CS199273B2 - Způsob přípravy 7-(a,a-disubstituovaných-acetamido)-3- -substituovaných-3-cefem-4-karboxylových kyselin - Google Patents
Způsob přípravy 7-(a,a-disubstituovaných-acetamido)-3- -substituovaných-3-cefem-4-karboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS199273B2 CS199273B2 CS71276A CS71276A CS199273B2 CS 199273 B2 CS199273 B2 CS 199273B2 CS 71276 A CS71276 A CS 71276A CS 71276 A CS71276 A CS 71276A CS 199273 B2 CS199273 B2 CS 199273B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- alkanoyloxy
- isomer
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 165
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 163
- -1 carbamoyloxy Chemical group 0.000 claims description 147
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 71
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 58
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000006828 (C2-C7) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000218 acetic acid group Chemical class C(C)(=O)* 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 72
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 64
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 44
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 18
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 7
- OPQVNXDBBSJNBJ-PVQCJRHBSA-N (6R)-7-[[2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)C1=CC(=CC=C1)O OPQVNXDBBSJNBJ-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- NIGSPCOEBMYIBR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dichloroacetyl)oxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound ClC(Cl)C(=O)ON=C(C(=O)O)C1=CC=CC(O)=C1 NIGSPCOEBMYIBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNTPIKSPJIQDTM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound ON=C(C(O)=O)C1=CC=CC(O)=C1 YNTPIKSPJIQDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- NIVQTMCOFWYSQN-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dimethylpropanoyloxyimino)-2-(3-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)ON=C(C(O)=O)C1=CC=CC(O)=C1 NIVQTMCOFWYSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULGNNGRBOQYCDH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(C(=NO)C(O)=O)=CC=C1O ULGNNGRBOQYCDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DXSJUYSAIGOMOB-XPKAQORNSA-N (6R)-7-[[2-acetyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)(=O)ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)C1=CC(=CC=C1)O DXSJUYSAIGOMOB-XPKAQORNSA-N 0.000 description 2
- UTJBVDHFYIVQOQ-XPKAQORNSA-N (6R)-7-[[2-ethoxycarbonyloxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)OC(=O)ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)C1=CC(=CC=C1)O UTJBVDHFYIVQOQ-XPKAQORNSA-N 0.000 description 2
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REIGARMSUIDPOX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dichloroacetyl)oxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound ClC(Cl)C(=O)ON=C(C(=O)O)C1=CC=C(O)C=C1 REIGARMSUIDPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBDYDHVCTKPDRI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC(O)=C1 NBDYDHVCTKPDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOZCNWTTZMKMKP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitro-4-phenylmethoxyphenyl)-2-oxoacetic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(=O)C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 JOZCNWTTZMKMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWURXZPHZHSYPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(methanesulfonamido)-4-phenylmethoxyphenyl]-2-oxoacetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(C(=O)C(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PWURXZPHZHSYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVNFXLVZTCJWKX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxoacetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(C(=O)C(O)=O)=CC=C1O VVNFXLVZTCJWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQXXFDXFOYSHGN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyimino-2-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound ON=C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 CQXXFDXFOYSHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical compound O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 2
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFEGBJUCNXTHSP-LWPABBACSA-M sodium (6R)-7-[[2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC(=CC=C1)O.[Na+] OFEGBJUCNXTHSP-LWPABBACSA-M 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 2
- HGUQAOUQGAUEED-JOPIAHFSSA-N (6R)-3-(carbamoyloxymethyl)-7-[[2-hydroxyimino-2-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(N)=O)C(=O)O)C1=O)C1=CC(=C(C=C1)O)[N+](=O)[O-] HGUQAOUQGAUEED-JOPIAHFSSA-N 0.000 description 1
- UOWHFCPGNQOIGP-MRVPVSSYSA-N (6R)-3-[(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound Cc1nnc(SCC2=C(N3[C@@H](CC3=O)SC2)C(O)=O)s1 UOWHFCPGNQOIGP-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N (6r)-4-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1C=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]2S1 ASGIQPRGHDBJBR-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- QSRIABDFMFXWHM-HWZXHQHMSA-N (6r)-7-amino-8-oxo-3-[(2,2,2-trichloroacetyl)carbamoyloxymethyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 QSRIABDFMFXWHM-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMTSPBYBJKGPJF-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 GMTSPBYBJKGPJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQSJXFVJDUQBKU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 QQSJXFVJDUQBKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-tetrazole-5-thione Chemical compound CN1N=NN=C1S XOHZHMUQBFJTNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTTXCOAOKOEENK-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoroethenone Chemical group FC(F)=C=O OTTXCOAOKOEENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNRMUMAGPAXDQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dichloroacetyl)oxyimino-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(C(=NOC(=O)C(Cl)Cl)C(O)=O)=CC=C1O VNRMUMAGPAXDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVWOHZBMEMBGON-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dichloroacetyl)oxyimino-2-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound ClC(Cl)C(=O)ON=C(C(=O)O)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 FVWOHZBMEMBGON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTQGIKNITXCBAV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-dichloroacetyl)oxyimino-2-[4-hydroxy-3-(methanesulfonamido)phenyl]acetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(C(=NOC(=O)C(Cl)Cl)C(O)=O)=CC=C1O FTQGIKNITXCBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAQYACZOPLTNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-hydroxyphenyl)-2-(2,2-dichloroacetyl)oxyiminoacetic acid Chemical compound ClC(Cl)C(=O)ON=C(C(=O)O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 KCAQYACZOPLTNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNZGKTPLNIBLEW-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)-2-(2-thiophen-2-ylacetyl)oxyiminoacetic acid Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C(C(=O)O)=NOC(=O)CC1=CC=CS1 JNZGKTPLNIBLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGAHPPCMFJHWPP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)-2-oxoacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 WGAHPPCMFJHWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVMJVPDVPWEXTM-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyloxyimino-2-(4-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(C(=O)O)=NOC(=O)C1=CC=CC=C1 PVMJVPDVPWEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODXCMWLJDMOSSL-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium Chemical class C1=CC=C2O[N+](CC)=CC2=C1 ODXCMWLJDMOSSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical class CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGAXQLMYGAGZAX-WVQRXBFSSA-N ClC(C(=O)ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(NC(C(Cl)(Cl)Cl)=O)=O)C(=O)O)C1=O)C1=CC(=CC=C1)O)Cl Chemical compound ClC(C(=O)ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(NC(C(Cl)(Cl)Cl)=O)=O)C(=O)O)C1=O)C1=CC(=CC=C1)O)Cl NGAXQLMYGAGZAX-WVQRXBFSSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NECKPGQZNCIZBQ-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)=O)c1ccc(OCc2ccccc2)c(Cl)c1 Chemical compound OC(C(O)=O)c1ccc(OCc2ccccc2)c(Cl)c1 NECKPGQZNCIZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHWVNRVDPINFX-NEIGUCDHSA-M ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(N)=O)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC(=CC=C1)O.[Na+] Chemical compound ON=C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)COC(N)=O)C(=O)[O-])C1=O)C1=CC(=CC=C1)O.[Na+] MBHWVNRVDPINFX-NEIGUCDHSA-M 0.000 description 1
- OFFJPZUUCPNHSX-UHFFFAOYSA-N ON=C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 Chemical compound ON=C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C(Cl)=C1 OFFJPZUUCPNHSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical group O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOQASZWFUQWVAD-FYZOBXCZSA-M [Na+].C(N)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C(C2)=O Chemical compound [Na+].C(N)(=O)OCC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)[O-])C(C2)=O NOQASZWFUQWVAD-FYZOBXCZSA-M 0.000 description 1
- DXNQLZJOTVNBOZ-UHFFFAOYSA-N [O]C(=O)Nc1ccccc1 Chemical group [O]C(=O)Nc1ccccc1 DXNQLZJOTVNBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N anhydrous cyanic acid Natural products OC#N XLJMAIOERFSOGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 101150054130 chfr gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N difluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)F PBWZKZYHONABLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- UCYWDWSKWUEDSC-UHFFFAOYSA-M disodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[SH-] UCYWDWSKWUEDSC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 150000003463 sulfur Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010267 two-fold dilution method Methods 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových 7- (α,α-disubstituovaných-acetamido) -3-substituovaných-3-cefem-4-karboxylových kyselin, jejich derivátů na karboxylové skupině a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin, které projevují antibakteriální aktivitu.
Tyto výše uvedené nové 7-(a,a-disubstituovanó-acetamido) -3-substi tuované-3-cefem-4-'karboxylovg kyseliny, připravované postupem podle vynálezu, mohou být znázorněny následujícím obecným vzorcem I,
ve kterém
Ri znamená vodík, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 je vodík, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylová skupina obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbo2 nylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, halogenalkanoylcvá skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo thienylalkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R3 je alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoyloxyskupina, která může mít halogenalkanoylovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, tetrazoylthioskupina, která může mít alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo thiadiazolylthioskupina, která muže mít alkylovcu skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Podstata způsobu přípravy těchto výše uvedených sloučenin obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty R1, R2 a R3 shora uvedený význam, dále Ci—C6-(alkanoyloxy)-Ci—Ce alkylesterů těchto sloučenin nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin spočívá v tom, že se do reakce uvádí 7-amino-3-substituovaná-3-cefem-4-íkarboxylcvá kyselina obecného vzorce II,
ve kterém má R3 význam již shora uvedený, nebo C1—C6 (alkanoyloxy j-Ci—Ce-alkylestery, nebo soli této sloučeniny s α,α-disubstituovanou kyselinou octovou obecného vzorce ΙΠ, ve kterém substituent R3 byl definován již výše, nebo Ci—Ce-(alkanoyloxy )-Ci—C6-alkylestery této sloučeniny nebo soli této sloučeniny s α,α-disubstituovanou kyselinou octovou obecného vzorce III,
OR^ (III)
ve kterém R1 a R2 mají význam již shora uvedený, nebo s halogenidem kyseliny, s anhydridem kyseliny, s aktivovaným amidem nebo s alkanoyloxy derivátem výše uvedené sloučenina, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, nebo se solí této sloučeniny, přičemž se získaná sloučenina, ve které znamená
R2 alkanoyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, podrobí eliminační reakci uvedené skupiny a popřípadě se výsledná sloučenina převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Výše uvedenými připravenými estery sloučenin podle vynálezu jsou Ci—Ce-(alkanoyloxy ) -Ci—Ce-alkylestery.
V výhodném provedení postupu podle vynálezu, podle kterého se připravuje sloučenina obecného vzorce I“,
ve kterém
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a I
R3 je tetrazolylthioskupina, která může popřípadě obsahovat alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo thiadiazolylthioskupina, která může popřípadě obsahovat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ci—C6-(alkanoyloxy ]-Ci—C6-alkyIestery této sloučeniny, nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, se postupuje podle vynálezu tak, že se do reakce uvádí 7-amino-3-substituovaná-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce II,
ve kterém
R1 znamená stejný substituent, jako je uvedeno shora, a
R2 je atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylová skupina -obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylová skupina obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo s halogenidem této kyseliny, anhydridem kyseliny aktivovaným amidem nebo alkanoyloxyderivátem této uvedené sloučeniny, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, nebo se solemi této sloučeniny, přičemž výsledná sloučenina, ve které znamená
R2 alkanoylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se podrobí eliminační reakci uvedené skupiny, a popřípadě se výsledná sloučenina převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu, ve kterém se připravuje
v němž
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 představuje alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou Skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R3 je tetrazolyltbioskupina, která může popřípadě obsahovat alkylovou skupinu ob199273 sáhující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo thiadiazolylthioSkupina, nebo C1—C6-(alkanoyloxy )-Ci—C6-alkylestery této sloučeniny, nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, se postupuje tak, že se do reakce uvádí 7-amino-3-substituovaná-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce II,
ve kterém má substituent R3 význam již shora uvedený, nebo její Ci—6-(alkanoyloxy)-Cl—Ce-alkylestery, nebo soli této sloučeniny s α,α-disubstituovanou kyselinou octovou obecného
ve kterém mají substituenty R1 a R2 význam již shora uvedený, nebo s halogenidem kyseliny, anhydridem kyseliny, aktivovaným amidem nebo alkanoyloxyderivátem této sloučeniny, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, nebo se solí této sloučeniny, a výsledná sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Podle dalšího výhodného provedení postupu podle vynálezu, kterým se připravuje sloučenina obecného vzorce II‘,
C-CONH-ioh ° C00H, (11 ) ve kterém znamená
R1 hydroxyskupinu a
R3 alkanoyloxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo její Ci—6-(alkanoyloxy)-Ci—C6-alkylestery nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, se postupuje tak, že se do reakce uvádí 7-amino-3-substituované-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce II,
ve kterém má substituent R3 význam již shora uvedený, nebo Ci—C6- (alkanoyloxy)-Ci—C6-alkylestery této sloučeniny nebo soli této sloučeniny, s α,α-disubstituovanou kyselinou octovou obecného vzorce III“,
C-COOH
(I//') ve kterém
R1 znamená stejný substituent, jak bylo uvedeno shora, a
R2 představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo halogenid kyseliny nebo anhydrid kyseliny, aktivovaný amid nebo alkanoyloxyderivát této sloučeniny, obsahující 1 až 6 atc-mů uhlíku, nebo soli této sloučeniny, a výsledná sloučenina, ve které znamená
R2 alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se podrobí eliminační reakci uvedené skupiny a výsledná sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny.
Vzhledem k povaze výsledných sloučenin podle vynálezu je zřejmé, že sloučeniny strukturního vzorce I mohou zahrnovat syn-izomer, anti-izomer a směs těchto izomerů.
V dále uvedeném textu se termínem „nižší“, který bude použit pro jednotlivé zbytky, míní struktura obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, pokud nebude výslovně uvedeno jinak.
Dále je třeba předem poznamenat, že v uvedeném popisu znamená syn-izomer geometrický izomer. se skupinou následujícího strukturního vzorce:
N-OR a anti-izomer znamená druhý geometrický izomer se skupinou následujícího strukturního vzorce:
HO^~\-C-CONH
RlO-N
Vhodným halogenem je v případě substituentů ve vynálezu chlor, brom, fluor a jod.
Co se týče substituentu R1 ve výše uvedených sloučeninách, připravovaných postupem podle vynálezu, potom je možno uvést, že výhodným příkladem je alkoxyskupina, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a která může být rozvětvena, jako například methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, isopropoxyskupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, terč. butoxyskupina, pentyloxyskupina nebo hexyloxyskupina, s výhodou je to alkoxylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a nejvýhodněji je to alkoxyskupina s 1 až 2 atomy uhlíku v molekule.
Další možnou skupinou na místě substituentu R1 může být obecně aminoskupina, která obsahuje acylovou skupinu, jež bude ještě v dalším textu uvedena, a ve výhodném provedení postupu podle vynálezu se použije nižší alkansulfonamidoskupiny, která obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, jako je například mesylaminoskupina, ethansulfonamidoskupina, propansulfonamidoskuplna, butansulfonamidoskupina nebo hexansulfonamidoskupina, a nejvýhodněji je touto uvedenou skupinou acylaminoskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a ještě výhodnější je acylaminoskupina s 1 až 2 atomy uhlíku.
Jako výhodný příklad acylové skupiny na místě substituentu R2 mohou být uvedeny následující skupiny:
nižší alkanoyl, který obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku (jako je například formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, pivaloyl, hexanoyl atd.), a ve výhodném provedení je to acyl, který obsahuje 2 až 5 atomů uhlíku;
aroyl, který obsahuje 7 až 11 atomů uhlíku (jako například benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, 4-isopropylbenzoyl atd., s výhodou je to aroyl obsahující 7 až 8 atomů uhlíku;
nižší alkoxykarbonyl, jenž obsahuje od 2 do 7 atomů uhlíku (jako je například methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, butoxykarbonyl, isobutoxykarbOnyl, 1,1-dimethylpropoxykarbonyl, terč. butoxykarbonyl, pentyloxykarbonyl, hexyloxykarbonyl atd.), s výhodou je to alkoxykarbonyl obsahující 3 až 5 atomů uhlíku;
aryloxykarbonyl (jako je např. fenoxykarbonyl, tolyloxykarbonyl, xylyloxykarbonyl atd.j;
nižší alkansulfonyl (jako je například mesyl, ethansulfonyl, propansulfonyl, butansulfonyl hexansulfonyl atd.j;
arensulfonyl (jako je například benzensufonyl, tosyl atd.j;
heterocyklický oxykarbonyl (jako je například 8-chinolyloxykarbonyl, pyridyloxykarbonyl atd.);
heterocyklický karbonyl (jako například thenoyl, furoyl, nikotinoyl, izonikotinoyl atd.j;
karbamoyl;
arylkarbamoyl (jako je například fenylkarbamoyl, tolylkarbamoyl atd.j;
nižší alkylkarbamoyl (jako je například methylkarbamoyl, ethylkarbamoyl atd.j;
nižší alkylthiokarbamoyl (jako je například methylthiokarbamoyl, ethylthiokarbamoyl atd.j a arylthiokarbamoyl (jako je například fenylthiokarbamoyl, tolylthiokarbamoyl atd.j.
