CS199621B2 - Process for preparing derivatives of 1-alkyl-2-methyl-3-carboxyindolyl-5-oxy-acetic and propionic acid - Google Patents

Process for preparing derivatives of 1-alkyl-2-methyl-3-carboxyindolyl-5-oxy-acetic and propionic acid Download PDF

Info

Publication number
CS199621B2
CS199621B2 CS762625A CS262576A CS199621B2 CS 199621 B2 CS199621 B2 CS 199621B2 CS 762625 A CS762625 A CS 762625A CS 262576 A CS262576 A CS 262576A CS 199621 B2 CS199621 B2 CS 199621B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
formula
acid
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
CS762625A
Other languages
English (en)
Inventor
Erich Schacht
Werner Mehrhof
Detlev Kayser
Zdenek Simane
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CS199621B2 publication Critical patent/CS199621B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových vátů obecného vzorce I, indolových deri-
COORZ
CH.
(I) ve kterém
R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
R2 a R3 mohou být stejné nebo rozdílné a značí vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
R4 značí vodík nebo methylovou skupinu a
R5 methylovou nebo fenylovou skupinu a jejich fyziologicky neškodných solí.
Vynález má za úkol dát k dispozici nové látky, které by bylo možnc použít jako léčiva.
Bylo zjištěno, že uvedené látky obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli vykazují při dobré snesitelnosti vynikající účinky, snižující hladinu cholesterolu, hladinu triglyceridů, hladinu kyseliny močové, a účinky indukující jaterní enzymy. Účinek snižující hladinu cholesterolu může být zjištěn například v séru krys podle methody Levina a kol. (Automation in Análytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, str. 25—28), účinek snižující hladinu triglyceridů může být určen podle metody Nobla a Campbella (Cltn. Chem. 1S ((1970), str. 166—170). Z jaterních enzymů je indukována například beta-hydroxyacyl-koenzym-A-dehydrogenáza. Její aktivita stoupla při aplikaci sloučenin podle vynálezu na krysách (metodika pode F. Lynena a O. Wielanda, „beta-reduktáza“, v ,,Methody in Enzymology“, I, str. 566, Academie Press, New York) 1,6 až 2krát ve srovnání s nezpracovávanými kontrolními zvířaty.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodné soli se tedy mohou použít jako léčiva a také jako meziprodukty pro přípravu jiných léčiv.
Ve sloučeninách obecného vzorce I značí zbytky R1, R2 a R3 vždy metylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu nebo terc.butylovou skupinu.
R1 může také značit
R3OOC—CR4R5—X (III) n-pentylovou skupinu,
2- pentylovou skupinu,
3- pentylovou skupinu,
2- methyl-l-butylovou skupinu, (isopentyl),
3- methyl-2-butylovou skupinu,
2- methyl-2-butylovou skupinu (terč, pentyl),
2.2- dlmethyl-l-propylovou skupinu (neopentyl), n-hexylovou skupinu,
3- hexylovou skupinu,
2-methyl-l-petylovou skupinu,
2-methyl-2-pentylovou skupinu,
2- methyl-3-pentylovou skupinu,
3- methyl-l-pentylovou skupinu,
3-methyl-2-penlolovou skupinu,
3- methyl-3-pentylovou skupinu,
4- methyl-l-pen^lovou skupinu, (i-sohexyl),
4-methyl-2-pentolovou skupinu,
2.3- dimethyl-l-butylovou skupinu,
2.3- dimethyl-2-butylovou skupinu,
2.2- dimethyl-l-butylovou skupinu
3.3- dimethnl-l-butnlovou skupinu nebo
3.3- dimethnl-2-butylovou skupinu.
R2 a R3 mohou také značit atom vodíku.
Jednotlivě značí R1 výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, obzvláště methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl nebo isobutyl, dále také n-butyl, sek.butyl, tercbutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl nebo ísohexyl.
R2 značí výhodně ethyl a dále vodík nebo methyl,
R3 je výhodně vodík nebo ethyl a dále také methyl,
R4 je výhodně methyl,
R5 je výhodně methyl, fenyl nebo parachlorfenyl; tento zbytek může značit také orthochlorfenyl nebo chlorfenyl.
Obzvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, u nichž nejméně jeden ze zbytků R1 až R5 má výše uvedený výhodný význam,
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat 5-hydroxyindol obecného vzorce II,
ve kterém mají ve kterém
X značí halogen nebo hydroxylovou skupinu, přičemž halogen je chlor, brom nebo jod, a
R3, R4 a R5 mají výše uvedený význam, a že se popřípadě získaný ester zmýdelní a/nebo se získaná kyselina obecného· vzorce I esterifikuje a/nebo se získaná kyselina obecného vzorce I přemění zpracováním se zásadou na svoji fyziologicky neškodnou sůl.
Z bytek X značí výrodně chlor nebo brom Výroba sloučenin obecného vzorce I probíhá podle metod o · sobě známých, které jsou popsány v literatuře [například ve standardních pracích, jako je Houben—Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro tyto· reakce známé a vhodné. Při tom se může postupovat také podle jiných, o sobě známých, zde neuvažovaných variant.
Výchozí látky k přípravě sloučenin obecného· vzorce I jsou částečně známé.
Mohou se připravit o sobě známými způsoby. Tak se mohou získat 5-hydroxyindoly obecného vzorce II tak že se p-benzochinon nechá reagovat s esterem kyseliny 3-amino-2-butenové vzorce
CHs— CfNHR1) = CH—COOA ve kterém značí
A alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy, a pokud je to· žádoucí, tak se získaný ester obecného vzorce II, kde R2 je A, zmýdelní v alkalickém prostředí. Deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce III jsou z větší části známé; je možno je získat například halogenací, a pokud je to žádoucí, následující hydrolysou a esterifikací derivátů karboxylové kyseliny vzorce
R3OOC—CHR4R5.
Uvedené výchozí sloučeniny se mohou, pokud je to žádoucí, tvořit také in šitu tak, že se z reakq'ní směsi neisolují, · nýbrž že se ihned nechají dále reagovat na sloučeniny obecného vzorce · I.
Výhodně se sloučeniny obecného vzorce I získají reakcí 5-hydroxnindolů obecného vzorce II s deriváty karboxylové kyseliny obecného vzorce III. Hydroyindol obecného vzorce II se přitom může nejprve převést na sůl, obzvláště na sůl s kovem, například na sůl alkalického kovu, výhodně lithnou, sodnou nebo draselnou sůl. Pro tvorbu soli se může Уydroxninrol nechat reagovat s činidlem tvořícím kovové soli, například s alkalickým kovem, jako · je například sodík, s hydridem alkalického kovu nebo amidem
R1 a R2 výše uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III, alkalického kovu, jako je například hydrid lithný, hydrid sodný nebo amid draselný, s alkoholátem (nižším) alkalického kovu, jako je například alkoholát lithný, ethylát sodný, terc.butylát lithný, terc.butylát sodný nebo terc.butylát · draselný, s organokovou sloučeninou, jako je například buyllithium, fenyllithium nebo fenylnatrium, s kovovým hydroxidem, uhličitanem nebo kyselým uhličitanem, jako je např. hydroxid lithný, hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid vápenatý, uhličitan lithný, uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan vápenatý, kyselý uhličitan lithný, kyselý uhličitan sodný, kyselý uhličitan draselný nebo kyselý uhličitan vápenatý. Výroba solí se účelně provádí za přítomnosti rozpouštědel, např. uhlovodíků, jako je benzen, hexan, toluen nebo xylen, etherů, jako je např. diethylether, diiesopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, diethylenglykoldimethylether, aminů, jako je např. dimethylformamid nebo hexamethyltriamid kyseliny fosforečné, alkoholů, jako je například methylalkohol nebo ethylalkohol, ketonů, jako je například aceton nebo butanon, nebo také za přítomnosti směsí těchto rozpouštědel. Hydroxyindol obecného vzorce II nebo jeho sůl se nechá reagovat s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III, výhodně za přítomnosti zředovacího· činidla, například rozpouštědla, které bylo použito při přípravě soli, které se však může nahradit jiným rozpouštědlem nebo se jím zředit. Reakce nastává zpravidla při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C, obzvláště výhodné při teplotě varu použitého rozpouštědla. Může se provádět pod ochrannou atmosférou inertního plynu, například dusíku. Sůl se může tvořit také in šitu; v tomto případě se nechá hydroxyindol obecného vzorce II a sloučenina obecného vzorce III reagovat společně za přítomnosti činidla tvořícího soli.
