetátového pufru (pH 4,2) obsahujícího diazoniovou sůl o-aminoazotoluenu v koncentraci 1,0 mg/ml a Tween 20 o koncentraci 1,0 %. Po 15 minutách za teploty místnosti se změří absorpce (a) při 530 nm spektrofotometrem. Pro kontrolu se podobným způsobem změří absorpce (b) po provedení reakce bez vlastního vzorku. Procento inhiblce se propočte z rovnice:
(b-a)/b.100.
Byly změřeny procentové údaje inhibice za různých koncentrací a ze zjištěných % inhibice byla odvozena hodnota 50% inhibice (ΙΏ^θ). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Inhibiční účinnost bestatinu a příbuzných sloučenin proti aminopeptidase B.
látka č.
složení .
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
1,3.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
(2S, (2S, (2S, (2S, (2S, (2S, (2S, (2S, (2S, (2S, (2S, (2S, (2S, (2S, (2S, _ .
kyselina (2RS, (2RS, (2RS, (2RS, (2RS, (2RS, (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-p-nitrofenylbutanoyl-(S)-leucin (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-p-aminofenylbutanoyl-(S)-leucin (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-cyklohexylbutanoyl-(S)-leuc in (2RS, 3RS)-3-amino-2-hydroxy-4-p-hydroxyfenylbutanoyl-(S)-leucin (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-p-hydroxyfenylbutanoyl-(S)-leucin
3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-leucin (bestatin) 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-leucin 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(R)-leucin
3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(R)-leucin 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoylglycin 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-valin 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-isoleucin 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-méthionin 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-glutamin 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-norvalin 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-norleucin 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-fenylalanin 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-serin
3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-glutamová kyselina 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(RS )-2-aminooktanová
3R)-3-amino-2-hydroxypropionyl-(S)-leucin
3R )-3-amino-2-hydroxy -5-me thylhexanoyl- (S) -leucin 3R)-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionyl-(S)-leucin 3RS)-3- amino-2-hydroxy-4-p-chlorfenylbutanoyl-(S)-leucin
3RS )-3-amino-2-hydroxy-4-o-chlorfenylbutanoyl-(S)-leucin 3RS)-3-amino-2-hydroxy-p-methylfenylbutanoyl-(S)-leucin ID50 tpg/ml)
0,10
1,25
0,56
0,04
21,5
0,55
0,05
0,22
1,2
0,17
0,13
4,2
0,72
3,1
0,07
0,48
0,01
0,01
0,10 ,05
0,10
0,007 (B) Distribuce bleomycinu v orgánech za přítomnosti bestatinu.
100 mg/kg bleomycinu B2 se subkutánně injikuje každému ze 3 samečků ICR myší (stáří 4 týdny) a podobně se podá subkutánně každé ze 3 stejně starých myšek současně 100 mg/kg bleomycinu B2 a 100 mg/kg. bestatinu.
Za hodinu po podání uvedených pátek se všech 6 mgí usmrtí, a možství bleomycinu, které ' zůstane v séru a orgánech, se stanoví za použstí tenké vrstvy na Petrihi misce, přičemS jako testovací mikroorganismus se použije Bacillus subtilis PCI219. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2, číselné údaje'jsou průměrné hodnoty pg/ml.
Tabulka 2
Vliv současného podání bestatinu a bleomycinu
B2 na distribuci bleomycinu v orgánech myši.
sérum | plíce | pokoSka | játra | ledviny | slezina | žaludek | mozek | |
bleimycin 100 mg/kg | 110 | 11,2 | . 4,5. | 0 | 68,0 | 4,0 | 1,6 | 0 |
bleomycin 100 mg/kg + bestatin 100 mg/kg | 140 | 21,2 | 42,0 | 0 | 84,0 | 5,8 | 2,5 | 2,4 |
(C) Annikincepční vlastnosti.
Účinek bestatinu proti oplození
Bezprostředně po subkutánním podání bestatinu v dávce 10·mg/kg samičkám myšek ICR JCL v · pubertálním věku se tyto myšky uimstí dohromady se samečky podobného stáří. Samičky mrší se po spáření usmrtí 2 dny po tvorbě vaginální zátky, a odeberou se vajíčka ke zjištění, zda byla oplodněna nebo nikoli. Oplodněná vajíčka byla z údobí 8-aS 16 buněk.
Skupina myší po podání bestatinu | samička č.1 | č.2 | celkově N=2 |
corpus luteim, počet | 10 | 19 | 29 - |
odebraná vajíčka, počet | 10 | 19 | 29 |
oplodněná vajíčka | 4 (40 «) | 6 (31,6 %) | 10 (34,5 «) |
neiplodněná vajíčka | 6 (60 %) | 13 (68,4 %) | 19 (65,5 «) |
Kontrola | |||
corpus luteim, počet | 13 | 13 | 26 |
odebraná vajíčka, počet | 9 | 11 | 20 |
oplodněná vajíčka | 6 (66,7 «) | . 8 (72,7 %) | 14 (70 %) |
neiplodněná vajíčka | 3· (33,3 %) | 3 (27,3 %) | 6 (30 «) |
Z pokusu je patrné, Se oplodnění vajíček, odebraných od m^šek s kopulací 4 aS 16 hodin po podání bestatinu, odpovídá 34,5 %, zatímco u kontrolní skupiny se jedná o hodnotu 70 %. Z těchto výsledků vyplývá, Se se bestatin vyznačuje působením proti oplodnění.
Dále je rozbor postupů, jak lze provést přípravu látek podle vynálezu. Pokud se uvedených příkladů týká, pak je třeba zdůraznňt, Se se dá pouust jcký]^<^l_:i způsob pro zavedení vhodné chránicí funkční skupiny, jakýkoli způsob pro odstranění chránicí skupiny z funkční skupiny, jakoS i jakýkoli jiný způsob řazení a spojování aminolkУeeio, jak je znám z chemie peptidů kromě těch, které jsou zde výslovně popsány.
Holdioty Rf se vztahují k · destččkiT se silkkageeem GF254 (Merck) za pouuStí soustavy n-butylalkihol : kyselina octová : voda (4:1:1) k vyvíjení.
Některé z 3-amino-2-hydroxykarboxylových kyselin a také peptidy, které je obsahují, mají 2 hodnoty Rf, protože se jedná o směsi konfigurací threo- a erythro-.
Přikladl
Ve směsi 300 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 300 ml dioxanu se rozpustí
35,4 g olejovitého nitrilu benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanové kyseliny, a po přidání 21,2 g anisolu se reakční směs zahřívá 12 hodin do varu pod zpětným chladičem.
Za sníženého tlaku se oddestiluje dioxan, získaný vodný roztok se promyje etherem, vodný podíl se zahustí za sníženého tlaku až do sucha. Ke zbylé látce se přidá 200 ml vody, nerozpustný podíl se odfiltruje, přidá se stejné množství acetonu a pH reakční směsi se upraví přidáním vodného roztoku amoniaku na hodnotu 5 »5· Reakční směs se ponechá v ledničce, vyloučené krystaly se odfiltrují a získá se tím 13,66 g očekávané kyseliny (2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanové.
[alfa] + 16,8° (c = 1,25, N HC1);
Rf = 0,23 a 0,26
Pro C,0H13NO3 vypočteno: 61,52 « C, 6,71 % H, 7,18 % N;
nalezeno: 61,06 % G, 6,55 % H, 6,80 % N.
V 70 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného se rozpustí 13,66 g kyseliny (2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanové. Získaný roztok se energicky míchá za chlazení ledem, a během 30 minut se přidává ve 3 dávkách 15 ml benzyloxykarbonylchloridu a 70 ml 1 N roztoku hydroxidu sodného. Potom se reakční směs míchá energicky hodinu za chlazení ledem a další 3 hodiny za teploty místnosti. Po skončení reakce se přidáním 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkové upraví pH reakční směsi na hodnotu 1. Vyloučí se tím olejovitý produkt, který se extrahuje dvakrát do 100 ml ethylesteru kyseliny octové.
Ethylacetátová fáze ee promyje vodou a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Po filtraci se filtrát zahustí za sníženého tlaku. Krystalováním zbytku ze směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru se připraví 8,48 g opticky nečisté kyseliny benzyloxykarbonyl-(2R, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanové. Na druhé straně zahuštěním matečného louhu za sníženého tlaku a krystalizací zbytku z petroletheru ee dá získat 8,07 g opticky nečisté kyseliny benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanové.
Látka má t. t. 142 až 143 °C. [alfa] + 70,2° (c = 1,44, kyselina octová).
Smě8 8,00 g opticky nečisté kyseliny benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenyl-butanové a 10,35 g dihydrátu brucinu se rozpustí za zahřívání ve směsi 300 ml ethylesteru kyseliny octové a 10 ml methanolu. Po filtraci se filtrát ochladí, čímž se vyloučí sůl brucinu a kyseliny benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanové.
Vyloučené krystaly se odfiltrují a dvojí krystalizací z ethylesteru kyseliny octové se získá 13,51 g Čisté soli brucinu a kyseliny benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanové.
Látka má t. t. 144 °C, [alfa] + 33,8° (c = 1,12, kyselina octová).
13,5 g z uvedených krystalů se suspenduje v 150 ml ethylesteru kyseliny octové a brucin se odstraní vytřepániím suspenze do 30 ml 1 N roztoků chlorovodíkové kyseliny. Vrstva'ethylesteru kyseliny octové se promyje vodou a po vysušení bezvodýrm síranem horečnatým se anorganický podíl odfiltruje, a ethylester kyseliny octové se oddestiluje ve vakuu. Přesrážením zbytku z roztoku ethylesteru kyseliny octové a petroletheru se získá 6,21 g benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydro:xr-4-i‘enylbutanové kyseliny. z
Látka má t. t. 15-4,5 °C, [alfa] 24 + 84,5° (c = 1,34, kyselina octová).