Výše uvedené acylové skupiny mohou obsahovat ve zvolených polohách přinejmenším jeden substituent, jako je například aryl (například fenyl, tolyl atd.j, výše uvedený aroyl, halogen, kyanúskupina, nižší cykloalkylová skupina (jako je například cyklopropylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina atd.j, výše uvedená nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina (jako je např. methylthioskupina, ethylthioskupina, propylthioskupina, isopropylthioskupina, butylthioskupina, pentylthioskupina, hexylthioskupina atd.j, výše uvedený nižší alkoxykarbonyl,aminoskupina, ihydroxyskupina, nižší alkanoyloxyskupina (jako je například acetoxyskupina, propionyloxyskupina atd.j, aryloxyskupina, (jako je například fenoxyskupina, tolyloxyskupina, xylyloxyskupina atd.j, arylthioškupina (jako je například fenylthioskupina, tolylthioskupina, xylylthiosikupina atd.j, heterocyklická skupina (jako je například thienyl, thiadiazolyl, pyridyl, oxadiazolyl, benzothiazolon-3-yl atd.j, heterocyklická oxyskupina (jako je například pyridyloxyskupina atd.j, heterocyklická thioskupina (jako je například thiadiazolylthioskupina atd.j, nižší alkylová skupina (jako například methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, pentyl, hexyl atd.j, nitroskupina, fenylazoskupina, výše uvedená nižší alkansulfonylová skupina, nižší alkansulfonamido nebo nižší alkanoylaminoskupina (jako je například acetamidoskupina, propionamidoskupina atd.j.
V případě, že acylová skupina obsahuje více než dva substituenty, mohou být tyto substituenty stejné nebo různé.
Z výše uvedených substituentů mohou arylová -skupina,. aryloxyskupina, ary 11 hioskupina a heteroeyklická skupina ještě dále obsahoval na zvolených místech jeden nebo více výše uvedených substituentů, jako například nižší alkoxyskuphiu, -halogen, nižší alkylovou skupinu nebo nitroskupinu.
Jako výhodný příklad-acylové.skupiny, která obsahuje - výše uvedené substituenty, je možno.uvést nižší mono- nebo. di- nebo trihalog.eoalkairoylovou skupinu, která obsahuje ,1 .až 6 atomů uhlíku ( jako je například chloracetyl, ch.lorpropiony.1, . chlorbutyryl, dichloracetyi, difluoracetyl, dichlorhexanoyl, trifluoracetyl, trichloracetyl atd:), nebo nižší alkanoyl, substituovaný sírou, jenž obsahuje nenasycený pětičlenný heterocyklický člen, jako i je. například nižší alkanoyl substituovaný tli ieny levou skupinou (například thlenylacetyl, thienylpropinylthienylhexanoyl-ntd.), a-.-v tomto případě může být s -výhodou použito sloučeniny s. nižší alkanoylovou skupinou, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
Go·se, týče substituentu R3 ve výše uvedených sloučeninách, je možno uvést, že jako výhodný příklad obecně vzaté alkanoyloxyskupiny,je možno uvést aikanoyloxyskupinu, která obsahuje 1 až. 6- atomů uhlíku, jako je například formyloxyskuplna, aeetoxyskupina, proplonyloxyskupina, butyryloxyskupina, isobutyryloxyskupina, -. valeryloxyskupina, , pivaloyloxyskupina nebo hexanoyloxyskuplna, a s výhodou je to alkanoyloxyskupina, která obsahuje .1 až 4 atomy uhlíku, a ještě výhodněji je to alkanoyloxyskupina, která obsahuje 1 ,až 2 atomy- uhlíku.
jako výhodný příklad-karbamoyloxyskupiny, uvedené jako jeden z možných substituentů R3, která obsahuje -nižší alkylovou skupinu, jemožno uvést-nižší alkylkarbamoy-loxyskupinu, která( obsahuje 2 až 7 atomů uhlíku, jako je, -například methylkatbamoyloxyskupina, ethylkarbamoyloxy skupina, pro-.pylkarbamoyloxysku-pin-a nebo h-exylkarbamoy'toxyskupina,.a s výhodou je- to alkylkar-bamoy-loxyskupina, která'obsahuje 2 až 4 ato-my uhlíku.
, Jako - výhodný - příklad karba-moyloxyskupiny, která - obsahuje a ryl, může být - uvedena arylkarbamoylová skupina,-která-obsahuje 7 až 8 atomů uhlíku, jako jé například fenylkarbamoyloxyskupina nebo tolylkarbamoylová: skupina.
Jako výhodný příklad chránící skupiny aminoskupiny na -karbamoyloxysikupině je možno . uvést aeyl, jako je například nižší halogenalkanoyl, který obsahuje 2 ,až 3 atorny · uhlíku - (jako je například ehloracétyl, dichloracetyi, trichloracetyl, trifluoracetyl atd.), nebo podobné jiné skupiny.
Jako vhodný příklad další skupiny na místě'substituentu R3 , může- být uvedena heteroeyklieká ’ thioskupina a· konkrétně nasycená nebo i nenasycená monocyklická nebo polycykíieká- heterocyklická thioskupina,' která obsahuje přinejmenším jeden heteroatom, jako je kyslík, -síra, dusík a . podobné jiné atomy.
Jako výhodné příklady výše uvedené toete, rocyklické thioskupiny mohou být uvedeny . heterooyklické -skupiny následující:' nasyce. ná pětičlenná heteromonocyklieká skupina, která obsahuje atom síry s 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolyl, izothiazojyl, . tli ia diazolyl (jako je například 1,2,4-thiadiazolyl, l,3;4-thladiazoiyl, 1,2,5-thiadiazolyl-atd.); nasycená pětičlenná heterocyklická skupina, která obsahuje atom kyslíku s 1 až 3 atomy dusíku, např. oxazolyl, Izoxazolyl, oxadiazolyl (jako je například 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl atd.) atd.;
nenasycená 'pětičlenná heteromonocyklieká skupina obsahující 2 až 4 atomy dusíku, jako je například imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl (jako je například 4H-l,2,4-triazolyl, lH-l,2,3-triazolyI, 2H-l,2,3-triazolyl atd.), tetrazolyl atd., tetrazolylová skupina (jako je například lH-tetrazolylová skupina, 2Hdetrazólylová skupina atd.) atd;
nenasycená -kondenzovaná hheterocykličká skupina s- benzenem, která obsahuje dusík, síru a/něbo kyslík, jako je například benzothiazolyl, benzimidazolyl nebo benzoxazolyl;
nebo zbytek nenasycená šestičlenné heteromonocyklické Ν.-oxtdové <·,skupiny, Obsahující 1 až 3 atomy dusíku (jako -je' například pyr idin-l-oxid atd.).
:Tyto výše uvedené heteroeykliéfké Skupiny ;mohou:být -libovolně substituovány; ňtžší alkýlovou skupinou, která obsahuje 1 až',;6 atomů uhlíku (jako je například’ méth-ýl, ethyl, propylp isopropy I, butyl, isobutyl,' terc.butyl, pentyl, h-exyl atd.), - s výhodou i je .'to alky lová -skupina,: která obsahuje 1: áž 4 atomy uhlíku a ne)výhodněji to >je -skupina, která obsahuje I až 2 atomy uhlíku.
Jako výhodný1 příklad esterů ' výše ( uvedených sloučenin, připravovaných podle ‘Vynálezu,' může - být uvedený - běžný nižší-alky 1Ci—C6 ester! (jako je například maethyisšter, ethylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, terč.bůtyiester, terč. pentylester atd.).
Jako příklad Vhodných: íarmaeeůtiéky -'přijatelných solí sloučenin podle vynálezu mohou být uvedeny anorganické soli, jako například soli alkalických -kovů (jako'jsou například sodná 1 sůl nebo drasélůá -sůl), ;-sóli kovů alkalických zemin (jako jsou například vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl) něho soli s organickými bazickými -.sloučeninami, jako: je : například · trimethylamin,: triéthýlamin, dicyklohexylamin, arginin, a podobné i jiné sloučeniny.
-Všechny’nebo některérze; sloučenin, které jsou předmětem vynálezu strukturního'vzorce I, jejich deriváty ; na ckarboxyskupině a farmaceuticky přijatelné - soli - těchtor slouče199273 •nin podle vynálezu mohou být připraveny následujícími postupy přípravy.
A: Základním způsobem přípravy sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, jejich derivátů na karboxyskupině a farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin je postup schematicky znázorněný následujícím způsobem:
HO
R*'
kde
R1, R2 a R3 mají význam již Shora uvedený.
Výše uvedená reakce se provede tak, že se do reakce uvede 7-amino-3-substituovaná-3-cefem-4-karboxylová kyselina strukturního vzorce II nebo její derivát na amino- a/nebo karboxyskupině nebo její sůl s α,α-disubstituovanou kyselinou octovou strukturního vzorce III nebo s jejím reaktivním derivátem na karboxyskupině nebo s její solí, a dále v případě, že je to nezbytně nutné, se výsledná sloučenina, ve které R2 znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a obecně acylovou skupinu podrobí eliminační reakci této Skupiny a popřípadě se výsledná sloučenina převede na farmaceuticky přijatelnou sůl běžným způsobem.
Ve výše uvedeném postupu se jako výchozí sloučeniny používá α,α-disubstituované kyseliny octové strukturního vzorce III, přičemž například 2-hydroxyimino-2-(3-mesylamino-4-hydroxyfenyl) octová kyselina (syn-izomer) může být připravena redukcí 3-nitro-4-benzyloxyacetofenonu, po které následuje reakce vzniklého 3-amino-4-benzyloxyacetofenonu s mesylchloridem, čímž vznikne 3-mesylamino-4-benzyloxyacetofenon, který se oxiduje na 3-mesylamino-4-benzyloxyfenylglyoxylovou kyselinu, která reaguje s kyselinou, a vzniklý produkt, což je 3-mesylamino-4-hydroxyfenylglyoxylová kyselina, reaguje s hydroxylaminem, a 2-pivaloy loxyimino-2- (3-hy droxyf enyl) octová kyselina (syn-izomer) může být připravena reakcí 3-hydroxyfenylglyoxylové kyseliny s hydroxylaminem a vzniklý produkt, což je
2-hydr oxyimino-2- (3-hydroxyfeny 1) octová kyselina (syn-izomer), reaguje s pivaloylchloridem; a ostatní sloučeniny strukturního vzorce III mohou být připraveny podobným způsobem, jaký byl uveden výše. V souvislosti s přípravou těchto výchozích sloučenin, v případě, že substituovaná glyoxylová kyselina reaguje s hydroxylaminem, je třeba poznamenat, že se získají podle reakěních podmínek buďto syn-izomer, nebo anti-izomer, nebo směs obou těchto izomerů.
Jako vhodné deriváty na aminoskupině sloučeniny strukturního vzorce II je možno uvést isokyanátovou skupinu, isothiokyanátovou skupinu nebo Schiffovu bázi nebo její tautomerní enaminový izomer, který vznikne reakcí aminové skupiny s aldehydovou sloučeninou (jako je například acetaldehyd, isopentaldehyd, benzaldehyd, salicylaldehyd, fenylacetaldehyd, p-nitrobenzaldehyd, m-chlorbenzaldehyd, p-chlorbenzaldehyd, hydroxynaftolaldehyd, furfural atd.), nebo s ketonovou sloučeninou (jako je například aceton, methylethylketon, methylisobutylketon, acetylaceton, ethylacetoacetát atd.) nebo s podobnými jinými sloučeninami.
Jako vhodné deriváty sloučeniny strukturního vzorce II na karboxyskupině mohou být uvedeny stejné deriváty, jaké byly uvedeny již u sloučeniny se strukturním vzorcem I.
Jako soli sloučeniny strukturního vzorce II mohou být uvedeny soli na karboxyskupině, jako jsou například soli s anorganickými bazickými sloučeninami, jako například se solemi alkalických kovů (jako jsou například sodné nebo draselné soli) nebo se solemi kovů alkalických zemin (jako jsou například vápenaté nebo horečnaté soli), dále soli s organickými bazickými sloučeninami, jako je například trimethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin nebo podobné jiné sloučeniny, a nakonec soli na aminoskupině, jako jsou například soli s kyselinami, například s anorganickými kyselinami (například s kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou) a s organickými kyselinami) jako například soli s kyselinou octovou, vinnou, maleinovou, benzensulfonovou nebo toluensulfonovou).
Sloučenina strukturního vzorce III může být syn-izomer, anti-izomer nebo jejich směs.
Solemi sloučenin strukturního vzorce III mohou být soli s anorganickými bazickými sloučeninami, jako jsou například soli alkalických kovů (například sodná .nebo draselná sůl] nebo soli kovů alkalických zemin (například vápenatá nebo hořečnatá sůl), soli s organickými bazickými látkami, jako je například trimethylamin, triethylamin, dicyklohexylamin nebo podobné jiné sloučeniny.
198273
Vhodnými reaktivními deriváty sloučenin strukturního vzorce III na karboxyskupině mohou být například halogenidy kyselin, anihydridy kyselin, aktivovaná amidy, aktivované estery, přičemž s výhodou to jsou chloridy kyselin a azidy kyselin, směsné anhydridy kyselin s kyselinami, jako je například kyselina dialkylfosforečná, fenylfosforečná, difenylfosforečná, dibenzylfosforečná, halogenovaná kyselina fosforečná, kyselina dialkylfosforitá, siřičitá, kyselina thiosírová, sírová, alifatická karboxylová kyselina [jako je například kyselina pivalová, valerová, isovalerová, 2-ethylmáselná, trichloroctová), aromatická karboxylová kyselina (jako je například kyselina benzoová atd.), nebo symetrické anhydridy ikyselin, amidy kyselin s imidazolem, 4-substituované imidazoly, dimethylpyrazoly, triazoly nebo tetrazoly, nebo estery (jako je například kyanomethylester, methoxymethylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester,
2,4-dinitrofenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, methansulfonylfenylester, fenylazofenylester, fenylthioester, p-nitrofenylthioester, p-kresylthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperidylester,
8-chinolylthioester, nebo estery s Ν,Ν-dimethylhydroxylaminem, l-hydroxy-2- (1H) -pyridonem, N-hydroxysukcinimidem, N-hydroxyftalimidem 1-hydroxybenzotriazolu, l-hydroxy-6-chlorbenzotriazolem atd) nebo podobné jiné sloučeniny.
Vhodný reaktivní derivát může být libovolně vybrán z výše uvedených derivátů podle druhu prakticky použité α,α-disubstituované kyseliny octové strukturního vzorce
III.
Při postupu podle vynálezu může rovněž sloučenina strukturního vzorce II reagovat se silylovou sloučeninou (jako je například chlortrimethylsilan nebo bis(trimethylsilyl)acetamid), přičemž vznikne silylderivát sloučeniny strukturního vzorce II na karboxyskupině nebo na amino- a karboxyskupině, který se podrobí reakci se sloučeninou strukturního vzorce III nebo s jejími reaktivními deriváty na karboxyskupině nebo s jejími solemi, přičemž i tento postup náleží do rozsahu vynálezu.
Výše uvedená reakce se obvykle provádí v roizyoustědlo, jako ja například voda, ace14 ton, dioxan, acetonitril, chloroform, methylenchlorid, ethylenchlorid, tetrahydrofuran, ethylester kyseliny octové dimethylformamid, pyridin nebo jiná organická rozpouštědla, která nepůsobí nepříznivě na průběh reakce. Kromě těchto rozpouštědel mohou být použita hydrofilní rozpouštědla ve směsi s vodou.