Obzvláště výhodná metoda spočívá v tom, že se sloučeniny obecného vzorce II a obecného vzorce III, kde značí X chlor nebo brom a R1 methylovou nebo ethylovou skupinu, vaří společně s alkoholickým, například ethanolickým, roztokem alkoholátu sodného po dobu 2 až 8 hodin.
Je také možné nechat reagovat volný hydroxiindol obecného vzorce II s derivátem hydrokyseliny obecného vzorce III, kde X značí hydroxylovou skupinu, za přítomnosti kondensačního činidla. Jako kondensační činidla jsou vhodné například kyselé dehydratační katalyzátory, například minerální kyseliny, jako je kyselina sírová nebo· fosforečná, dále p-toluensulfonylchlorid, kyselina arsenitá, kyselina boritá, kyselý síran sodný, kyselý síran draselný, dále diarylkarbonáty, například difenylkarbonát, dialkylkarbonáty, například dimethyl karbonát, nebo karbodiimidy, například dicyklokarbodiimid. Když jako kondensační činidlo slouží kyselina, provádí se reakce výhodně za přebytku této kyseliny bez přídavku dalšího roz pouštědla, při teplotě v rozmezí asi 0 až asi 100 °C, výhodně v rozmezí 50 až 60 °C. Může se však přidat také zředovací činidlo, například dioxan, benzen nebo toluen. S estery kyseliny uhličité se pracuje výhodně při vyšší teplotě, účelně v rozmezí asi 100 až 210 °C, výhodně v rozmezí 180 až 200 °C, přičemž se podle potřeby může přidávat reesterifikační katalysátor, jako je například uhličitan sodný nebo · uhličitan draselný.
Pokud je zapotřebí, je možné zmýdelnit získaný ester obecného vzorce I, kde R2 a/nebo R3 značí skupinu A, na odpovídající kyselinu obecného vzorce I, kde R2 a/nebo R3 značí vodík. Zmýdelnění se může provádět podle metod uváděných v literatuře nebo metod výše uvedených. Výhodně se estery zmýdelňují zpracováním s roztoky alkálií (alkoholickými), například s roztokem hydroxidu draselného v ethylalkoholu, při teplotě v rozmezí 20 až 120 °C, výhodně při teplotě varu. Pokud oba zbytky R2 a R3 (stejné >i<ebo Rozdílné i^:kvf(pijQy) značí skupinu A, zmýdelňuje se za těchto podmínek nejprve skupina COÓR3, takže je možno parciálním zmýdelněním diesteru obecného vzorce I, kde R2 a R3 značí skupinu A, lehce získat monoester obecného vzorce I. Zmýdelnění tohoto diesterů · nebo monoesteru za drastičtějších podmínek, například ža prodloužení reakční doby, vede k dikarboxylovým kyselinám obecného vzqrce I, kde R2 i R3 značí vodík.
Získaná kyselina obecného vzorce I, kde R2 a/nebo R3 je vodík, se může převést reakcí se zásadou na svoje fyziologicky neškodné kovové, popřípadě amonné soli. Jako soli přicházejí v úvahu soli sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a amonné, dále substituované amonné soli, jako jsou například soli dimethylamoniové, diethylamoniové, diisopropylamoniové, monoethanolamoniové, diethanolamoniové a triethanolamoniové, cyklohexylamoniové, dicyklohexylamoniové a dibenzylethylendiamoniové.
Naopak se mohou sloučeniny obecného vzorce I uvolnit ze svých kovových a amonných solí působením kyselin.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo více asymetrických center a vyskytují se obvykle v racemické formě. Racemáty se mohou rozdělit s pomocí známých metod, které jsou uvedeny v literatuře, na své optické antipody. Dále je přirozeně možné získat opticky aktivní sloučeniny popsanými metodami tak, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny, které jsou již opticky aktivní.
Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo · jejich fyziologicky neškodné soli se mohou použít ve směsi s pevnými, kapalnými a/nebo polotekutými nosiči jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně. Jako nosné substance přicházejí v úvahu organické ne-, bo anorganické látky, které jsou vhodné pro enterální, parenterální nebo topikální aplikaci a které s novými sloučeninami nerea199621 gují. Příklady těchto látek jsou voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, polyethylenglykoly, želatina, laktosa, škrob, stearan horečnatý, talek nebo vaselina.
Pro enterální aplikaci slouží například tablety, dražé, kapsle, sirupy, šťávy nebo supositorin. K parenterální aplikaci slouží obzvláště roztoky, výhodně olejovité nebo vodné, jakož i suspense, emulse nebo implantáty, pro topikální aplikaci slouží masti, krémy nebo pudry. Nové sloučeniny se mohou například použít k výrobě injekčních preparátů. Uvedené přípravky se mohou sterilisovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzervační činidla, stabilizační a/nebo smáčecí činidla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací látky, barevné, chuťově a/nebo aromatické látky. Mohou dále také obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Nové látky se zpravidla podávají analogicky jako známá sloučenina clofibrat, výhodně v dávkách mezi asi 10 a 1000 mg, výhodně v rozmezí 50 až 500 mg pro jednu dávku. Dění dávka činí výhodně 0,2 až 20 mg/kg hmotnosti. Výhodná je orální aplikace.
Každá z jednotlivých sloučenin uvedená v následujících příkladech je obzvláště vhodná pro přípravu farmaceutických přípravků.
Příklad 1
a)
Roztok 4,6 g sodíku ve 300 ml ethylalkoholu se smísí s 27,5 g l-isobutyl-2-methyl-3-karbetoxy-5-hydroxyindolu (který je možno získat z 1,4-benzochinonu a etiiiylesteru kyseliny 3-isobutylaminokrotonové, potom se smísí s 39 g ethylesteru kyseliny 2-brom-2-methyl-propionové. Reakční směs se potom za míchání vaří po dobu 18 hodin. Po odpaření se zbytek smísí s vodou a extrahuje se chloroformem. Z organické fáze se získá ethylester kyseliny 2-(l-isobutyl-2-methyl-3karbethoxyindolyl-5-oxy) -2-methylpropionové (v následujícím značený jako „ester Ih“).
T. v . = 195oC/0,05 mm. Výtěžek čin í 75 procent.
Analogicky se získá z odpovídajících 5-hydroxyindolových derivátů reakcí s ethylesterem kyseliny 2-brompropionové, ethylesterem kyseliny 2-brom-2-methylpropionové, ethylesterem kyseliny 2-brom-2-fenyloctové nebo ethylesterem kyseliny 2-brom-2-fenylpropionové:
ethylester kyseliny 2-(l-isopropyl^-methyl-S-karbethoxymdolyl-S-oxy) -propionové, olejovitá kapalina;
ethylester kyseliny 2(l-isopropyl-methyl-3-karbethoxyindoly--3-oxy j -2-methylpropionové, nD20 = 1,5368;
ethylester kyseliny 2-(l-isobutyl-2-methyl-3-kar bethoxyindolyl-b-oxy) -2-fenyloctové,
t. t. 94 .až 96 °C;
ethylester kyseliny 2-(l-isobutyl-2-methyl-3-karbetιhoxyindolyl-7-oxy) -2-fenylpropíonové, olejovitá kapalina.
b) g esteru Ih se vaří 2,4 g hydroxidu draselného v 80 ml ethylalkoholu po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se zředí vodou, promyje se etherem a přidá se kyselina chlorovodíková až do dosažení pH 5. Získaná kyselina 2-(l-isobutyl-2-methy l-3-karbethoxyindolyl-5-oxy) -2-methylpropionová (v dalším označována jako „kyselina li“) se odsaje.