578 pro C1 8H1905 n vypočteno: 65,64 % C, 5,82 % H, 4,25 % N;
nalezeno: 65,29 % C, 5,80 % H, 4,35 % N.
Benzyyooxkkabooyy-(2S, 3R)-3-amino-2-lhydroэχ-4-fsnyУbutεшLOvá kyselina se hydrogenuje na palladiové černi v kyselině octové. Katalyzátor se filtruje, filtrát se pak zahustí za sníženého tlaku a odparek se rozmělní v acetonu. (2S, 3R))-3-aIninto2-hydro2χk44fsnylbutanová kyselina se získá po filtraci v kvantitativním výtěžku.
g γ8 + 29,5° (c = 0,97, 1 N kyselina chlorovodíková).
Pro C10H13O3N.1/3H2Ovypočteno: 59,77 % C, 6,85 % H, 6,96 %N;
nalezeno: ’ 59,86 % C, 6,70 % H, 6,87 % N.'
Příklad 2.
Benzyloxrkarbonyl-(2RS, 3S)-3-aminto22hycldO)χk4-fetylbutαnová kyselina se připraví benzylox/karbonnyací (2RS, 3S)-3-amino-2-hydroχy-4-fsnylbutanoié kyseliny postupem podle příkladu 1.
7,75 g benzyloxykarbonyl (2RS, 3R)-3-amino-2-hydro:χ-4-fsnklbuttnlOié kyseliny a 6,69 g dehydroabietylaminu se smí^:í v etheru a těžce rozpustná dehydroabietylmoniová sůl benzyloχkkarbonyk-(2R,3R)-3-amino-2-hkdroχy-4~fetýlbutatlOié kyseliny se odeilttujs.
Přefiltoovarný etherický roztok se zahnutí za sníženého tlaku a zbylý olejovitý ma-todiál se nechá reagovat se směsí ethylacetátu a 1 N kyseliny chlorovodíkové a připraví se surová benzyloχykkrbontkl-(2S,3S)-3-tmLno-2-hyeroχk-4-fenyl butanová kyselina.
Jestliže se krystaly dvakrát přesráží ze srnmsi ethylacetátu a ρsttolsthsts, získá se 2,16 g čisté benzyloxykadbonyy-^S, 3S)-3-amino-2-hyddo:χk-4-fenklbutanoié kyseliny, t. t. 175 až 176 °C.
[alfa] ggg + 5,6° (c = 1,39 kyselina octová).
BentykO2QУ£atbonyk-(2S, 3S)-3-amino-2-hydro}χy·4-fsnklbutanová kyselina se hydrogenuje na palladiové černi v kkselině octové. KKaalkzátor se o^í^i^^Lti^uje a filtrát se pak zahustí za sníženého tlaku. Odparek se pгskrksttlsjs z acetonu.
Filtrací se v kvannitatívním výtěžku získá (2S, 3S)-3-amino-2-hkdro:χk-4-fenklbutanoiá kyselina.
[alfa]jy8 = -5,6° (c = 0,99, 1 N kyselina chlorovodíková).
РГО CjqH, jO^N vypočteno: 61,52 %C,. 6,71 % H, 7,18 % N; nalezeno: 60.,87 % C, 6,56 % H, 6,95 % N.
Příklad 3
Jestliže se (2S, 3R)-3-aminoo2-hydro}x-44fenylbutanová kyselina terč.buOo^ykarbonyluje způsobem popsaným v práci T. Nagasawa a j. BuUl. Chem. Soc. Japan 46, 1269 (1973) použitím terc.butyl-S-4,6-dimethylpyrimidiln-2-ylthiolkarbooátu, získá se v 77 % výtěžku dicyklohexylamoniová sůl terč. butoxykarbonny-(2S, 3R)-3-amino-2-hydro3qy4-fenylbutanové kyseliny, t. t. 158 až 159 °C.
[alfa] = + 51,9° Pro ^27^44θ5^2 vypočteno: 68,02' % C, nalezeno: 67,83 % C, (c = 0,89, kvseHna octová)
S),31 % H, 5,88 % N;
9,52 % H, 5,68 % N.
Příklad 4
Jestliže · se 9,0 g benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)-3-aeinoo-2hyleroχpropionitrilu nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1, získá se 3,16 . g (2RS, 3R)-meehhyisošeřinu.
[alfa]22g = -0,6° (c = ^10 1 N kyselina chlorovodíková). Rf = 0
Pro C4HgNO3 vypočteno: 40,33 % C, 7,62 % H, 11,76% N;
nalezeno. 40,53 % C, 7,51 % H, 11,95 % N.
Příklad 5
2,76 g olejovitého benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)-3-aminoo22^hldroχl-5-ethylhheanonitrilu se rozpustí v 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 30 ml dioxanu. Po přidání 2,16 g· anisolu se roztok zahřívá 4 hodiny k varu. Dioxan se oddessiluje za sníženého tlaku a zbylý chlorovodíkový roztok se promyje etherem. Vodná fáze se zahustí za sníženého tlaku k suchu.
Ke zbytku se přidá voda a roztok se adsorbuje na koloně plněné iontoměničem Dowex 50X4 (H typ). Po promytí vodou se adsorbovaný maatriál eluuje ··4 N vodným roztokem hydroxidu amonného. Eluovaný roztok se pak ;zahustí za sníženého tisku k suchu.
Jakmile se ke zbytku přidá směs acetonu a vody (1:1), vzniknou krystaly, které se odfiltrují. Získá se tak · 0,82 g (2RS, 3R)-isobbUylisossriou.
[alfa] í?2e = -8,3° . (c = Ά kyselina ^tavá). Rf = . 0,18.
Příkli^d 6
Jestliže se 3,0 g benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)“3-aπlinoo---ydroo‘3-3enyOproρipnitrrlu nechá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1, získá se 0,80 g (2RS, 3R )-fenylisoserinu.
1
[elfa] jdg - +9,5° (h = 1,0, 1 N kyselina cHorovodíková- Rf = 0,13 a 0,17. Pro C9HnMO3 | ||
vypočteno: 59,66 % C, | 6,12 % H, | 7,73 % N; |
nalezeno: 59,18 % C, | 6,15 % H, | 7,67 % N. |
Příklad 7
Jestliže se 10,3 , g benzyloxykarbonyl-(2RS, 3KS)-33arnino-22hydrooy-4“p-Chlorfenylbutyro“ nitrilu neclá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1, získá se 3,10·g (2RS, 3RS)-3-amino- -(clddroxy^-p-hllorfendlbutanové kyseliny.
Rf = 0,25.
Pro C10Hi2NO3Cl vypočteno: 52,29 % C, 5,27 % H, 6,10 % N;
nalezeno: 52,11 % C, 5,17 % H, 5,99 % N.
Příklaa8
Jestliže se 10,3 g benzyloxykarbonyl-22RS, 3RS)-3-aminno32hidrrxyd4-oochloofenylbutdroc nitrilu neclá reagovat způsobem popsaným v příkladu 1, získá se 4,82·g (2RS, 3RS)-3-aminoc2-lydro;xr-4-o-dlorfenyl butanové kyseliny·
Rf = 0,25 a 0,29.
Pro С10И12^)3С1
vypočteno: | 52^9 % C, 5^7 % H, 61Ю % N; |
nalezeno: | 52э1, % C, 517 % H, 59H % N. |
Príklaa9
Jestliže se 11,2 g benzyloxykarbonyl-^RS, 3RS)-3“íaiinno32hlΓ-ΓOoχd34hpmiehy-l‘enylbutyronitrilu nedá reagovat způsobem popsaným v příkldu 1, získá se 3,41 g (2RS, 3RR )-3-aminoз2зlddroxy-4зphiithylfend0but^lové kyselind·
Rf = 0,20.
Pro CnH15NO3 vypočteno: 6314 % C, 7^3 Kt, 6999 % 'N;
nalezeno: ^2,/^4 % C, 7,,01 % H, 6,79 % N.
PPíklad 10
22,0 g olejovitélo benzyloxykarbonyl-22RS, 3RR)-3--aninno2-hydroJχr-4-ppmethoэχ—’enydbutyiOolirilu se rozpuutí ve směsi 200 ml koncentrované kyseliny dlorovodíkové a 200 ml dioxanu. Po přidání 13,2 g anisolu se reakční směs zahřívá 12 lodin k varu.
Dioxan se pak oddestiluje za sníženého tlaku a zbylý vodný roztok se pak promyje etherem. Vodná fáze se zahussí za sníženého tlaku a odpaří k suchu. K odparku se přidá 100 ml vody a nerozpustný poddl se oddiltruje. Po přidání stejného možssví acetonu se upraví vodným amoniakem pH na 5,5. Směs se nechá stát v lednici. Vyloučené krystaly se ocdiltrují a získá se 6,73 g požadované (2RS, 3RS)-3-amino-2-hydrsχy-4-p-^yersxyfloylbut(nlové .kyseliny.
Jestliže se 30 g benzyloxykarbonnl-C 2RS, 3R)-3-amioo-2-hyero:ιQy4-p-hydгsχyfllOylbutyrs~ nitrLlu nechá reagovat způsobem popsqpým v«příkladu 10, získá se 12,61 - g (2RS, 3R)-3-^i^:Loo^ -2-hydroxy-4-p4yfdrojyfenyl butanové kysel Lny.
Rf = 0,20.
pro C^H^NO4 vypočteno: 58,81 % C, 5,92 % H, 7,82 % N;
nalezeno: 58,63 % C, 5,99 % H, 7,43 % N.
Jestliže se (2RS, 3R)-3-€mios-2-hydroxy-4-p-hyeroxyfenylbutιoюaá kyselina benzyloxykarboryluje pouuitím benozУ-(S)-4,6-dimethylpyrimieio-2-ylthOkkabbsoVts a pak se nechá reagovat s dicyklohexylminem, získá se benzyloxykarbonnl-^RS, 3^)^-3-^fi^in^-2-hydrox^-4-p-^hydrox^fenyl butanová kyselina ve foraě dicyklohexylmoniové sooi.