V případě, že se ve výše uvedené reakci použije α,α-disubstituovaná kyselina octová strukturního vzorce III ve formě volné kyseliny nebo soli, provede se reakce s výhodou za přítomnosti kondenzačního činidla, jako je například
N,N-dicyklohexylkar bodii mid,
N-cyklohexyl-N‘-morfolinethylkarbodiimld,
N-cyklohexyl-N‘- (4-diethylaminocyklohexyl) -karbodiimid,
N,N‘-diethylkarbodiimid,
N,N‘-diisopropylkarbodiimid,
N-ethyl-N‘ (3-dimethy lamin opropyl) karbodiimid,
N,N‘-karbonyldi (2-methylimidazol), psntamethylenketen-N-cyklohexylimin, difenylketen-N-cyklohexylimin, alkoxyacetylen,
1-alkoxy-l-chlorethylen, trialkylfosforitan, ethylpolyfosfát, isopropylpolyf osfát, oxychlorid fosforu, trichlorid fosforu, thionylchlorid, oxalylchlorid., trifenylfosfin,
N-ethyl-benzísoxazoliová sůl,
N-ethyl-5-fenyl-isoxazolium-3‘-sulfonát,
Vilsmeierova reagence, jako je například (chlormethylen ] dimethylamoniumchlorid, nebo podobné jiné sloučeniny.
9 2/7 3
Rovněž, může být výše uvedená, reakce provedena za .přítomnosti bazické sloučeniny, například anorganické bazické ^sloučeniny, .jako je hydroxid alkalického kovu, hydro• genuhličitan alkalického kovu nebo uhliči' tan alkalického kovu, nebo organická bazická sloučenina, jako je například trialkylamin, Ν,Ν-dialkylbenzylamin, alkoxid alkalického: kovu, Ν,Ν-diaHkylanilln nebo pyridin. V případě, že je bazická sloučenina nebo kondenzační činidlo .ve formě kapaliny, potom může: být použita rovněž jako rozpouštědlo.: Reakční teplota není pro výše uvedenou reakci rozhodující, přičemž reakce může být provedena za chlazení nebo za teploty okolí.
V případě, že se provádí acylační reakce, kdy sloučenina strukturního vzorce III, ve které znamená R2 zbyték acylové skupiny, je použita jalko výchozí sloučenina, potom je možno získat podle podmínek sloučeninu strukturního vzorce I, ve které znamená R2 zbytek acylové skupiny nebo vodík, což závisí na druhu acylové skupiny, řeakčních podmínkách atd., a v případě, že se použije sloučenina strukturního vzorce II, ve které znamená R3 karbamoyloxyskupinu, která obsahuje chránící skupinu aminoškupiny, jako výchozí sloučeniny, potom je možno získat libovolně sloučeninu strukturního vzorce I, ve které znamená R3 buďto karbamoyloxyskupinu, která obsahuje chránící skupinu aminoskupiny, nebo karbamoyloxyskupinu, což závisí na řeakčních podmínkách. V případě, že se získá sloučenina strukturního vzorce I, ve 'kterém znamená R2 acylovou skupinu, při provádění výše uvedené^acylační reakce, potom, jestliže je to nutné, může být tato sloučenina podrobena eliminační reakci zbytku acylskupiny R2 za vzniku sloučeniny strukturního vzorce I, ve kterém znamená R2 vodík. Pří této eliminační reakci acylskupiny R2 může být zaměněna karbamoyloxyskupina, která obsahuje chránící skupinu aminoskupiny, na volnou 'karbamoyloxyskupinu.
Při této eliminační reakci acylskupiny může být použita eliminační metoda s použitím bazické sloučeniny, například anorganické bazické sloučeniny, jako je například hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný, hydroxid draselný atd.], -hydrogenuhličitan alkalického kovu: (jako je například hydrogenuhllčitan sodný, hydrogen, uhličitan draselný atd.) nebo uhličitan alkalického kovu (jako.je například uhličitan sodný, uhličitan draselný atd)., dále organická bazická sloučenina, jako , je alkoxid alkalického < kovu (jako je, například methoxid sodný, ethoxid sodný.atd;j, trialkylamin : (jako : je například · trimethy lamin, triethylamin atd,), triéthanolamin, N,N-dimethylanilin, NjNťdimethylbenzylamin, N-methylmorfolin nebo pyridin, nebo může být eliminační reakce provedena s použitím :silίkagel·u, bazického mého kyselého kysličníků hlinitého, bazické nebo kyselé iontovýměnné pryskyřice, thioinočoviny, trifluoroctové kyseliny, směsi trifluoroctové kyseliny a; anisolu, .směsi mědi a dimethylformamidu, směsi zinku a dimethylformamidu, směsi zinku a kyseliny octové, směsi zinku a kyseliny mravenčí, směsi zinku a kyseliny trifluoroctové atd. Výše uvedená reakce so obyčejně provádí ve vodě, hydrofilním rozpouštědle nebo ve směsi těchto látek. Reakční teplota není pro výše uvedenou eliminační reakci rozhodující a reakce se s výhodou provádí při teplotě okolí nebo za chlazení.
Při provádění reakce sloučeniny: strukturního vzorce II se sloučeninou strukturního vzorce III nebo při provádění eliminační reakce acylskupiny může být syn-izomer:nebo antiizomer sloučeniny strukturního .vzorce III částečně nebo úplně izomerizován v 'závislosti na řeakčních podmínkách, druhu acylové skupiny atd., a deriváty na karboxyskupině nebo soli sloučenin strukturního vzorce II mohou být převedenýma je jich, volnou formu v průběhu provádění,této reakce nebo pó provedení této reakce.
Výchozí sloučeniny strukturních vzorců II, III a sloučenina, která je předmětem vynálezu strukturního vzorce I, dále < deriváty této sloučeniny na. karboxyskupině a farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny jsou všechny poměrně nestabilní sloučeniny ;a snadno se rozkládají v průběhu provádění reakce, a proto je žádoucí: provádět reakci a izolaci konečného produktu za mírných podmínek.
E: Jiným1 typickým způsobem přípravy některýchsloučenin: strukturního vzorce I, které jsou předmětem vynálezu, jejich derivátů na karboxyskupině nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin je postup, který může být znázorněn následujícím schématem:
ve kterém je
Y skupina, která může být substituována skupinou
R3‘—S—, ve které
R3‘ je heterocyklická skupina, která může obsahovat nižší alkylovou skupinu,
R2‘ je vodík, nižší alkanoyl, cyklo (nižší)alkankarbonyl nebo aroyl a
R1, R2 a R3 mají již shora uvedený význam.
Uvedená reakce se provede tak, že reaguje sloučenina strukturního vzorce IV nebo její derivát na karboxyskupině nebo její sůl s thiolovou sloučeninou strukturního vzorce V nebo její solí, a jestliže je to nezbytné, podrobí se výsledná sloučenina eliminační reakci acylskupiny.
Sloučenina strukturního vzorce IV může být syn-izomer, anti-izomer nebo směs těchto izomerů.
Jako vhodný příklad skupiny, která může být substituována skupinou
R3‘—S—, je možno uvést například halogen, azidoskupinu a acyloxyskupinu, přičemž uvedeným halogenem a acylem v acyloxyskupině může být halogen a acyl, který byl již uveden ve výše uvedeném textu.
Jako vhodný příklad heterocyklické skupiny, nižší alkylové skupiny, nižší alkanoylskuplny, nižší cykloalkankarbonylové skupiny nebo aroylskupiny mohou být uvedeny stejné skupiny, jako byly uvedeny výše v případě sloučeniny strukturního vzorce I.
Jako vhodný příklad derivátů sloučeniny strukturního vzorce IV na karboxyskupině mohou být rovněž uvedeny stejné deriváty, jako tomu bylo u sloučeniny strukturního vzorce I, a jako soli sloučeniny strukturního vzorce IV mohou být uvedeny stejné soli, jako tomu bylo u sloučeniny strukturního vzorce III.
Jako vhodný příklad solí sloučeniny strukturního vzorce V může být uvedena sůl alkalického kovu (jako je například sodná sůl, draselná sůl atd.).
Výše uvedená reakce může být provedena v přítomnosti rozpouštědla, jako je například voda, aceton, chloroform, nitrobenzen, methylenchlorid, ethylenchlorid, dimethylformamid, methanol, ethanol, éter, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxid, nebo to mohou být i jiná další organická rozpouštědla, která neovlivňují nepříznivě průběh reakce, s výhodou to jsou rozpouštědla silně polární. Kromě již uvedených rozpouštědel je možno použít hydrofilních rozpouštědel ve směsi s vodou.
Výše uvedená reakce se s výhodou provádí v neutrálním prostředí. V případě, že se použije sloučeniny strukturního vzorce IV nebo thiolové sloučeniny strukturního vzor-, ce V ve volné formě, provede se reakce s výhodou za přítomnosti bazické sloučeniny, například anorganické bazické sloučeniny, jako je například hydroxid alkalického kovu, uhličitan alkalického kovu, kyselý uhličitan alkalického kovu, za přítomnosti bazické organické sloučeniny, jako je například trialkylamin, nebo za přítomnosti podobných sloučenin. Reakčni teplota není rozhodující, přičemž se uvedená reakce obvykle provádí při teplotě okolí nebo za varu. Získaný reakčni produkt je možno izolovat z reakčni směsi různými vhodnými běžně používanými způsoby.
V souvislosti s výše uvedenou reakcí je třeba poznamenat, že v případě, že se použije sloučenin strukturního vzorce IV, která obsahuje acylovou skupinu R2, jako výchozí sloučenina, potom je možno přímo získat sloučeninu strukturního vzorce I, která obsahuje vodíkový atom jako R2‘, v závislosti na druhu zbytku acylové skupiny R2, na reakčnich podmínkách atd. V případě, že výsledná sloučenina obsahuje acylovou skupinu na hydroxyimincskupině, je možno následně provést eliminační reakci acylové skupiny, v případě, že je to nezbytné.
Eliminační reakci je možno provést stejným způsobem, jaký již byl uveden výše.
Při reakci sloučeniny strukturního vzor199273 ce IV se sloučeninou strukturního vzorce V nebo při eliminační reakci acylové skupiny je možno částečně nebo úplně izomerizovat syn-izomer nebo anti-izomer sloučeniny strukturního vzorce IV, v závislosti na reakčních podmínkách, druhu acylové skupiny atd., a deriváty sloučeniny strukturního vzorce IV na karboxyskupině nebo soli sloučeniny strukturního vzorce IV mohou být převedeny na jejich volnou formu v průběhu reakce nebo během následného zpracovávání.
Výchozí sloučeniny strukturního vzorce IV a sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu strukturního vzorce T, jejich deriváty na karboxyskupině a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin jsou všechny poměrně nestabilní a snadno se rozkládají v průběhu provádění reakce, a proto je žádoucí provést reakci a izolaci produktu za mírných podmínek.
Výchozí sloučeniny strukturního vzorce IV jsou nové sloučeniny a je možno je připravit podle dále uvedených postupů.
C: Dalším možným způsobem přípravy některých sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, strukturního vzorce I, jejich derivátů na karboxyskupině nebo farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin je dále uvedený postup:
ve kterém
R1 a R3 mají význam již shora uvedený a
R2“ je acyl.
Výše uvedená reakce se provede reakcí sloučeniny strukturního vzorce I“, derivátu této sloučeniny na karboxyskupině nebo soli této sloučeniny s acylačním činidlem.
Jako vhodný příklad acylové skupiny R2“ je možno uvést stejný acyl, jako byl uveden pro sloučeninu strukturního vzorce I.
Jako vhodný příklad derivátu sloučeniny strukturního vzorce I“ na karboxyskupině je možno uvést stejný derivát, jako byl uveden v případě sloučeniny strukturního vzorce I, a jako.příklad soli sloučeniny strukturního vzorce I“ může být uvedena sůl, které již byla uvedena u sloučeniny strukturního vzorce III.
Sloučenina strukturního vzorce I“ může být vé formě syn-izomeru, anti-izomeru nebo směsi těchto izomerů.
Jako acylačního činidla je možno použít pro výše uvedenou reakci takových sloučenin, jako je například alifatická kyselina, aromatická kyselina a heterocyklická karboxylová kyselina a dále odpovídající sulfonová kyselina a thiokyselina, které mají výše uvedené acylové skupiny, a nakonec je možno použít rovněž reaktivní deriváty výše uvedených kyselin. Vhodným reaktivním derivátem výše uvedených kyselin může být stejný derivát, jako byl již uveden v případě sloučeniny strukturního vzorce III.
Vhodným acylačním činidlem může být rovněž ester kyseliny isokyanaté (jako je například methylisokyanatan, fenylisokyanatan atd), estery kyseliny isothiokyanaté (jako je například methylisothiokyanatan,' fenylisothiokyanatan atd.) a estery kyseliny halcgenmravenčí (jako je například chlormravenčan ethylnatý, chlormravenčan benzylnatý atd.). V tomto případě, jestliže se například použije jako acylační činidlo methylisokyanát, vznikne methylkarbamoyl jako acylová skupina R2“, a v případě, že se použije jako acylační činidlo chlormravenčan ethylnatý, vznikne ethoxykarbonylová skupina jako acylační skupina R2“.
Při provádění výše uvedené reakce může rovněž sloučenina strukturního vzorce I“ reagovat se silylovou sloučeninou (jako je například chlortrimethylsilan, bis(trimethylsilyljacetamid atd.) za vzniku silylového derivátu na hydroxyiminoskupině nebo na hydroxyiminoskupině a karboxyskupině sloučeniny strukturního vzorce I“, a potom reaguje takto vzniklý produkt s acylačním činidlem.
Výše uvedená reakce se provádí za podobných reakčních podmínek, jako byly uvedeny v případě reakce sloučeniny strukturního vzorce II se sloučeninou, strukturního vzorce III.
Při reakci sloučeniny strukturního vzorce I“ s acylačním činidlem může být izomerizován částečně nebo úplně syn-izomer nebo anti-izomer sloučeniny strukturního vzorce I“, což závisí na reakčních podmínkách, dru199273 hu acylové skupiny atd., a deriváty na karboxyskupině sloučeniny strukturního vzorce I“ nebo soli této sloučeniny mohou být převedeny na jejich volné formy v průběhu reakce nebo po ukončení reakce.
Výchozí sloučeniny strukturního vzorce I“ a sloučeniny strukturního vzorce I‘“, jejich deriváty na karboxyskupině a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin jsou poměrně nestabilní sloučeniny a snadno se rozklá22 dají v průběhu provádění reakce, a proto je žádoucí provádět reakci a izolaci produktu za mírných podmínek.
Výchozí sloučenina strukturního vzorce I“ je nová sloučenina a je možno ji připravit způsoby dále uvedenými.
D: Další alternativní metoda přípravy sloučenin podle vynálezu, u kterých je derivátem na karboxyskupině ester, může být znázorněna následujících schématem:
C-CONHR^\=y il
N ? λ
OÍC
CH^R3
HO
a.stfcňi.fúka.&e.
C-CONH'
O'·
z.
orl
COOH fl) ť
-W
-í?3
COOR11
CHfR ve kterém
R1, R2 a R3 byly již dříve definovány a
R4 je esterová složka esteriflkovatelné karboxyskupiny, která je reprezentována vzorcem —COOR4.
Výše uvedenou reakci je možno provést tak, že se podrobí sloučenina strukturního vzorce I nebo její sůl esterifikaci.
Vhodnou solí sloučeniny strukturního vzorce I může být sůl, která již byla jako příklad uvedena u sloučeniny strukturního vzorce III.
Vhodným příkladem zbytku R4 může být esterová složka, stejná jako byla uvedena jako příklad esterového derivátu na karboxyskupině u sloučeniny strukturního vzorce I.
Esterifikačním činidlem použitým pro výše uvedenou reakci může být sloučenina strukturního vzorce VI,
X—-R4 (Vij ve kterém má
R4 význam již shora uvedený, x je hydroxyskupina nebo její reaktivní derivát.
Vhodným příkladem reaktivního derivátu hydroxyskupiny může být výše uvedený halogen nebo podobné jiné složky.
Výše uvedená reakce se obyčejně provádí v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, pyridin, nebo to mohou být i jiná rozpouštědla, která neovlivňují nepříznivě průběh reakce.
V případě, že je sloučenina strukturního vzorce I použita ve formě volné kyseliny, provede se reakce v přítomnosti bazické sloučeniny, jako je například anorganická bazická sloučenina, jako například již výše uvedený alkalický hydroxid, uhličitan alkalického kovu nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu, nebo to může být organická bazická sloučenina, jako je například trialkylamin, Ν,Ν-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzylamin nebo pyridin. Reakční teplota není rozhodující, je možno reakci provést s výhodou za chlazení, při okolní teplotě nebo za varu.
Takto získané sloučeniny strukturních vzorců I, T a I“‘, které jsou předmětem vynálezu, jsou ve formě volných kyselin, přičemž mohou být tyto sloučeniny převedeny na farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin zpracováním běžnými metodami.
