CS199621B2 - Process for preparing derivatives of 1-alkyl-2-methyl-3-carboxyindolyl-5-oxy-acetic and propionic acid - Google Patents
Process for preparing derivatives of 1-alkyl-2-methyl-3-carboxyindolyl-5-oxy-acetic and propionic acid Download PDFInfo
- Publication number
- CS199621B2 CS199621B2 CS762625A CS262576A CS199621B2 CS 199621 B2 CS199621 B2 CS 199621B2 CS 762625 A CS762625 A CS 762625A CS 262576 A CS262576 A CS 262576A CS 199621 B2 CS199621 B2 CS 199621B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- acid
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 title description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 title description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindole Chemical class OC1=CC=C2NC=CC2=C1 LMIQERWZRIFWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 abstract description 2
- WGQJRKWBJHMCSP-UHFFFAOYSA-N 5-(carboxymethoxy)-2-methyl-1H-indole-3-carboxylic acid Chemical class C(=O)(O)C1=C(NC2=CC=C(C=C12)OCC(=O)O)C WGQJRKWBJHMCSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- -1 n -pentyl Chemical group 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 5
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 3
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIVRHTPQXBZLGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-hydroxy-2-methyl-1-(2-methylpropyl)indole-3-carboxylate Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)OCC)=C(C)N(CC(C)C)C2=C1 WIVRHTPQXBZLGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=CC2=C1 JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Br)C(O)=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDLPZAPAUPOZEJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CCC(Br)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VDLPZAPAUPOZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 1
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 1
- DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N Arsenic acid Chemical compound O[As](O)(O)=O DJHGAFSJWGLOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940000488 arsenic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O dicyclohexylazanium Chemical compound C1CCCCC1[NH2+]C1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical class CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical class CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N diphenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC1=CC=CC=C1 ROORDVPLFPIABK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- OXUBOOPFXQOMBI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-phenylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(Br)C1=CC=CC=C1 OXUBOOPFXQOMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFUIDHWFLMPAGY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)O GFUIDHWFLMPAGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových vátů obecného vzorce I, indolových deri-
COORZ
CH.
(I) ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R2 a R3 mohou být stejné nebo rozdílné a značí vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodík nebo methylovou skupinu a
R5 methylovou nebo fenylovou skupinu a jejich fyziologicky neškodných solí.
Vynález má za úkol dát k dispozici nové látky, které by bylo možnc použít jako léčiva.
Bylo zjištěno, že uvedené látky obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli vykazují při dobré snesitelnosti vynikající účinky, snižující hladinu cholesterolu, hladinu triglyceridů, hladinu kyseliny močové, a účinky indukující jaterní enzymy. Účinek snižující hladinu cholesterolu může být zjištěn například v séru krys podle methody Levina a kol. (Automation in Análytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, str. 25—28), účinek snižující hladinu triglyceridů může být určen podle metody Nobla a Campbella (Cltn. Chem. 1S ((1970), str. 166—170). Z jaterních enzymů je indukována například beta-hydroxyacyl-koenzym-A-dehydrogenáza. Její aktivita stoupla při aplikaci sloučenin podle vynálezu na krysách (metodika pode F. Lynena a O. Wielanda, „beta-reduktáza“, v ,,Methody in Enzymology“, I, str. 566, Academie Press, New York) 1,6 až 2krát ve srovnání s nezpracovávanými kontrolními zvířaty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli se tedy mohou použít jako léčiva a také jako meziprodukty pro přípravu jiných léčiv.
Ve sloučeninách obecného vzorce I značí zbytky R1, R2 a R3 vždy metylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu.
R1 může také značit
R3OOC—CR4R5—X (III) n-pentylovou skupinu,
2- pentylovou skupinu,
3- pentylovou skupinu,
2- methyl-l-butylovou skupinu, (isopentyl),
3- methyl-2-butylovou skupinu,
2- methyl-2-butylovou skupinu (terč, pentyl),
2.2- dlmethyl-l-propylovou skupinu (neopentyl), n-hexylovou skupinu,
3- hexylovou skupinu,
2-methyl-l-petylovou skupinu,
2-methyl-2-pentylovou skupinu,
2- methyl-3-pentylovou skupinu,
3- methyl-l-pentylovou skupinu,
3-methyl-2-penlolovou skupinu,
3- methyl-3-pentylovou skupinu,
4- methyl-l-pen^lovou skupinu, (i-sohexyl),
4-methyl-2-pentolovou skupinu,
2.3- dimethyl-l-butylovou skupinu,
2.3- dimethyl-2-butylovou skupinu,
2.2- dimethyl-l-butylovou skupinu
3.3- dimethnl-l-butnlovou skupinu nebo
3.3- dimethnl-2-butylovou skupinu.