15,22 g surové dicyklohexylmoniové sooi ' se krystaluje z meth8umc>lu, lihylacltáis a petroletheru·a získá se 3,2 g opticky nečisté dicyklohexylmoniové sooi bennylo:xykarbornrl“(2R, 3R)-3-amios-2-hydrsxy-4-p-lydlrsxyflnyl butanové kyseliny v prvém krystalikkém poddlu.
^^í^!;ÍLL^ž^e se matečné louhy odpaiř k suchu a zbytek se třikrát přesráží z ethy^c^á^ a etheru, získá se 5,02 g opticky čisté dicyklohexylimoniové sooi benzyloxrkarbonnl-(2S, 3R)-3-amioo-2-hyeroxy-4-p-)yeroxyfenylbsitanové kyseliny, t. t. 121 až 122 °C, [alfa] = +55»3° (c = 4,22, kyselina octová).
pro ^42¾ .
vypočteno: 69,46 % C, 8,16 % H, ' 6,17 % N;
nalezeno: 69,831 % C, 8,35 % H, 6,42 % N.
Srovnávací příklad 1
Syntéza nitrLlu z aldehydu
Roztok seesávající z 20,8 g hydrogeeoSřičitaou sodného a 50 g vody se přidá k asi 52,7 g olejovitého benoylooχkkrbonyO,-(R)-flIoУ.alaoioals a vyloučený ediční produkt..se oddiium a promyje vodou a etherem. Připraví se tak 77 g surové sodné sooi 2-blOZylsxykarbsnylamino-1-hydroxy-3-fenylpoopen sulTonové kyseliny. .
g vzniklého aduktu ·se suspenduje v 250 ml vody a okhladí se na 10 až 12 °C. Po při dání 500 ml etheru se během 30 minut přikape roztok 13 g kyanidu draselného v 100 ml·vody.
Směs se pak nechá reagovat 3 hodiny při teplotě místnosti a vodná fáze se vyleje. Etherická fáze se pro^je vodným roztokem chloridu ·sodného a vysuSí bezvodým síranem hořečnatým.
Po odfiltrování sířenu hořečnatého se ether oddestiluje za sníženého tlaku a získá se 49 g olejovitého benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)-3-amino-2-hhdro:>or-4-fenylbutyronitrriu.
Ostatní nitrily používané v předloženém vynálezu se připravují obdobné výše zmíněným způsobem.
f
Srovnávací příklad 2
2,25 g benzylox4karborn4-(2S, 3^)-^.^-amii^(^-^í^-^]h^(^i^<^:x^-^h^-^^en4im^s^<^ÍLné kyseliny a 945 mg N-Fhr4eoxy4ennztrrazolu se rozpustí v 70 ml tetrahyerofuranu. Po přidání 2,75 g soli benzyXesteru Isucíou s kyselinou p-toluensufoonovou se reakční směs nebrali zuje přidáním 0,98 - ml ochladí se na -5 °c, přidá se 1,40 g Ν,Ν'-decyklohejQrlkarbodiimieu, načež se reakční směs ponechá stát po dobu jedné noci.
Tetrahydrofuгen se potom oddentilsjn za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 200 ml ethylene™ kyseliny octové, nerozpustné podíly se oddilt^jí, filtrát se promyje 1 N roztokem kyaeliny sírové, vodou, 5% vodným roztokem hydrogennU1lčitenu sodného a vodou (přesné v uvedeném pořadí), načež se organický roztok vysuší bezvodým síriniem hořečnaiým. Filtrát se zahnutí za sníženého tlaku, a získaný zbytek tuhne po přidání sméui п^уИп^пгп kyse].iny octové a petro^t-heru. . Kry4talizecí ze stejné sís^^ rozpouštědel se získá Ь^г^2^^^4<^{^11п:г eenzyloχ4kareonyУh(2S, 3R)-3-ιeninooh2hhУdOoy-4-ffnnlbbSaeool-(S)-leucinu.
Látka má t. t. 122 ’ až 123 °C, [alfa] 23g + H,2° (c = 1 , kyseltoa octováh Pro с^нзби2об vypočteno: 69,90 % C , 6,1 - % H , 5,26 %3 N;
nalezeno: 69,66 % C, 7,0 - %H - 513 % N. ,
V 100 ml methanolu se rozpuutí 3,22 g b^j^s^j^yť^j^teru eenzyltχykarbonnУ-(2S, .3R)-3hemiooh2hhyeroχy-4-fnnyleutenoylh(S)-leucinu a po přidání 100 mg palladiové černi se roztok hydrogenuje po 3 hodiny.
Kaaalyzátor se odeiУtгsjn a filtrát se zahnutí za sníženého tlaku. Krr4talizecí zbytku ze sméui mmthanolu a п1Ьу1п^пгп kyseliny octové se získá 889 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fnnlieutleΊoo4l(S)-lnuciou. Látka má t. t. 208 až 213 °C (za rozkladu). .
[alfa] ||g = -23,'5° (c = 0,48, tyselina octová). Hodnota Rf = 0,48.
pro ^¾4^4
vypočteno: nalezeno: | 62,:)1 % c, 62,61 % C, | 7.85 % H, 9,09 % N; 7.86 % H, 8,83 % N. | |
Srovnávací | příklad | 3 |
Směs 85 mg N-hy4roэχ4tώ:cCnimideenteru kyseliny benzyloxykarbonny-^S, 3^))-3-ι^1^ι^<^-2-hydroxy-A-fenylmáselné a 86 mg soli - benzyl.esteru (S)-Isucíou s kyselinou p-tolunntulfonovou se ponechá reagovat 12 hodin v prostředí 5 ml dioxanu za teploty místnosíti a za přítomnosti 0,03 ml triethyeaiiou.
Reakční směs se zahnutí za sníženého tlaku, zbytek se extrahuje do ethylenem kyue3.iny octové. Roztok v tomto rozpouštědle se promyje 1 N roztokem sírové kyHeliny, potom vodou, 5% vodným roztokem hydroИегшЬИёHanu sodného a vodou, vždy v uvedeném pořadí.
Po - vysušení bezvodým síranem hořečnatým se oddeetilováním rozpouštědla připraví pevný zbytek, který se přskirystalujs z sthylsstsru kyseliny octové přidáním petroletheru. Získá se tak 90 mg benzylesteru bensylojqrkarboonl-CZS, 3R)-3-aminOo2-hy<iroxy4-fenylbutenoolleucinu.
Látka má t. t. 122 °C, [alfa] -- + 15,1° (o = 0,77, kyselina octová).
Podobně, jak je popsáno ve - srovnávacím příkladu 2, se získá z 75 mg benzylesteru benByloxykarboxnrl- (2S, JR)-3-amir^c^o2^-]^h^d^dro^‘^z--f(^r^yll^t^tta^oo^“((^)‘*l^€^ucl^nu 33 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hylrooy-4-fenylbuteeiool-(S)-leucinu. .
Látka má [alfa] 2γΘ - . 21,8° ( c - 0,45, tyselina octová)'· Rf = 0,48.
Srovnávací příklad 4
Provede se reakce směsi 330 mg benzyloiqycarboonl-(2S, 3R)-34aminoo2-hyldroyi44fenylmáselné kyseliny, připravené podobně, jak je popisováno v příkladu 1, 162 mg N-hydroxybenzotriazolu 217 mg bydroechóridu mee^y-esteru (S^leucinu, 0,17 ml treehtyaвдiou a 206 mg N,N4dicyalohsxylkarOodiimidu. Reakce se provede podle příkladu 1, a připraví se tím 293 . mg meth^y· esteru 0enzylo:χrl:aabonnl-(2S, - 3R)-34amino-2-lцгldtxyl44fenylbutanoyll(S)4 -loucinu.
Látka má t. t.‘12O °C, [alfa] |γ8 - 22J0 (c = 1,09 , kyseinaa octová).
Pro vypočteno: 65,77 % C, 7,07 % H, 6,14 % N; nalezeno: 65,91 % C, 7,16 % H, 6,28 % N.
V 10 ml methanolu se rozpustí 250 mg meet^^steru Oenoyloχ'kaabonoll(2S, 3R)-34amino42-hldroχrl4-feoylOutaaool-(S)“lstciot, k roztoku se přidá 0,6 ml 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 6 hodin za teploty místnooti.
Methanol se dále oddeestluje za sníženého tlaku, ke zbylému kapalnému podílu se přidá voda, a okyselením 1 - N roztokem kyseliny sírové se upraví pH na hodnotu 2. Vysrážený poddl se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, roztok se promuje vodou, potom se vysuší bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo - se po filtraci odeeetiluje. Zbylý - pevný poddl se překrystaluje ze směsi ethylesteru kyseliny octové a petroletheru.
Opakovanou k^,^i^1^i^].i^zací se získá 150 mg bθnzylo:χlaarbooylι·(2S, 3R )-3 amino-24hydrox^-4-felnг10utanoyll(S)41 eucinu.
Látka má t. t. 209 °C [aafa]^8 + 27,2° (c = 0^¼ kyselina octová).
pro C24H 3oN2°6 vypočteno: 65,14 % C, 6,75 % H, 6,46 % N;
nalezeno: 65,29 % C, 6,75 % H, 6,33 % N.
V 30 ml methanolu se rozpust 120 mg Oenoylo:ιqlcarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hlero:χy-44feollOutalnool-(S)-leuciou a po přidání 50 mg palladiové černi se reakční směs hydrogenuje 3 hodiny.