Sloučeniny strukturního vzorce I, které jsou předmětem vynálezu, projevují vysokou antibakteriální aktivitu a dále inhibují růst velkého počtu mikroorganismů, včetně gram-positivních a gram-negativních bakterií. Pro terapeutické podávání je možno použít tyto cefalosporinové sloučeniny podle vynálezu ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují uvedené sloučeniny ve směsi s farmaceuticky přijatelnými nosiči, jako jsou například anorganické nebo organické pevné nebo kapalné pomocné látky, vhodné pro orální, parenterální nebo externí podávání. Tyto farmaceutické přípravky mohou být ve formě pevné, jako jsou například kapsle, tablety, dražé, pasty, nebo ve formě kapalné, jako jsou například roztoky, suspenze, emulze. Jestliže to je nutné, je možno přidat do výše uvedených přípravků přídavné látky, stabilizační činidla, smáčecí či199273 nidla nebo emulgátory, tlumicí roztoky a ostatní běžně používaná aditiva.
Podávané množství sloučenin podle vynálezu se může měnit v širokých mezích, což závisí na stáří a stavu pacienta, přičemž průměrná jednotlivá dávka může být 50 mg, 100 mg, 250 mg a 500 mg, což jsou dávky, které byly zjištěny jako účinné při ošetřování nemocí způsobených bakteriálním napadením. Všeobecně je možno uvést, že je možno podávat množství sloučenin podle vynálezu, které leží v rozmezí od 1 mg do 1000 miligramů nebo ještě více.
Sloučeninami nejbližšími sloučeninám podle vynálezu jsou sloučeniny uvedené v DOS spisu č. 2 204 060.
V dále uvedeném popisu jsou uvedeny výsledky testů, které ukazují, že sloučeniny podle vynálezu strukturního vzorce I mají neočekávatelně vynikající vlastnosti oproti sloučeninám, které náleží do dosavadního stavu techniky. V dále uvedených testech jsou uvedeny srovnávací výsledky, co se týče antimikrobiální aktivity sloučenin podle vynálezu a sloučenin podle DOS spisu 2 204 060, které reprezentují dosavadní stav techniky.
Test 1
Testované sloučeniny
1.
7- [ 2-hydroxyimino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn-izomer);
2.
7- ( 2-hydr oxyimino-2- (3-hydroxyf enyl ] acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylát sodný (syn-izomerj;
3.
7-[2-hydroxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxyfenyl) acetamido j cefalosporanát sodný (syn-izomerj;
4.
7- [ 2-hydr oxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer);
5.
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer);
6.
7- [ 2-benzoyloxyimino-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-4-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer);
7.
7- [ 2-e thoxykarbonyloxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer);
8.
7- [ 2- (hydr oxyimino-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido] cefalosporanová kyselina (syn-izomer);
9.
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido] -3dtarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn-izomer);
10.
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-nitro-4-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer).
Sloučenina uvedená ve výše uvedeném DOS (German Offenlegungsschrift 2 204 060):
7- (2-hydroxyimino-2-f enylacetamido) -3- (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer).
Testovací metoda:
Antibakteriální aktivita uvedených sloučenin byla stanovena metodou dvojnásobného zřeďování na agarové desce, způsobem in vitro, jak to je uvedeno dále.
Podle této metody bylo jedno plné očko přes noc pěstované kultury každého uvedeného druhu v roztoku tryptikázy a sóji (107 8 životaschopných cel na ml) vloženo do agaru k infúzi do srdce (HI-agar), který obsahoval vzrůstající koncentraci antibiotik, přičemž byla zaznamenána minimální inhibiční koncentrace (MIC), která byla vyjádřena v .ug/ml po inkubaci při teplotě 37 °C po dobu 20 hodin. Dále uvedená tabulka uvádí výsledky tohoto testu.
Výsledky testů 1
Testované MIC (^g/ml) baTcterie Testované sloučeniny co
198273
CO CO CO O)
ÍO CM CM tH CO CM tH o co co o o co co co co bx IO CM o o IO Γ-f o o
CM
CO t> in θ' r-T co co co [> 10 in ιη o η η CM co co σ) co LO CM IO rH CO CO r-í o cm co o o
CO O) 1Ο CO O) co O CO CM IO CO O o o co T-f o o cn co co co CO CM LO [>. O rH o o cm o o co co co co rH IO O O LO O CO tH CM
O) CO co co co oo co lo co o rH í> tH CM, rH CO, co o co co co o
CO tx LO co co + mo
O TH o o o o co co co co co bx rH LO, r—I to O co LO rH co r-T
CM
| IO | 10 | |||
| cm | LO | CO | ||
| co | co | o | cm | cm |
| LO | rH | r-í |
«g .23
CM ’s-< .tí CD S-< tí « tí «w
J 'i xi λ co co
CM
Cx cd <ň o tí .
.2 ’tí o
SbSI tí co f-ι ‘Ό Φ π fi
BJ
Φ Pi fi ’S n s v> · CM W rj f-1 W Pj
Z výše uvedených výsledků testu 1 je patrné, že sloučeniny podle vynálezu strukturního vzorce I, které mají hydroxyskupinu na benzenovém jádru v pozici 7, projevují silnější antimikrobiální aktivitu vůči různým patogenním mikroorganismům ve srovnání se sloučeninou podle DOS spisu 2 204 060, která reprezentuje dosavadní stav techniky.
T e st 2
Testované sloučeniny:
1.
7-[ 2-hydroxyimino-2- (4-hydroxyf enyl ) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol- 5-y 1) thlomethyl-3-cef em-4-karboxylát sodný (syn-izomer ];
2.
7- [ 2-hydr oxyirnino-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl ] thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn-izomer);
3.
kyselina 7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl)acetamido]-3-(l,3,4-thiadiazol-2-yl)thiomethyl-3-cefem-4-<karboxylová (syn-izomer);
4.
kyselina 7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydr oxyf eny 1) -acetamido ] -3- (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová (syn-izomer);
5.
kyselina 7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-nitro-4-hydroxyfenyl ] acetamido ] -3- (1-methy l-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová (syn-izomer);
6.
7- [ 2-hydr oxyimino-2- (3-methoxy-4-hydroxyfenyl) acetamido )-3-( 1-methyl-ÍH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn-izomer);
' 7.
kyselina 7-[ 2-hydroxyimino-2- (3-chlor-4-hydroxyfenyl) acetamido )-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová (syn-izomer);
8.
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-mesylamino-4-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methy l-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn-izomer);
9.
kyselina 7-(2-hydroxyimino-2-(4<hlorf eny 1) acetamido ] cefalosporanová (syn-izomer).
Výše uvedené sloučeniny 1—8 jsou sloučeniny podle vynálezu a sloučenina 9 je sloučenina podle DOS spisu 2 204 060, která reprezentuje dosavadní stav techniky.
K výše uvedenému spisu DOS č. 2 204 OSO je ještě třeba poznamenat, že v tomto spisu je uveden jeden příklad provedení se sloučeninou, která obsahuje substituent na fenylu v pozici 7, to znamená s kyselinou 7- [ 2-hydr oxyimino-2- (4-chlorf enyl) acetamido ] cefalosporanová, syn-izomer (sloučenina 9), která je nejblíže sloučeninám podle vynálezu ve srovnání s ostatními sloučeninami podle výše uvedeného spisu DOS.
Testovací metoda:
Antibakteriální aktivita uvedených sloučenin byla stanovena metodou dvojnásobného zředění na agarové desce, způsobem in vitro, jak to je uvedeno dále.
Podle této metody bylo jedno plné očko přes noc pěstované kultury každého uvedeného druhu v roztoku tryptikázy a sóji (10® životaschopných buněk na ml) vloženo do agaru k infúzi do srdce (Hi-agar), který obsahoval vzrůstající koncentraci antibiotik, přičemž byla zaznamenána minimální inhibiční koncentrace (MIC), která byla vyjádřena v jul/ml po inkubaci při teplotě 37 °C po dobu 20 hodin. Dále uvedená tabulka uvádí výsledky tohoto testu.
eo
O ID O O O O O CM O O . O O t—i CO t—i r-i rH
A
| CO | oo | co | CO | co |
| UO | Ογ | U0 | O* | r-l |
| rH | o IO | rH | o | co |
| oo | co | co | CO | co | 00 |
| Os_ | Os | to | τ—1 | O; | |
| o | o | r~f | co | o | o |
tí tí
Φ >o tí i O ' 'Φ tí tí §
4->
w
Φ
A &o o
| co | oo | LO | 00 | co |
| to^ | CM | Os | τ—1 | |
| rH | o o | co | o | co |
co to co cn LO CM^ CM' rH co cm τ-f o co co o o w
φ
4-J
Ί3
Φ ω
'>>
>
CM
| co | co | oo | co | ||
| 00 | CM | LO | Os | O^ | r-l |
| o | o | cm | o | o | co |
o o co co co co co i>. r-ι iry o o to o co r-f
CM co co Os LO o r-f oo co o. o. to O o o r-f o co CO co co co C\ rH LO_ rH LO o co to r-f co r-f
CM ř-t
Φ
4-3 cd tí) 'Φ tí o
4-3
W φ
CM
Os cB Ά ca CM G CĎ • rM O n .1tí tí . Φ 'r<
Φ bp X Φ <4-1 tx r-l
Φ .21x1 tí 03 O tí! § 2 3 2 aB tí ca w cn čo CL • l—“< f—I
W X CL
Z výše uvedených výsledků tohoto testu je patrné, že při použití sloučenin 1—8 podle vynálezu se dosáhne mnohem silnější antibakteriální účinnosti vůči různým druhům patogenních mikroorganismů ve srovnání se sloučeninou 9, to znamená ve srovnání s dosavadním stavem techniky.
Následující příklady provedení blíže ilustrují podstatu způsobu přípravy podle vynálezu.
Příprava výchozích sloučenin
Připráva 1
1) Podle tohoto postupu byla směs 3-nitro-4-benzyloxyacetofenonu 40 g), 99 % ethanolu (800 mlj a vody (300 ml) zahřívána při teplotě 80 °C.
K této směsi byl přidán sirník sodný, nonahydrát (80 g) a směsí bylo mícháno po dobu 1 hodiny, potom byla refluxována za míchání po dobu 3 hodin. Vzniklá reakění směs byla koncentrována na objem 300 ml při teplotě 40 °C za snížertého tlaku. Po této operaci se vysrážel jistý podíl, který byl oddělen filtrací, látky byly promyty vodou a sušeny, přiěemž vzniklo 25,5 g 3-amino-4-benzyloxyacetofenonu, jehož teplota tání se pohybovala v rozmezí od 113 do 114 °C.
2) Podle tohoto postupu byl roztok mesylchloridu (6,3 g) v suchém methylenchloridu (20 ml) ipo kapkách přidáván během 30 minut za míchání a při ochlazování reakční nádoby ledem k roztoku 3-amino-4-benzyloxyacetofenonu (12 g) a suchého pyridinu (8,0 g) v suchém methylenchloridu (100 ml) a získaná směs byla míchána po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Potom byla reakční směs koncentrována při teplotě 40 °C za sníženého tlaku a k takto získanému zbytku byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková v takovém množství, až hodnota pH roztoku dosáhla hodnoty 1. Vysrážený produkt byl oddělen filtrací, promyt vodou a sušen, čímž vznikl výsledný 3-mesylamino-4-benzyloxyacetofenon (15,4 g), přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 124 do 127 °C.
3) Podle tohoto postupu byla směs 3-chlor-4-hydroxyacetofenonu (11,9 g), dimethylformamidu (60 ml), benzylchloridu (9,35 g), uhličitanu draselného (14,5 g) míchána po dobu 1 hodiny při teplotě 100 °C. Potom byla reakční směs nalita do vody (150 ml) a extrahována ethylesterem kyseliny octové. Získaný extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného a sušen síranem horečnatým. Po oddestilování rozpouštědla byl zbytek (18 g) rekrystaltzován z ethanolu (160 mililitrů), přičemž vznikl výsledný 3-chlor4-benzyloxyacetofenon (13,2 g), přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 110 do 112 °C.
Příprava 2
1] Podle tohoto postupu byl přidáván prášek kysličníku seleničitého (12,6 g) během 10 minut k roztoku 3-chlor-4-benzyloxyacetofenonu (19,7 g) v suchém pyridinu (100 mililitrů) za míchání při teplotě 100 °C a vzniklá směs byla míchána po dobu 3 hodin při téže teplotě. Vysrážený selen byl odstraněn filtrací a filtrát byl zkoncentrován. Získaný zbytek byl rozpuštěn ve vodě (150 ml) a vzniklý roztok byl promyt éterem. Vodná fáze byla okyselena za chlazení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a potom byla extrahována éterem. Extrakt byl promyt vodným roztokem chloridu sodného, sušen síranem horečnatým a zkoncentrován, čímž vzniklo 15,9 g výsledného 3-chlor-4-benzyloxyfenylglykolové kyseliny, přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 134 do 135 °C.
2) Podle výše uvedeného postupu, který je uveden pod označením Příprava 2—1, byly připraveny dále uvedené sloučeniny:
(1)
3-nitro-4-benzyloxyfenylglyoxalová kyselina, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí od 161 do 164 °C;
(2)
3-mesylamino-4-benzyloxyfenylglyoxylová kyselina, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí od 165 do 167 °C (za rozkladu).
Příprava 3
1) Podle tohoto postupu byla směs 3-nltro-4-benzyloxyfenylglyoxylové kyseliny (30 gramů), koncentrované kyseliny chlorovodíkové (90 ml) a kyseliny octové (120 ml) míchána po dobu 3 hodin při teplotě 100 °C. K této reakční směsi byla přidána za chlazení ledová voda (600 ml) a vzniklá směs byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Získaný extrakt byl promyt ledovou vodou, sušen síranem horečnatým a zkoncentrován do sucha za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl rekrystaltzován ze směsi benzenu, éteru a petroléteru (v poměru 2 : 1: 4). Získané krystalky byly odděleny filtrací, potom byly promyty benzenem a sušeny za sníženého tlaku, čímž vznikla výsledná 3-nitro-4-hydroxyfenylglyoxylová kyselina (19,0 g), přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 139 do 140,5 °C.
2) Stejným postupem, jako byl uveden výše pod označením Příprava 3—1, byly při praveny následující sloučeniny:
(1)
3-mesylamino-4-hydroxyfenylglyoxylová kyselina, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí od 163 do 165 °C;
W
3-mesylainino-4-hydroxyfenylglyoxylová kyselina, jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí od 114 do 116 °CPříprava 4
1] Podle tohoto postupu byla k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5,56 g) ve vodě (200 ml] přidána za míchání a rozpuštěna 3-hydroxyfenylglyoxylová (11 g) za chlazení. Zvlášť byl připraven roztok hydroxylaminhydrochloridu (4,60 g), rozpuštěného v roztoku hydrogenuhličitanu sodného (5,56 gramů) ve vodě (70 ml), přičemž tento roztok byl připraven za míchání při teplotě místnosti. Takto získaný roztok byl přidán za míchání k výše uvedenému roztoku, přičemž bylo prováděno chlazení. Směs byla míchána po dobu 20 hodin při teplotě místnosti a potom byla podrobena vysolování. Potom byl reakční roztok okyselen kyselinou chlorovodíkovou a extrahován ethylesterem kyseliny ctové. Vzniklý extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a sušen. Po této operaci bylo oddestilováno rozpouštědlo a zbytek byl rekrystalizován z benzenu. Vzniklé krystalky byly odděleny filtrací, čímž vznikla výsledná 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) octová kyselina (syn-izomer, 6 g).
IR spektrum (nujol)
3200—3350, 1700 cm1
2) Podle tohoto postupu byla směs 3-hydroxyfenylglyoxylové kyseliny (3,32 g) a roztoku lN-methanolu a hydroxy laminu (45 ml) refiuxována za míchání po dobu 25 minut. Reakční směs byla potom zkoncentrována do sucha. Získaný zbytek byl potom rozpuštěn ve vodném rozteku 1 N-hydroxidu sodného (50 ml) a získaný roztok byl potom promyt éterem, okyselen kyselinou chlorovodíkovou za chlazení a extrahován ethylesterem kyseliny octové. Získaný extrakt byl promyt nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušen a zkoncentrován, až vznikla žlutá olejovitá hmota. K této olejovité hmotě byl přidán benzen a potom byl benzen oddestilován. Získaný zbytek byl rekrystalován za pomoci petroléteru a krystaly byly odděleny filtrací, promyty petroléterem, a sušeny, čímž byl získán výsledný produkt, kterým byla 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) octová kyselina (směs syn-izomeru a anti-izomeru, 2,9 g).