T. t. = 123 až 125 °C. Výtěžek činí 85 procent.
Analogicky se získá zmýdelněním odpovídajících ethylesterů:
kyselina 2- (l-isopropyI-2-methyl-3-karbethoxyindolyl^-oxy) propionová, t. t. 182 °C;
kyselina 2- (l-isopropyl-2-methyl-3-karbethoxy indoly 1-5-oxy) -2-methylpropionová, t. t. 125 °C;
kyselina 2- (l-iso butyl-2-methyl-3 -karbethoxyindolyl-5-oxy) -2-fenyloctová, t. t. 154 až 157 °C;
cyklohexylaminová sůl t. t. 196 až 198¾ kyselina 2- (l-isob.utyl-2-methyl-3l -karbethoxymdol.y 1-5-oxy) -2-fenylproptonová, t. t. 182 až 184 °C; cyklohexylaminová sůl · t. t. 182 až 184 °C.
c)
Jeden gram kyseliny li (nebo jeden gram esteru Ih) se vaří s· 0,5 g hydroxidu draselného v 15 ml isopropylalkoholu přes noc (14 hodin). Reakční směs se potom odpaří, smísí se s vodou, promyje se etherem a v přebytku se přidá kyselina chlorovodíková. Získá se kyselina 2-(l-isobutyl-2-methyl-3-kar boxyindoly 1-5-oxy) -2-methy lpropionová.
Kyselina se rozpustí ve spočteném množství ethanolického roztoku hydroxidu sodneého, odpaří se a získaná sodná sůl se překrystalisuje z vody. Netaje do teploty 250 °C, potom nastává úplný rozklad. Výtěžek činí 90 %.
Analogicky se získá zmýdelněním monoethylesterů nebo diethylesterů uvedených výše a) a h):
kyselina 2- (l-isohutyl-2-methyl-3-karboxyindolyl-5-oxy) -2-f enylpr opionová, t. t. 163 až 164 °C;
cyklohexylaminová sůl t. t. 263 °C.
Příklad 2
2,75 g l-isobutyl-2-methyl-3-karbethoxy-5-hydroxyindolu se přidá k suspensi 0,24 g amidu sodného ve 20 ml dimethylacetamidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 20 °C a po přídavku 1,95 g ethylesteru kyseliny 2-brom-2’methylpropionové 'se udržuje po dobu 20 hodin při teplotě 90 °C. Potom se ' ochladí, smísí se s vodou a extrahuje s etherem. Etherový roztok se dvakrát promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného a po vysušení se odpaří. Získá se ester Ih. T. v. = 195 °C/0,05 mm. Výtěžek činí 63 %.
Příklad 3
Směs 2,75 g l-isobut^y^-2-methyl-3-karboxy-5-hydroxyindolu s 0,23 g sodíku -se vaří v 50 ml xylenu po dobu 3 hodin. Reakční směs se nechá zchladnout na teplotu 20 °C, přidá se 1,95 g ethylesteru kyseliny 2-brom-2-methylpropionové v 10 ' ml xylenu a suspense se míchá při teplotě varu po dobu 6 hodin. PoWom se směs ochladí a přidá se k ní 2 ml ethylalkoholu. Anorganická sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do etheru. Roztok se promyje roztokem kyselého uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu 'sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se etster Ih. T. v = 195 °‘C/0,05 mm. Výtěžek činí 38 procent.
Příklad 4
Ke směsi 2,75 g l-isobutyl^-methyl^-karbethoxy-5-hydroxyindolu a 1,32 g ethylesteru kyseliny 2-hydroxy-2-methylpropionové se přidá 1,5 g kyseliny sírové-2-a reakční 'směs se míchá po ' dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí 50' až 60 °C. Po' ochlazení se smísí s vodou, přidá se zředěný roztok hydroxidu sodného k dosažení pH 8 a vodná fáze se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší, odpaří a získá se ester líh. T. v. = 195 °C/0,05 mm, výtěžek činí 65 %.