Katalyzátor se oddiltruje a z fH^ětu se oddeetilujs mmthanol. - Získá se tím 54 mg (2S, 3R)-3-amino-42hyldrxyl44fenylbotaaoyl-ι(S)-lsucinu (k^^alizace z mmthanolu a ethylesteru kyseliny octové).
[alfa] |7g - 22,7° (c = 0,95, kyselina octová), Rf = 0,48.
Srovnávací příklad 5 mg N-hydroxysukkCnimidoosteru kyseliny benzylox/karbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylmáselné ue nechá reagovat u 54 mg (S)-lsuciyu v 5 ml dioxanu a 5 ml,vody za přítomnosti 0,03 ml triethylaminu stáním 2 dny za teploty
Reakční uměu se zahustí za sníženého tlaku, ke zbytku ue přidá 30 ml vody, a pH roztoku ue přidáním 1 N roztoku kyseliny sírové upraví na hodnotu 2. Okyselený roztok se extrahuje do ethy^ste™ kyseliny octové (50 ml), roztok v uvedeném rozpouštědle ue promyje 1 N roztokem kyseliny sírové, vodou, 5% vodným roztokem hS<rr05enУoUtiδitlnu sodného a opět vodou v uvedeném pořadí, načež ue roztok vysuší bezvodým sír^em hořečnatým, po filtraci ue ethylester kyseliny octové od^esí-luje, a zbylý pevný poddl ue překryskaluje z eth^^Lesteru kyseliny octové přidáním petrolstterk.
Preeuážejííli ue krystaly ·ze stejné kombinace rozpouštědel, získá ue tím 63 mg očekávaného bsnzylcχdkarbonyd-(2S, 3Ю-3-íliinyo22hhdrooy-4-fenndbukalУol-(S)-leucinu.
Látka má t. t. 209 °C [alfa] |4g + 26,7° (c = 0,55, tyselina octováh
Zpran^ce-i ue 45 mg benzyloχdkarbonnd-(2S, 3R)-3-’lninyo22hyddrcyd44fenndbuktlУ)cd“(S)-leucinu podobným způupbem, · jak je to popsáno v příkladu 4, získá ue tím 15 mg beskatinu.
Látka má [alfa] 24g - . 22,3° (c = 0,52, tyseltoa octová^ Rf = 0,48«
Srovnávací příklad 6
Podobně jako je to popsáno v příkladu 2, ue 330 mg be^y^^ka^o^-teS, 3R)“3-amiУO-2-hydroxy-4-fsnyliáselné kyseliny nechá reagovat u 472 mg soli benyydestsrk W-leucinu u kyselinou p-toluensulfonovcu, 162 mg N-hydrΌoydenyo·Criazolu, 0,14 ml tгiethylmiyk a 206 mg Ν)Ν'-dicyklotexylkarbodiiiirk a připraví ue 450 mg benzydesterk benzyl0χskarbonnd-(2S, 3R)-3-aiiУO-2-tydroзχbukalУod-(R)-leucink.
Látka má to to to8 až Я9 °C [alfa] |?g + 43,0° (c = kyselina octová^
Jestliže ue zpracuje 430 mg takto připraveného benzydestsrk bsnzylcxykarbonyd-(2S,·3R)~ -3-amno-2-^hydrooyd-4ffnydbuktlΊУcd-(R)-lsucinu podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2, získá ue 144 mg (2S, 3R)-3-uinno22htdrocy-4-ffnndbukalУol-(S)-leucinu.
[elfl]2^g + 0,9° (c = 0,47, kyselic cctcvá). Rf = 0,49. ' pro C16H24NgO 4 vypočteno: 62,31 % C, 7,85 % H, 9,09 % N;
nalezeno: 62,47 % C, 7,89 % H, 9,09 % N.
Srovnávací příklad 7 '
Směs 660 mg kyseliny benzyloχskarboryrd-(2S, 3S)-3-aiino-2-hydro:)Qd-4-fsnydiásedné, · 944 mg bsnzydestsru (S^leucinu ve formě sodi u kysedinou p-kolueУsulConovou, 324 mg N-hydrcxdbeyzctrilzclk, 0,34 md triethylminu a 412 mg ΝΝz-ricdklotexdlkarboriiiiru ue zpracuje podobně, jak to bylo popsáno ve srovnávacím příkladu 1, a získá se tím 710 mg bennydesksru benzydoχdkarbonyl-(2S, 3S)-3-aiinoo22htdrooyd44fenndbbkalУcd-(S)-leucinu.
Látka má t. t. 128 °C, [alfa]^8 - 38,0° ( c = 0,81, kyselina octová).
Z 500 mg benzylesteru benzyloxykarbonyl-(2S, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-leucinu se podobně, jak to bylo popsáno ve srovnávacím příkladu 2, připraví 270 mg (2S, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-leucinu.
[alfa] |γθ - 61,3° (c = 0,56, kyselina octová). Rf = 0,37.
Pro vypočteno: 62,31 % C,
7,85 % H, 9,09 % N;
nalezeno: 61,99 % C, 7,71 % H, 9,13 % N.
Srovnávací příklad 8
Směs 165 mg kyseliny benzyloxykarbonyl-(2S, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylmáselné, 237 mg soli benzylesteru (R)-leucinu s kyselinou p-toluensulfonovou, 81 mg N-hydroxybenzotriazolu, 0,08 ml triethylaminu a 103 mg N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu se zpracuje podobným způsobem, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2, připraví se tím benzyleater benzyloxykarbonyl- (2S, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(R)-leucinu (180 mg).
Látka má t. t. 128 až 129 °C, [alfa]- 11,0° (c = 1,02, kyselina octová).
Podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2, získá se z 155 mg benzylesteru benzyloxykarbonyl-(2S, 3S)-3-amino-2-hydro*y-4-fenylbutanoyl-(R)-leucinu 72,1 mg (2S, 3S)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylnutanoyl-(R)-leucinu.
[β1ίβ]|θθ - 31,4° (c = 0,47, kyselina octová), Rf = 0,52.
Pro C,6H24N204
vypočteno: | 62,31 % C, 7,85 % H, 9,09 % N; |
nalezeno: | 62,07 % C, 7,63 % H, 8,80 % N. |
Srovnávací příklad 9
Směs 330 mg kyseliny benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylmáselné,
405 mg soli benzylesteru glycinu s kyselinou p-toluensulfonovou, 162 mg N-hydroxybenzotriazolu, 0,14 ml triethylaminu a 206 mg N,N*-dicyklohexylkarbodiimidu se zpracuje podobným způsobem, jak to bylo popsáno ve srovnávacím příkladu 2.
Připraví se tím olejovitý benzylester benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoylglycinu. Při testování chromatografováním na tenké vrstvě bylo zjiětěno, že produkt je jednotný a čistý.
Zpracováním olejovitého produktu podle postupu srovnávacího příkladu 2 se získá 117 mg (2S, 3R)-3-amono-2-hydroxy-4-fenylbutanoylglycinu [alfaj^yg - 7,4° (c = 0,49, kyselina octová). Rf = 0,26.
Pro c12h16o4n2.ch3oh vypočteno: 54,92 % C, 7,09 % H, 9,87 % N;
nalezeno: 54,33 % C, 6,87 % H, 9,69 % N.
Srovnávací příklad 10
Směs 330 mg kyseliny benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hfdro:x-4-fenylmáselné, 440 mg hydrochloridu o-nitr-benzylesteru (S)-benzylserinu, 162 mg N-tydro^Xlbeno-riazolu, 0,14 ml triethyaminu a 206 mg Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu se opracuje podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2 a získá se tím 540 mg p-nitrobenzylesteru benzyloxykarbonyl- (2S, 3R)-3-laιninoo2-hhlrooy“4-ffnnlbutano-l-(S )-benzylserinu.
Látka má t. t. 121,5 °C [alfa] |ув + 17>7° <c = 1’07’ kyselina octová).
Zpracováním 500 mg p-nitrobenzylesteru benzyloxykarbonyl-(2S, IR^l-amino-^-hidroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-benzylserinu postupem podle srovnávacího příkladu 2 se získá 147 mg (2S, 3^)-^-^-^ja^mnoo---yldro^-^l^-^1^<enylbbutnoy^^-(í^ [alfa] | , - 9,0° (c = 0,50, kyselina octová), Rf = 0,20.
Pro C13H1e05N2-H2° vypočteno: 51,99 % C , (5,7 1ŽH, 9,33 % N;
nalezeno: 5b69#C, 6,74 % H, 8,97 % N.
Srovnávací příklad 11 ,
Směs 330 mg kyseliny benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3“amino-2-hydro:χr-4-fnnylmáselné, 400 mg hydrochloridu benz-ylesteru (S)-glutaminu, 162 mg N-(hrlrrJχУbnyoOriazolu> 0,14 ml ti^eíth^ylmi^nu a 206 mg Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu se ,opracovává obdobně podle srovnávacího příkladu 2.
Získá se tím 200 mg bnnzylesteru bnnzyloχrkarboϊyУ.-(2S, 3R)-3-aminoo22hylrooyl--feIyУ.butanoyl- (S)-glutiminu.
Látka má t. t. 155 °C’ [alfa]+ 62,3° (c = 0,75, tyselina octová^
Zpracujjeli se 180 mg benzyyesteru benzyloχlkarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-22hydroJχl-2fenylbutayoyl-(S)-glulminu podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2, získá se 61 mg (2S, 3R )“3-(^ninoo-2-hldroyl---ennlbu jray>yl-(S)-gl utrninu.
Látka má [alfa] - 9,9° (c = 0,37’ ^sellna octová^ Rf = 0,17.
Pro C^O^^O vypočteno: 50^3 %C, 7,1 1 %H , 11,69 % N; .
nalezeno: 50>64 % C, 6f22%H, H^IfcN.