R2 a R3 mohou také značit atom vodíku.
Jednotlivě značí R1 výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl nebo isobutyl, dále také n-butyl, sek.butyl, tercbutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl nebo ísohexyl.
R2 značí výhodně ethyl a dále vodík nebo methyl,
R3 je výhodně vodík nebo ethyl a dále také methyl,
R4 je výhodně methyl,
R5 je výhodně methyl, fenyl nebo parachlorfenyl; tento zbytek může značit také orthochlorfenyl nebo chlorfenyl.
Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, u nichž nejméně jeden ze zbytků R1 až R5 má výše uvedený výhodný význam,
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat 5-hydroxyindol obecného vzorce II,
ve kterém mají ve kterém
X značí halogen nebo hydroxylovou skupinu, přičemž halogen je chlor, brom nebo jod, a
R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, a že se popřípadě získaný ester zmýdelní a/nebo se získaná kyselina obecného· vzorce I esterifikuje a/nebo se získaná kyselina obecného vzorce I přemění zpracováním se zásadou na svoji fyziologicky neškodnou sůl.
Z bytek X značí výrodně chlor nebo brom Výroba sloučenin obecného vzorce I probíhá podle metod o · sobě známých, které jsou popsány v literatuře [například ve standardních pracích, jako je Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro tyto· reakce známé a vhodné. Při tom se může postupovat také podle jiných, o sobě známých, zde neuvažovaných variant.
Výchozí látky k přípravě sloučenin obecného· vzorce I jsou částečně známé.
Mohou se připravit o sobě známými způsoby. Tak se mohou získat 5-hydroxyindoly obecného vzorce II tak že se p-benzochinon nechá reagovat s esterem kyseliny 3-amino-2-butenové vzorce
CHs— CfNHR1) = CH—COOA ve kterém značí
A alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a pokud je to· žádoucí, tak se získaný ester obecného vzorce II, kde R2 je A, zmýdelní v alkalickém prostředí. Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce III jsou z větší části známé; je možno je získat například halogenací, a pokud je to žádoucí, následující hydrolysou a esterifikací derivátů karboxylové kyseliny vzorce
R3OOC—CHR4R5.
Uvedené výchozí sloučeniny se mohou, pokud je to žádoucí, tvořit také in šitu tak, že se z reakq'ní směsi neisolují, · nýbrž že se ihned nechají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce · I.
Výhodně se sloučeniny obecného vzorce I získají reakcí 5-hydroxnindolů obecného vzorce II s deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce III. Hydroyindol obecného vzorce II se přitom může nejprve převést na sůl, obzvláště na sůl s kovem, například na sůl alkalického kovu, výhodně lithnou, sodnou nebo draselnou sůl. Pro tvorbu soli se může Уydroxninrol nechat reagovat s činidlem tvořícím kovové soli, například s alkalickým kovem, jako · je například sodík, s hydridem alkalického kovu nebo amidem
R1 a R2 výše uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III, alkalického kovu, jako je například hydrid lithný, hydrid sodný nebo amid draselný, s alkoholátem (nižším) alkalického kovu, jako je například alkoholát lithný, ethylát sodný, terc.butylát lithný, terc.butylát sodný nebo terc.butylát · draselný, s organokovou sloučeninou, jako je například buyllithium, fenyllithium nebo fenylnatrium, s kovovým hydroxidem, uhličitanem nebo kyselým uhličitanem, jako je např. hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý, uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan vápenatý, kyselý uhličitan lithný, kyselý uhličitan sodný, kyselý uhličitan draselný nebo kyselý uhličitan vápenatý. Výroba solí se účelně provádí za přítomnosti rozpouštědel, např. uhlovodíků, jako je benzen, hexan, toluen nebo xylen, etherů, jako je např. diethylether, diiesopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, diethylenglykoldimethylether, aminů, jako je např. dimethylformamid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, alkoholů, jako je například methylalkohol nebo ethylalkohol, ketonů, jako je například aceton nebo butanon, nebo také za přítomnosti směsí těchto rozpouštědel. Hydroxyindol obecného vzorce II nebo jeho sůl se nechá reagovat s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III, výhodně za přítomnosti zředovacího· činidla, například rozpouštědla, které bylo použito při přípravě soli, které se však může nahradit jiným rozpouštědlem nebo se jím zředit. Reakce nastává zpravidla při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C, obzvláště výhodné při teplotě varu použitého rozpouštědla. Může se provádět pod ochrannou atmosférou inertního plynu, například dusíku. Sůl se může tvořit také in šitu; v tomto případě se nechá hydroxyindol obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce III reagovat společně za přítomnosti činidla tvořícího soli.