Příklad 5
a)
2,75 g l-isobutyl-2-methyl-3--karbethoxy-5-hydroxyindolu se rozpustí ' ve 20 ml acetonu, za míchání se přidá 0,4 g hydroxidu sodného a potom se za varu a za míchání přidá po kapkách 1,67 g kyseliny 2-brom-2-methylpropionové v 6 ml acetonu. Reakční směs se ještě jednou po dobu jedné hodiny míchá při teplotě 56 °C a 'směs se nechá potom stát po dobu 24 hodin. Aceton 'se potom oddestiluje, zbytek se rozpustí ve 100 ' ml vody, roztok se několikrát promyje etherem a jeho pH se upraví okyselením kyselinou chlorovodíkové na 4. Získá se kyselina li. T. t. = 123 až 125 IOC, výtěžek činí 73 %.
b j
Kyselina li se ' rozpustí ve 20 ml etheru a po kapkách se přidá etherický ' roztok diazomethanu až do trvalého žlutého zbarvení. Po odpaření se získá ester Ih. T. v. = 195 °C/ /0,05 mm, výtěžek činí 99 %.
c) .
Jeden gram kyseliny li (nebo jeden gram kyseliny 2-[l-isobutyl-2-methyl-3-karboxyindolyl-5-oxyj -2-methylpropionové) se rozpustí ve 40 ml ethanolické nasycené kyseliny chlorovodíkové, reakční směs se nechástát po dobu 12 hodin při teplotě 20 °C, potom se vaří po' dobu 12 hodin při teplotě 20 °C, potom 'se vaří po dobu 2 hodin a odpaří. Zbytek se rozpustí ve vodě, vodný roztok se upraví pomocí zředěného hydroxidu sodného na pH 8 a extrahuje se oc 'taném ethylnatým. Extrakt se vysuší, odpaří a získá se ester Ih; ' t. v. = 195 °C/0,05 mm, výtěžek činí 85 °/o.

Claims (1)

  1. Způsob výroby derivátů kyseliny l-alkyl-2-methyl-3-karboxyindolyl-5-oxy-octové a -propionové obecného vzorce I,
    COORZ ve kterém
    R1 značí alkylovou skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    R2 a R3 mohou být stejné nebo rozdílné a značí vždy vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy,
    R4 značí vodík nebo methylovou skupinu a
    R5 methylovou nebo fenylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se nechá reagovat 5-hydroxyindol obecného vzorce II, ve ' kterém mají
    R1 a R2 výše uvedený význam, s derivátem karboxylové kyseliny obecného vzorce III,
    R3OOC—CR4R5—X (III) ve kterém
    X značí halogen nebo hydroxylovou skupinu, přičemž halogen je chlor, brom nebo jod, a
    R3, r4 a R5 mají výše uvedený význam, a že se popřípadě získaný ester obecného vzorce I zmýdelní a/nebo se získaná kyselina obecného vorce I esterifikuje a/nebo se získaná kyselina obecného vzorce I přemění zpracováním se zásadou na svoji fyziologicky neškodnou sůl.