Srovnávací příklad 12
Směs 330 mg benzyloχlkarbonyl-(2S, 3^))-3“ami^i^<^-^í^-h^(^]^(^:X^-^(^-^:fenylm^!^<^:Lné kyseliny,
600 mg soli be^zy-esteru (S)-O-benzylglutaminu s kyselinou p-t-lueysulfonovou, 162 mg N-hydro:χrbbnoo-riazolu, 0,14 ml triethyCmiУu a 206 mg Ν,Ν'-diclkl-hexylkarb-diimidu se zpracovává podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2 c získá se 605 mg benzylesteru benzyl-χlkarboryl-(2S, 3R)-3-аmino--2(tlrr-yl--fennlbujlCУO-l-(S)(O-benzylglutcminu.
Látka má -t. t,. 116 ,cž 120 °C’ [alfa] + 28,6° (c = 1,04’ ^selinc octová).
Zpracováním 250 mg benzjy.esteru benzyl-χykarbonnl-(2S, 3R)-3-cmino-2-hydro)χl4-fenylbu tanoyl-(S)-0-benzylglutminu postupem podle srovnávacího příkladu 2, se získá 166 mg kyseliny (2S, 3N)-3-lmino-2-hydro:Ql·4-fbzyl-utazoyl-(S)-glulадlvé.
Látka má [alfa] |3 8 - 18,4° (c = ^51, kyselina octová), R = 0,27.
Pro C15H20O6NÍ>
vypočteno: 55,55 %> C, <5,22% H , 8,64 % N;
nalezeno: 55»20 % C, 5,90 % H, 8^0 « N.
Srovnávací příklad 13
Směs 330 mg -enzyloxrkarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-.benylmásblné kyseliny, 455 mg soli bennylesteru (S)-valinu s kyselinou p-·toluensllnonovnl, 162 mg N-hydroзχb-bzolriazoll, 0,14 ml trbehhylmizl a 206 mg Ν,Ν'-dicyklnhbXllkar-ldiimidu se zpracovává podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2.
Získá se tak 397 mg O-biennylesteru -enzyln:χrkarb-nnl“(2S, 3R)-3-aminzo2-lhУrooyl44fbnyl-utшlznl-(S Svalinu.
Látka má t. · i. 96,5 až 97 °C [alfa] + 19,2° (c = tyseltea octová).
Jestliže se 376 mg benzylesteru -βnzyln:χlcarb-nzl-(2S, 3R)-3-amino-2-hldIΌэχl4-fbnyl-utanool-(S)-valizl zpracovává podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2, získá se 104 mg (2S, 3R)-3-aminZl2-hhldOly-44ffbzllbltnzyl-(S)-valizu [alfa] 5γ8 - 1,4° (c = 0,55, kyselina octová), Rf = 0,42.
Pro C15H22O4N2 vypočteno: 61,20 % C,
7,53 % H, 9,52 % N;
nalezeno: 60,98 % C, 7,59 % H, 9,28 % N.
Srovnávací příklad 14
Směs 330 mg -enzyll:χlcarb-nzl-(2S, 3R)-3-amizo-2-hydrnxy-4-fenylmásblné kyseliny, 455 mg soU benzylesteru s kyselinou p·-tnluezsufnonnvnu, 162 mg N-hydroxy-сипо^!^^! 0,14 ml trbethylшizu a 206 mg Ν,Ν*-diclklnhbxylkar-ldibmidu se zpracovává podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2.
Získá se 310 mg benzylesteru -enzyln:ιQl£arbc>nnl-(2S5 3R)-3-aminol2-hydrolχl44fbzyl-utaznl1-(S)-Zlrvalizl.
Látka má t. t. 114 až . И5 °C [alfa] ||8 + 22,0° (c = 0,49, kyselina octová).
Zpracováním 250 mg -enzylb8tbrl -enzyl(l2ςУcarbc)nzl-(2S, 3R)-3-ambzo-2-hydrOJχl4-fbzyl-ltazool-(S)-zlrvalizl podle postupu ze srovnávacího.příkladu'2 se získá 110 · mg (2S, 3R)-3-aminol2-hyddolyl44f enzlbulanznl- ^)-^^811^.
[alfa]]|8 - M,5° (c = ^50 tysellna octové), R = 0,41.
Pro C15H22°4N2 vypočteno: 59,33 % C, 7,64 % H, 9,23 % N;
nalezeno: 59,42 C . 7^8 H . 9,99 % N.
Srovnávací příklad 15
Oddtraaííli se dicyklohexylamin z 952 mg ' soli terc.butoDykarbonyl-teS, ·3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylmáselné kyseliny t dicyklohexylminem reakcí t 1 N roztokem kyseliny sírové a ethylesteeem kyseliny octové, získá te olejovitá kyselina terc.buto:yrkarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylmáselná.
Tento olejovitý podíl a 440 mg hydrochloridu mettylesteru (S)-methioninu se suspenduje v 20 ml tet rahydrof uranu a reakční směs se neutralizuje přidáním 0,308 ml triethyaminu.
Takto připravený roztok se ochladí na -5 °C, přidá se 412 mg NjN-ddcyklolhejxflkarbodiimidu, reakční směs se míchá 4 hodiny za teploty ·místnoosi, načež se vyloučené krystaly odfiltrují a matečný louh se zahustí za sníženého tlaku.
Zbytek se rozpuutí v 200 ml ethylester^u kyseliny octové, tento roztok se promyje 1 N roztokem kyseliny sírové, vodou, 5% vodným roztokem tydrogetuUtlčitanu sodného a potom,opět vodou, v uvedeném poiřadí, · načež se organický roztok vysuší bezvodým síranem hořečnatým.
Zbytek, který se získá zahuštěním matečného louhu za sníženého tlaku, se rozpustí ve směsi ethylene™ ky^<^l·Li^^l octové a benzenu (2:5), a roztok ·se nanese na kolonu chromatograf ického tiliktgtLu G (Meěck).
Jímají se frakce, obselmu!^ očekávanou látku, rozpouštědlo se odd^^luje za sníženého tlaku a překrystalovéním pevného zbytku ze směsi etheru a petroleje™ se získá 380 mg шethylesttru terc-butoxy-(2S, 3R)-3-aminío--htldrtyl4-feenlbbUtalíol-(S)-methioninu.
Látka má t. t. 118 °C, [alfa] ♦ 51,4° (c = 0,5б, tyselina octová^
Jestliže se zpracovává postupem, popsaným ve srovnávacím příkladu 4 280 mg meehtlesttru ^г^Ьь^ху-^, 3R)-3-tminoo22htldooyl4-fetnlbbUanotl-(S)-methioninu, získá se 200 mg terč.bbtoxy-(2S, 3R)-3-aminít-/htldotχl--feenlbbUttn:>ol-(S)-methioninu.
Látka má t. t. 16 °C, (za pěnění [alfa] 22g + 44,1° (c = 0,54, kyselina octová).
Ke 150 mg ttrc.bbttxy-(2S, 3R)-3-^tmnít-/htldooyl--feenlbuUιtníol-(S)-methioninu se přidá 0,2 ml kyseliny ttitglyktltvé a 50% vodný roztok kyseliny trifUtoгoctové, a reakční směs se míchá hodinu za teploty míítnotti.
Olejovitý poddl, který se získá zahuštěním reakční směsi za sníženého tlaku se rozpustí ve vodě, a provede se adsorpce na koloně objemu 5 ml s náplní pryskyřice Dowex 50X4 (ve vodíkovém cyklu).
Adsorbovaný maateiál se eluuje 2 N vodným roztokem·amonnaku, načež se zahuštěním do sucha získá z eluátu pevný matetiál. Krystalováním tohoto podílu ze směsi vody a acetonu (1:1) se získá 87 mg (2S, 3R)-3-^tninío-2ht'ldooyl4-feeílbbSaníoΊ-(S)-methioíiíu.
[alfa] - 20,4° · (c = 0,49, tyselina octová^ Rf = 0,37.
Pro vypočteno: 53,67 % C, 65,11 % H, 8,35 % Ní;
nalezeno: 53,64 % C, 6,47 % H, 8J1 % Ní.
Srovnávací příklad 16
Směs 330 mg bonzy^^-karbonny-teS, 3R)-3-amioo-2-hydrsχy-4-fenyl butanové kyseliny, 472 mg s^l^iL benoyll8tlru (S)-issleuiios s kyselinou p-tsluensulSonsasu, 162 mg N-hydroxybenozSricysls, 0,14 ml trlethylamios a 206 mg Ν,Ν*-eiiyklshlxylkarbseiimies se zpracuje podobně jak je popsáno ve srovnávacím příkladu 2 a získá se 466 mg benoyllttlru benzyloxykarboryy-teS, 3R)-3-aminos2-lhdeooyy--feroУbuSanosll (S)-isslesiios.
Látka má t. t. 100 až · 101 °C, [alfa] Ц + 23,6° (c = 1,0, kyselina
Zpracováním 440 mg výše uvedené látky postupem podle srovnávacího příkladu 2 se získá 191 mg (2S, 3R)“3-aminos22hyderoyy4--,enoУbbSiaosl·L(S )-issllUiinu.
[alfa]|γ8 + 6,4° (c = 0,52 kyselka octová),· 3 0,48.
Pro ^5¾4°4¾
vypočteno: | 62,1· * C· | 7*85 H,· | 9.09 %> Ni |
nalezeno: | 62,1· C· | 7,70 % H· | 8^9 * K. |
Srovnávací | příklad 17 |
Směs 330 mg kyseliny benzylo:íχУcacbosoll(2S, 3R)-3-amioo-2-hydrsχy-4-feoylmáseloé, 472 mg soU be^yl^te™ (S)-osrlesiios s kyselinou p-toluensslSonsasu, 162 mg N-hydroxybenoo0riazslu, 0,14 ml trlethyamios a 206 mg Ν,Ν*-eiiyklshlxlLk:crbseiimids se zpracuje podobně, jak je to popsáno·ve srovnávacím příkladu · 2 a získá se 437 mg benoyllstlru benzyloKykarbornl-C 2S, 3R )-3-aminos2--hyddosχ-4-f enolbuSaaosll (S )-osrllSiiou.