Obzvláště výhodná metoda spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III, kde značí X chlor nebo brom a R1 methylovou nebo ethylovou skupinu, vaří společně s alkoholickým, například ethanolickým, roztokem alkoholátu sodného po dobu 2 až 8 hodin.
Je také možné nechat reagovat volný hydroxiindol obecného vzorce II s derivátem hydrokyseliny obecného vzorce III, kde X značí hydroxylovou skupinu, za přítomnosti kondensačního činidla. Jako kondensační činidla jsou vhodné například kyselé dehydratační katalyzátory, například minerální kyseliny, jako je kyselina sírová nebo· fosforečná, dále p-toluensulfonylchlorid, kyselina arsenitá, kyselina boritá, kyselý síran sodný, kyselý síran draselný, dále diarylkarbonáty, například difenylkarbonát, dialkylkarbonáty, například dimethyl karbonát, nebo karbodiimidy, například dicyklokarbodiimid. Když jako kondensační činidlo slouží kyselina, provádí se reakce výhodně za přebytku této kyseliny bez přídavku dalšího roz pouštědla, při teplotě v rozmezí asi 0 až asi 100 °C, výhodně v rozmezí 50 až 60 °C. Může se však přidat také zředovací činidlo, například dioxan, benzen nebo toluen. S estery kyseliny uhličité se pracuje výhodně při vyšší teplotě, účelně v rozmezí asi 100 až 210 °C, výhodně v rozmezí 180 až 200 °C, přičemž se podle potřeby může přidávat reesterifikační katalysátor, jako je například uhličitan sodný nebo · uhličitan draselný.
Pokud je zapotřebí, je možné zmýdelnit získaný ester obecného vzorce I, kde R2 a/nebo R3 značí skupinu A, na odpovídající kyselinu obecného vzorce I, kde R2 a/nebo R3 značí vodík. Zmýdelnění se může provádět podle metod uváděných v literatuře nebo metod výše uvedených. Výhodně se estery zmýdelňují zpracováním s roztoky alkálií (alkoholickými), například s roztokem hydroxidu draselného v ethylalkoholu, při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C, výhodně při teplotě varu. Pokud oba zbytky R2 a R3 (stejné >i<ebo Rozdílné i^:kvf(pijQy) značí skupinu A, zmýdelňuje se za těchto podmínek nejprve skupina COÓR3, takže je možno parciálním zmýdelněním diesteru obecného vzorce I, kde R2 a R3 značí skupinu A, lehce získat monoester obecného vzorce I. Zmýdelnění tohoto diesterů · nebo monoesteru za drastičtějších podmínek, například ža prodloužení reakční doby, vede k dikarboxylovým kyselinám obecného vzqrce I, kde R2 i R3 značí vodík.
Získaná kyselina obecného vzorce I, kde R2 a/nebo R3 je vodík, se může převést reakcí se zásadou na svoje fyziologicky neškodné kovové, popřípadě amonné soli. Jako soli přicházejí v úvahu soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amonné, dále substituované amonné soli, jako jsou například soli dimethylamoniové, diethylamoniové, diisopropylamoniové, monoethanolamoniové, diethanolamoniové a triethanolamoniové, cyklohexylamoniové, dicyklohexylamoniové a dibenzylethylendiamoniové.
Naopak se mohou sloučeniny obecného vzorce I uvolnit ze svých kovových a amonných solí působením kyselin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a vyskytují se obvykle v racemické formě. Racemáty se mohou rozdělit s pomocí známých metod, které jsou uvedeny v literatuře, na své optické antipody. Dále je přirozeně možné získat opticky aktivní sloučeniny popsanými metodami tak, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny, které jsou již opticky aktivní.
Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo · jejich fyziologicky neškodné soli se mohou použít ve směsi s pevnými, kapalnými a/nebo polotekutými nosiči jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosné substance přicházejí v úvahu organické ne-, bo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální, parenterální nebo topikální aplikaci a které s novými sloučeninami nerea199621 gují. Příklady těchto látek jsou voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, laktosa, škrob, stearan horečnatý, talek nebo vaselina.
Pro enterální aplikaci slouží například tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo supositorin. K parenterální aplikaci slouží obzvláště roztoky, výhodně olejovité nebo vodné, jakož i suspense, emulse nebo implantáty, pro topikální aplikaci slouží masti, krémy nebo pudry. Nové sloučeniny se mohou například použít k výrobě injekčních preparátů. Uvedené přípravky se mohou sterilisovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační a/nebo smáčecí činidla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací látky, barevné, chuťově a/nebo aromatické látky. Mohou dále také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Nové látky se zpravidla podávají analogicky jako známá sloučenina clofibrat, výhodně v dávkách mezi asi 10 a 1000 mg, výhodně v rozmezí 50 až 500 mg pro jednu dávku. Dění dávka činí výhodně 0,2 až 20 mg/kg hmotnosti. Výhodná je orální aplikace.
Každá z jednotlivých sloučenin uvedená v následujících příkladech je obzvláště vhodná pro přípravu farmaceutických přípravků.
Příklad 1
a)
Roztok 4,6 g sodíku ve 300 ml ethylalkoholu se smísí s 27,5 g l-isobutyl-2-methyl-3-karbetoxy-5-hydroxyindolu (který je možno získat z 1,4-benzochinonu a etiiiylesteru kyseliny 3-isobutylaminokrotonové, potom se smísí s 39 g ethylesteru kyseliny 2-brom-2-methyl-propionové. Reakční směs se potom za míchání vaří po dobu 18 hodin. Po odpaření se zbytek smísí s vodou a extrahuje se chloroformem. Z organické fáze se získá ethylester kyseliny 2-(l-isobutyl-2-methyl-3karbethoxyindolyl-5-oxy) -2-methylpropionové (v následujícím značený jako „ester Ih“).
T. v . = 195oC/0,05 mm. Výtěžek čin í 75 procent.
Analogicky se získá z odpovídajících 5-hydroxyindolových derivátů reakcí s ethylesterem kyseliny 2-brompropionové, ethylesterem kyseliny 2-brom-2-methylpropionové, ethylesterem kyseliny 2-brom-2-fenyloctové nebo ethylesterem kyseliny 2-brom-2-fenylpropionové:
ethylester kyseliny 2-(l-isopropyl^-methyl-S-karbethoxymdolyl-S-oxy) -propionové, olejovitá kapalina;
ethylester kyseliny 2(l-isopropyl-methyl-3-karbethoxyindoly--3-oxy j -2-methylpropionové, nD20 = 1,5368;
ethylester kyseliny 2-(l-isobutyl-2-methyl-3-kar bethoxyindolyl-b-oxy) -2-fenyloctové,
t. t. 94 .až 96 °C;
ethylester kyseliny 2-(l-isobutyl-2-methyl-3-karbetιhoxyindolyl-7-oxy) -2-fenylpropíonové, olejovitá kapalina.
b) g esteru Ih se vaří 2,4 g hydroxidu draselného v 80 ml ethylalkoholu po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se zředí vodou, promyje se etherem a přidá se kyselina chlorovodíková až do dosažení pH 5. Získaná kyselina 2-(l-isobutyl-2-methy l-3-karbethoxyindolyl-5-oxy) -2-methylpropionová (v dalším označována jako „kyselina li“) se odsaje.
T. t. = 123 až 125 °C. Výtěžek činí 85 procent.
Analogicky se získá zmýdelněním odpovídajících ethylesterů:
kyselina 2- (l-isopropyI-2-methyl-3-karbethoxyindolyl^-oxy) propionová, t. t. 182 °C;
kyselina 2- (l-isopropyl-2-methyl-3-karbethoxy indoly 1-5-oxy) -2-methylpropionová, t. t. 125 °C;
kyselina 2- (l-iso butyl-2-methyl-3 -karbethoxyindolyl-5-oxy) -2-fenyloctová, t. t. 154 až 157 °C;
cyklohexylaminová sůl t. t. 196 až 198¾ kyselina 2- (l-isob.utyl-2-methyl-3l -karbethoxymdol.y 1-5-oxy) -2-fenylproptonová, t. t. 182 až 184 °C; cyklohexylaminová sůl · t. t. 182 až 184 °C.