CS762625A 1975-04-22 1976-04-21 Process for preparing derivatives of 1-alkyl-2-methyl-3-carboxyindolyl-5-oxy-acetic and propionic acid CS199621B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752517659 DE2517659A1 (de) 1975-04-22 1975-04-22 Indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199621B2 true CS199621B2 (en) 1980-07-31

Family

ID=5944594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS762625A CS199621B2 (en) 1975-04-22 1976-04-21 Process for preparing derivatives of 1-alkyl-2-methyl-3-carboxyindolyl-5-oxy-acetic and propionic acid

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4069338A (cs)
JP (1) JPS51128965A (cs)
AT (1) AT358027B (cs)
BE (1) BE840938A (cs)
CA (1) CA1065880A (cs)
CH (1) CH623309A5 (cs)
CS (1) CS199621B2 (cs)
DD (1) DD124596A5 (cs)
DE (1) DE2517659A1 (cs)
DK (1) DK138852C (cs)
ES (1) ES447196A1 (cs)
FR (1) FR2308362A1 (cs)
GB (1) GB1478007A (cs)
HU (1) HU170860B (cs)
IE (1) IE43094B1 (cs)
IL (1) IL49442A (cs)
IT (1) IT1114735B (cs)
LU (1) LU74801A1 (cs)
NL (1) NL7604280A (cs)
SE (1) SE412386B (cs)
YU (1) YU39348B (cs)
ZA (1) ZA762370B (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19513716A1 (de) * 1995-02-01 1996-08-08 Bayer Ag Substituierte 2-Phenylindol-Derivate
ES2562798T3 (es) * 2008-08-09 2016-03-08 Merck Patent Gmbh Uso de compuestos de indol como cosmético

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2237361A1 (de) * 1972-07-29 1974-02-14 Boehringer Mannheim Gmbh (5-indolyloxy)-essigsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
GB1478007A (en) 1977-06-29
LU74801A1 (cs) 1977-12-02
DE2517659A1 (de) 1976-11-11
HU170860B (hu) 1977-09-28
IL49442A0 (en) 1976-06-30
CA1065880A (en) 1979-11-06
IE43094B1 (en) 1980-12-17
AT358027B (de) 1980-08-11
ZA762370B (en) 1977-04-27
SE7602745L (sv) 1976-10-23
DK155776A (da) 1976-10-23
YU100476A (en) 1982-10-31
IT1114735B (it) 1986-01-27
FR2308362A1 (fr) 1976-11-19
YU39348B (en) 1984-10-31
ES447196A1 (es) 1977-09-16
CH623309A5 (cs) 1981-05-29
DK138852B (da) 1978-11-06
ATA290876A (de) 1980-01-15
NL7604280A (nl) 1976-10-26
JPS51128965A (en) 1976-11-10
IT7948302A0 (it) 1979-03-12
IE43094L (en) 1976-10-22
BE840938A (nl) 1976-10-21
IL49442A (en) 1978-12-17
DD124596A5 (cs) 1977-03-02
SE412386B (sv) 1980-03-03
US4069338A (en) 1978-01-17
AU1185576A (en) 1977-09-15
FR2308362B1 (cs) 1979-09-21
DK138852C (da) 1979-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6200988B1 (en) Heterocyclic derivatives and pharmaceutical use thereof
EP0025111B1 (en) 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0031954A2 (de) Neue Sulfonamide, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
KR840001612B1 (ko) 퀴놀론 화합물의 제조방법
FR2676734A1 (fr) Nouveaux derives de la pyrimidine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
CZ292123B6 (cs) Způsob přípravy mykofenolátu mofetilu
NL8201146A (nl) Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, waarin een thiazolidinecarbonzuurderivaat is verwerkt, alsmede werkwijze ter bereiding van daarvoor geschikte verbindingen.
FR2705095A1 (fr) Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
HU184271B (en) Process for preparing imidazolidine derivatives
CA1084523A (en) Phenoxyalkylcarboxylic acid derivatives
US4072754A (en) Hydratropic acid derivatives and process for the production thereof
SU1199197A3 (ru) Способ получени производных фенилалкановой кислоты
CS199621B2 (en) Process for preparing derivatives of 1-alkyl-2-methyl-3-carboxyindolyl-5-oxy-acetic and propionic acid
EP0051514B1 (fr) Dérivé d&#39;acide cinnamoyl-cinnamique, son procédé de préparation et son application en thérapeutique
NO161853B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamidforbindelser.
FR2631827A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;(hetero)aryl-5 tetrazole, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
DK152208B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenylamino-phenyleddikesyreamider eller farmaceutisk acceptable salte deraf
NO131930B (cs)
CH628014A5 (en) Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties
SU803859A3 (ru) Способ получени -тиопропионами-дОВ или иХ КиСлОТНО-АддиТиВНыХСОлЕй
JPS6021983B2 (ja) 新規ピリダジニルヒドラゾン類及びその製法
GB2036723A (en) Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds
Blicke et al. Alkylaminoalkyl esters of aminonaphthoic acids as local anesthetics
CA1118419A (en) Hexahydro-1-mercaptoacyl-1h-azepine-2- carboxylic acids and esters
EP0071682B1 (en) New anthranilic acid esters having anti-inflammatory activity and their preparation