IR spektrum (nujol)
3200, 1700 cm1
3) Podobným způsobem, jako je uveden výše pod označením Příprava 4—1, byly připraveny následující sloučeniny:
(1)
2-hydroxyimino-3- [ 3-methoxy-4-bydroxyfenyl) octová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3250—3350, 1710 cm1 (2)
2-hydroxyimino-2- (3-nitro-4-hydroxyfenyl)-octová kyselina (syn-izomer), jejíž teplota tání se pohybovala v rozmezí od 170 do 171,5 °C (za rozkladu);
(3)
2-hydroxyimino-2- (3-chlor-4-hydr oxyfenyl]octová kyselina (syn-izomer), jejíž teplota tání byla 162°C (za rozkladu);
(4) ,
2-hydroxyimino-2- (3-mesylamino-4-hydroxyfenyl] octová kyselina (syn-izomer), jejíž teplota táni se pohybovala v rozmezí od 94 do 95 °C (za rozkladu).
Příprava 5
1) Podle tohoto postupu byl rozpuštěn dichloracetylchlorid (8,14 g) v methylenchloridu (25 ml) a k tomuto roztoku byla přidána za chlazení 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl)octová kyselina (syn-izomer) v množství 2,5 g, za míchání, a potom byla výsledná směs míchána ještě dalších 45 minut při teplotě místnosti. K získané reakční směsi byl přidán petroláter, čímž vznikla sraženina, která byla oddělena filtrací a potom byla řádně promyta petroléterem, čímž byl získán výsledný produkt, kterým byla 2-dichloracetoxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) octová kyselina (syn-izomer, 3,57 g).
IR spektrum (nujol)
3450, 1765, 1740 cm1
2) Podle tohoto postupu byla směs 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) octové kyseliny (syn-izomer, 9,06 g), benzoylchloridu (32,25 g] a tetrahydrofuranu (50 ml) míchána po dobu 6 hodin při teplotě okolí. K této reakční směsi byl potom přidán petroléter při teplotě 5 °C. Po tomto postupu vznikla sraženina, která byla oddělena filtrací, promyta petroléterem a sušena, přičemž vznikl výsledný produkt, kterým byla 2-benzoyloxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) octová kyselina (syn-izomer, 11,12 g), přičemž teplota tání takto získaného produktu se pohybovala v rozmezí od 140 do 142 °C (za rozkladu).
3) V tomto postupu byl rozpuštěn dichloracetylchlorid (14,7 g), v methylenchloridu (50 ml). K takto získanému roztoku byla přidána 2-hydroxyimino-2- (3-nitro-4-hydroxyfenyl) octová kyselina (syn-lzomer, 5,65 g) za neustálého míchání a za současného chlazení reakčního roztoku ledem. Roztok byl míchán po dobu 30 minut při teplotě místnosti a potom byl do tohoto roztoku přidán éter (10 ml). Potom byl k tomuto roztoku ještě přidán petroléter za chlazení ledem. Tímto postupem vznikla sraženina, která byla odfiltrována a řádně promyta petroléterem, čímž vznikl výsledný produkt, kterým byla 2-dichloracetoxyimino-2- (3-nitro-4-hydroxyfenyl)octová kyselina (syn-izomer, 6,1 g), která byla použita jako výchozí sloučenina pro dále uvedenou acylační reakcí bez dalšího čištění.
4) Podle tohoto postupu byla 2-hydroxyimino-2- (3-mesylamino-4-’hydroxyfenyl) octová kyselina (syn-izomer, 1,37 gj a dichloracetylchlorid (0,9 gj zpracovávána stejným způsobem, jako byly prováděny výše uvedené postupy, které byly označeny jako Příprava 5—1 až 5—3, přičemž vznikla 2-dichloracetoxyimino-2- (3-mesylamino-4-hydroxyfenyl)octová kyselina (syn-izomer, 1,9 g), která byla použita jako výchozí sloučenina pro dále uvedenou acylační reakci bez dalšího čištění.
5) Podle tohoto postupu, který byl obdobný, jako výše uvedené postupy označené jako Příprava 5—1 až 5—4, byly připraveny následující sloučeniny:
(1)
2-dichloracetoxyimino-2- (4-hydr oxyfenyl)octová kyselina (syn-izomer);
IR spektrum (nujol)
3350,'1755, 1730 cm“1 (2)
2-dichloracetoxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) octová kyselina (směs syn-izomeru a anti-izomeru);
IR spektrum (nujol)
3400, 1760, 1730 cm’1 (3)
2- [ 2- (2-thienyl jacetoxyimino ] -2- (3-hydroxyfenyl) octová kyselina (syn-izomer);
IR spektrum (nujol)
3400, 1730—1740 cm'1 (4)
2-benzoyloxyimino-2-(4-hydroxyf enyl) octová kyselina (syn-izomer);
IR spektrum (nujol)
3350, 1735, 1725 cm-1 (5)
2-dichloracetoxyimino-2- (3-meťhoxy-4-hydroxyf enyl) octová kyselina (syn-izomer);
IR spektrum (nujol)
3450, 1795, 1705 cm-1 (6)
2-dichloracetoxyimino-2- (3-chlor-4-hydroxyfenyl) octová kyselina (syn-izomer);
IR spektrum (nujol)
3400, 1780, 1700 cm“1 (7)
2-pivaloyloxyimino-2- (3-hydroxyf enyl) octová kyselina (syn-izomer), jejíž teplota tání se pohybuje v rozmezí od 123 do 126C (za rozkladu).
Příklad 1
A)
Při tomto postupu byl přidán thionylchlorid (1,3 g) k dimethylformamidu (0,8 g) a takto získaná výsledná směs byla míchána po dobu 30 miut při teplotě 40 °C. Potom byla tato směs zkoncentrována do sucha a zbytek byl rozpuštěn v methylenchloridu (15 mililitrů). K této směsi byla přidána 2-dic'hloracetoxyimino-2- (4-hydr oxyf enyl) octová kyselina (syn-izomer, 1,61 g) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě —30 °C. K tomuto roztoku byl najednou přidán roztok 7-amino-3-(l-methyl-lH-terazol-5-yl j thiomethyl-3-cef em-4-karboxylové kyseliny (1,64 g) a bis(trimethylsilyl)acetamidu (2,1 g) v methylenchloridu (30 ml). Dále byla směs míchána po dobu 20 minut při téže teplotě a potom bylo k této směsi přidáno malé množství vody. Ze směsi byl oddestilován methylenchlorid a k získanému zbytku byl přidán ethylester kyseliny octové a voda. Po protřepání této směsi byla ethylacetátová vrstva oddělena (což bylo opa199273 kováno dvakrát). Vzniklá vrstva octanu ethylnatého, která obsahovala 7-[2-dic'hloracetoxyimino-2- (4-hydroxyfenyl jacetamido ] -3- (1-methy l-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu (syn-izomer), byla potom promyta nasyceným roztokem chloridu sodného. Potom byla k této směsi přidána voda a výsledná směs byla míchána za chlazení. Dále byl k této směsi přidán roztok (vodný) hydrogenuhličitanu sodného v takovém množství, aby pH roztoku dosáhlo hodnoty 7,5. Směs byla potom míchána po dobu 10 minut při téže teplotě a dále k ní byla přidána 10% kyselina chlorovodíková za míchání a chlazení v takovém množství, aby se upravilo pH roztoku na hodnotu 5. Po promytí ethylesterem kyseliny octové byla znovu upravena hodnota pH vodné vrstvy 10% kyselinou chlorovodíkovou na 2. Po vysolení byla provedena extrakce ethylesterem kyseliny octové. Získaný extrakt byl promyt a sušen. Rozpouštědlo bylo oddestilováno.. Zbytek byl rozmělněn za účinku éteru, oddělen filtrací a promyt éterem, přičemž vznikl konečný produkt, kterým byla 7-[2-hydroxyimino-2-(4-hydroxyfenyl) -acetamido )-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer, 0,46 g).
IR spektrum (nujol)
3250, 1770, 1710, 1660 cm’1 NMR spektrum (de-dimethylsulfoxld, ój ppm
11,25 (1H, s)
9,57 (1H, d, J = 9Hz)
7,43 (2H, d, )=9Hz)
6,80 (2H, d, J = 9Hz)
5,85 (1H, dd, J = 9Hz)
5,17 (1H, d, J = 5Hz)
4,32 (2H, ABq, J=13Hz)
3,95 (3H, s)
3,73 (2H, ABq, J = 18Hz)
Takto získaná 7-[2-hydroxyimino-2-(4-hydroxyfenylj acetamido ] -3- (1-methyl-lHtetrazol-5-yl- (thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer) byla převedena běžným způsobem na svoji sodnou sůl, čímž byl získán 7-[-2-hydroxyimino-2-(4-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lHtetrazol-5-yl- (thiomethyl-3-cefem-4-karboxvlát sodný (syn-izomer j.
ÍR spektrum (nujol)
3250, 1770, 1710, 1660 cm“1 NMR spektrum (DzO, ó')
PPm
7,5 (2H, d, j = 9Hz)
6,9 (2H, d, J = 9Hz)
5,85 (1H, d, J = 5Hz)
5,16 (1H, d, J = 5Hz)
4,2 (2H, ΑΒς, J = 13Hz)
3,95 (3H, s)
3.6 (2H, ABq, J = 18Hz)
B)
Podle tohoto postupu byla směs dimethylformamidu (1,33 g) a oxychloridu fosforu (2,55 g) zahřívána při teplotě 40°C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení směsi byl přidán methylenchlorid (30 ml) a potom byl oddestilován. K získanému zbytku byl přidán ethylester kyseliny octové (30 ml). K této směsi byla potom přidána kyselina 2-dichloracetoxyimino-2- (3-hydroxyfeny1) octová (syn-izomer, 5,3 g], přičemž se směsí bylo prováděno míchání za současného chlazení ledem. Výsledná směs byla potom ještě dále míchána po dobu 45 minut při stejné teplotě. Zvlášť byla potom připravena směs 7-amino-3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (4,96 gramu] a bis(trimethylsilyl)acetamidu (9,21 gramu), které byly rozpuštěny v ethylesteru kyseliny octové (50 ml) přičemž tato směs byla míchána za chlazení a potom k ní byla přidána směs podle výše uvedeného návodu při teplotě v rozmezí od —15 do —10 °C. Získaný výsledný roztok byl potom míchán po dobu 1 hodiny při téže teplotě a dále byla přidána voda. Tímto postupem se vyloučila sraženina, která byla odfiltrována a vrstva ethylesteru kyseliny octové ve vzniklém filtrátu byla oddělena. Po vysolení vodné vrstvy byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Obě vrstvy ethylesteru kyseliny octové byly spojeny. K extraktu, který obsahoval 7- [ 2-dichloracetoxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] - 3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-y 1- (thiomethyl-3-cef em-4-karboxylovou kyseliny (syn-izomerj, byla přidána voda. Polom byl k této směsi přidán vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného v takovém množství, aby se upravila hodnota pH na 6 až 6,5. Potom byla směs míchána po dobu 30 minut a vodná vrstva byla zpracována podobným zipůsobem, jako tomu bylo v příkladu 1A, přičemž byl získán konečný produkt, kterým byla 7-[2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyfenyl) acetamido j -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl j thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer, 5,12 g).
IR spektrum (nujol)
3300, 1780, 1720, 1670 cnr1 NMR spektrum (de-dimethylsufoxid, ó'j ppm
11.6 (1H, s)
9.6 (1H, d, J = 9Hz)
6,7-7,5 (4H, m)
5,85 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,17 (1H, d, J = 5Hz)
4,36 (2H, ABq, J = 13Hz]
3,96 (3H, s)
3,77 (2H, ABC|, J = 18Hz)
Takto získaná kyselina 7-[2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomelhyl-3-cefem-4-karboxylová (syn-izomer) byla převedena na svou sodnou sůl běžným zpracováním, přičemž byl získán 7-[2-hydroxyimino-2-(3-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazoí-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn-izomer).
3200—3500, 1760, 1660, 1595 cnr1 NMR spektrum (D2O, ó') ppm
6,7-7,5 (4H, m)
5,75 (1H, d, J = 5Hz)
5.1 (1H, d, J = 5Hz)
4.1 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,91 (3H, s)
3,55 (2H, ABt|, J = 18Hz)
C)
Podle tohoto postupu byl přidán oxychlorid fosforu (1,77 g) k suchému dimethylformamidu (0,8 g) a získaná směs byla míchána po dobu 30 miut při teplotě 40 °C. K této směsi byl dále přidán suchý benzen (20 mililitrů) a směs byla žkoncentrována do sucha. Získaný zbytek byl suspendován v suchém ehylesteru kyseliny octové (20 ml) a k suspenzi byl po kapkách přidáván za chlazení při teplotě —20 °C a míchání roztok 2-diichloracetoxyimino-2- (3-chlor-4-hydroxyfenyl)octové kyseliny (syn-izomer, 3,26 g) v chladném suchém ethylesteru kyseliny octové (20 ml) a výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut při téže teplotě. Zvlášť byl potom připraven roztok, který byl získán přidáváním bis(trimethylsilyl)acetamidu (8 gramů) ke směsi 7-aminocefalosporanové kyseliny (2,7 g) a suchého ethylesteru kyseliny octové (30 ml) a získaná výsledná směs byla míchána po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. K takto získanému roztoku byl po kapkách přidáván za chlazení na teplotu —20 °C výše uvedený ethyloctanový roztok a směs byla míchána po dobu 30 miut při téže teplotě. K této reakční směsi byla potom po kapkách přidávána voda (10 ml) při teplotě —30 °C. Dále byl k této směsi přidán roztok ethylesteru kyseliny octové (100 ml) a vody (80 ml) a směs byla míchána po dobu 30 minut. Potom byla vrstva ethylesteru kyseliny octové oddělena. K tomuto roztoku, který obsahoval kromě ethylesteru kyseliny octové 7- [ 2-dichloracetoxyimhio-2- (3-chlor-4-hydroxyf eny 1) acetamido Jcefalosporanovou kyselinou (syn-izomer), byla přidána voda (100 ml). K této směsi byl dále přidán hydrogenuhličitan sodný za chlazení ledem za účelem upravení hodnoty pH na 6,5 a získaný roztok byl míchán 15 minut. Vzniklá vodná vrstva byla zpracována stejným způsobem, jako byl popsán u příkladu 1A, přičemž vznikla 7-[2-hydroxyimino-2-(3-chlor-4-hydroxy feny 1) acetamido ] cefalosporanová kyselina (syn-izomer). Tato sloučenina byla suspendována ve vodě (20 ml) a suspenze byla zpracována přídavkem hydrogenuhličitanu sodného za účelem úpravy hodnoty pH na 6,5 a vytvořená sraženina byla odfiltrována. Vzniklý filtrát byl lyofilizován při teplotě okolí, přičemž byl získán 7-[2-hydroxýimino-2- (3-bhlor-4-hydroxyfenyl) acetamido ] cefalosporanát sodný (syn-izomer, 1,4 g).
IR spektrum (nujol)
3400—3450, 3200, 1765, 1720, 1660, 1620,
1600 cm'1
NMR spektrum (D2O, á) ppm
7,6 (1H, d, J = 2Hz)
7,3 (1H, dd, J = 2,8Hz)
6.85 (1H, cl, J = 8Hz)
5.85 (1H, d, J = 6Hz)
5,20 (1H, d, J = 6Hz)
2,1 (3H, s)
D)
Podle tohoto postupu byly dimethylformamid (0,4 g), oxychlorid fosforu (0,81 g), methylenchlorid (20 ml), ethylester kyseliny octové (10 ml) a 2-[ 2-(2-thienyl )acetoxyimino )-2-( 3-hydroxyf enyl) octová kyselina (syn-izomer, 1,68 g) zpracovávány stejným způsobem, jako tomu bylo u příkladu 1B, přičemž byl získán ethyloctanový roztok. Zvlášť byly 7-amino-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (1,64 g) a bis(trimethylsilyl)acetamid (3,55 g) rozpuštěny v ethylesteru kyseliny octové (20 ml) a směs byla míchána po dobu vhodnou při teplotě —20 °C, k tomuto roztoku byl přidán nakonec výše uvedený roztok. Potom byla reakční směs promíchávána po dobu 1 hodiny při stejné uvedené teplotě. K této směsi byla dále přidána voda a vše bylo promícháváno po dobu 10 minut. Potom byla; oddělena vrstva ethylesteru kyseliny octové. Vodná vrstva byla extrahována ethylesterem kyseliny octové. Obě ethylacetátové vrstvy byly spojeny. Dále byl extrakt promyt nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě. Po provedeném sušení bylo oddestilováno rozpouštědlo. Zbytek byl zpracován směsným roztokem diisopropyléteru a éteru, oddělen filtrací a promyt, čímž byla získána 7-(-2 [-2-thienyl (acetoxyimino)-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido{-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4karboxylová kyselina (syn-izomer, 2,2 g).