c)
Jeden gram kyseliny li (nebo jeden gram esteru Ih) se vaří s· 0,5 g hydroxidu draselného v 15 ml isopropylalkoholu přes noc (14 hodin). Reakční směs se potom odpaří, smísí se s vodou, promyje se etherem a v přebytku se přidá kyselina chlorovodíková. Získá se kyselina 2-(l-isobutyl-2-methyl-3-kar boxyindoly 1-5-oxy) -2-methy lpropionová.
Kyselina se rozpustí ve spočteném množství ethanolického roztoku hydroxidu sodneého, odpaří se a získaná sodná sůl se překrystalisuje z vody. Netaje do teploty 250 °C, potom nastává úplný rozklad. Výtěžek činí 90 %.
Analogicky se získá zmýdelněním monoethylesterů nebo diethylesterů uvedených výše a) a h):
kyselina 2- (l-isohutyl-2-methyl-3-karboxyindolyl-5-oxy) -2-f enylpr opionová, t. t. 163 až 164 °C;
cyklohexylaminová sůl t. t. 263 °C.
Příklad 2
2,75 g l-isobutyl-2-methyl-3-karbethoxy-5-hydroxyindolu se přidá k suspensi 0,24 g amidu sodného ve 20 ml dimethylacetamidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C a po přídavku 1,95 g ethylesteru kyseliny 2-brom-2’methylpropionové 'se udržuje po dobu 20 hodin při teplotě 90 °C. Potom se ' ochladí, smísí se s vodou a extrahuje s etherem. Etherový roztok se dvakrát promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a po vysušení se odpaří. Získá se ester Ih. T. v. = 195 °C/0,05 mm. Výtěžek činí 63 %.
Příklad 3
Směs 2,75 g l-isobut^y^-2-methyl-3-karboxy-5-hydroxyindolu s 0,23 g sodíku -se vaří v 50 ml xylenu po dobu 3 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu 20 °C, přidá se 1,95 g ethylesteru kyseliny 2-brom-2-methylpropionové v 10 ' ml xylenu a suspense se míchá při teplotě varu po dobu 6 hodin. PoWom se směs ochladí a přidá se k ní 2 ml ethylalkoholu. Anorganická sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do etheru. Roztok se promyje roztokem kyselého uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu 'sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se etster Ih. T. v = 195 °‘C/0,05 mm. Výtěžek činí 38 procent.
Příklad 4
Ke směsi 2,75 g l-isobutyl^-methyl^-karbethoxy-5-hydroxyindolu a 1,32 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-methylpropionové se přidá 1,5 g kyseliny sírové-2-a reakční 'směs se míchá po ' dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí 50' až 60 °C. Po' ochlazení se smísí s vodou, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného k dosažení pH 8 a vodná fáze se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší, odpaří a získá se ester líh. T. v. = 195 °C/0,05 mm, výtěžek činí 65 %.
Příklad 5
a)
2,75 g l-isobutyl-2-methyl-3--karbethoxy-5-hydroxyindolu se rozpustí ' ve 20 ml acetonu, za míchání se přidá 0,4 g hydroxidu sodného a potom se za varu a za míchání přidá po kapkách 1,67 g kyseliny 2-brom-2-methylpropionové v 6 ml acetonu. Reakční směs se ještě jednou po dobu jedné hodiny míchá při teplotě 56 °C a 'směs se nechá potom stát po dobu 24 hodin. Aceton 'se potom oddestiluje, zbytek se rozpustí ve 100 ' ml vody, roztok se několikrát promyje etherem a jeho pH se upraví okyselením kyselinou chlorovodíkové na 4. Získá se kyselina li. T. t. = 123 až 125 IOC, výtěžek činí 73 %.
b j
Kyselina li se ' rozpustí ve 20 ml etheru a po kapkách se přidá etherický ' roztok diazomethanu až do trvalého žlutého zbarvení. Po odpaření se získá ester Ih. T. v. = 195 °C/ /0,05 mm, výtěžek činí 99 %.
c) .