Látka má t. t. 114 až H5 °C, [aata]^8 + 23,3° (c = 0»94, tyaelina octová).
Z 350 mg výše uvedené sloučeniny se získá za použtí postupu podle srovnávacího příkladu 2, 160 mg (2S, 3R))3-aminos2-hylldroyl4-fθnoУbuSanosll(S)“OsrllSiiou.
Látka má specifickou rotaci [alfa]|yg - 8,9° (c = 0,70, tyseltaa octová) Rf = 0,47· pro 0^0^2° vypočteno: 58,88 % C· 8,03 % Η· β,58 % N;
nalezeno: 58,95 % C· 7,84 % H,· β^Ο %N.
Srovnávací příklad 18
Směs 330 mg · kyseliny benzylsχykarbosnlL(2S, 3R)-3-amioo-2-hydrsχl-4-fenylmátelné, 505 mg sooi benoyll8tlru kyseliny (RS^-eminooktanové · s kyselinou · p-tolueotulSonovou, 162 mg N-hydroэχleeozSrilzolu, 0,14 ml trietllLlmiou a 206 mg N,N'-eilyklshlχllkcrbodiimidu se zpracuje podobným způsobem, jak to bylo popsáno ve srovnávacím příkladu 2a získá se 430 mg benoyll8tlru kyseliny benoylo:ιχ(rkarbosol-(2S, 3R)-3-aminos2-hldro)χ’l4-flOylbutcnosl-(RS)-2lmlnssktlosaé.
Látka má t. t. 90 až 92 °C, [afa]|^θ +' 32,9° (c = 0,94· kyselUm octová).
Zpraccuee-.i se 250 mg výše uvedené sloučeniny·postupem podle srovnávacího příkladu 2, získá se 74 mg · kyseliny (2S, 3R)-3-amioo-2-hydrs:χl4-fl0l1butlOΌyl-(IS>)2 2cадlOnosktloové.
Látka má [alfa] - 34,9° (c = 0,53, kyselina octová), Rf = 0,58.
Pro C18H28°4M2 vypočteno: 64,26 % C, 8,39 % H, 8,33 % N;
nalezeno: 64,43 % C, 8,18 % H, 8,02 % N.
Srovnávací příklad 19
Směs 330 mg kyseliny benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4”fenylmáselné, 513 mg soli benzylesteru (S)-fenylalaninu s kyselinou p-toluensulfonovou, 162 mg N-hydroxybenzotriazolu, 0,14 ml triethylaminu a 206 mg Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu se zpracuje podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2 a získá se 378 mg benzylesteru benzyloxykarbonyl-(2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutanoyl-(S)-fenylalaninu.
Látka mát. t. 111 až 112 °C, [alfa] ^γθ + 39,6° (c = 0,97, kyselina octová).
Zpracovává-li se 355 mg výSe uvedené sloučeniny postupem podle srovnávacího příkladu 2, získá se 108 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-fenylbut®noyl-(S)-fenyíalaninu.
Látka má specifickou rotaci [alfa] + o,4° (c = 0,46, kyselina octová), Rf = 0,44.
Pro C19H22O4N2.CH3OH vypočteno: 64,15 % C, 7,00 % H, 7,48 % N;
nalezeno: 63,58 % C, 6,45 % H, 7,57 % N.
Srovnávací příklad 20
Zpracovává-li se směs 1,10 g olejovitého benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)-methylisošeřinu, připraveného benzyloxykarbonylácí (2RS, 3R)-methylisoserinu, 1,97 g soli benzylesteru (S)-leucinu s kyselinou p-toluensulfonovou, 675 mg N-hydroxybenzotriazolu, 0,70 ml triethylaminu a 948 mg Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu postupem popsaným ve srovnávacím příkladu 2, získá se tím olejovitý benzylester benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)-methylisoaeryl-(S)-leucinue
Podle vyhodnocení chromatografií na tenké vrstvě je tento olejovitý produkt Čistý.
Zpracovává-li se výSe uvedený olejovitý produkt postupem podle srovnávacího příkladu 2, získá se tím 765 mg (2RS, 3R)-3-amino-2-hydroxypropionyl-(S)-leucinu.
Látka má specifickou rotaci [alfa]|yg - 28,7° (c = 1,09, kyselina octová).
Pro c toH2oN2°4 vypočteno: 51,70 % C, 8,68 % H,
12,06 % N;
nalezeno:
51,49 % C, 8,42 % H, 11,96 % N.
Srovnávací příklad 21
1,32 g olejovitého benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)-isobutylisoserinu, připraveného benzyloxykarbonylováním (2RS, 3R)-isobutylisoserinu, získaného při výše uvedeném postupu, 1,76 g soli benzylesteru (S)-leucinu s kyselinou p-toluensulfonovou, 0,60 g N-hydroxybenzotriazolu, 0,63 ml triethylaminu a 0,92 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu se zpracuje postupem podle srovnávacího příkladu 2 za vzniku olejovitého benzylesteru benzyloxykarbonyl-(2RS, 3R)-iso butyliso8eryl-(S)-leucinu. Zpracuje-li se tento product podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2, získá se 0,37 g .(2RS, BRJ-B-aminnoa-tyddroyil-methylheeananlilSS-leuuCnu.
Látka má speeificlcou rotaci [alfa]|jQ - 26,6° (c = 1,0 tyselina octováRf = 0,43 a 0,49.
řro C13H26N2°4
vypočteno: | 56,9 1 | % c, | 9.Э5 % H, | 10,:11 % N; |
ycyezeoo: | 57,01 | « c, | 9,00 % H, | 10,14 % N. |
Srovnávací | příklad | 22 |
Směs 2-0 mg benzyloyykarbonnl-C2RS, 3R)-fenylisoserinu t. t. 170 až 171 °C, ralfa]|γ 8 . + 18,5° (c = 0,47 tyselina octová — připravené^ benzyloyytorbonylovtaím (2RS, 3R)fenylisoseřinu, 394 mg soli bennylesteru (S)ileucinu s kiselinou p-toluensulfonovou, 130 mg N-Уldroзyrloeozlгiazolu, 0,14 ml triehliiaminu a 16- mg N,N*ldicykloУeyylkarOndiiiidu se zpracuje podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2.
Získá se tím 28- mg benzylesteru benzylo:yikartonyl-(2RS, ЗН)-Т-пу11зо^гу1-(8 J-Iíucínu.
Látka má t. t. 93 až 9- °C [alfalHQ - 34,7° (c = 0,49, k^eli^ octová).
Zpracováním 200 mg benzyleoteru bennylo3ylcaabonyl-(2RS, 3R)-finyliolseiyl-(S)-leucinu postupem podle příkladu 2 se získá 4- mg (2RS, 3R)-3-aiinol2-^yldooyllзfenylprooiooyll(S)l -leucinu.
[alfa] .1. - . 2,4° (c = 0,33, tyoelioa octová).
Pro . C | ^22^2 | ||
vlpočteno: | 61,20 % C, | 7,δ3 % H, | 9^2 % N; |
o-Iíz-oo: | 60,92 % C, | 7,67 % H, | 9,46 % N. |
Srovnávací | příklad 23 |
Směs 1,81 g 0enzyluyУcarbonyl-(2RS, 3) )-3-amino-2-yidroxy^-p-cyiorfenylmásel.né kiselini t. t. 147 °C, připraveně benzyllylkarbnnllováním tyselin1 (2R) 3R5)-3iamino-2iyidroyy-4-p-cУlc)feonylmáoelyé, 2,37 g ooH benzylesteru (S-ileucinu s ^selinou p-tllueyoulftrnovou, 810 mg N-Уydroзyrloeozlriazolu, 0,84 ml trieУУyamiУu a 1,03 g N,N'ldicyklnУiyylkarOndil imidu se zpracuje podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2.
Získá se tím 2,-0 g 0ennylistiru benzyll:yykaгbolyl-(2RS, 3))-3-aminnl2-Уydroxyl4-picyiorf-οιΧΟ^μ^Ι-Ο-ιΙ eucinu.
Látka aá t. t. 122 až 124 °C, [alfa] |7g - 12,3° (c = 3,^ kyselic octová).
Ζρ^^^^ί se 1,-0 g právě uvedené látkl postupem, který je popsán ve srovnávacím příkladu 2, získá se tak 6-0 mg (2RS, 3]R>)-3-шninnll2lyldony“4-p-lCУonrenylboιUtclnnl-(S)l -leucinu.
Látka má specifickou rotaci [alfa]|γ8 - 11,3°.(c = 1,33, kyselina lctová), Rf = 0,42 = = 0,-2.
Pro C16H23N2O4CI vypočteno: 56,05 % C, 6,76 % H, 8,17 % N; nalezeno: 55,88 % C, 7,29 % H, 8,11 % N.
Srovnávací příklad 24
Směs 726 mg kyseliny benzyloxykarbonyl-ÍBRS, 3R))·3-lamnoo2“hy-Cl'ooyc--c)oChlorftnylmáselné t. t. 136,5 °C, připravené benzyloxykarbonylováním kyseliny (2RS, 3R)“3-amino-2-Уcdro:χc·“4--O“CУlorfenclmástlné kyseliny, 944 mg soli benzyCesteru (S^leucinu s kyselinou p-toluensulfonovou, 324 mg N-УyCdOJχCbnzoУriazolu, 0,34 ml tdieУhyjminj a 412 mg dicyklohexylkarbodiimidu se zpracuje podobně, jak to bylo popsáno ve srovnávacím příkladu 2.
Získá se tím 747 mg benzyCesttrj bei^^;^:lox^]^i^:rbon;^^l-(Í^RS, 3R )-3-amnn-^hh Croxy-4 -c-cУlorftnclbžtjnooC“(S)-ltucinu.