IR spektrum (nujol)
3150—3200,1770, 1720, 1670 cnr1
NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, á) ppm
10,12 (1H, d, ) = 9Hz)
6,8-7,6 (7H, m)
5,94 (1H, dd, ) = 9Hz)
5,26 (1H, d, ) = 5Hz)
4,38 (2H, ABq, J = 13Hz)
4,18 (2H, s)
3,97 (3H, s)
3,81 (2H, ABq, J = lBHz)
E)
Podle tohoto postupu byly dimethylformamid (0,31 g) a oxychlorld fosforu (0,69 g) zahřívány po dobu 30 minut při teplotě 40 °C. K této směsi byl přidán benzen, který byl odstraněn. Vzniklý zbytek byl suspendován v ethylesteru kyseliny octové (7 ml) a k této suspenzi byla po kapkách přidávána za míchání a chlazení při teplotě —10 až —20 stupňů Celsia 2-dichloracetoxyimino-2-(3-hydroxyfenyl) octová kyselina (syn-izomer, 1,24 gj v chladném ethylesteru kyseliny octové (6 ml). Výsledná směs byla potom míchána po dobu 30 minut při téže uvedené teplotě. Zvlášť byl připraven roztok 7-amino-3-trichloracetylkarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-kar'boxylové kyseliny (1,05 g) a bis(trimethylsilyljacetamidu (2,04 g) v ethylesteru kyseliny octové (10 ml), přičemž tento roztok byl míchán a chlazen při teplotě v rozmezí od —10 do —20 °C. K tomuto roztoku byl po kapkách přidáván během 5 minut výše uvedený roztok ethylesteru kyseliny octové a směs byla míchána po dobu 2 hodin při téže uvedené teplotě. Potom byla k reakčni směsi přidána voda (10 ml) a vrstva ethylesteru kyseliny octové byla oddělena. K tomuto ethyloctanovému roztoku, který obsahoval 7-[2-dichloracetoxyimino-2- (3-hy dr oxyf enyl) acetamido ] -3-trichloracetylkarbamoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylovou kyselinu (syn-izomer), byla potom přidána voda v množství 10 ml. Hodnota pH této směsi byla potom upravena na
7,5 přídavkem hydrogenuhličitanu sodného a dále bylo prováděno míchání po dobu 30 minut při teplotě okolí. Odebraná vrstva byla potom následovně zpracována stejným způsobem, jako byl uveden v příkladu IA, přičemž byla získána 7-[2-hydroxyimino-2- (3-hydr oxyf enyl j acetamido ] -3-kar bamoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (ve formě syn-isomeru v množství 600 mgj. Tato kyselina byla převedena na svoji sodnou sůl podobným způsobem, jako je tomu v příkladu 1C, přičemž vznikl 7-(2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyf enyl j -acetamido] -3-karbamoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný ve formě syn-izomeru v množství 500 miligramů.
IR spektrum (nujol)
3200—3500, 1765, 1660, 1595 cm-1 NMR spektrum (D2O, áj ppm
7,0—7,25 (4H, mj
5,85 (1H, d, ) = 5Hzj
5,20 (1H, d, ) = 5Hz)
4.7 (2H, ABq, J = 20Hz)
3,52 (2.H, ABq, J= 17Hz)
F)
Podle tohoto postupu byla kyselina 2-pivaloyloxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) octová ve formě syn-izomeru (4 gj a kyselina 7-aminocefalosporanová (4,08 g) zpracovávány stejným způsobem jako tomu bylo v příkladu ID, přičemž vznikl prášek 7-[2-pivaloyloxyimino-2- (3-hydroxyfenyl j acetamido ] cefalosporanové kyseliny ve formě syn-izomeru. Tato kyselina byla převedena na svoji sodnou sůl podobným způsobem, který je uveden v příkladu 1C, přičemž vznikl prášek 7 - [ 2-pivaloyloxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamidojcefalosporanátu ve formě syn-izomeru v množství 3,8 g.
Gj
Podobným způsobem, jako tomu bylo v příkladech IA až 1F, byly připraveny následující sloučeniny:
(1)
7- [ 2-hydr oxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl j thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (směs syn-izomeru a anti-izomeru j,
IR spektrum (nujol)
3250, 1770, 1710, 1670 cm“1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, áj ppm
12,0 (1H, s)
11,5 (1H, s)
9.6 (1H, d, ) = 9Hzj
9,0 (1H, d, J = 9Hz)
7,0 (8H, mj
5.8 (2H, mj
5,15 (2H, m)
4,3 (4H, ABq, J = 13Hz)
3,92 (6H, sj
3.7 (4H, ABq, J = 18Hz) (2)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (4-hydroxyfenyl) acetamido ] 3- (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl ] thiometh.yl-3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě syn-izomeru,
IR spektrum (nujol]
3250, 1770, 1710, 1660 cm
NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, <S) ppm
11,17 (1H, s)
9,5 (1H, d, J = 9Hz)
7.35 (2H, d, J = 8Hz)
6,75 (2H, d, J = 8Hz)
5,8 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,15 (1H, d, ) —5 Hz)
4.35 (2H, ABq, J = Í3Hz)
3,68 (2H, ABq, J = 18Hz)
2,67 (3H, s] [3)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (4-hydr oxyfenyl) acetamido ] -3- (l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě syn-izomeru,
IR spektrum (nujol)
3250, 1770, 1710, 1660 cm-1 NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, 5) ppm
11,13 (1H, s)
9,5 (1H, d, J = 9Hz)
9,41 (1H, s)
7,3 (2H, d, J = 9Hz)
6,7 (2H, d, J = 9Hz)
5,72 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,12 (1H, d, J —5Hz)
4,38 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,65 (2H, ABq, J = 18Hz) (4)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (4-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě syn-izomeru,
IR spektrum (nujol)
3200, 1770, 1710, 1660 cnr1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 5)
7,38 (2H, d, J = 8Hz)
6,8 (2H, d, J = 8Hz)
5,81 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,15 (1H, d, J==5Hz)
4,30 (2H, ABq J = 13Hz)
3,68 (2H, ABq, J = 18Hz) (5)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (5-methyl-l,3,4-thladiazol-2-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina ve formě syn-izomeru,
IR spektrum (nujol)
3270, 1770, 1720, 1660 cm-1
NMR spektrum (de-dimethylsulfoxld, <5) ppm
11,68 (1H, s)
9,65 (1H, d, J = 9Hz)
6,7—7,5 (4H, m)
5,85 (1H, dd, 1 = 5,9Hz)
5,23 (1H, d, J = 5Hz)
4,4 (2H, ABq, J = 13Hz)
3.75 (2H, ΑΒα, J = 18Hz)
2.75 (3H, s) (6)
7- [ 2-hydr oxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido-3- (l,3,4-thladiazol-2-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200, 1770, 1710, 1660 cm1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, ó) NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxld, <S) ppm
11.5 ΊΗ, s)
9,57 (1H, d, J = 9Hz)
9.5 (1H, s)
6,7—7,45 (4H, m)
5,85 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,16 (1H, d, J = 5 Hz)
4,42 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,7 (2H, ABq, J = 18Hz) (7)
7- [ 2-benzoyloxyimino-2- (4-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer), ppm
11,25 (1H, s)
9,5 (1H, d, J = 9Hz)
139273
IR spektrum (nujol)
3300, 1785, 1740, 1720, 1670 cm“1 NMR spektrum (ds-dimethylsulfoxid, 5) ppm
10,15 (1H, d, J = 9Hz)
8,05 (2H, d, J = 8Hz)
7,65 (5H, m)
6.95 (2H, d, J = 8Hz)
6,03 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,23 (1H, d, J = 5Hz)
4,35 (2H, AB(1, J = 13Hz)
3.95 (3H, s)
3,75 (2H, ABq, J = 18Hz) (8)
7- (2-hydroxyimino- 2- (3-methoxy-4-hydr oxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4karboxylát sodný (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200—3400, 1770, 1660, 1590 cm-1 NMR spektrum (D2O, <S) ppm
6,6-7,3 (3H, m)
5,8 (1H, d, J = 5Hz)
5.15 (1H, d, J = 5Hz)
4.15 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,93 (3H, s)
3,82 (3H, s)
3,53 (2H, ABq, J = 18Hz) (9)
7- [ 2-hydr oxyimino-2- (3-nitro-4-hydroxyfenyl) acetamido )-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3300—3400, 2300—2500, 1770—1780,
1720, 1665, 1620, 1540, 1320 cm-1 NMR spektrum (D2O + NaHCOí, ó')
PPm
7.96 (1H, d, J = 2Hz)
7,50 (1H, dd, J = 2,10Hz)
6,66 (1H, d, J = 9Hz)
5,79 (1H, d, J = 4Hz)
5.15 (1H, d, J = 5Hz)
4.15 (2H, ABq, J = 12Hz)
3.97 (3H, s)
3,60 (2H, ABq, J = 12Hz) (10)
7- [ 2-hydr oxyimino-2- (3-chlor-4-hydroxyfenyl) acetamido) -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200—3400, 1780, 1710, 1665 cmNMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, 5) ppm
11.45 (1H, s)
9,65 (1H, d, J=9Hz)
7.45 (1H, s)
7.4 (1H, dd, J = 2,9Hz)
7,0 (1H, dd, J = 2,9Hz)
5,85 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,20 (1H, d, J = 5Hz)
4,32 (2H, ABq, J = 14Hz)
4,00 (3H, s)
3,75 (2H, ABq, J = 18Hz) (11)
7- (2-hydr oxyimino-2- (3-mesylamino-4-hydroxyfenyl) acetamido )-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (KBr)
3600, 3400, 3200—3300, 1920—1930,
1770, 1660, 1620, 1350, 1150 cm“1 NMR spektrum (D2O, 5)
Ppm
7.5 (1H, d, J = 2Hz)
6,84 (1H, dd, J = 2,8 Hz)
6,60 (1H, d, J = 8Hz)
5,70 (1H, d, J —6Hzl
5,00 (1H, d, J = 6Hz)
4,3 (2H, d, J = 6Hz)
2,25 (3H, s) (12)
7- [ 2-benzoyloxyimino-2- (3-hydr oxyf enyl) acetamido )-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200—3400, 1780, 1720—1760, 1670 cm-1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, ó') ppm
10,12 (1H, d, J = 9Hz)
8,03 (2H, d, J = 8Hz)
9 27 3
6.9- 7,8 (6H, m)
6,0 (1H, dd, J = 5,9 Hz)
5,22 (1H, d, J = 5Hz)
4,3 (2H, ABq, J=13Hz)
3.9 (3H, s)
3.17 (2H, ABC1, J = 18Hz) (13) [ -2-pival'oyloxiinino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200—3300, 1760—1780, 1670 cm-’
NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 5) ppm
10,0 (1H, d, J = 9Hz)
6.9- 7,4 (4H, m)
5.9 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5.18 (1H, d, J = 5Hz)
4,31 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,95 (3H, s)
3,75 (2H, ABq, J = 18Hz) (14)
7- [ 2-ethoxykarbonyloxyimino-2- (3-hydr oxyf enyl) acetamido )-3-( 1-methy 1-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200—3350, 1775, 1730, 1680 cm1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, á) ppm
10,16 (1H, d, J = 8Hz)
7,30—7,70 (4H, m)
5,90 (1H, dd, J = 5,8Hz)
5,21 (1H, d, J = 5Hz)
4,04—4,58 (4H, m)
3,92 (3H, s)
3,74 (2H, ABq, J = 17Hz)
1,30 (3H, t, J = 7Hz) (15)
7-(2-acetoxyimino-2-(3-hydr oxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methy 1-lH-tetrazol-5-yl ] thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3250—3450, 1760—1780, 1720, 1670 cm1 NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, 5) ppm
10,0 (1H, d, J = 9Hz)
6,9—7,75 (4H, m)
5,92 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5.25 (1H, d, J = 5Hz)
4,32 (2H, ABq, J = 13Hz)
3.95 (3H, s)
3.79 (2H, ABq, J = 18Hz)
2.25 (3H, s) (16)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-nitro-4-hydr oxyf enyl) acetamido ] -3-karbamoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3450, 3350, 3250, 2400—2600,
1770, 1725, 1655, 1620, 1535,
1375 cm“1
NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, ó) ppm
11,72 (1H, s)
9,63 (1H, d, J = 8Hz)
7.96 (1H, d, J = 2Hz)
7.74 (1H, dd, J = 2,8Hz]
7,24 (1H, d, J = 8Hz)
6,57 ( 2H, s)
5,82 (1H, dd, J = 5,8Hz)
5,20 (1H, d, J = 5Hz)
4.74 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,52 (2H, ABq, J = 18Hz) (17)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-<chlor-4-hydroxyfenyl jacetamido] -3-karbamoyloxymethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3450, 3250—3350, 1770, 1705, 1660,
1595 cm'1
NMR spektrum (dé-dímethylsulfoxid, 5) ppm
11,56 (1H, s)
9,60 (1H, d, J = 8Hz)
7,46 (1H, d, J = 2Hz)
7,36 (1H, dd, J = 2,8Hz)
7,00 (1H, d, J = 8Hz)
6,59 (2H, s)
5.80 (1H, dd, J = 5,8 Hz)
5,18 (1H, d, J = 5Hz)
4,73 (2H, AB(l, J = 15Hz)
3,54 (2H, ΑΒ,, J = 18Hz) (18)
Pivaloyloxymethyl 7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxy fenylj acetamido )-3-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)tbiomethyl-3-cefem-4karboxylát (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3300, 1780, 1750, 1660 cm1 NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, á) ppm
11,28 (1H, s)
9,60 (1H, d, J = 8Hz]
6,64—7,36 (4H, m)
5,60—6,0 (3H, m)
5,18 (1H, d, J = 5Hz)
4,30 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,94 (3H, s)
3,74 (2H, AB„, J = 17Hz)
I, 16 (9H, s) (19)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (4-hy dr of eny 1) acetamido ] cefalosporanová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3250, 1770, 1715, 1655 cm-1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 5) ppm
II, 76 (1H, s)
10,10 (1H, d, =9Hz)
7,33 (2H, d, J = 9Hz)
6,71 (2H, d, J = 9Hz)
5.80 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,13 (1H, d, J = 5Hz)
4.80 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,54 (2H, šíře d)
2,00 (3H, s) (20)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido]cefalosporanová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol) ~ 3460, 3200, 1780, 1720, 1650 cnr1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 5)
PPm
11,65 (1H, s)
8,6 (1H, d, J=9Hz)
6,7-7,4 (4H, m)
5,85 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,18 (1H, d, J = 5Hz)
4,87 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,57 (2H, ABq, J = 18Hz)
2,0 (3H, s) (21)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] cefalosporanát sodný (syn-izomer)
IR spektrum (nujol)
3200, 1760, 1720, 1650, 1585 cnr1 NMR spektrum (D2O, <S) ppm
7,45—6,92 (4H, m)
5,85 (1H, d, J = 5Hz)
5,18 (1H, d, J = 5Hzj
4,77 (2H, ABq, J = 17Hz)
3,49 (2H, ABq, J = 17Hz)
2,12 (3H, s) (22)
7-( 2-hydroxyimino-2- (3-nitro-4-hy dr oxyf eny 1) acetamido ] cefalosporanová kyselina (syn-izomer), přičemž teplota tání tohoto produktu se pohybovala v rozmezí od 131 do 133°C (za rozkladu),
IR spektrum (nujol)
3300, 3200, 2300—2500, 1770, 1720,
1710, 1650, 1620, 1535, 1320 cm“1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, í) ppm
11.78 (1H, s)
9,70 (1H, d, J = 8Hz)
8,00 (1H, d, J = 2Hz)
7.78 (1H, dd, J = 2,8Hz)
7,23 (1H, d, J = 8Hz)
5.90 (1H, dd, J = 4,6Hz)
5,22 (1H, d, J = 6Hz)
4.90 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,60 (2H, ABq, J = 18Hz)
2,02 (3H, s) (23)
7- [ 2 Jhydroxyimino-2- (3-mesylamino-4-hydroxyf enyl) acetamido ] cefalosporanát sodný (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3600, 3300—3400, 3200, 1765, 1720,
1660, 1600, 1320,1150 cm-1
NMR spektrum (D2O, ó') ppm
7.60 (1H, d, J = 2Hz)
7,40 (1H, dd, J = 2,8Hz)
7,00 (1H, d, J = 8Hz)
5,88 (1H, d, J = 6Hz)
5,20 (1H, d, J = 6Hz)
4,7 (2H, ABP, J = 13Hz)
3,57 (2H, ABq, J = 18Hz)
3.10 (3H, s)
2.10 (3H, s) (24) acetoxymethyl 7- [ 2-:hydroxyimino-2- (3'hydr oxyf enyl) acetamido ] cefalosporanát [syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3300, 1720, 1780, 1660 cm-1 NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, <5)
PPm
11,52 (1H, s)
9,55 (1H, d, J = 8Hz)
6.7- 7,3 (4H, m)
5.7— 5.97 (3H, m)
5.19 (1H, d, J = 5Hz)
4,78 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,62 (2H, ABq, J = 18Hz)
2.11 (3II, s)
2,08 (3H, s) (25) pivaioyloxymethyl 7-[2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido] cefalosporanát (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3300, 1720, 1780, 1660 cniJ NHM spektrum (d6-aceton, <S) ppm
11,26 (1H, s)
9.60 (1H, d, J = 8Hz)
6,60—7,40 (4H, m]
5,65—6,00 (3H, m)
5.20 (1H, d, J = 5Hz)
4,76 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,65 (2H, šíře s)
2,05 (3H, s)
1,16 (9H, s) (26) pivaioyloxymethyl 7-[2-pivaloyloxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] cefalosporanát (syn-izomer)
IR spektrum (nujol)
3300, 1790, 1750, 1670 cm1 NMR spektrum (d6-aceton, á)
PPm
8.9 (1H, d, J = 9Hz)
6,9—7,42 (4H, m)
5,7-7,2 (3H, m)
5.3 (1H, d, J = 5Hz)
4.9 (2H, ABq, J = 20Hz]
3,69 (2H, ABq, J = 20Hz)
2,03 (3H, s)
1.3 (9H, s)
I, 21 (9H, s)
Příklad 2
A:
Podle tohoto postupu byl roztok, složený z 7- [ 2-hy dr o.xyimino-2- (4-hydr oxyf enyl) acetamido] cefalosporanové kyseliny (0,35 g, syn-izomer), l-methyl-lH-tetrazol-5-thiolu (92 mg), hydrogenuhličitanu sodného (203 miligramů), acetonu (5 ml) a vody (10 ml), míchán po dobu 6 hodin při teplotě v roz mezí od 60 do 65 °C, přičemž hodnota pH roztoku byla udržována na hodnotě v blízkosti 7. Po proběhnuté reakci byl roztok promyt dvakrát ethylesterem kyseliny octové, vodná vrstva byla oddělena a její hodnota pH byla upravena na 4,0 za pomoci 10% kyseliny chlorovodíkové a potom byla tato vrstva dvakrát promyta éterem. Potom byla vodná vrstva zpracována tak, aby hodnota pH činila 2,5, a dále byla tato vrstva extrahována dvakrát ethylesterem kyseliny octové. Extrakt byl promyt nasyceným roztokem chloridu sodného a sušen za pomoci síranu hořečnatého. Poté bylo rozpouštědlo oddestilováno a zbytek, což byla amorfní látka (0,2 g), byl zpracován éterem, oddělen pomocí filtrace a sušen, čímž byl získán konečný produkt, což byla 7- [ 2-hydroximino-2 (4-hydr oxyf enyl) -acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer, 90 mg), v podobě slabě žlutého prášku, přičemž teplota tání takto získaného produktu byla 152 °C (za rozkladu).