Jeden gram kyseliny li (nebo jeden gram kyseliny 2-[l-isobutyl-2-methyl-3-karboxyindolyl-5-oxyj -2-methylpropionové) se rozpustí ve 40 ml ethanolické nasycené kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se nechástát po dobu 12 hodin při teplotě 20 °C, potom se vaří po' dobu 12 hodin při teplotě 20 °C, potom 'se vaří po dobu 2 hodin a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, vodný roztok se upraví pomocí zředěného hydroxidu sodného na pH 8 a extrahuje se oc 'taném ethylnatým. Extrakt se vysuší, odpaří a získá se ester Ih; ' t. v. = 195 °C/0,05 mm, výtěžek činí 85 °/o.
Claims (1)
- Způsob výroby derivátů kyseliny l-alkyl-2-methyl-3-karboxyindolyl-5-oxy-octové a -propionové obecného vzorce I,COORZ ve kterémR1 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,R2 a R3 mohou být stejné nebo rozdílné a značí vždy vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,R4 značí vodík nebo methylovou skupinu aR5 methylovou nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat 5-hydroxyindol obecného vzorce II, ve ' kterém majíR1 a R2 výše uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III,R3OOC—CR4R5—X (III) ve kterémX značí halogen nebo hydroxylovou skupinu, přičemž halogen je chlor, brom nebo jod, aR3, r4 a R5 mají výše uvedený význam, a že se popřípadě získaný ester obecného vzorce I zmýdelní a/nebo se získaná kyselina obecného vorce I esterifikuje a/nebo se získaná kyselina obecného vzorce I přemění zpracováním se zásadou na svoji fyziologicky neškodnou sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752517659 DE2517659A1 (de) | 1975-04-22 | 1975-04-22 | Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199621B2 true CS199621B2 (en) | 1980-07-31 |
Family
ID=5944594
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS762625A CS199621B2 (en) | 1975-04-22 | 1976-04-21 | Process for preparing derivatives of 1-alkyl-2-methyl-3-carboxyindolyl-5-oxy-acetic and propionic acid |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4069338A (cs) |
| JP (1) | JPS51128965A (cs) |
| AT (1) | AT358027B (cs) |
| BE (1) | BE840938A (cs) |
| CA (1) | CA1065880A (cs) |
| CH (1) | CH623309A5 (cs) |
| CS (1) | CS199621B2 (cs) |
| DD (1) | DD124596A5 (cs) |
| DE (1) | DE2517659A1 (cs) |
| DK (1) | DK138852C (cs) |
| ES (1) | ES447196A1 (cs) |
| FR (1) | FR2308362A1 (cs) |
| GB (1) | GB1478007A (cs) |
| HU (1) | HU170860B (cs) |
| IE (1) | IE43094B1 (cs) |
| IL (1) | IL49442A (cs) |
| IT (1) | IT1114735B (cs) |
| LU (1) | LU74801A1 (cs) |
| NL (1) | NL7604280A (cs) |
| SE (1) | SE412386B (cs) |
| YU (1) | YU39348B (cs) |
| ZA (1) | ZA762370B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19513716A1 (de) * | 1995-02-01 | 1996-08-08 | Bayer Ag | Substituierte 2-Phenylindol-Derivate |
| ES2562798T3 (es) * | 2008-08-09 | 2016-03-08 | Merck Patent Gmbh | Uso de compuestos de indol como cosmético |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2237361A1 (de) * | 1972-07-29 | 1974-02-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | (5-indolyloxy)-essigsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben |
-
1975
- 1975-04-22 DE DE19752517659 patent/DE2517659A1/de not_active Ceased
-
1976
- 1976-02-27 SE SE7602745A patent/SE412386B/xx unknown
- 1976-03-31 DK DK155776A patent/DK138852C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-04-13 US US05/676,561 patent/US4069338A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-04-16 FR FR7611408A patent/FR2308362A1/fr active Granted
- 1976-04-19 IL IL49442A patent/IL49442A/xx unknown
- 1976-04-20 DD DD192438A patent/DD124596A5/xx unknown
- 1976-04-20 LU LU74801A patent/LU74801A1/xx unknown
- 1976-04-20 GB GB1600176A patent/GB1478007A/en not_active Expired
- 1976-04-20 YU YU1004/76A patent/YU39348B/xx unknown
- 1976-04-21 ES ES447196A patent/ES447196A1/es not_active Expired
- 1976-04-21 BE BE166311A patent/BE840938A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 ZA ZA762370A patent/ZA762370B/xx unknown