Látka má t. t. 129 hž 132 °C, - 29,1° (e = 1,02, 1 kyselic octová).
Zppaj!Ujetli. se 640 mg benzyCesteru benz;^:Lox;^]^j^:dbo]^;^:l-(Í^BS, 3RS^-amino-S-hydroxy'^·-o-cУlodltnclbutjnoyC-(S)-ltucinu podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím příkladu 2, získá se 107 mg (2RS, 3ϊK)-lзíШiinoy 2-hyCro:^or-C-4-yhloyflnyCbbjanoyc~(S)-ltucinu.
Látka má specifickou rotaci [βΐ^^γθ - .20, 8° (c = 0,48, kyselka octoví) ( R = 0,46.
Pro C^N^Cl vypočteno: 56,05 % C, 6,76 % H, 8,17 % N;
nalezeno: 56,21 % C, 6,56 % H, 7,90 % N.
Srovnávací příklad 25
Směs 1,57 g kyseliny bensyloxckarbonyl-í 2RS, 3R)·’3‘’aιainoy2-hydroχyl4-p·lSetУclfenylm- selné, t. t. 166,5 ai 168 °C, připravené benzyioxykarbonyCací kyseliny ^KS^RS-d-amino-2-Уyddoxy-4-p-metlycllenylшás¢lné, 1,42 g soli benzyCesyeru (S^leucinu s kyselinou p-toluensulfonovou, 486 mg N-hyCdoxxCbnzzoriazolu, 0,50 ml ^l^hyami-nu a 618 mg dicykloУtχcl“ karbodiimidu se zpracuje obdobně podle srovnávacího příkladu 2.
Získá se tím v olejovitá formě Ьс^уСс^^ benzyloxykarbonyl-(2RS, -hyddo:xr-4 -feny C butane yC- (S)-1euc inu.
Zpracovááá-li se tento olejovitý produkt podobně, jak je to popsáno ve srovnávacím • příkladu 2, získá se 497 mg (2RS, 3RS)-l-ljlino-2-hyCdooy-C-p“metУyУУenylbutanoyl-(S)-leucil nu.
Látka má R = 0,58 a 0,53, [alfa]573 - 7,2° (c = 0,96, kyselina octové).
Pro c17H26N2°4 vypočteno: 63,33 %C, 8^3 % H, 83,99 % Ní;
nalezeno: 63,08 53 C, 8,33 % H, β,93 %3 N.
V 5 ml kyseliny octové se za přidání 5 ml ethanolu rozpustí 103 m bestetiku, a reakční směs se hydrogenuje katalyticky 14 hodin na oxidu platičitém. Po filtraci se filtrát zahustí za sníženého tlaku do sucha, a tritroovtniím zbytku s ethyle^s^'^<^:^(^m kyseliny octové se po filtraci získá 61 mg (2S, 3R)-3-loin(l-2-hydroзχl4-cykloheeχlb-liαonl-l(S)-lαlcinl.
Látka má Rf = 0,47, [airOI-fg - 30,5° (c = 0,67, kyselina octová).
Srovnávací příklad 26 Pro ^6^0^04
vypočteno: | 61,12 % C, | 9,62 % H, | 8,91 « N; |
nalezeno: | 62,12 % C, | 9,52 % H, | 8,81 % N. |
Srovnávací | příklad 27 | ||
300 mg -estatiou se | suspenduje | v 10 Ol koncentrované kyseliny sírové a 0,3 ol . dýmavé |
kyseliny dusičné při 0 °C. Reakce se nechá probíhat hodinu za uvedené teploty; během této doby se suspendovaný produkt rozpučí. Reakční směs se zředí vlitím do 100 ml vody a provede se adsorpce na koloně s náplní pryslkyřice Dowex 50X4 (vodíkový cyklus). Ad8rn-noaoý ma^erá! se eluuje do 2 N vodného roztoku шо^аки, roztok se zatausí do sucha, zbytek se rozpussí v 10 ml vody, roztok se fiirujje a lllfililOááním fiirTáte se získá 213 mg (2S, 3R)-3”aminZl2-^hldtny-4-ppnZiгofblnrlbulanznl-( S) -leninu.
Látka má [alfa] |θ8 + 5,2° (c = 0,5 , kyselžna octová), Rf = 0,58.
Pro ^23^°5 vypočteno: 54^8 % C, 6,58 % H. 11,88 % N;
nalezeno: 54,38 % C, 6,56 H · 11,89
Srovnávací příklad 28
100 mg (2S, 3R)“3-aminoo2-hyldooχ-4-p-nOirofbnolbultaюnl-(S)-lbuciou, jak se získá ve srovnávacím příkladu 27, se rozpustí v 10 ml oethroolu a roztok se hydrogenuje 5 .hodin na palladiové černi. Katalyzátor se fiiruje, filtrát se zahuusí za sníženého · tlaku, zbytek se rozpustí v 5 ml vody, a po filtraci se l^llfii^ilovížlím fiímáte . získá 81 mg (2S, 3R)-3-amino-2-hydrl:χl-4-p-lоinzneezlbbltαnnl-(S)-lblciZl.
Látka má [alfa^®8 - 23,2° (c = 0,5, tyseHna lctl▼á), Rf = 0,25.
pro ^^3°4 vypočteno: 59,42 % C, 7,79 % H, 13,00 % N;
nalezeno: 59,01 % C, 7,91 % H, 12,81 % N.
Srovnávací příklad 29
2,11 g (2RS, 3R)-3-lоinc-2-hldroxl-4-phldtГО2lrfeIlllмlžlobltlžOvt kyseliny připravené v příkladu 10 se rozpustí v 10 ol 1 N roztoku hydroxidu sodného. Za intenzivního míchání a chlazení ledem se ve třech dávkách přidá během 30 minut 4,5 ml benzyluχrkar1b>oylc(hoгidl.
směs se 1 · hodinu intenzívně míchá za chlazení ledem a 3 hodiny při teplotě místnost. Během reakce se pH reakce upravuje 1 N roztokem hydroxidu sodného na 8 až 9.
Po skončení reakce se přidává 6 N kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se upraví ne pH 2. Vyloučený olejovitý produkt se pak dvakrát extrahuje po 100 ml ethylacetátu. Ethylacetátová fáze se promyje vodou a dehydratuje se k suchu použitím bezvodého síran- hořečnatého.
Po odfiltrování síranu hořečnatého se filtrát zahustí za sníženého tlaku a odparek se krystaluje ve směsi ethylacetátu a petroletheru. Získá se 3,64 g benzyloxykarbonyl-’( 2SS, 3RS)-3-aninc)o2-4hydro2xr-4“p-benzyloxykBrbQnyío:xyťenylbutanové kyseliny t. · t. 138 až 140 c<je
479 mg benzyioxykarbony 1-(2SS 3SS)-3-9mino-2-hydroxy-4-p-benzyl.oxykarbonyloxyffnylbutunové kyseliny a 162 mg N·llrУrooyýennoOx'ieoolu se rozpuutí v 10 ad tetrSy/drofurnau. Po přidání 472 mg soli benzyyesteru (S)-leucinu s p-toluensuffonovou kyselinou se směs nsuSraliouзs přidáním 0,168 ml triethylarninu a ochladí se na -5 °C.
Pak se přidá 206 mg N,N -dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se nechá stát přes noc. Tetrahydrofuran se oddeesiluje za ·sníženého tlaku a přidá se 30 ml ethylacetátu. Po odfiltrování nerozpustného podílu se filtrát promyje 1 N kyselinou sírovou/ vodou, 5% vodným roztokem hydrogennuilčltanu sodného a vodou v uvedeném pořadí. Po vysušení bezvodým sírernem hořečnatým se filtrát zaHnutí za sníženého tlaku. Získaný odparek ztuhne ve směsi ethylacetátu a petrole^e^.
Kyssalizací ze stejného rozpouštědla se získá 450 mg bennydesteru benzyloxykarbonyl- (2RS, 3R )~Ззíмninc-2-hydro:χy-4-p”be·-.ůyllxykykbonynllyflnyC.butannyll^( S)-leucinu.
T. t. 98 až 99 °C, [alfa]®8 = -14,0° ( c = 0,58, · kyse-Una octová).
400 mg b^T^s^j^yl^s^teru benzyloxykarbonyy-^RS, 3S)“3“am,.no-2Чllrrnyl44p«beriZyloxykθrbn·nylo:χУenylbuSгшcyll(S)-leucinu se rozpustí v 10 ml methanolu a hydrogenuje se 3 hodiny na 10 mg palladiové černi.
Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se zahnutí za sníženého tlaku. Jestliže se rekrybtalizace provádí ve směsi methanolu a ethylacetátu, získá se 219 mg (2RS, 3R^))-3-amino-2-hydroxy~4-p-^lydroэχffnylbuSancnУ--(()~leucinu.
[alfa]з18 = -8,8° (c - 0,90, kyselina octová), Sf = 0,48 a 0,51.
Pro c16H24N2O5 vypočteno: 59,24 % C, 7,46 % H, 8,64 % N;
nalezeno: 58,38 % C, 7.23 % Η, β,95 % N.
Srovnávací příklad 30
Benzylo:χrkarbonnl-(2S, 3R))*3“amino-2-]lydro5χr-4-p“hydro:χyfenylbutsnová kyselina, připravená z 1,05 g ze soli benzylnxykвrbonyl-(2S, 3S)-3-amino-2-.lydroxy-4зpзlιydrnxyfenylbutanové kyseliny s dicyklohexylminem běžným způsobem použitím stlllвestátu a zředěné kyseliny sírové, 866 mg soli benzyyesteru (S)-leucinu s kyselinou p-toluensulf©novou, 405 mg N-hydmxybenzooriazolu, 0,308 ml trielhylвдinu a 412 mg NN-dicyklohexylkarbodiimidu nechá reagovat postupem podle srovnávacího příkladu 29.