IR spektrum (nujol)
3250, 1770, 1710, 1660 cm“'
NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 5)
PPm
II, 25 (1H, s)
9,57 (1H, d, J = 9Hz)
7,43 (2H, d, J = 9Hz)
6,80 (2H, d, J = 9Hz)
5,85 (1H, dd, J = 5,9 Hz)
5,17 (1H, d, J = 5Hz)
4,32 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,95 (3H, s)
3,73 (2H, ABq, J = 18Hz)
Tímto způsobem získaná kyselina 7-[2-hydroxyimino-2-(4-hydroxyfenyl) acetamido ] - 3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-ceíem-4-karboxylová (syn-izomer) byla převedena běžným způsobem na svoji sodnou sůl, čímž vznikl 7-[2-hydroxyimino-2- (4-hydroxyfenyl) acetamido j -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4karboxylát sodný (syn-izomer).
IR spektrum (nujolj
3250, 1770, 1710, 1660 cm1 NMR spektrum (DzO, 5) ppm
7.5 (2H, d, J = 9Hz)
6,9 (2H, d, J = 9Hz)
5,85 (1H, d, J = 5Hz)
5.16 (1H, d, J = 5Hz)
4,2 (2H, ABq, J = 13Hz)
3.95 [3H, s)
3.6 (2H, ABq, J = 18Hz)
B:
Podle postupu, který byl uveden v příkladu 2A, byly připraveny následující sloučeniny:
(1)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl j acetamido ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujolj
3300, 1780, 1720, 1670 cm-1 NMR spektrum (d6-dimeťhylsulfoxid, 5) ppm
11.6 (1H, sj
9.6 (1H, d, J = 9Hz)
6,7-7,5 (4H, m)
5,85 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5.17 (1H, d, J = 5Hz)
4,36 (2H, ABq, J = 13Hz)
3.96 (3H, sj
3,77 (2H, ABq, J=18Hz) (2)
7- [ 2-hydr oxyimino-2- (3-hydroxyfenyl j acetamido ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-y 1 j thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn-izomer),
SO
IR spektrum (nujol)
3200—3500, 1760, 1660, 1595 cm'1 NMR spektrum (DzO, 5)
PPm
6,7-7,5 (4H, rn)
5.75 (1H, d, J = 5Hz)
5.1 (1H, d, J = 5Hz)
4.1 (2H, ΑΒη, J = 13Hz)
3.91 (3H, s)
3,55 (2H, ABg, J=18Hz) (3)
7- [ 2-hy dr oxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl )thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (směs syn- a anti-izomeru),
IR spektrum (nujol)
3250, 1770, 1710, 1670 cm'1 NMR spektrum (de-dimethylsufoxid, d) ppm
12,0 (1H, s)
11.5 (1H, s)
9.6 (1H, d, J = 9Hz)
9,0 (1H, d, J = 9Hz)
7,0 (8H, m)
5,8 (2H, m)
5,15 (2H, m)
4,3 (4H, ABq, J = 13Hz)
3.92 (6H, s)
3.7 (4H, ABq, J = 18Hz) (4)
7- (2-hydr oxyimino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (5-methyl-l,3,4hhiadiazol-2-yl) thlomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3250, 1770, 1710, 1660 cm-1 NMR spektrum (d6-dimethylsufoxid, 5) ppm
11,17 (1H, s)
9.5 (1H, d, J = 9Hz)
7.35 (2H, d, J = 8Hz)
6.75 (2H, d, J = 8Hz)
5.8 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,15 (1H, d, J = 5Hz)
4.35 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,68 (2H, ABq, J = 18Hz)
2,67 (3H, s) (5)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (4-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3250, 1770, 1710, 1660 cnr1 NMR spektrum (d6-dimethylsufoxid, á) ppm
11,13 (1H, s)
9,5 (1H, d, J = 9Hz)
9,41 (lH,s)
7,3 (2H, d, J = 9Hz)
6.7 (2H, d, J = 9Hz)
5,72 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,12 (1H, d, J = 5Hz)
4.38 (2H, ABC|, J = 13Hz)
3,65 (2H, ABq, J = 18Hz) (6)
7- [hydroxyimino-2- (4-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200, 1770, 1710, 1660 cnr1 NMR spektrum (de-dimethylsufoxid, <5) ppm
11,25 (1H, s)
9,5 (1H, d, J = 9Hz)
7.38 (2H, d, J = 8Hz)
6.8 (2H, d, J = 8Hz)
5,81 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,15 (1H, d, J = 5Hz)
4,30 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,68 (2H, AB„, J = 18Hz) (7)
7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yi) t!hiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3270, 1770, 1720, 1660 cm-1 NMR spektrum (d6-dimethylsufoxid, í)
Ppm
11,68 (1H, s)
9,65 (1H, d, J = 9Hz)
6,7-7,5 (4H, m)
5,85 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,23 (1H, d, J = 5Hz)
4,4 (2H, ABq, J = 13Hz)
3.75 (2H, ABq, J = 18Hz)
2.75 (3H, s) (8)
- [ 2-hydr oxyimino-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (l,3,4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200, 1770, 1710, 1660 cm”1 NMR spektrum (d6-dimethylsufoxid, 5) ppm
11.5 (1H, šířka s)
9,57 (1H, d, J = 9Hz)
9.5 (1H, s)
6.7 -7,45 (411, m)
5,85 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,16 (1H, d, J = 5Hz)
4,42 (2H, ABq, J = 13Hz)
3.7 (2H, ABq, J = 18Hz) (9)
7- [ benzoyloxyimino-2- (4-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl j thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3300, 1785, 1740, 1720, 1670 cnr1 NMR spektrum (d6-dimethylsufoxid, 5) ppm
10,15 (1H, d, J = 9Hz)
8,05 (2H, d, J = 8Hz)
7,65 (5H, m)
6.95 (2H, d, J = 8Hz)
6,03 ( III, dd, J = 5,9Hz)
5,23 (1H, d, J = 5Hz)
4,35 (2H, ABq, J=13Hz)
3.95 (3H, s)
3.75 (2H, ABq, J = 18Hz) (10)
7- (2-hydroxyimino-2- (3-methoxy-4hydroxyf enyl Jacetamid ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát sodný (syn-izomer)
IR spektrum (nujol)
3200—3400, 1770, 1660, 1590 cnr1
NMR spektrum (D2O, <S) ppm
6,6-7,3 (3H, m)
5,8 (1H, d, J = 5Hz)
5.15 (1H, d, J = 5Hz)
4.15 (2H, ABf|, J = 13Hz)
3,93 (3H, s)
3,82 (3H, s)
3,53 (2H, ABq, J = 18Hz) (11)
7- [ 2-hydr oxyimino-2- (3-nitro-4hydroxyfenyl) acetamido )-3-(1-methy 1-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3300—3400, 2300—2500, 1770—1780,
1720, 1665, 1620, 1540, 1320 cm1
NMR spektrum (D2O + hydrogenuhličitan sodný, 5)
Ppm
7.96 (1H, d, J = 2Hz)
7,50 (1H, dd, J = 2,10 Hz]
6,66 (1H, d, J = 9Hz)
5,79 (1H, d, J = 4Hz)
5.15 (1H, d, J = 5Hz)
4.15 (2H, ABq, J = 12Hz)
3.97 (3H, s)
3,60 (2H, AB(„ ) = 12 Hz) (12)
7- [ -2-hydroxyimíno-2- (3-chlor-4-liydroxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200—3400, 1780, 1710, 1665 cm-1 NMR spektrum (d6-dimethylsuf oxid, ó) ppm
11.45 (1H, s)
9,65 (1H, d, J = 9Hz)
7.45 (1H, s)
7,4 (1H, dd, J = 2,9Hz)
7,0 (1H, dd, J=2,9Hz)
5,85 (1H,'dd, J = 5,9Hz)
5,20 (1H, dd, J = 5Hz)
4,32 (1H, ABq, J = 14Hz)
4,00 (3H, s)
3,75 (2H, ABr„ J = 18Hz) (13)
7-[2-hydroxyiinino-2-(3-mesylamino-4-hy dr oxyf eny 1) acetamido j -3- (1-methy 154 .
-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylát sodný (syn-izomer),
IR spektrum (bromid draselný)
3600, 3400, 3200—3300, 1920—1930,
1770, 1660, 1620, 1350, 1150 cm'1 NMR spektrum (D2O, 5) ppm
7,5 (1H, d, J = 2Hz)
6,84 (1H, dd, J = 2,8Hz)
6,60 (1H, d, J = 8Hz)
5.70 (1H, d, J = 8Hz)
5,00 (1H, d, J = 6Hz)
4,3 (2H, d, J = 6Hz)
2,25 (3H, s) (14)
7- [ 2-benzoyloxyimino-2- (3-hydroxyf enyl jacetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200-3400, 1780, 1720-1760, 1670 cm NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxld, ó)
PPm
10,12 (1H, d, J = 9Hz)
8,03 (2H, d, J = 8Hz)
6.9- 7,8 (6H, m)
6,0 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,22 (1H, d, J = 5Hz)
4,3 (2H, ABq, J = 13Hz)
3.9 (3H, s)
3.71 (2H, ABq, J = 18Hz) (15)
7- [ 2-pivaloyloxyimino-2- (3-hydr oxyf eny 1) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200—3300, 1760—1780, 1670 cm'1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, <S)
PPm
10,0 (1H, d, J = 9Hz)
6.9- 7,4 (4H, m)
5.9 (1H, dd, J = 5,9 Hz)
5,18 (1H, d, J = 5Hz)
4,31 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,95 (3H, s)
3,75 (2H, ΑΒΡ, j = 18Hz) (16)
7- [ 2-aceto.xyimi.no-2- (3-hydroxyf enyl ] acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3250—3450, 1760—1780, 1720, 1670 cm1 NMR spektrum (d6-dimeťhylsulfoxid, 5) ppm
10,0 (1H, d, J = 9Hz)
6,9—7,75 (4H, m)
5,92 (1H, dd, J=5,9Hz)
5.25 (1H, d, J = 5Hz)
4,32 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,95 (3H, s)
3,79 (2H, ABq, J = 18Hz)
2.25 (3H, s) (17)
Pivaloyloxymethyl 7- [ 2-hydroxyimino-2- (3hydroxyfeny1) acetamido )-3-( 1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylát (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3300, 1780, 1750, 1660 ciir1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, ó) ppm
11,28 (1H, s]
9,60 (1H, d, J = 8Hz)
6,64—7,36 (4H, m)
5,60—6,0 (3H, m)
5,18 (1H, d, J = 5Hz)
4,30 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,94 (3H, s)
3,74 (2H, ABq, J = 17Hz)
1,16 (9H, s)
Příklad 3
A:
Podle tohoto postupu byl přidáván po malých kapkách chlormravenčan ethylnatý (v množství 10,9 g) za míchání a za chlazení ledem k roztoku 7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylátu sodného (syn-izomer) v množství 16,3 g ve směsi vody (80 ml) a pyridinu (80- ml) a vzniklá směs byla potom míchána po dobu 1 hodiny při téže teplotě. K této směsi byla potom přidána voda (200 ml) a dále byla směs promyta éterem. Potom byla vodná vrstva oddělena a její pH bylo upraveno na hodnotu 2 za pomoci kyseliny chlorovodíkové a potom byla provedena extrakce ethylesterem kyseliny octové. Získaný extrakt byl promyt zředěným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom vodným roztokem chloridu sodného a nakonec sušen za pomoci síranu hořečnatého. Dále byl tento extrakt zpracován dřevěným uhlím (aktivovaným), rozpouštědlo bylo oddestilováno a zbytkový olej byl zpracován směsí isopropyléteru a éteru. Vzniklý práškovitý materiál byl oddělen filtrací, sušen a suspendován do vody (150 ml], K této suspenzi byl potom přidán hydrogenuhličitan sodný (1,7 g). Hodnota pH roztoku byla potom upravena na 6 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a roztok byl zpracován aktivovaným uhlím. Dále byla přidána do této směsi zředěná kyselina chlorovodíková za současného chlazení a míchání a sraženina byla oddělena filtrací, promyta vodou a sušena, čímž byl získán konečný produkt, který byl analyzován jako 7-[2-ethoxykarbonyloxyimino-2- (3-hy dr oxyf enyl j acetamido ] -3- (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl j thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer,
9.4 gj.
IR spektrum [nujol]
3200—3350, 1775, 1730, 1680 cm“1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 5) ppm
10,16 (1H, d, J = 8Hz)
7,30—7,70 (4H, mj
5,90 (1H, dd, J = 5,8Hz)
5,21 (1H, d, J = 5Hz)
4,04-4,58 (4H, m]
3,92 (3H, s)
3,74 (2H, ABq, J = 17Hz)
1,30 (3H, t, J = 7Hz)
B:
Podle tohoto postupu byla směs 7-[2-hydr oxyimino-2-(3-hydroxyf enyl )acetamido ] -3-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethyÍ-3-cefem-4-karboxylové kyseliny (syn-izomer, 9,83 gj a anhydridu kyseliny octové (200 ml) míchána po dobu 5 hodin při teplotě okolí. Potom byla reakční směs zkoncentrována za sníženého tlaku. K získanému zbytku byl přidán éter a směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Vzniklá sraženina byla oddělena filtrací, promyta řádně éterem a potom sušena, čímž byl získán konečný produkt, kterým byla 7-[2-acetoxyimino-2-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer,
8.5 gj.