- 1976-04-21 HU HU76ME00001966A patent/HU170860B/hu unknown
- 1976-04-21 JP JP51046086A patent/JPS51128965A/ja active Pending
- 1976-04-21 AT AT290876A patent/AT358027B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 CH CH499776A patent/CH623309A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-04-21 CS CS762625A patent/CS199621B2/cs unknown
- 1976-04-21 IE IE833/76A patent/IE43094B1/en unknown
- 1976-04-22 NL NL7604280A patent/NL7604280A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-04-22 CA CA250,784A patent/CA1065880A/en not_active Expired
-
1979
- 1979-03-12 IT IT48302/79A patent/IT1114735B/it active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2308362B1 (cs) | 1979-09-21 |
| DD124596A5 (cs) | 1977-03-02 |
| DK138852C (da) | 1979-04-23 |
| LU74801A1 (cs) | 1977-12-02 |
| GB1478007A (en) | 1977-06-29 |
| SE7602745L (sv) | 1976-10-23 |
| IL49442A (en) | 1978-12-17 |
| IE43094B1 (en) | 1980-12-17 |
| YU39348B (en) | 1984-10-31 |
| CA1065880A (en) | 1979-11-06 |
| DK155776A (da) | 1976-10-23 |
| FR2308362A1 (fr) | 1976-11-19 |
| HU170860B (hu) | 1977-09-28 |
| DE2517659A1 (de) | 1976-11-11 |
| BE840938A (nl) | 1976-10-21 |
| SE412386B (sv) | 1980-03-03 |
| NL7604280A (nl) | 1976-10-26 |
| DK138852B (da) | 1978-11-06 |
| IT1114735B (it) | 1986-01-27 |
| IL49442A0 (en) | 1976-06-30 |
| US4069338A (en) | 1978-01-17 |
| YU100476A (en) | 1982-10-31 |
| CH623309A5 (cs) | 1981-05-29 |
| IE43094L (en) | 1976-10-22 |
| IT7948302A0 (it) | 1979-03-12 |
| ATA290876A (de) | 1980-01-15 |
| ZA762370B (en) | 1977-04-27 |
| JPS51128965A (en) | 1976-11-10 |
| AT358027B (de) | 1980-08-11 |
| ES447196A1 (es) | 1977-09-16 |
| AU1185576A (en) | 1977-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| USRE38970E1 (en) | Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or lipid peroxidation inhibitors | |
| EP0025111B1 (en) | 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0031954A2 (de) | Neue Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| KR840001612B1 (ko) | 퀴놀론 화합물의 제조방법 | |
| FR2676734A1 (fr) | Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| FR2705095A1 (fr) | Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| CZ292123B6 (cs) | Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu | |
| SU664561A3 (ru) | Способ получени производных 2-/4(ациламиноалкил)-фенокси/-алкилкарбоновой кислоты или их солей | |
| CA1084523A (en) | Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives | |
| SU1199197A3 (ru) | Способ получени производных фенилалкановой кислоты | |
| NO161853B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamidforbindelser. | |
| CS199621B2 (en) | Process for preparing derivatives of 1-alkyl-2-methyl-3-carboxyindolyl-5-oxy-acetic and propionic acid | |
| EP0051514B1 (fr) | Dérivé d'acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique | |
| FR2631827A1 (fr) | Nouveaux derives d'(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| DK152208B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| CH628014A5 (en) | Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties | |
| US3647802A (en) | 2-amino-4-aryl-3 4-dihydroquinolines | |
| SU803859A3 (ru) | Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй | |
| JPS6021983B2 (ja) | 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法 | |
| Blicke et al. | Alkylaminoalkyl esters of aminonaphthoic acids as local anesthetics | |
| Laliberte et al. | IMPROVED SYNTHESIS OF N-ALKYL-ASPARTIC ACIDS | |
| CA1118419A (en) | Hexahydro-1-mercaptoacyl-1h-azepine-2- carboxylic acids and esters | |
| EP0071682B1 (en) | New anthranilic acid esters having anti-inflammatory activity and their preparation | |
| Benington et al. | The Chemistry of Hydrazyl free Radicals. II. Synthesis and Dissociation of Tetra (4-Fluorophenyl) Hydrazine | |
| ES8403124A1 (es) | "procedimiento para preparar esteres del acido vincaminico racemicos y opticamente activos". |