V výtěžku se · získá olejovitý bsnzzlester benzyloxykarbonyl-(2S? 3R)-3-8mino-2«·hydroэχl44p-hhУdonyffnylbbS>1nnnl*·(SEleucinu.
Jestliže se olejovitý be^z^este! benzyloxykadbonyy-^S, 3^))-3-a^i^i^<^-2”hydr^oxy-4-^p^~ -hydroxylennlbuSellcnll(S)-leucinu nechá reagovat způsobem popsaným ve srovnávacím příkla du 29, získá se 630 mg (2S, 3Ю-3-aminno32hy-rooχ-34hphl-r0oχfennlbbUQnnol‘o(S)-Ίeueinu.
[alfa] , = -19,9° (c = 1,19, kyselina octová-, Rf = 0,48.
vypočteno: 60,55 % C, 7,30 % H,
10,08 % N;
nalezeno:
59,98 % C, 7,42 % H,
10,42 % N.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby aminokk-sliny obecnělo vzorce I kdeR-t—CH—CH—COOH I I nh2 OH (I) R1 je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo skupina-vzorce cdklopentdliθt^hl, cdklolexylieehl-, cdkloleptdOietlkl kde je atom vodíku, clloru, metř^l, je 0 nebo 1, R2 nvyznačený tím, že se nitrll obecnělo kde R1 nebo má význam uvedený výše derivát nitrilu
- 2. Způsob podle obecnélo vzorce III, kde Rg je atom vodíku,
- 3. Způsob podleЧсн2)пnitroskupina, lydroxdl nebo aminoskupina a vzorce III »s dránšnou aminoskupinou, lddrolyzuje kyselinou (III) bodu 1 , vyznačený tm, že se jako výchozí sloučenina použije kde R, je skupina vzorce sloučeninaCH2— chloru, meet^!, nitroskupina, lydroxyl nebo aminoskupina bodu 1, vyznačený tím, že se jako výcHozí. sloučenina použije na obecnělo vzorce III, kde Rj je benzyl.sloučeni4. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, Že se jako výchozí sloučenina použije nina obecnélo vzorce III, kde R| je p-lydroxybennyd.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB30632/75A GB1510477A (en) | 1975-07-22 | 1975-07-22 | Peptides and to amino acid intermediates thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS201034B2 true CS201034B2 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=10310676
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS793519A CS201034B2 (en) | 1975-07-22 | 1976-07-16 | Method of producing amino acid |
CS764736A CS201033B2 (en) | 1975-07-22 | 1976-07-16 | Method of producing derivatives of n-/3-amino-2-hydroxy-propionyl/-2-amino acetic acid |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS764736A CS201033B2 (en) | 1975-07-22 | 1976-07-16 | Method of producing derivatives of n-/3-amino-2-hydroxy-propionyl/-2-amino acetic acid |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS52136118A (cs) |
AU (1) | AU506003B2 (cs) |
CA (1) | CA1104156A (cs) |
CH (1) | CH630892A5 (cs) |
CS (2) | CS201034B2 (cs) |
DE (2) | DE2632396C2 (cs) |
DK (1) | DK149110C (cs) |
FR (1) | FR2318863A1 (cs) |
GB (1) | GB1510477A (cs) |
HU (1) | HU183048B (cs) |
NL (1) | NL7608064A (cs) |
SE (3) | SE431642B (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2725732C2 (de) | 1977-06-07 | 1983-01-05 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai, Tokyo | Bestatin-Analoga, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate |
DE2760007C2 (cs) * | 1977-06-07 | 1988-10-06 | Microbial Chem Res Found | |
JPS6026099B2 (ja) * | 1977-09-21 | 1985-06-21 | 財団法人微生物化学研究会 | ペプチド、その酸附加塩およびその製造法 |
DE2954076C2 (cs) * | 1978-11-25 | 1988-02-25 | Nippon Kayaku K.K., Tokio/Tokyo, Jp | |
US4370318A (en) * | 1980-07-07 | 1983-01-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin-related compounds as immunopotentiator |
JPS5767516A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-24 | Microbial Chem Res Found | Novel analgesic agent |
JPH0810855Y2 (ja) * | 1989-07-20 | 1996-03-29 | タナシン電機株式会社 | オートリバース式テープレコーダ |
DE69420524T2 (de) * | 1993-06-29 | 2000-02-17 | Kaneka Corp., Osaka | Verfahren zur herstellung von derivaten von 3-amin-2-hydroxy-4-phenylbuttersäure und 1-nitro-4-phenyl-2-butanol zwischenprodukte |
CA2236117C (en) * | 1996-02-08 | 2004-11-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing optically active cyanohydrins |
BR9910092A (pt) * | 1998-05-01 | 2002-01-22 | Abbott Lab | Inibidores de beta-aminoácido substituìdo de metionina aminopeptidase-2 |
US6242494B1 (en) | 1998-05-01 | 2001-06-05 | Abbott Laboratories | Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5439477B2 (cs) * | 1974-07-01 | 1979-11-28 |
-
1975
- 1975-07-22 GB GB30632/75A patent/GB1510477A/en not_active Expired
-
1976
- 1976-06-14 SE SE7606736A patent/SE431642B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-15 AU AU15912/76A patent/AU506003B2/en not_active Expired
- 1976-07-16 CS CS793519A patent/CS201034B2/cs unknown
- 1976-07-16 CS CS764736A patent/CS201033B2/cs unknown
- 1976-07-19 DE DE2632396A patent/DE2632396C2/de not_active Expired
- 1976-07-19 DE DE2660626A patent/DE2660626C2/de not_active Expired
- 1976-07-20 CA CA257,393A patent/CA1104156A/en not_active Expired
- 1976-07-21 FR FR7622279A patent/FR2318863A1/fr active Granted
- 1976-07-21 CH CH933676A patent/CH630892A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-07-21 NL NL7608064A patent/NL7608064A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-21 JP JP8599276A patent/JPS52136118A/ja active Granted
- 1976-07-22 HU HU76ZA395A patent/HU183048B/hu unknown
- 1976-07-22 DK DK331276A patent/DK149110C/da not_active IP Right Cessation
-
1980
- 1980-03-13 SE SE8001959A patent/SE452318B/sv unknown
-
1982
- 1982-04-22 JP JP57066233A patent/JPS6050780B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-11-09 SE SE8306145A patent/SE8306145L/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2632396A1 (de) | 1977-02-03 |
DE2632396C2 (de) | 1982-11-25 |
DK149110B (da) | 1986-01-27 |
GB1510477A (en) | 1978-05-10 |
CS201033B2 (en) | 1980-10-31 |
AU506003B2 (en) | 1979-12-13 |
SE452318B (sv) | 1987-11-23 |
CH630892A5 (en) | 1982-07-15 |
FR2318863B1 (cs) | 1980-10-31 |
SE8306145D0 (sv) | 1983-11-09 |
SE8306145L (sv) | 1983-11-09 |
CA1104156A (en) | 1981-06-30 |
FR2318863A1 (fr) | 1977-02-18 |
DK331276A (da) | 1977-01-23 |
JPS5758338B2 (cs) | 1982-12-09 |
SE8001959L (sv) | 1980-03-13 |
JPS5823654A (ja) | 1983-02-12 |
JPS52136118A (en) | 1977-11-14 |
DE2660626C2 (de) | 1985-07-11 |
SE7606736L (sv) | 1977-01-23 |
DK149110C (da) | 1986-09-08 |
AU1591276A (en) | 1978-01-19 |
JPS6050780B2 (ja) | 1985-11-11 |
SE431642B (sv) | 1984-02-20 |
HU183048B (en) | 1984-04-28 |
NL7608064A (nl) | 1977-01-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4189604A (en) | Bestatin | |
Bey et al. | Analogs of ornithine as inhibitors of ornithine decarboxylase. New deductions concerning the topography of the enzyme's active site | |
Sutherland et al. | Synthesis of fluorinated amino acids | |
DE69108363T2 (de) | Peptidylderivate. | |
AU711889B2 (en) | Lactam-containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as inhibitors of matrix metalloprotease | |
JP2579323B2 (ja) | ジアミン類の選択的アミジン化 | |
SK64993A3 (en) | Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content | |
US7531673B2 (en) | Preparation of amino acid amides | |
Iwakura et al. | The synthesis and reactions of 2-isocyanatoacyl chlorides | |
Georg et al. | Asymmetric synthesis of α-alkylated α-amino acids via Schmidt rearrangement of α, α-bisalkylated β-keto esters | |
CS201034B2 (en) | Method of producing amino acid | |
US4240975A (en) | Bestatin | |
US5886046A (en) | Dicarbonyl-containing compounds | |
US2543345A (en) | Method of preparing glutamic acid amides | |
IE850518L (en) | Guanidine derivatives. | |
Nishizawa et al. | A facile synthesis of bestatin | |
EP0105696B1 (en) | Optically active n-substituted phenylalaninols and use therefor | |
EP0499376A1 (en) | Precipitation-induced asymmetric transformation of chiral alpha-amino acids and salts thereof | |
BG65832B1 (bg) | Метод за синтез на естери на n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)- аланин и приложението му при синтеза на периндоприл | |
Morishima et al. | Synthesis of forphenicinol and forphenicine | |
US5739395A (en) | Method for synthesis of rhizoferrin | |
US4833268A (en) | Threo-adrenalinecarboxylic acid, and the production and uses thereof | |
KANAI et al. | VANOXONIN, A NEW INHIBITOR OF THYMIDYLATE SYNTHETASE II. STRUCTURE DETERMINATION AND TOTAL SYNTHESIS | |
US5072041A (en) | Optically active n-hydroxy-alpha-amino acids, amides and their derivatives | |
US5359120A (en) | Improvements relating to the production of prodrugs |