IR spektrum (nujol)
3250—3450, 1760—1780, 1720, 1670 cm“1
NMR spektrum (de-dimethylsulf oxid, δ) ppm
10,00 (1H, d, J = 9Hz)
6,9—7,75 (4H, m)
5,92 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5.25 (1H, d, J = 5Hz)
4,32 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,95 (3H, s)
3,79 (2H, ABq, J = 18Hz)
2.25 (3H, s)
C:
Podobným postupem, jako tomu bylo v příkladech 3A až 3B, byly připraveny následující sloučeniny:
(11
7-{2- [ 2- (2-thienyl) acetoxyimino ] -2- (3-hydroxyfenyl) acetamido}-3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl j thlomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3150—3200, 1770, 1720, 1670 cm-1 NMR spektrum (de-dimethylsulf oxid, á)
PPm
10,12 (1H, d, J = 9Hz)
6,8-7,6 (7H, m)
5.94 (1H, dd, J = 5,9Hz]
5.26 (1H, d, J = 5Hz)
4,38 (2H, ABq, J = 13Hz]
4,18 (2H, s)
3,97 (3H, s)
3,81 (2H, ABq, J = 18Hz) (2)
7- [ 2-benzoyloxyimino-2- (4-hydroxyfenyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3300, 1785, 1740, 1720, 1670 cnr1 NMR spektrum (de-dimethylsulf oxid, ó).
PPm
10,15 (1H, d, J = 9Hz)
8,05 (2H, d, J = 8Hz)
7,65 (5H, m)
6.95 (2H, d, J = 8Hz)
6,03 (1H, dd, J = 5,9Hz)
5,23 (1H, d, J = 5Hz)
4,35 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,75 [2H, ABq, J=18Hz) (3)
7- [ 2-benzoyloxyimino-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200—3400, 1780, 1720—1760, 1670 cm-1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 5) ppm
10,12 (1H, d, J = 9Hz)
8,03 (2H, d, J = 8Hz)
6.9— 7,08 (6H, m)
6,0 (1H, dd, J = 5Hz)
5,22 (1H, d, J = 5Hz)
4.3 (2H, ABq, J = 13Hz)
3.9 (3H, s)
3,71 (2H, ABq, J = 18Hz) (4)
7- [ 2-pivaloyloxyimino-2- (3-hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl ] thiomethyl-3-cef em-4-karboxylová kyselina (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3200—3300, 1760—1780, 1670 cm1 NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, 5) ppm
10,0 (1H, d, J = 9Hz)
6.9— 7,4 (4H, m)
5.9 (1H, dd, J = 5,9Hz]
5,18 (1H, d, J = 5Hz)
4,31 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,95 (3H, s)
3,75 (2H, ABq, J = 18Hz) (5)
Pivaloyloxymethyl 7-[-2-pivaloyloxyimino -2- (3-hydroxyf enyl) acetamido ] cef alosporanát (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
33,00, 1790, 1750, 1670 cm-1 NMR spektrum (d6-aceton, 5) ppm
8.9 (1H, d, J = 9Hz)
6.9— 7,42 (4H, m)
5,7-7,2 (3H, m)
5.3 (1H, d, J = 5Hz)
4.9 (2H, ABq, J = 14Hz)
3,69 (2H, ABq, ) = 20Hz)
2,03 (3H, s)
1,3 (9H, s)
I, 21 (9H,s) (6)
7-12-pivaloyloxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido jcefalosporanová kyselina (syn-izomer), ve formě prášku, a její sodná sůl (syn-izomer), rovněž ve formě prášku.
Příklad 4
A:
Podle tohoto postupu byl roztok jodmethylesteru kyseliny octové (0,87 g) v dimethylformamidu (4 ml) přidán najednou za míchání a chlazení ledem k roztoku 7-[2-hydr oxyimino-2- (3-liydroxyfenyl) acetamido ] cefalosporanátu sodného (syn-izomeru, 2 g) v dimethylformamidu (20 ml) a získaná směs byla míchána po dobu 20 minut při téže teplotě. K této směsi byl potom přidán ethylester kyseliny octové o objemu 100 ml a vzniklý ethyloctanový roztok byl ihned potom promyt třikrát vodou (80 ml), dále dvakrát 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a nakonec dvakrát vodným roztokem chloridu sodného (80 ml). Získaný ethyloctanový roztok byl sušen, zpracováván aktivovaným dřevěným uhlím a zkoncentrován. Zbytek byl vložen do směsi diisopropyléteru a éteru a směs byla míchána přes noc při teplotě okolí. Vzniklá sraženina byla oddělena filtrací, potom promyta diisopropyléterem a nakonec sušena, přičemž vznikl konečný produkt, kterým byl 7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido) cefalosporanát acetoxymethylnatý (syn-izomer, 1,4 g).
IR spektrum, (nujol)
3300, 1720—1780, 1660 cnr1 NMR spektrum (de-dimethylsulfoxid, 5) ppm
II, 52 (1H, s)
9,55 (1H, d, J = 8Hz)
6.7- 7,3 (4H, m)
5.7— 5,97 (3H, m)
5,19 (1H, d, J = 5Hz)
4,78 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,62 (2H, ABn, J = l8Hz)
2,11 (3H, s)
2,08 (3H, s)
B:
Podle postupu uvedeného v příkladu 4A byly připraveny následující sloučeniny:
(1) pivaloyloxymethyl 7-[ -2-hydr oxyimino-2- (3 -hydroxyf enyl) acetamido ] -3- (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomeťhyl-3-cefem-4-karboxylát (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
NMR spektrum (d6-dimethylsulfoxid, ó)
Ppm
11,28 (1H, s)
9,60 (1H, d, ) = 8Hz)
6.64— 7,36 (4H, m)
5.60— 6,0 (3H, m)
5,18 (1H, d, J = 5Hz)
4,30 (2H, ABq, J = 13Hz)
3,94 (3H, s)
3,74 (2H, ABq, J = 17Hz)
I, 16 (9H, s) (2) pivaloyloxymethyl 7- [ 2-hydroxyimino-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] cefalosporanátu (syn-izomer),
IR spektrum (nujol)
3300, 1780, 1745, 1660 cnr1 NMR spektrum (d6-diinethylsulfoxid, <5) ppm
II, 26 (1H, s)
9,60 (1H, d, J = 8Hz)
6.60— 7,40 (4H, m)
5.65— 6,00 (3H, m)
5,20 (1H, d, J = 5Hz)
4,76 (2H, ΑΒα, J = 13Hz)
3,65 (2H, šíře s)
2,05 (3H, s)
1,16 (9H, s) (3) pivaloyloxymethyl 7- [ 2-pivaloyloxyimlno-2- (3-hydroxyfenyl) acetamido ] -cefalosporanátu (syn-izomer).
IR spektrum (nujol)
3300, 1790, 1750, 1670 cm'1 NMR spektrum (d6-aceton, á) ppm
8,9 (1H, d, J = 9Hz)
6,9—7,42 (4H, m)
5,7-7,2 (3H, m)
5.3 {1H, d, J = 5Hz)
4,9 (2H, ABq, J = 14Hz) 3,69 (2H, ABq, ] = 20Hz) 2,03 (3H, s)
1.3 (9H, s)
1,21 (9H, s)
Podstatu předmětného vynálezu charakterizuje dále uvedená definice předmětu vynálezu.
Claims (6)
- PŘEDMĚT1. Způsob přípravy 7-(a,a-disubstituovaných-acetamido) -3-substituovaných-3-cefem-4-karboxylových kyselin obecného vzorce I, ve kterémR1 znamená atom vodíku, halogen, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo alkansulfonamidoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R2 představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku aR3 je alkanoyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karbamoyloxyskupina, která popřípadě obsahuje halogenalkanoylovou skupinu obsahující 2 až 3 atomy uhlíku, tetrazolylthioskupina, popřípadě obsahující alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo thiadiazolylthloskupina obsahující popřípadě alkylovou skupinu, která obsahuje celkově 1 až 6 atomů uhlíku, nebo Ci—C6- (alkanoyloxy) -Ci—Ce-alkylesterů těchto uvedených sloučenin nebo farmakologicky přijatelných solí této sloučeniny, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí 7-amino-3-substituovaná-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce II, ve kterém máR3 již shora uvedený význam, nebo Ci—C6- (alkanoyloxy) -Ci—Ce-alkylesterů této sloučeniny nebo soli této sloučeniny s α,α-disubstituovanou kyselinou octovoú obecného vzorce lil,YNÁLEZUOR*’ (lll) ve kterémR1 a R2 mají význam již shora uvedený, nebo s halogenidem kyseliny, s anhydridem kyseliny s aktivovaným amidem nebo s alkanoyloxyderivátem výše uvedené sloučeniny, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, nebo se solí této sloučeniny, přičemž získaná slounina, ve kteréR2 znamená alkanoyl s 1 až 6 atomy uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, se podrobí eliminační reakci uvedené skupiny a popřípadě se výsledná sloučenina převede na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo na Ci—C6-(alkanoyloxy)-Ci—6-alkylester.
- 2. Způsob podle bodu 1, kterým se připravuje sloučenina obecného vzorce I“,R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamidovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aR3 je tetrazolylthioskuplna, která může popřípadě obsahovat alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo thiadiazolylthioskupina, která může popřípadě obsahovat alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo Ci—C6- (alkanoyloxy) -Ci—Ce-alkylester této sloučeniny, nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, vyznačující se tím, že se ůo reakce uvádí 7-amino-3-sub14 í93273 stituovaná-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce II, ve kterém substituent R3 byl definován již výše, nebo Ci—Ce- (alkanoyloxy) -Ci—Ce-alkylester této sloučeniny, nebo soli této sloučeniny, s α,α-disubstituovanou kyselinou octovou obecného vzorce III, ve kterémR1 znamená stejný substituent, jako je uvedeno shora, aR2 je atom vodíku, alkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylová skupina obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxýkarbonylová skupina obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo s halogenidem této kyseliny, anhydridem kyseliny, aktivovaným amidem nebo alkanoyloxy derivátem této sloučeniny, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, nebo se solemi této sloučeniny, přičemž výsledná sloučenina, ve kteréR2 znamená alkanoylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, sfe podrobí eliminační reakci uvedené skupiny, a popřípadě se výsledná sloučenina převede na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo Ci-Ce-(alkanoyloxy )-Ci—C6-alkylester.
- 3. Způsob podle bodu 1, kterým se připraví sloučenina obecného vzorce I, ve kterémR1 znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, nitroskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkansulfonamldoskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,R2 představuje alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aR3 je tetrazoylthioskupina, která může popřípadě obsahovat alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo thiadiazolylthloskupina, nebo Ci—Ce- (alkanoyloxy) -Ci—C6-alkylester této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí 7-amino-3-substituovaná-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného ve kterém itiá. substituent R3 význam již shora uvedený, nebo Ci—C6- (alkanoyloxy) -Ci—Ce-alkylester této sloučeniny, nebo soli této sloučeniny s α,α-disubstituovanou kyselinou octovou obecného vzorce III, ve kterém mají substituenty R1 a R2 význam již shora uvedený, nebo s halogenidem kyseliny, anhydridem kyseliny, aktivovaným amidem nebo alkanoyloxyderivátem této sloučeniny, obsahujícím 1 až 6 atomů uhlíku, nebo se solí této sloučeniny a výsledná sloučenina se popřípadě převede na farmaceuticky přijatelnou sůl nebo Ci—C6-( alkanoyloxy )-Ci—Ce-alkylester.
- 4. Způsob podle bodu 1, kterým se připraví sloučenina obecného vzorce II,C- CONHIINF AOR&COOH (I)R1· ve kterémR1 znamená hydroxyskupinu aR3 je alkanoyloxyskupina obsahující 1 až
- 6 atomů uhlíku, nebo Ct—C6-(alkanoyloxy j-Ci—C6-alkylestery této sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli této sloučeniny, vyznačující se tím, že se do reakce uvádí 7-amino-3-substiHiovaná-3-cefem-4-karboxylová kyselina obecného vzorce II, ve kterém má substituent R3 význam již shora uvedený, nebo Ci—Ce- (alkanoyloxy) -Ci—Ce-alkylestery této sloučeniny, nebo soli této sloučeniny, s α,α-disubstituovanou kyselinou octovou obecného vzorce III*, or* lili') ve kterémR1 znamená stejný substituent jako shora aR2 představuje atom vodíku, alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu obsahující 1 až6 atomů uhlíku, arylovou skupinu obsahující
- 7 až 11 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo halogenid kyseliny, nebo anhydrid kyseliny, aktivovaný amid nebo alkanoyloxyderivát této sloučeniny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo soli této sloučeniny a výsledná sloučenina, ve kteréR2 znamená alkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aroylovou skupinu obsahující 7 až^Ll atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující 2 až 7 atomů uhlíku nebo thienylalkanoylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíků, se podrobí eliminační reakci uvedené skupiny a výsledná sloučenina se převede popřípadě na farmaceuticky přijatelnou sůl této sloučeniny nebo Ci—Ce-(alkanoyloxy j-Ci—Ce-alkylester.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP50015191A JPS5191284A (en) | 1975-02-04 | 1975-02-04 | 77 chikanarukanamido 33 chikan 33 sefuemu 44 karubonsanruioseizosuruhoho |
| JP50048833A JPS51125398A (en) | 1975-04-21 | 1975-04-21 | A process for preparing 7-substituted alkanamide-3-substituted thiomet hyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
| JP50083867A JPS527988A (en) | 1975-07-07 | 1975-07-07 | Process for preparing 7-substituted acetamide-3-alkanoyloxymethyl-3-ce phem- 4-carboxylic acids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS199273B2 true CS199273B2 (cs) | 1980-07-31 |
Family
ID=27280914
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS71276A CS199273B2 (cs) | 1975-02-04 | 1976-02-04 | Způsob přípravy 7-(a,a-disubstituovaných-acetamido)-3- -substituovaných-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT348674B (cs) |
| CS (1) | CS199273B2 (cs) |
-
1976
- 1976-02-04 AT AT77276A patent/AT348674B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-02-04 CS CS71276A patent/CS199273B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT348674B (de) | 1979-02-26 |
| ATA77276A (de) | 1978-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI73440C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)karbonyloxialkyl-7-/2- (aminotiazol-4-yl)-2-metoxi-(eller etoxi-)iminoacetamido/- 3-metoxi-metyl-3-cefem-4-karboxylat. | |
| DE2760484C2 (cs) | ||
| NL192041C (nl) | Geneesmiddel met antibacteriële werking, alsmede 7-£2-(2-aminothiazool-4-yl)-2-(veretherd oxyimino)-aceetamido|-3-cefem -4-carbonzuurderivaten. | |
| CH634578A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinderivaten. | |
| US4483855A (en) | Cephalosporin derivative and antibiotic compositions | |
| US4287193A (en) | Syn isomers of 7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethyloxyimino)-acetamido]-ceph-3-eme-4-carboxylic acid compounds | |
| US4143166A (en) | 7[(2-Hydroxyamino-2-disubstituted phenyl-acetamido)-]3-heterocyclicthio-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US5538963A (en) | Cephalosporins | |
| NL8004024A (nl) | Nieuwe gesubstitueerde alkyloximeverbindingen van 7-(2-amino-4-thiazolyl) aceetamidocefalosporaan- zuur, hun bereiding, hun toepassing als geneesmiddelen en samenstellingen, die deze verbindingen bevatten. | |
| DE2728766A1 (de) | 2-niedrigalkyl-7-substituierte-2- oder -3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US4439433A (en) | Oximes | |
| CS199273B2 (cs) | Způsob přípravy 7-(a,a-disubstituovaných-acetamido)-3- -substituovaných-3-cefem-4-karboxylových kyselin | |
| JPS61178994A (ja) | セフエム化合物 | |
| US4307090A (en) | Novel oximes | |
| US4254117A (en) | 7-(α,α-Disubstituted-acetemido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4473566A (en) | 7-(α, α-Disubstituted-acetamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| US4374834A (en) | Novel compounds | |
| US5585485A (en) | Cephalosporin intermediate products | |
| US4088761A (en) | 3-[(1,3-Dithiin-5-yl)-acetamido]-cephalosporins and antibacterial compositions containing them | |
| KR800001383B1 (ko) | 7-(α, α-디치환-아세트아미도)-3-치환-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| JPH0859669A (ja) | セフェム化合物、その製造法及び剤 | |
| DE2760488C2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| WO1998058933A1 (en) | Cephalosporin compounds, use thereof and intermediate compounds of the same | |
| KR830000375B1 (ko) | 7-(α, α-2치환-아세타미도)-3-치환-3-세펨-4-카르복실산의 제조방법 | |
| CA1098117A (en) | Indole cephalosporin derivatives |